RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rosazimib 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rosazimib 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

20 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 10 mg esetimiibi. 40 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 10 mg esetimiibi.

INN. Rosuvastatinum, ezetimibum

Teadaolevat toimet omav abiaine

20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid tabletid laktoos 62,85 mg 62,84 mg

Ravim sisaldab naatriumijälgi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

20 mg/10 mg: kahvaturoosad, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid graveeringuga „R4“ tableti ühel küljel. Tableti läbimõõt: ligikaudu 10 mm. 40 mg/10 mg: kahvatu hallikas-violetsed kuni kahvatu hallid-violetsed, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, graveeringuga „R5“ tableti ühel küljel. Tableti läbimõõt: ligikaudu 10 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarne hüperkolesteroleemia/homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) või homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiskasvanud patsientidel, lisaks dieedile ja teistele mittefarmakoloogilistele meetmetele (nt kehaline aktiivsus, kehakaalu vähenemine), kellel nende toimeainete samaaegne manustamine eraldi preparaatidena samades annustes nagu kombinatsioonravimis on andnud piisavaid ravitulemusi.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine täiskasvanud patsientidel, kellel on südame isheemiatõbi ja anamneesis äge koronaarsündroom ning kellel rosuvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisavaid ravitulemusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist tuleb patsiendile määrata standardne kolesteroolisisaldust vähendav dieet, mis peab jätkuma ka ravi ajal.

Rosazimibi soovitatav annus on üks tablett ööpäevas. Rosazimibi võib võtta päeva jooksul mis tahes kellaajal, koos toiduga või ilma.

Enne Rosazimibile üleminekut peavad patsiendid olema saavutanud kontrolli samaaegselt manustatavate üksikkomponentide stabiilsete annustega. Rosazimibi annus peab põhinema ravivahetuse ajal kasutatavatel kombinatsiooni üksikkomponentide annustel.

Rosazimib ei sobi ravi alustamiseks. Ravi tuleb alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga annusele.

Koosmanustamine sapphappe sekvestrandiga Rosazimibi tuleb võtta kas vähemalt 2 tundi enne või mitte vähem kui 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi manustamist (vt lõik 4.5).

Erirühmad

Eakad Soovitatav algannus patsientidel vanuses > 70 aastat on 5 mg rosuvastatiini (vt lõik 4.4). Seoses vanusega ei ole täiendav annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Soovitatav algannus mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on 5 mg rosuvastatiini. 40 mg/10 mg annus on mõõduka neerukahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Raske neerukahjustusega patsientidel on Rosazimibi kasutamine vastunäidustatud kõikide annuste puhul (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’skoor 5…6) ei ole vaja annust muuta. Mõõduka (Child-Pugh’skoor 7…9) või raske (Child-Pugh’ skoor rohkem kui 9) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ei ole Rosazimibi kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Rosazimibi kasutamine on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Rass Aasia päritolu patsientidel on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Aasia päritolu patsientidel on soovitatav algannus 5 mg rosuvastatiini. 40 mg/10 mg annus on nendele patsientidele vastunäidustatud.

Geneetilised polümorfismid On näidatud, et SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC ja ABCG2 (BCRP) c.421AA genotüübid on seotud rosuvastatiini ekspositsiooni suurenemisega. Patsientidele, kellel on teadaolev c.521CC või c.421AA genotüüp, on soovitatav pool tavaliselt soovitatavast annusest ja maksimaalne annus 20 mg rosuvastatiini üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

Annustamine patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks Soovitatav algannus patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks on 5 mg rosuvastatiini (vt lõik 4.4). 40 mg/10 mg annus on mõnele neist patsientidest vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kaasuv ravi

Rosuvastatiin on erinevate transportvalkude (nt OATP1B1 ja BCRP) substraat. Müopaatia (sealhulgas rabdomüolüüsi) risk suureneb rosuvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada rosuvastatiini kontsentratsiooni plasmas koostoimete tõttu nimetatud transportvalkudega (nt tsüklosporiin, tikagreloor ja teatud proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviiri kombinatsioonid atasanaviiri, lopinaviiri ja/või tipranaviiriga, vt lõigud 4.4 ja 4.5). Võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, vajadusel ka rosuvastatiini ravi ajutist katkestamist. Kui nimetatud ravimite manustamine koos rosuvastatiiniga on vältimatu, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga seotud kasu ja riske ning rosuvastatiini annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Lapsed Rosazimibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Rosazimibi ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel patsientidel.

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Rosazimib on vastunäidustatud:

• patsientidele, kellel on ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• ägeda maksahaigusega patsientidele, sealhulgas teadmata põhjusega püsiva seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusu ja seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusuga üle 3 korra normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) patsientidele;
• raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele;
• müopaatiaga patsientidele;
• samaaegselt sofosbuviiriga/velpatasviiriga/voksilapreviiriga ravi saavatele patsientidele (vt lõik 4.5);
• samaaegselt tsüklosporiini saavatele patsientidele;
• raseduse ja imetamise ajal ning rasestuda võivatele naistele, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rosazimib 40/10 mg on vastunäidustatud patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeks. Need tegurid on:

• mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min);
• hüpotüreoidism;
• pärilike lihashäirete varasem esinemine endal või perekonnas;
• varasem, mõne teise HMG-CoA-reduktaasi inhibiitori või fibraadi kasutamisel tekkinud lihastoksilisus;
• alkoholi kuritarvitamine;
• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine;
• Aasia päritolu patsiendid;
• fibraatide samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed neerudele Rosuvastatiini suuremate annuste (eelkõige 40 mg) manustamisel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat, mis enamikel juhtudel on olnud mööduva või vahelduva iseloomuga. Proteinuuria ei ole tunnistuseks ägedale või süvenevale neeruhaigusele (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on neerudega seotud tõsistest kõrvaltoimetest teatamise sagedus suurem 40 mg annuse kasutamisel. Patsientidel, kelle ööpäevane annus on 40 mg, tuleb kaaluda neerufunktsiooni rutiinse jälgimise vajadust.

Toimed skeletilihastele Rosuvastatiini kõikide annuste ja eriti 20 mg-st suuremate annuste kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat ja harvadel juhtudel rabdomüolüüsi.

Esetimiibi turuletulekujärgselt on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid esetimiibiga samaaegselt statiini. Esetimiibi monoteraapia puhul on rabdomüolüüsi esinenud siiski väga harva ning väga harva on seda esinenud ka esetimiibi lisamisel ravile toimeainetega, mis teadaolevalt suurendavad rabdomüolüüsi tekkeriski. Kui lihassümptomite põhjal kahtlustatakse müopaatiat või seda kinnitab kreatiinfosfokinaasi (KFK) tase, mis on üle 10 korra kõrgem normivahemiku ülemisest piirist, tuleb patsiendil kohe lõpetada esetimiibi, ükskõik millise statiini ja kõikide nende teiste samaaegselt kasutatavate ravimite manustamine. Kõiki patsiente, kes alustavad ravi Rosazimibiga, tuleb teavitada müopaatia tekke ohust ning paluda neil kohe teatada igasugusest ebaselge põhjusega lihasvalust, -tundlikkusest või -nõrkusest (vt lõik 4.8).

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Rosazimibi kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Kreatiinkinaasi määramine Tulemuse väärtõlgendamise vältimiseks ei tohi kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) vereplasmas määrata pärast füüsilist pingutust või mõne teise seisundi korral, mille puhul võib eeldada vastava väärtuse tõusu. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN), tuleb 5…7 päeva jooksul teha kinnitav analüüs. Kui ka kordusanalüüs kinnitab ravieelset taset CK > 5 korda ULN, ei tohi ravi alustada.

Enne ravi Rosazimibi, nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit sisaldavaid ravimeid, tuleb rosuvastatiini sisalduse tõttu ettevaatusega määrata müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriski eelsoodumusega patsientidele. Vastavateks riskiteguriteks loetakse:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoidism;
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis;
• muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihastoksilisus anamneesis;
• alkoholi kuritarvitamine;
• vanus üle 70 aasta;
• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2);
• samaaegne fibraatide kasutamine.

Nimetatud patsientidel tuleb enne ravi alustamist võrrelda ravist tingitud võimalike ohtude ja oodatava kasu vahekorda ning soovitatav on patsientide kliinilise seisundi jälgimine. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN), ei tohi ravi alustada. Ravi ajal Patsiendid peavad arsti kohe teavitama sellest, kui neil tekib seletamatu lihasvalu, lihasnõrkus või lihaskrambid, eriti kui sellega kaasneb üldine enesetunde halvenemine või palavik. Neil patsientidel tuleb määrata CK sisaldust. Ravi tuleb katkestada, kui CK tase on oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN) või kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevaseid vaevusi (seda ka juhul, kui CK sisaldus on ≤ 5 korda ULN). Lihassümptomite taandumisel ja CK väärtuste normaliseerumisel tuleb Rosazimibi või mõne muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kasutamise taasalustamine kõne alla vaid kõige väiksemas võimalikus annuses koos regulaarse jälgimisega. Asümptomaatiliste patsientide CK väärtuste rutiinne jälgimine ei ole vajalik.

Väga harva on kirjeldatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia juhte statiinidega (sh rosuvastatiiniga) ravi ajal või pärast seda. Immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat iseloomustab kliiniliselt proksimaallihaste nõrkus ning kreatiinkinaasi taseme tõus seerumis, mis püsib statiini ravi lõpetamisest hoolimata.

Kliinilistes uuringutes, kus rosuvastatiini manustati väikesele arvule patsientidele koos teiste ravimitega, ei ilmnenud tugevnenud toimet skeletilihastele. Siiski on täheldatud müosiidi ja müopaatia

esinemissageduse suurenemist patsientidel, kes kasutasid teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos fibriinhappe derivaatidega, sh gemfibrosiili, tsüklosporiini, nikotiinhappe, asooli tüüpi seenevastaste preparaatide, proteaasi inhibiitorite ja makroliidantibiootikumidega. Gemfibrosiili kasutamisel koos teatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb oht müopaatia tekkeks. Seetõttu ei ole Rosazimibi ja gemfibrosiili samaaegne kasutamine soovitatav. Enne Rosazimibi kombineerimist fibraatide või niatsiiniga tuleb hoolikalt kaaluda lipiidide taseme täiendavast langusest saadava kasu ja selliste kombinatsioonidega seotud võimalike riskide vahekorda. Rosuvastatiini 40 mg annus on vastunäidustatud fibraadi samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Rosazimibi ei tohi kasutada ühelgi patsiendil, kellel on äge tõsine seisund, mis viitab müopaatiale või soodustada rabdomüolüüsi järgse sekundaarse neerupuudulikkuse väljakujunemist (nt sepsis, hüpotensioon, suurem kirurgiline operatsioon, trauma, raske metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire; või ravile allumatud krambihood).

Fusidiinhape Rosazimibi ei tohi manustada samaaegselt fusidiinhappe süsteemse ravimvormiga või 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu fusidiinhappega. Kui süsteemset ravi fusidiinhappega peetakse oluliseks, tuleb nendel patsientidel ravi statiinidega katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Fusidiinhapet koos statiinidega saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada võtta kohe arstiga ühendust, kui ilmnevad mis tahes lihasnõrkuse, -valu või –helluse sümptomid.

Ravi statiinidega võib uuesti alustada seitse päeva pärast fusidiinhappe viimast annust.

Erandolukordades, kus on vajalik pikemaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Rosazimibi ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhupõhiselt ning hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes.

Toimed maksale Nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit sisaldavaid ravimeid, tuleb Rosazimibi ettevaatusega kasutada patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Enne ja 3 kuud pärast ravi alustamist on soovitatav teha maksafunktsiooni testid. Kui seerumi transaminaaside aktiivsus on tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle kolme korra, tuleb Rosazimibi manustamine lõpetada või annust vähendada. Turuletulekujärgselt on maksaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus kõrgem rosuvastatiini 40 mg annuse kasutamisel. Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist tingitud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel tuleb enne Rosazimibiga ravi alustamist ravida põhihaigust.

Kontrolliga koosmanustamise uuringutes, milles patsiendid võtsid esetimiibi koos statiiniga, täheldati järgnevat transaminaaside aktiivsuse tõusu (≥ 3 X ULN). Ravi alustamisel Rosazimibiga tuleb teha maksafunktsiooni testid (vt lõik 4.8).

Rass Farmakokineetilised uuringud rosuvastatiiniga on näidanud ravimi suuremat ekspositsiooni Aasia päritolu patsientidel võrreldes valge rassi esindajatega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Proteaasi inhibiitorid Patsientidel, kes kasutavad rosuvastatiini samaaegselt erinevate proteaasi inhibiitoritega kombinatsioonis ritonaviiriga, on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Kaaluda tuleb nii rosuvastatiini lipiidide taset langetavast toimest saadavat kasu proteaasi inhibiitoreid kasutavatel HIV patsientidel kui ka rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni võimalikku suurenemist, kui proteaasi inhibiitoritega ravitavatel patsientidel alustatakse ravi rosuvastatiiniga ning annuse tiitrimise ajal. Samaaegne kasutamine koos teatud proteaasi inhibiitoritega ei ole soovitatav, välja arvatud rosuvastatiini annuse kohandamise korral (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (vt lõik 4.8). Sümptomiteks võivad olla hingeldus, mitteproduktiivne köha ja üldise tervisliku seisundi häired (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral tuleb katkestada ravi statiinidega.

Suhkurtõbi Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinid, kui ravimirühm tõstavad vere glükoosisisaldust ning mõnedel patsientidel, kellel on kõrge risk diabeedi tekkeks, võib tekkida hüperglükeemia, mille puhul tuleb rakendada diabeediravi. Selle riski kaalub aga üles statiini raviga kaasnev vaskulaarse riski vähenemine ning seetõttu ei tohi see olla statiini ravi lõpetamise põhjuseks. Riskirühma kuuluvaid patsiente (tühja kõhu vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt, vastavalt riiklikele ravijuhenditele.

Uuringus JUPITER oli diabeedi üldine teatatud esinemissagedus 2,8 % rosuvastatiini ja 2,3 % platseebo puhul, enamasti patsientidel, kellel tühja kõhu vere glükoosiväärtused olid vahemikus 5,6…6,9 mmol/l.

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud. Kui Rosazimibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Antikoagulandid Kui Rosazimib lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR’i (International Normalised Ratio) (vt lõik 4.5).

Rasked naha kõrvaltoimed Rosuvastatiiniga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom

ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Ravi määramisel peab patsiente teavitama raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning soovitama nende hoolikat jälgimist. Kui tekivad raskele nahareaktsioonile viitavad nähud ja sümptomid, peab Rosazimibi manustamise kohe lõpetama ja kaaluma alternatiivset ravi. Kui patsiendil on seoses Rosazimibi raviga tekkinud tõsine reaktsioon, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom või DRESS, ei tohi sellel patsiendil ravi Rosazimibiga enam kunagi taasalustada.

Abiained Rosazimib sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Rosazimib sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud kombinatsioonid

Tsüklosporiin: Rosazimib on vastunäidustatud samaaegselt tsüklosporiini saavatele patsientidele (vt lõik 4.3). Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga olid rosuvastatiini AUC väärtused keskmiselt seitse korda suuremad tervetel vabatahtlikel täheldatud väärtustest (vt tabel 1). Samaaegne manustamine ei põhjustanud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni muutusi.

Uuringus, kus osales kaheksa neerusiirdamise läbi teinud patsienti, kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min ja kes said stabiilset tsüklosporiini annust, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (vahemikus 2,3…7,9 korda), võrreldes terve kontrollgrupiga teisest uuringust (n = 17), kus saadi ainult esetimiibi. Erinevas uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerukahjustus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon võrreldes kontrollgrupiga, kus saadi ainult esetimiibi, 12 korda. Kaheperioodilises ristuva ülesehitusega uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega 7. päeval, suurenes tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10 %...suurenemine 51 %) võrreldes ainult 100 mg tsüklosporiini üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrollitud uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel.

Samaaegset kasutamist ei soovitata

Proteaasi inhibiitorid: kuigi täpne koostoime mehhanism on teadmata, võib samaaegne proteaasi inhibiitorite kasutamine oluliselt suurendada rosuvastatiini ekspositsiooni (vt tabel 1). Näiteks ilmnes farmakokineetilises uuringus, et 10 mg rosuvastatiini ning kahe proteaasi inhibiitori (300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiri) kombineeritud preparaadi samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenesid rosuvastatiini tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt ligikaudu kolm ja seitse korda. Rosuvastatiini ja mõnede proteaasi inhibiitorite kombinatsiooni samaaegset kasutamist võib kaaluda pärast hoolikat rosuvastatiini annuse kohandamist, mis põhineb rosuvastatiini ekspositsiooni oodataval tõusul (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1). Tikagreloor: tikagreloor inhibeerib BCRP transporterit, põhjustades rosuvastatiini AUC 2,6-kordse suurenemise, mis võib suurendada müopaatia riski. Tuleb kaaluda rosuvastatiini kasutamisest tulenevat kasu oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ennetamisel ja riske, mis kaasnevad rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemisega.

Transportvalkude inhibiitorid: rosuvastatiin on teatud transportvalkude, sh maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 ja väljavoolu vahendava transporteri BCRP substraat. Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis on nende transportvalkude inhibiitorid, võib suureneda rosuvastatiini plasmakontsentratsioon ja risk müopaatia tekkeks (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1).

Fibraadid: rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenesid rosuvastatiini C ja AUC kaks korda (vt lõik 4.4). Koostoimeuuringutest saadud andmete alusel ei ole oodata farmakokineetiliselt oluliste koostoimete teket fenofibraadiga, kuid farmakodünaamilised koostoimed võivad siiski ilmneda. Gemfibrosiili, fenofibraadi ja teiste fibraatide kasutamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia tekkeoht, sest nimetatud ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustatuna. 40 mg/10 mg annus on samaaegsel kasutamisel fibraatidega vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Patsiendid peavad ravi alustama 5 mg annusega. Fenofibraati ja esetimiibi kasutavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8).

Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda). Esetimiibi ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud.

Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesterooli sisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Fusidiinhape: rosuvastatiini ja fusidiinhappe koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Süsteemselt manustatava fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel võib suureneda müopaatia, sh rabdomüolüüsi, tekkerisk. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on seni teadmata. Sellist kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned letaalselt lõppenud juhud). Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi rosuvastatiiniga katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Vt ka lõik 4.4.

Muud koostoimed

Antatsiidid: samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Seda esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Rosuvastatiini samaaegne manustamine koos alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi suspensiooniga viis rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemiseni ligikaudu 50 % võrra. See toime vähenes, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast rosuvastatiini. Nimetatud koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud.

Antikoagulandid: kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Turuletulekujärgselt on siiski teatatud suurenenud INR’ist patsientidel, kellel lisati esetimiib ravile varfariini või fluindiooniga. Kui esetimiib lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR’i (vt lõik 4.4).

Samaaegselt K-vitamiini antagoniste (nt varfariin või muud kumariini tüüpi antikoagulandid) kasutavatel patsientidel võib rosuvastatiini, nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise alustamisel või annuse suurendamisel tekkida INR väärtuste tõus. Rosuvastatiiniga ravi katkestamisel või annuse vähendamisel võivad INR’i väärtused langeda. Sellistel juhtudel on vajalik INR’i vastav jälgimine. Erütromütsiin: rosuvastatiini ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel vähenes rosuvastatiini AUC 20 % ja C 30 %. Selle koostoime põhjuseks võib olla erütromütsiini põhjustatud soolemotoorika max elavnemine. Tsütokroom P450 ensüümid: in vitro ja in vivo uuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme. Lisaks metaboliseerub rosuvastatiin nende isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Seetõttu ei ole oodata tsütokroom P450 vahendusel tekkivaid koostoimeid. Ei ole täheldatud rosuvastatiini kliiniliselt olulisi koostoimeid flukonasooli (CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitor) ega ketokonasooliga (CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitor).

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

Kolestüramiin: samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib pluss esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55 %. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli langus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Digoksiin: koostoimete uuringutest saadud andmete alusel ei ole oodata kliiniliselt oluliste koostoimete teket digoksiiniga.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid/hormoonasendusravi: rosuvastatiini kasutamisel koos suukaudse rasestumisvastase preparaadiga suurenes etünüülöstradiooli ja norgestreeli AUC vastavalt 26 % ja 34 %. Seda plasmakontsentratsiooni suurenemist tuleb silmas pidada rasestumisvastase preparaadi annuse valikul. Rosuvastatiini ja hormoonasendusravi samaaegse kasutamisega kaasnevaid farmakokineetilisi muutusi ei ole spetsiaalselt uuritud, mistõttu ei saa välistada sarnast toimet. Samas

on suur hulk kliinilistes uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samal ajal kasutanud ja hästi talunud.

Koostoimed, mille puhul on vajalik rosuvastatiini annuse kohandamine (vt ka tabel 1): kui rosuvastatiini on vaja kasutada koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad rosuvastatiini ekspositsiooni, tuleb rosuvastatiini annuseid kohandada. Rosuvastatiini algannuseks on 5 mg üks kord ööpäevas, kui eeldatav plasma kontsentratsiooni tõus on ligikaudu 2-kordne või kõrgem. Rosuvastatiini maksimaalset ööpäevast annust tuleb kohandada nii, et oodatav rosuvastatiini ekspositsioon ei ületaks rosuvastatiini 40 mg ööpäevase annuse kasutamisel saavutatavat, ilma teiste ravimite mõjuta, näiteks 20 mg rosuvastatiini koos gemfibrosiiliga (1,9-kordne tõus) ja 10 mg rosuvastatiini koos atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (3,1-kordne tõus).

Kui täheldatakse, et ravim suurendab rosuvastatiini AUC vähem kui 2 korda, siis ei pea algannust vähendama, kuid rosuvastatiini annuse suurendamisel üle 20 mg tuleb olla ettevaatlik.

Tabel 1. Samaaegselt manustatud ravimite mõju rosuvastatiini ekspositsioonile (AUC; vähenevas järjekorras), andmed avaldatud kliinilistest uuringutest Rosuvastatiini AUC kahekordne või rohkem kui kahekordne tõus

Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Rosuvastatiini Rosuvastatiini Sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir (400 mg- 100 10 mg, üksikannus 7,4-kordne ↑ mg-100 mg) + voksilapreviir (100 mg) üks kord ööpäevas, 15 päeva Tsüklosporiin 75...200 mg kaks korda ööpäevas, 6 10 mg üks kord ööpäevas, 7,1-kordne ↑ kuud 10 päeva Darolutamiid 600 mg kaks korda ööpäevas, 5 päeva 5 mg, üksikannus 5,2-kordne ↑ Regorafeniib 160 mg üks kord ööpäevas, 14 päeva 5 mg, üksikannus 3,8-kordne ↑ Atasanaviir 300 mg/ritonaviir 100 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 3,1-kordne ↑ ööpäevas, 8 päeva Roksadustaat 200 mg ülepäeviti 10 mg, ühekordne annus 2,9-kordne ↑ Velpatasviir 100 mg üks kord ööpäevas 10 mg, ühekordne annus 2,7-kordne ↑ Momelotiniib 200 mg üks kord ööpäevas, 6 päeva 10 mg, ühekordne annus 2,7-kordne ↑ Tikagreloor 90 mg kaks korda ööpäevas, 2 päeva 10 mg, ühekordne annus 2,6-kordne ↑ Ombitasviir 25 mg/paritapreviir 150 mg/ritonaviir 5 mg, ühekordne annus 2,6-kordne ↑ 100 mg üks kord ööpäevas/dasabuviir 400 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Teriflunomiid, leflunomiid Andmed puuduvad 2,5-kordne ↑ Grasopreviir 200 mg/elbasviir 50 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 2,3-kordne ↑ ööpäevas, 11 päeva Glekapreviir 400 mg/pibrentasviir 120 mg üks kord 5 mg üks kord ööpäevas, 7 2,2-kordne ↑ ööpäevas, 7 päeva päeva Lopinaviir 400 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda 20 mg üks kord ööpäevas, 7 2,1-kordne ↑ ööpäevas, 17 päeva päeva Kapmatiniib 400 mg kaks korda ööpäevas 10 mg, ühekordne annus 2,1-kordne ↑ Klopidogreeli 300 mg küllastusannus, millele 20 mg, ühekordne annus 2-kordne ↑ järgneb 75 mg manustamine 24 tunni möödudes Tafamidis 61 mg kaks korda ööpäevas 1. ja 2. 10 mg, ühekordne annus 2-kordne ↑ päeval, seejärel üks kord ööpäevas 3. kuni 9. päeval Fostamatiniib 100 mg kaks korda ööpäevas 20 mg, ühekordne annus 2-kordne ↑ Gemfibrosiil 600 mg kaks korda ööpäevas, 7 päeva 80 mg, ühekordne annus 1,9-kordne ↑ Febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas 10 mg, ühekordne annus 1,9-kordne ↑

Rosuvastatiini AUC vähem kui kahekordne tõus Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Rosuvastatiini Rosuvastatiini Eltrombopaag 75 mg üks kord ööpäevas, 5 päeva 10 mg, ühekordne annus 1,6-kordne ↑ Darunaviir 600 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda 10 mg üks kord ööpäevas, 7 1,5-kordne ↑ ööpäevas, 7 päeva päeva

Tipranaviir 500 mg/ritonaviir 200 mg kaks korda 10 mg, ühekordne annus 1,4-kordne ↑ ööpäevas, 11 päeva Dronedaroon 400 mg kaks korda ööpäevas Andmed puuduvad 1,4-kordne ↑ Itrakonasool 200 mg üks kord ööpäevas, 5 päeva 10 mg, ühekordne annus 1,4-kordne ↑** Esetimiib, 10 mg üks kord ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord ööpäevas, 1,2-kordne ↑** Rosuvastatiini AUC vähenemine

Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Rosuvastatiini Rosuvastatiini Erütromütsiin 500 mg neli korda ööpäevas, 7 päeva 80 mg, ühekordne annus 20% ↓ Baikaliin 50 mg kolm korda ööpäevas, 14 päeva 20 mg, ühekordne annus 47% ↓ * x-kordse muutusena esitatud andmed näitavad lihtsat suhet koosmanustamisel ja ainult rosuvastatiini manustamisel saadud vastavate väärtuste vahel. Andmed, mis on esitatud muutusena %-des, näitavad protsentuaalset erinevust rosuvastatiini monoteraapia puhul saadud vastavast väärtusest. Tõus on märgitud kui “↑”, muutuseta kui “↔”, langus kui “↓”. ** Mitmed koostoimeuuringud on läbi viidud rosuvastatiini erinevate annustega, tabelis on toodud kõige olulisem suhe AUC = kõveraalune pindala Järgmistel ravimitel/kombinatsioonidel ei olnud samaaegsel kasutamisel kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini AUC suhtele: aleglitazar 0,3 mg, 7 päeva; fenofibraat 67 mg kolm korda ööpäevas, 7 päeva; flukonasool 200 mg üks kord ööpäevas, 11 päeva; fosamprenaviir 700 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 8 päeva; ketokonasool 200 mg kaks korda ööpäevas, 7 päeva; rifampitsiin 450 mg üks kord ööpäevas, 7 päeva; silümariin 140 mg kolm korda ööpäevas, 5 päeva.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud tsimetidiin ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Lapsed: koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete esinemise kohta lastel ei ole andmeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rosazimib on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Rasedus Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Et kolesterool ja teised kolesterooli biosünteesil moodustuvad ühendid on loote arenguks hädavajalikud, kaalub HMG-CoA reduktaasi pärssimisest tingitud võimalik risk üles rasedusaegsest kasutamisest saadava kasu. Loomkatsetest saadud andmeid reproduktsioonitoksilisuse kohta on piiratud hulgal (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal, tuleb ravi otsekohe lõpetada.

Esetimiibi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi monoteraapia loomkatsed ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Avaldatud juhtumite aruannetest pärinevad piiratud andmed näitavad, et nii rosuvastatiin kui ka esetimiib erituvad väikestes kogustes inimese rinnapiima. Rosuvastatiini toimemehhanismi tõttu on imikutel võimalik kõrvaltoimete oht. Rosazimib on imetamise ajal vastunäidustatud.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiibil puudus toime isaste või emaste rottide fertiilsusele; ahvidel ja koertel ilmnes rosuvastatiini suuremate annuste

manustamisel testikulaarne toksilisus (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid rosuvastatiini või esetimiibi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Sõiduki juhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvesse võtta, et ravi ajal võib esineda pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

• Väga sage (≥ 1/10)
• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Ohutusprofiili kokkuvõte Rosuvastatiini kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ja mööduvad. Kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestas kõrvaltoimete tõttu osalemise vähem kui 4% rosuvastatiiniga ravitud patsientidest.

Rosuvastatiini kõrvaltoimete profiil põhineb kliiniliste uuringute andmetel ja laialdasest turuletulekujärgsest kogemusest. Esetimiibi kõrvaltoimeid täheldati esetimiibiga ravitud patsientidel (N = 2396) suurema esinemissagedusega kui platseebo puhul (N = 1159) või esetimiibi ja statiini koosmanustamisel (N = 11 308) suurema esinemissagedusega kui ainult statiini kasutamisel (N = 9361). Andmed turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta saadi teadetest, kus esetimiibi manustati üksi või koos statiiniga. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabel 2. Kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest saadud kõrvaltoimed

MedDRA Kõrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi klass Rosuvastatiin Esetimiib Vere ja lümfisüsteemi Trombotsütopeenia Harv Teadmata häired Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem Harv - Endokriinsüsteemi häired Diabeet1 Sage -

Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine - Aeg-ajalt toitumishäired Psühhiaatrilised häired Depressioon Teadmata Teadmata Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Sage Silma kahjustused Okulaarne müasteenia Teadmata -

Vaskulaarsed häired Kuumahood, hüpertensioon - Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja Köha Teadmata Aeg-ajalt

mediastiinumi häired Düspnoe Teadmata Teadmata Seedetrakti häired Kõhukinnisus Sage Teadmata

Maksa ja sapiteede häired Maksa transaminaaside aktiivsuse Harv - Naha ja nahaaluskoe Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt kahjustused Lööve Aeg-ajalt Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja Lihasvalu Sage Sage sidekoe kahjustused Müopaatia (sh müosiit) Harv Teadmata Neerude ja kuseteede Hematuuria Väga harv - häired Reproduktiivse süsteemi ja Günekomastia Väga harv - rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia Sage Aeg-ajalt manustamiskoha Tursed Teadmata - reaktsioonid Perifeerne turse - Aeg-ajalt Uuringud ALAT ja/või ASAT aktiivsuse - Sage 1 Esinemissagedus sõltub riskifaktorite (tühja kõhu vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidide taseme tõus, hüpertensiooni anamnees) olemasolust või puudumisest.

Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on rosuvastatiini kõrvaltoimete esinemissagedus annusest sõltuv.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Toimed neerudele: rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Valgusisalduse suurenemist uriinis (negatiivsest või jälgedest positiivseks ++ või enam) esines 10 mg ja 20 mg rosuvastatiini kasutamisel mingil ajal ravi jooksul alla 1 %-l patsientidest ja 40 mg kasutamisel ligikaudu 3 %-l patsientidest. 20 mg annuse kasutamisel sagenes vähesel määral nihe negatiivsest leiust positiivseks (+). Enamikel juhtudest taandub või kaob proteinuuria iseenesest ravi jätkamisel. Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete andmete ülevaade ei ole seni tuvastanud põhjuslikku seost proteinuuria ja ägeda või süveneva neeruhaiguse vahel.

Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, aga kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt on selle esinemissagedus väike.

Toimed skeletilihastele: rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kõikide annuste ja eriti 20 mg ületavate annuste kasutamisel täheldatud toimet skeletilihastele, näiteks müalgiat, müopaatiat (sealhulgas müosiit) ja harva rabdomüolüüsi koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma.

Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiinkinaasi sisalduse suurenemist veres, mis enamasti oli kerge, asümptomaatiline ja mööduv. Ravi tuleb katkestada, kui CK sisaldus on oluliselt suurenenud (üle 5 x normi ülemise piiri) (vt lõik 4.4).

Toimed maksale: nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on väikesel arvul rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud annusest sõltuvat maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist; enamik juhte on olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduva iseloomuga.

Mõnede statiinidega seoses on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• väga harvad interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Rabdomüolüüsist, neerude ja maksaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus on 40 mg annuse kasutamisel suurem.

Laboratoorsete analüüside väärtused Esetimiibi kontrollitud monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) kliiniliselt olulise tõusu esinemine esetimiibi (0,5 %) ja platseebo (0,3 %) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3 % ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4 %. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist taandusid algtasemele (vt lõik 4.4). Kliinilistes uuringutes esetimiibiga teatati CPK tõusust > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, neljal patsiendil 1674-st (0,2 %), kes said ainult esetimiibi vs. ühel patsiendil 786-st (0,1 %), kes sai platseebot ja ühel patsiendil 917-st (0,1 %), kes sai esetimiibi koos statiiniga vs. neljal patsiendil 929- st (0,4 %), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseeboga või ainult statiiniga) (vt lõik 4.4).

Lapsed 52-nädalases kliinilises uuringus rosuvastatiiniga oli lastel ja noorukitel täiskasvanutest sagedamini kreatiinkinaasi tõusu > 10 korda normi ülemisest piirist ning treeningu või kehalise koormuse tõusu järgselt tekkinud lihaskaebusi (vt lõik 4.4). Muus osas oli rosuvastatiini ohutuse profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutele.

Esetimiibi uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed (vanuses 6 kuni 10 aastat) (n = 138), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normvahemiku ülemise piiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 1,1 %-l (1 patsient) esetimiibi saanud patsientidest ja 0 %-l platseeborühmas. KFK aktiivsuse suurenemist (≥ 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri) ei täheldatud. Müopaatia juhtumitest ei teatatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ja sümptomaatilist ravi.

Rosuvastatiin Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja kreatiinkinaasi väärtusi. Hemodialüüsist ei ole tõenäoliselt kasu.

Esetimiib Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18-le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, oli esetimiib üldiselt hästi talutav. Loomkatsetes ei täheldatud toksilisust pärast esetimiibi ühekordsete suukaudsete annuste 5000 mg/kg manustamist rottidele ja hiirtele ning 3000 mg/kg manustamist koertele.

On teatatud vähestest esetimiibi üleannustamise juhtudest. Enamikku neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained; erinevate lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: C10BA06.

Rosuvastatiin

Toimemehhanism Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on kolesterooli sünteesis olulisim ensüüm, mis konverteerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm A kolesterooli eellaseks mevalonaadiks. Rosuvastatiini vere kolesteroolisisaldust vähendava toime peamine koht on maks.

Rosuvastatiini toimel suureneb maksarakkude pinnal LDL-retseptorite arv, mis soodustab LDL-i haaramist ja katabolismi. Rosuvastatiin pärsib ka VLDL-i sünteesi maksas, vähendades seeläbi veres ringlevate VLDL-i ja LDL-i osakeste üldarvu. Farmakodünaamilised toimed Rosuvastatiin vähendab suurenenud LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ja triglütseriidide sisaldust ning suurendab HDL-kolesterooli sisaldust veres. Samuti vähendab rosuvastatiin ApoB, mitte-HDL- kolesterooli, VLDL-kolesterooli, VLDL-TG sisaldust ja suurendab ApoA-I sisaldust veres (vt tabel 3). Rosuvastatiini toimel vähenevad ka LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli, üldkolesterooli/HDL- kolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli ja ApoB/ApoA-I suhtarvud.

Tabel 3. Annusest sõltuv toime primaarse hüperkolesteroleemiaga (IIa ja IIb tüüp) patsientidel (kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes lähteandmetega) Annus N LDL-C Üld-C HDL-C TG Mitte-HDL-C ApoB ApoA-I

Platseebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Ravitoime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90% maksimaalsest toimest saavutatakse tavaliselt 2 nädala jooksul. Maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Rosuvastatiin on efektiivne hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel (koos kaasuva hüpertriglütserideemiaga kui ka ilma), sõltumata rassist, soost või vanusest, samuti spetsiifilistes populatsioonides, näiteks diabeedihaiged või perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid.

III faasi kliiniliste uuringute summaarsetel andmetel saavutati rosuvastatiini kasutamisel enamikel IIa ja IIb tüüpi hüperkolesteroleemiaga patsientidest (LDL-kolesterooli uuringueelne keskmine väärtus 4,8 mmol/l) Euroopa Ateroskleroosi Ühingu (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998) poolt seatud ravieesmärgid: rosuvastatiini annuse 10 mg korral saavutati seatud ravieesmärgid (LDL- kolesterooli sisaldus veres < 3 mmol/l) ligi 80 %-l patsientidest.

Ühes suures uuringus 435 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil kasutati rosuvastatiini annuses 20 mg kuni 80 mg, mida tiitriti ravitoimest sõltumatult. Kõikidel annustel oli soodne toime lipiidide näitajatele ning ravi sihtmärkidele. Pärast ööpäevase annuse tiitrimist annuseni 40 mg (12-nädalane ravi) vähenes LDL-C sisaldus 53 % võrra. EAS juhtnööridele vastavad LDL-C väärtused (< 3 mmol/l) saavutati 33 %-l juhtudest. Avatud uuringus hinnati 42-l homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil reageerimist ravile rosuvastatiini annustega 20…40 mg-ni ööpäevas. Kogu uuritavate rühmas vähenes LDL-kolesterooli kontsentratsioon keskmiselt 22 %.

Esetimiib

Toimemehhanism Esetimiib on uude klassi kuuluv lipiidide sisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Esetimiib on suukaudsel manustamisel aktiivne ning sellel on teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [resiinid], fibriinhappe derivaadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid.

Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa; statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib soole kolesterooli imendumist 54 % võrra, võrreldes platseeboga.

Farmakodünaamilised toimed Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C]-kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist.

Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse haigestumus ja suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja LDL-C tasemest ning pöördvõrdeliselt HDL-C tasemest.

Esetimiibi manustamine koos statiiniga on efektiivne kardiovaskulaarsete sündmuste riski vähendamisel südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomiga patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kontrollitud kliinilistes uuringutes langetas kas monoteraapiana või koos statiiniga manustatud esetimiib hüperkolesteroleemiaga patsientidel märkimisväärselt üldkolesterooli (Üld-C), madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (LDL-C), apolipoproteiin B (Apo B) ja triglütseriidide (TG) sisaldust veres ning tõstis suure tihedusega lipoproteiin kolesterooli (HDL-C) sisaldust.

Primaarne hüperkolesteroleemia

Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, kus osales 769 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes juba said monoteraapiana statiini, kuid kelle LDL-C ei olnud saavutanud rahvusvaheliselt aktsepteeritud sihtväärtust (2,6...4,1 mmol/l [100...160 mg/dl], sõltuvalt algväärtusest) vastavalt programmile National Cholesterol Education Program (NCEP), randomiseeriti saama esetimiibi 10 mg või platseebot lisaks juba käimasolevale statiini ravile.

Statiiniga ravi saanud patsientide seas, kes algselt ei olnud saavutanud LDL-C sihtväärtust (~ 82%), saavutas uuringu lõpus sihtväärtuse oluliselt enam patsiente nende hulgast, kes randomiseeriti esetimiibi gruppi, võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 72% ja 19%). LDL-C langus oli märkimisväärselt erinev (25% ja 4% vastavalt esetimiib vs platseebo). Lisaks sellele vähendas käimasolevale statiini ravile lisatud esetimiib platseeboga võrreldes tunduvalt üld-C, Apo B, TG sisaldust ning tõstis HDL-C väärtusi. Statiini ravile lisatud esetimiib või platseebo vähendas C- reaktiivse valgu väärtusi keskmiselt vastavalt 10% või 0% algväärtusest.

Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus 1719-l primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendil vähendas esetimiib annuses 10 mg platseeboga võrreldes märkimisväärselt üld-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) ja TG (8%) sisaldust ning tõstis HDL-C (3%) väärtusi. Lisaks ei olnud esetimiibil toimet rasvlahustuvate A-, D- ja E-vitamiinide plasmakontsentratsioonidele ega protrombiiniajale ning sarnaselt teistele lipiidide sisaldust vähendavatele ravimitele ei kahjustanud neerupealiste steroidhormoonide produktsiooni.

Rosuvastatiin/esetimiib Kliiniline efektiivsus ja ohutus 6-nädalases randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega kliinilises uuringus hinnati esetimiibi (10 mg) ohutust ja efektiivsust selle lisamisel stabiilsele rosuvastatiini ravile võrreldes rosuvastatiini annuse suuremaks tiitrimisega 5-lt 10 mg-le või 10-lt 20 mg-le (n = 440). Koondandmed näitasid, et esetimiibi lisamine rosuvastatiini stabiilsele 5 mg või 10 mg annusele vähendas LDL-kolesterooli taset 21%. Samas rosuvastatiini annuse kahekordistamine 10 mg-ni või 20 mg-ni vähendas LDL- kolesterooli taset 5,7 % (rühmadevaheline erinevus 15,2 %, p < 0,001). Eraldi vähendas esetimiib koos 5 mg rosuvastatiiniga LDL-kolesterooli taset rohkem kui 10 mg rosuvastatiini (12,3% vahe, p < 0,001), ning esetimiib koos 10 mg rosuvastatiiniga vähendas LDL-kolesterooli taset rohkem kui 20 mg rosuvastatiini (17,5 % vahe, p < 0,001).

6-nädalane randomiseeritud uuring kavandati 40 mg rosuvastatiini monoteraapia või 10 mg esetimiibiga koosmanustamise efektiivsuse ja ohutuse uurimiseks patsientidel, kellel oli suurenenud südame isheemiatõve risk (n = 469). Märkimisväärselt rohkem rosuvastatiini/esetimiibi saanud patsiente kui ainult rosuvastatiini saanud patsiente saavutas oma ATP III LDL-kolesterooli eesmärgi (< 100 mg/dl, 94,0 % vs 79,1 %, p < 0,001) ning valikulise LDL-kolesterooli eesmärgi (< 70 mg/dl) väga kõrge riskiga patsientidel (79,6 % vs 35,0 %, p < 0,001). Rosuvastatiini/esetimiibi kombinatsioon vähendas LDL-kolesterooli taset oluliselt rohkem kui rosuvastatiin (-69,8 % vs -57,1 %, p < 0,001). Muud lipiidide/lipoproteiini profiili komponendid olid samuti oluliselt (p < 0,001) paranenud rosuvastatiini/esetimiibiga.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Rosazimibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kõrgenenud kolesteroolitaseme ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rosuvastatiin

Imendumine Rosuvastatiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 5 tundi pärast suukaudset manustamist. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 20 %.

Jaotumine Rosuvastatiin haaratakse ulatuslikult maksakoesse, kus on kolesterooli sünteesi ja LDL-kolesterooli kliirensi peamine koht. Rosuvastatiini jaotusruumala on ligikaudu 134 l. Rosuvastatiin seondub ligikaudu 90 % ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon Rosuvastatiin metaboliseerub vähesel määral (ligikaudu 10 %). In vitro inimese hepatotsüütidega läbi viidud metabolismiuuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 vahendusel vaid vähesel määral. Peamiselt osales rosuvastatiini metabolismis isoensüüm CYP2C9, kusjuures isoensüümidel 2C19, 3A4 ja 2D6 oli vähemoluline osa. Peamised tuvastatud metaboliidid on N-desmetüül- ja laktoonvormid. N-desmetüülmetaboliidi efektiivsus moodustab vähem kui 50 % rosuvastatiini omast, kusjuures laktoonmetaboliiti peetakse kliiniliselt mitteaktiivseks. Üle 90 % süsteemsest HMG CoA reduktaasi pärssimisest põhjustab rosuvastatiin.

Eritumine Ligikaudu 90 % suukaudselt manustatud rosuvastatiini annusest eritub muutumatul kujul (kas imendunud või imendumata toimeainena) roojaga, ülejäänu eritub uriiniga. Muutumatul kujul eritub uriiniga ligikaudu 5 % manustatud ravimist. Rosuvastatiini eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 19 tundi. Annuse suurenedes eliminatsiooni poolväärtusaeg ei pikene. Geomeetriline keskmine plasmakliirens on ligikaudu 50 liitrit/tunnis (variatsioonikoefitsient 21,7 %). Nagu ka teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, jõuab rosuvastatiin maksa rakumembraani transportvalgu OATP-C vahendusel. See transportvalk etendab olulist osa ka rosuvastatiini hepaatilises eliminatsioonis.

Lineaarsus/mittelineaarsus Rosuvastatiini süsteemne ekspositsioon suureneb koos manustatud annusega. Ravimi korduval manustamisel ööpäevas selle farmakokineetilised omadused ei muutu. Patsientide erirühmad

Vanus ja sugu Vanusel või sool ei olnud kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini farmakokineetikale täiskasvanutel. Rosuvastatiini farmakokineetika heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel oli sarnane täiskasvanud vabatahtlikel täheldatuga (vt lõik „Lapsed“ allpool).

Rass Farmakokineetika uuringud näitavad rosuvastatiini AUC ja C mediaanväärtuste ligikaudu kahekordset suurenemist Aasia päritolu isikutel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased) võrreldes valge rassi esindajatega. Aasia-India päritolu isikutel on AUC ja C mediaanväärtused ligikaudu 1,3 korda suuremad. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetika erinevusi valge rassi ja mustanahaliste vahel. Neerukahjustus Erineva raskusastmega neerukahjustusega isikutel läbi viidud uuringus ei olnud kergel kuni mõõdukal neeruhaigusel mõju rosuvastatiini või selle N-desmetüülmetaboliidi kontsentratsioonile plasmas.

Raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) oli rosuvastatiini plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlikega võrreldes 3 korda suurenenud ja N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon 9 korda suurenenud. Hemodialüüsravi saavatel patsientidel ületas rosuvastatiini püsiseisundi plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlike oma ligikaudu 50 % võrra.

Maksakahjustus Erineva raskusastmega maksakahjustusega isikutel läbi viidud uuringus ei ilmnenud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist patsientidel Child- Pugh’ skooriga 7 või alla selle. Seevastu kahel isikul Child-Pugh’ skooriga 8 ja 9 täheldati madalama Child-Pugh’ skooriga isikutega võrreldes vähemalt kahekordset süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Puudub rosuvastatiini kasutamise kogemus patsientidel Child-Pugh’ skooriga üle 9.

Geneetilised polümorfismid HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sh rosuvastatiini, jaotus hõlmab OATP1B1 ja BCRP transportervalke, mida kodeerivad SLCO1B1 geen (OATP1B1) ja ABCG2 geen (BCRP). Nende geenide teatud variandid, nagu SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2 c.421AA, on seotud vastavalt ligikaudu 1,6 korda või 2,4 korda suurema rosuvastatiini ekspositsiooniga (AUC) võrreldes SLCO1B1 c.521TT või ABCG2 c.421CC genotüüpidega. Patsientidel, kellel on teadaolevalt need genotüübid (SLCO1B1 c.521CC või ABCG2 c.421AA), on soovitatav rosuvastatiini väiksem ööpäevane annus.

Lapsed Kaks rosuvastatiini (manustatud tablettidena) farmakokineetilist uuringut heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 10 kuni 17 aastaste või 6 kuni 17 aastaste lastega (kokku 214 patsienti) näitasid, et lastel on rosuvastatiini plasmakontsentratsioon võrreldav või madalam kui täiskasvanud patsientide plasmakontsentratsioon. Rosuvastatiini plasmakontsentratsioon oli ennustatav, arvestades annust ja aega 2-aastase perioodi vältel.

Esetimiib

Imendumine Suukaudse manustamise järgselt imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub esetimiibglükuroniidil 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna aine ei ole lahustatav süstelahustele sobivas vesikeskkonnas. Samaaegne manustamine toiduga (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust, kui manustati esetimiibi 10 mg tablettidena. Esetimiibi võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7 % ja 88...92 %.

Biotransformatsioon Esetimiib metaboliseerub primaarselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning järgnevalt eritub sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20 % ja 80...90 % kogu ravimist plasmas. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eliminatsioon plasmast on aeglane olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Eritumine Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93 % kogu radioaktiivsusest plasmas. Ligikaudu 78 % ja 11 % manustatud radioaktiivsusest

leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt roojas ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Patsientide erirühmad

Lapsed Esetimiibi farmakokineetika on lastel alates 6 aasta vanusest sarnane täiskasvanutega. Farmakokineetilised andmed alla 6-aastaste laste kohta puuduvad. Kliiniline kogemus laste ja noorukitega on saadud HoPH, HePH või sitosteroleemiaga patsientidega.

Eakad Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65-aastased) 2 korda suurem kui noorematel täiskasvanutel (18...45-aastased). Esetimiibiga ravitud eakate ja nooremate patsientide seas on LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil sarnased. Seetõttu ei ole eakatel vaja annust muuta.

Maksakahjustus Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor 5 või 6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC 1,7 korda. 14-päevases korduvate annustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuna mõõduka või raske (Child-Pugh’ skoor > 9) maksakahjustusega patsientidel tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise toime ei ole teada, ei ole esetimiibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Võrreldes tervetega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsiendid ei vaja annuse kohandamist.

Ühel selle uuringu patsiendil (siirdatud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda suurem.

Sugu Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi kõrgem (ligikaudu 20 %) kui meestel. LDL-C vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad. Seetõttu ei ole soost tulenevalt ravimi annuse kohandamine vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rosuvastatiin Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi teste toime kohta hERG-le ei ole tehtud. Kliinilistele raviannustele lähedaste annuste manustamisel loomadele ilmnesid järgmised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud: korduvtoksilisuse uuringutes leiti tõenäoliselt rosuvastatiini farmakoloogilisest toimest tingitud patohistoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel, vähemal määral koos toimega sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel rosuvastatiini suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus. Reproduktsioonitoksilisust täheldati rottidel, mis avaldus järglaste suuruse, kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemisena. Neid toimeid täheldati rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni juures, mis oli toksiline ka emasloomale ning ületas mitmeid kordi terapeutiliste annuste manustamisel saavutatavaid ekspositsiooni väärtusi.

Esetimiib Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas) suurenes kolesterooli sisaldus sapis faktorilt 2,5 3,5-ni. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni

300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibi ja statiinide koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud, kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad (statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500…2000 korda suuremad).

Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutes monoteraapiana või koos statiinidega genotoksilist toimet ei täheldatud. Esetimiibi kartsinogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel esines mõnel juhul skeleti deformatsioone (torakaal- ja sabalülide kahjustus, sabalülide vähenenud arv). Esetimiibi ja lovastatiini koosmanustamisel esines embrüo surma.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Laktoos Mannitool (E421) Krospovidoon tüüp A Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat (E470b) Povidoon K30 Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Tableti kate Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) - ainult 40 mg/10 mg tablettides

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 30 ja 60 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „Lex ano“ Naugarduko g. 3 LT-03231 Vilnius Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg/10 mg: 1222825 40 mg/10 mg: 1222925

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

29.10.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026