RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5,20 mg kaltsiumrosuvastatiinina (vastab 5 mg rosuvastatiinile) ja 10 mg esetimiibi. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10,40 mg kaltsiumrosuvastatiinina (vastab 10 mg rosuvastatiinile) ja 10 mg esetimiibi. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20,80 mg kaltsiumrosuvastatiinina (vastab 20 mg rosuvastatiinile) ja 10 mg esetimiibi. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 41,60 mg kaltsiumrosuvastatiinina (vastab 40 mg rosuvastatiinile) ja 10 mg esetimiibi.

INN. Rosuvastatinum, ezetimibum

Teadaolevat toimet omavad abiained Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 5 mg/10 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200,50 mg laktoosmonohüdraati (vastab 190,47 mg veevabale laktoosile). Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 10 mg/10 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200,50 mg laktoosmonohüdraati (vastab 190,47 mg veevabale laktoosile). Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 20 mg/10 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200,50 mg laktoosmonohüdraati (vastab 190,47 mg veevabale laktoosile). Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 40 mg/10 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200,54 mg laktoosmonohüdraati (vastab 195,26 mg veevabale laktoosile). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 5 mg/10 mg: helekollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm, ühel küljel on surutükis „EL5“. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 10 mg/10 mg: beežid ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm, ühel küljel on surutrükis „EL4“. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 20 mg/10 mg: kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm, ühel küljel on surutrükis „EL3“. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 40 mg/10 mg: valged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm, ühel küljel on surutrükis „EL2“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarne hüperkolesteroleemia/homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) või homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi, lisaks dieedile, täiskasvanud patsientidel, kellel rosuvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on

andnud piisava ravitulemuse.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine täiskasvanud patsientidel, kellel on südame isheemiatõbi ja anamneesis äge koronaarsündroom ning kellel rosuvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Patsient peab järgima lipiidisisaldust vähendavat sobivat dieeti ning jätkama seda dieeti ravi ajal Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’ga.

Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac ei sobi ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga ravimile.

Patsient peab kasutama oma varasemale ravile vastavaid tugevusi. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’i soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Koosmanustamine sapphappe sekvestrandiga Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’it tuleb võtta kas vähemalt 2 tundi enne või mitte vähem kui 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi manustamist (vt lõik 4.5).

Lapsed Esetimiibi+rosuvastatiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid annustamissoovitust anda ei saa.

Eakad Soovitatav algannus patsientidel vanuses > 70 aastat on 5 mg rosuvastatiini (vt lõik 4.4). Kombinatsioon ei ole sobiv kasutada ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga ravimile.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 5…6) ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka (Child-Pugh’ skoor 7…9) või raske (Childi-Pugh’ skoor rohkem kui 9) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ei ole Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’i kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’i kasutamine on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3). Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Soovitatav algannus mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on 5 mg rosuvastatiini. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 40 mg/10 mg annus on mõõduka neerukahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Raske neerukahjustusega patsientidel on Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac kasutamine vastunäidustatud kõikide annuste puhul (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Rass Aasia rassist patsientidel on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Aasia rassist patsientidel on soovitatav algannus 5 mg rosuvastatiini. Fikseeritud annuste kombinatsioon ei ole sobiv ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või annuseid muuta üksikkomponentidega. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 40 mg/10 mg annus on nendele patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Geneetilised polümorfismid Teada on kindlat tüüpi geneetilised polümorfismid, mis võivad põhjustada rosuvastatiini ekspositsiooni suurenemiseni (vt lõik 5.2). Patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt sellised kindlat tüüpi polümorfismid, on soovitatav kasutada Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’i väiksemat ööpäevast annust.

Annustamine patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks Soovitatav algannus patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks on 5 mg rosuvastatiini (vt lõik 4.4). Fikseeritud annuste kombinatsioon ei ole sobiv ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või annuseid muuta üksikkomponentidega. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 40 mg/10 mg annus on mõnele neist patsientidest vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kaasuv ravi Rosuvastatiin on erinevate transportvalkude (nt OATP1B1 ja BCRP) substraat. Müopaatia (sealhulgas rabdomüolüüsi) risk suureneb Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada rosuvastatiini kontsentratsiooni plasmas koostoimete tõttu nimetatud transportvalkudega (nt tsüklosporiin ja teatud proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviiri kombinatsioonid atasanaviiri, lopinaviiri ja/või tipranaviiriga, vt lõigud 4.4 ja 4.5). Võimalusel tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, vajadusel ka Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’iga ravi ajutist katkestamist. Kui nimetatud ravimite manustamine koos Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’iga on vältimatu, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse ravi kasu/riski suhet ning rosuvastatiini annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Manustamisviis Suukaudne. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’it tuleb võtta iga päev ühel ja samal ajal, koos toiduga või ilma. Tablett tuleb alla neelata tervelt koos vedelikuga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus ja imetamine ning rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta sobivat rasestumisvastast vahendit (vt lõik 4.6).
• Äge maksahaigus või teadmata põhjusega püsiva seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusu ja seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusuga üle 3 korra normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) (vt lõik 4.4).
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.4).
• Müopaatiaga patsiendid (vt lõik 4.4).
• Samaaegselt sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri kombinatsiooni saavad patsiendid (vt lõik 4.5).
• Samaaegselt tsüklosporiini saavad patsiendid (vt lõik 4.5).

Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 40 mg/10 mg on vastunäidustatud patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeks. Need tegurid on:

• mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min);
• hüpotüreoidism;
• pärilike lihashäirete varasem esinemine endal või perekonnas;
• varasem, mõne teise HMG-CoA-reduktaasi inhibiitori või fibraadi kasutamisel tekkinud lihastoksilisus;
• alkoholi liigtarvitamine;
• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine;
• Aasia rassist patsiendid;
• fibraatide samaaegne kasutamine.

Vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed skeletilihastele Rosuvastatiini kõikide annuste ja eriti 20 mg-st suuremate annuste kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat ja harvadel juhtudel rabdomüolüüsi. Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega on turustamisjärgsel kasutamisel rosuvastatiiniga seotud rabdomüolüüsi teatamise määr suurem 40 mg annuse kasutamisel. Esetimiibi turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid esetimiibiga samaaegselt statiini. Esetimiibi monoteraapia puhul on rabdomüelüüsi esinenud siiski väga harva ning väga harva on seda esinenud ka esetimiibi lisamisel ravile toimeainetega, mis teadaolevalt suurendavad rabdomüolüüsi tekkeriski.

Kui lihassümptomite põhjal kahtlustatakse müopaatiat või seda kinnitab kreatiinfosfokinaasi (KFK) tase, mis on üle 10 korra kõrgem normivahemiku ülemisest piirist, tuleb patsiendil kohe lõpetada Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`i ja kõikide teiste samaaegselt kasutatavate ravimite manustamine. Kõiki patsiente, kes alustavad ravi Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’iga, tuleb teavitada müopaatia tekke ohust ning paluda neil kohe teatada igasugusest ebaselge põhjusega lihasvalust, -tundlikkusest või -nõrkusest (vt lõik 4.8).

Kreatiinkinaasi määramine Tulemuse väärtõlgendamise vältimiseks ei tohi kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) vereplasmas määrata pärast füüsilist pingutust või mõne teise seisundi korral, mille puhul võib eeldada vastava väärtuse tõusu. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN), tuleb 5…7 päeva jooksul teha kinnitav analüüs. Kui ka kordusanalüüs kinnitab ravieelset taset CK > 5 korda ULN, ei tohi ravi alustada.

Enne ravi Ettevaatusega määrata müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriski eelsoodumusega patsientidele. Vastavateks riskiteguriteks loetakse:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoidism;
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis;
• muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihastoksilisus anamneesis;
• alkoholi liigtarvitamine;
• vanus üle 70 aasta;
• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2);
• samaaegne fibraatide kasutamine.

Nimetatud patsientidel tuleb enne ravi alustamist võrrelda ravist tingitud võimalike ohtude ja oodatava kasu vahekorda ning soovitatav on patsientide kliinilise seisundi jälgimine. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN), ei tohi ravi alustada. Ravi ajal Patsiendid peavad arsti kohe teavitama sellest, kui neil tekib seletamatu lihasvalu, lihasnõrkus või lihaskrambid, eriti kui sellega kaasneb üldine enesetunde halvenemine või palavik. Neil patsientidel tuleb määrata CK sisaldust. Ravi tuleb katkestada, kui CK tase on oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN) või kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevaseid vaevusi (seda ka juhul, kui CK sisaldus on ≤ 5 korda ULN). Lihassümptomite taandumisel ja CK väärtuste normaliseerumisel tuleb rosuvastatiini või mõne muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kasutamise taasalustamine kõne alla vaid kõige väiksemas võimalikus annuses koos regulaarse jälgimisega. Asümptomaatiliste patsientide CK väärtuste rutiinne jälgimine ei ole vajalik. Väga harva on kirjeldatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia (IMNM) juhte statiinidega (sh rosuvastatiiniga) ravi ajal või pärast seda. Immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat iseloomustab kliiniliselt proksimaallihaste nõrkus ning kreatiinkinaasi taseme tõus seerumis, mis püsib hoolimata statiinravi lõpetamisest.

Kliinilistes uuringutes, kus rosuvastatiini manustati väikesele arvule patsientidele koos teiste ravimitega, ei ilmnenud tugevnenud toimet skeletilihastele. Siiski on täheldatud müosiidi ja müopaatia esinemissageduse suurenemist patsientidel, kes kasutasid teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos fibraatide, sh gemfibrosiili, tsüklosporiini, nikotiinhappe, asooli tüüpi seenevastaste preparaatide, proteaasi inhibiitorite ja makroliidantibiootikumidega. Gemfibrosiili kasutamisel koos teatud HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb oht müopaatia tekkeks. Seetõttu ei ole Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`i ja gemfibrosiili samaaegne kasutamine soovitatav. Enne Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`i kombineerimist fibraatide või niatsiiniga tuleb hoolikalt kaaluda lipiidide taseme täiendavast langusest saadava kasu ja selliste kombinatsioonidega seotud võimalike riskide vahekorda. Rosuvastatiini 40 mg annus on vastunäidustatud fibraadi samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’it ei tohi kasutada ühelgi patsiendil, kellel on äge raske seisund, mis võib viidata müopaatiale või soodustada rabdomüolüüsi järgse sekundaarse neerupuudulikkuse väljakujunemist (nt sepsis, hüpotensioon, suurem kirurgiline operatsioon, trauma, tõsine metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire või ravile allumatud krambihood).

Toimed maksale Kontrolliga koosmanustamise uuringutes, milles patsiendid võtsid esetimiibi koos statiiniga, täheldati järgnevat transaminaaside aktiivsuse tõusu (≥ 3 x normi ülempiirist). Enne ravi alustamist ja 3 kuud pärast seda on soovitatav teha maksafunktsiooni testid. Kui seerumi transaminaaside aktiivsus on tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle kolme korra, tuleb rosuvastatiini manustamine lõpetada või annust vähendada. Turuletulekujärgselt on maksaga seotud rasketest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus kõrgem 40 mg annuse kasutamisel. Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist tingitud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel tuleb enne ravi alustamist Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’iga ravida põhihaigust.

Kuna mõõduka või raske maksakahjustuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni toimed teada, ei ole Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`i kasutamine soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksahaigused ja alkohol Nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit sisaldavaid ravimeid, tuleb Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’it ettevaatusega kasutada patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Toimed neerudele Rosuvastatiini suuremate annuste (eelkõige 40 mg) manustamisel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat, mis enamikel juhtudel on olnud mööduva või vahelduva iseloomuga. Proteinuuria ei ole tunnistuseks ägedale või süvenevale neeruhaigusele (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on neerudega seotud rasketest kõrvaltoimetest teatamise sagedus suurem 40 mg annuse kasutamisel. Patsientidel, kelle ööpäevane annus on 40 mg, tuleb kaaluda neerufunktsiooni rutiinse jälgimise vajadust. Suhkurtõbi On tõendeid mis viitavad, et statiinide klass tõstab vere glükoosisisaldust ning mõnel patsiendil, kellel on kõrge risk diabeedi tekkeks, võib tekkida hüperglükeemia tõus tasemeni, mille puhul tuleb rakendada diabeediravi. Selle riski kaalub aga üles statiinraviga kaasnev vaskulaarse riski vähenemine ning seetõttu ei tohi see olla statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskirühma kuuluvaid patsiente (tühja kõhu veresuhkru väärtused 5,6...6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt vastavalt riiklikele ravijuhenditele. Uuringus JUPITER oli diabeedi üldine teatatud esinemissagedus 2,8% rosuvastatiini ja 2,3% platseebo puhul, enamasti patsientidel, kellel tühja kõhu veresuhkru väärtused olid vahemikus 5,6…6,9 mmol/l.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (vt lõik 4.8). Sümptomiteks võivad olla hingeldus, mitteproduktiivne köha ja üldise tervisliku seisundi häired (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse

korral tuleb katkestada ravi statiinidega.

Proteaasi inhibiitorid Patsientidel, kes kasutavad rosuvastatiini samaaegselt erinevate proteaasi inhibiitoritega kombinatsioonis ritonaviiriga, on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Kaaluda tuleb nii Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`i lipiidide taset langetavast toimest saadavat kasu proteaasi inhibiitoreid kasutavatel HIV patsientidel, kui ka rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni võimalikku suurenemist, kui proteaasi inhibiitoritega ravitavatel patsientidel alustatakse ravi rosuvastatiiniga või annuse tiitrimise ajal. Samaaegne kasutamine koos proteaasi inhibiitoritega ei ole soovitatav, välja arvatud rosuvastatiini annuse kohandamise korral (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud (vt eespool ning lõigud 4.3 ja 4.5).

Kui Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’it ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Antikoagulandid Kui Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR-i (International Normalised Ratio) (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin Vt lõigud 4.3 ja 4.5.

Fusidiinhape Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’it ei tohi manustada samaaegselt fusidiinhappe süsteemse ravimvormiga või 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu fusidiinhappega. Kui süsteemset ravi fusidiinhappega peetakse oluliseks, tuleb nendel patsientidel ravi statiinidega katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Fusidiinhapet koos statiinidega saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada võtta kohe arstiga ühendust, kui ilmnevad mis tahes lihasnõrkuse, -valu või -helluse sümptomid. Ravi statiinidega võib uuesti alustada seitse päeva pärast fusidiinhappe viimast annust. Erandolukordades, kus on vajalik pikemaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`i ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhupõhiselt ning hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes. Rasked naha kõrvaltoimed Rosuvastatiini kasutamisel on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega seotud ravimireaktsioonist (DRESS), mis võivad olla eluohtlikud ja lõppeda surmaga. Ravimi määramisel tuleb patsiente teavitada raskete nahareaktsioonide tunnustest ja sümptomitest ning soovitada nende hoolikat jälgimist. Sellele reaktsioonile viitavate sümptomite ilmnemisel tuleb Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`i kasutamine kohe katkestada ja kaaluda alternatiivset ravi. Kui Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`i kasutamisel on patsiendil tekkinud tõsine reaktsioon, näiteks SJS või DRESS, ei tohi ravi Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`iga sellel patsiendil uuesti alustada.

Rass Farmakokineetilised uuringud rosuvastatiiniga on näidanud ravimi suuremat ekspositsiooni Aasia rassist patsientidel võrreldes Kaukaasia rassist patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Lapsed Ezetimiibi + rosuvastatiini ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud, seetõttu ei ole kasutamine selles vanuserühmas soovitatav.

Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac sisaldab laktoosmonohüdraati ja naatriumi

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`i kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud kombinatsioonid Tsüklosporiin Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac on vastunäidustatud samaaegselt tsüklosporiini saavatele patsientidele (vt lõik 4.3). Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga olid rosuvastatiini AUC väärtused keskmiselt seitse korda suuremad tervetel vabatahtlikel täheldatud väärtustest (vt tabel 1). Samaaegne manustamine ei põhjustanud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni muutusi. Uuringus, kus osales kaheksa neerusiirdamise läbi teinud patsienti, kes said stabiilset tsüklosporiiniannust ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (2,3…7,9 korda), võrreldes terve kontrollgrupiga teisest uuringust (n=17), kus saadi ainult esetimiibi. Erinevas uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerukahjustus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda võrreldes kontrollgrupiga, kus saadi ainult esetimiibi. Kaheperioodilises ristuvas uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega 7. päeval, suurenes tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10% kuni suurenemine 51%) võrreldes ainult 100 mg tsüklosporiini üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole kontrolliga uuringut läbi viidud esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel.

Gemfibrosiil ja teised lipiide alandavad ravimid Annus 40 mg rosuvastatiini on vastunäidustatud fibraadi samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Mittesoovitatavad kombinatsioonid Fibraadid ja teised lipiide alandavad ravimid Fenofibraati ja esetimiibi kasutavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8). Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda). Esetimiibi ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud. Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesterooli sisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust. Rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenesid rosuvastatiini C ja AUC kaks korda (vt lõik 4.4). Koostoimeuuringutest saadud andmete alusel ei ole oodata farmakokineetiliselt oluliste koostoimete teket fenofibraadiga, kuid farmakodünaamilised koostoimed võivad siiski ilmneda. Gemfibrosiili, fenofibraadi, teiste fibraatide ja niatsiini lipiide alandavas annuses (> või võrdne 1 g/ööpäevas) kasutamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia tekkeoht, sest nimetatud ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustatuna. 40 mg/10 mg annus on samaaegsel kasutamisel fibraatidega vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Proteaasi inhibiitorid Kuigi täpne koostoime mehhanism on teadmata, võib samaaegne proteaasi inhibiitorite kasutamine

oluliselt suurendada rosuvastatiini ekspositsiooni (vt tabel 1). Näiteks ilmnes farmakokineetilises uuringus, et 10 mg rosuvastatiini ning kahe proteaasi inhibiitori (300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiri) kombineeritud preparaadi samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenesid rosuvastatiini tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt ligikaudu kolm ja seitse korda. Rosuvastatiini ja mõnede proteaasi inhibiitorite kombinatsiooni samaaegset kasutamist võib kaaluda pärast hoolikat rosuvastatiini annuse kohandamist, mis põhineb rosuvastatiini ekspositsiooni oodataval tõusul (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1). Transportvalkude inhibiitorid Rosuvastatiin on teatud transportvalkude, sh maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 ja väljavoolu vahendava transporteri BCRP substraat. Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis on nende transportvalkude inhibiitorid, võib suureneda rosuvastatiini plasmakontsentratsioon ja risk müopaatia tekkeks (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1).

Fusidiinhape Süsteemselt manustatava fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel võib suureneda müopaatia, sh rabdomüolüüsi, tekkerisk. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on seni teadmata. Sellist kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned letaalselt lõppenud juhud). Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi rosuvastatiiniga katkestada kogu ravi ajaks fusidiinhappega. Vaata ka lõik 4.4.

Muud koostoimed

Tsütokroom P450 ensüümid In vitro ja in vivo uuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme. Lisaks metaboliseerub rosuvastatiin nende isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Seetõttu ei ole oodata tsütokroom P450 vahendusel tekkivaid koostoimeid. Ei ole täheldatud rosuvastatiini kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitori flukonasooli ega CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga.

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

Antatsiidid Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Rosuvastatiini samaaegne manustamine koos alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidi suspensioonidega viis rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemiseni ligikaudu 50% võrra. See toime vähenes, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast rosuvastatiini. Nimetatud koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud. Kolestüramiin Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib + esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli langus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Antikoagulandid, K-vitamiini antagonistid Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Turuletulekujärgselt on siiski teatatud suurenenud INR-ist (International Normalised Ratio, INR) patsientidel, kellel lisati esetimiib ravile varfariini või fluindiooniga. Kui esetimiib lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Samaaegselt K-vitamiini antagoniste (nt varfariin või muud kumariini tüüpi antikoagulandid) kasutavatel patsientidel võib rosuvastatiini, nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise alustamisel või annuse suurendamisel tekkida rahvusvahelise normaliseeritud suhte väärtuste tõus. Rosuvastatiinravi katkestamisel või annuse vähendamisel võivad INR-i väärtused langeda. Sellistel juhtudel on vajalik INR-i vastav jälgimine.

Erütromütsiin Rosuvastatiini ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel vähenes rosuvastatiini AUC 20% ja C 30%. Selle koostoime põhjuseks võib olla erütromütsiini põhjustatud soolemotoorika elavnemine. Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid/hormoonasendusravi (HAR) Rosuvastatiini kasutamisel koos suukaudse rasestumisvastase preparaadiga suurenes etünüülöstradiooli ja norgestreeli AUC vastavalt 26% ja 34%. Seda plasmakontsentratsiooni suurenemist tuleb silmas pidada rasestumisvastase preparaadi annuse valikul. Rosuvastatiini ja hormoonasendusravi samaaegse kasutamisega kaasnevaid farmakokineetilisi muutusi ei ole spetsiaalselt uuritud, mistõttu ei saa välistada sarnast toimet. Samas on suur hulk kliinilistes uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samal ajal kasutanud ja hästi talunud. Kliiniliste koostoimete uuringutes ei olnud esetimiibil mingit toimet suukaudsete rasestumisvastaste ravimite (etinüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikale.

Statiinid Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel atorvastatiini, simvastatiini, pravastatiini, lovastatiini, fluvastatiini või rosuvastatiiniga.

Teised ravimid Rosuvastatiini koostoimete uuringutest saadud andmete alusel ei ole oodata kliiniliselt oluliste koostoimete teket digoksiiniga. Kliiniliste koostoimete uuringutes ei mõjutanud esetimiibi samaaegne manustamise dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, glipisiidi, tolbutamiidi ega midasolaami farmakokineetikat. Tsimetidiini manustamine koos esetimiibiga ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Esetimiib/rosuvastatiin 10 mg rosuvastatiini ja 10 mg esetimiibi samaaegsel kasutamisel suurenes hüperkolesteroleemiat põdevatel isikutel rosuvastatiini AUC 1,2 korda (tabel 1). Rosuvastatiini ja esetimiibi farmakodünaamilist koostoimet kõrvaltoimete osas ei saa välistada (vt lõik 4.4).

Tikagreloor Tikagreloor võib mõjutada rosuvastatiini eritumist neerude kaudu, suurendades rosuvastatiini kuhjumise riski. Kuigi täpne mehhanism ei ole teada, põhjustas mõnel juhul tikagreloori ja rosuvastatiini samaaegne kasutamine neerufunktsiooni langust, kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse tõusu ja rabdomüolüüsi. Koostoimed, mille puhul on vajalik rosuvastatiini annuse kohandamine (vt ka tabel 1) Kui rosuvastatiini on vaja kasutada koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad rosuvastatiini ekspositsiooni, tuleb rosuvastatiini annuseid kohandada. Rosuvastatiini algannuseks on 5 mg üks kord ööpäevas, kui eeldatav ekspositsiooni (AUC) tõus on ligikaudu 2-kordne või kõrgem. Rosuvastatiini maksimaalset ööpäevast annust tuleb kohandada nii, et oodatav rosuvastatiini ekspositsioon ei ületaks rosuvastatiini 40 mg ööpäevase annuse kasutamisel saavutatavat ilma teiste ravimite mõjuta, näiteks 20 mg rosuvastatiini koos gemfibrosiiliga (1,9-kordne tõus) ja 10 mg rosuvastatiini koos atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (3,1-kordne tõus)

Tabel 1. Samaaegselt manustatud ravimite mõju rosuvastatiini ekspositsioonile (AUC; vähenevas

järjekorras), andmed avaldatud kliinilistest uuringutest Rosuvastatiini AUC suurenemine 2 korda või enam kui 2 korda

Koostoimet omava ravimi Rosuvastatiini Rosuvastatiini AUC annustamisskeem annustamisskeem muutus* Sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir 10 mg ühekordne annus 7,4-kordne ↑ (400 mg/100 mg/100 mg) + voksilapreviir (100 mg) üks kord ööpäevas, 15 päeva Tsüklosporiin 75...200 mg kaks korda 10 mg üks kord ööpäevas, 7,1-kordne ↑ ööpäevas, 6 kuud 10 päeva Darolutamiid 600 mg kaks korda 5 mg, ühekordne annus 5,2-kordne ↑ ööpäevas, 5 päeva Regorafeniib 160 mg, üks kord 5 mg ühekordne annus 3,8-kordne ↑ ööpäevas, 14 päeva Atasanaviir 300 mg / ritonaviir 10 mg, ühekordne annus 3,1-kordne ↑ 100 mg üks kord ööpäevas, 8 päeva Velpatasviir 100 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 2,7-kordne ↑ ööpäevas Ombitasviir 25 mg / paritapreviir 150 5 mg, ühekordne annus 2,6-kordne ↑ mg / ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas / dasabuviir 400 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Grasopreviir 200 mg / elbasviir 50 mg 10 mg, ühekordne annus 2,3-kordne ↑ üks kord ööpäevas, 11 päeva Glekapreviir 400 mg / pibrentasviir 5 mg üks kord ööpäevas, 2,2-kordne ↑ 120 mg üks kord ööpäevas, 7 päeva 7 päeva Lopinaviir 400 mg / ritonaviir 100 mg 20 mg üks kord ööpäevas, 2,1-kordne ↑ kaks korda ööpäevas, 17 päeva 7 päeva Klopidogreel 300 mg küllastusannus, 20 mg, ühekordne annus 2-kordne ↑ millele järgneb 75 mg manustamine 24 tunni möödudes Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 80 mg, ühekordne annus 1,9-kordne ↑ ööpäevas, 7 päeva Rosuvastatiini AUC suurenemine vähem kui 2 korda Koostoimet omava ravimi Rosuvastatiini Rosuvastatiini AUC annustamisskeem annustamisskeem muutus* Eltrombopaag 75 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 1,6-kordne ↑ ööpäevas, 5 päeva Darunaviir 600 mg / ritonaviir 100 mg 10 mg üks kord 1,5-kordne ↑ kaks korda ööpäevas, 7 päeva ööpäevas,7 päeva Tipranaviir 500 mg / ritonaviir 200 mg 10 mg, ühekordne annus 1,4-kordne ↑ kaks korda ööpäevas, 11 päeva Dronedaroon 400 mg kaks korda Andmed puuduvad 1,4-kordne ↑ ööpäevas Itrakonasool 200 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 1,4-kordne ↑** ööpäevas, 5 päeva Esetimiib 10 mg üks kord ööpäevas, 10 mg üks kord ööpäevas, ** 1,2-kordne ↑ 14 päeva 14 päeva Rosuvastatiini AUC vähenemine Koostoimet omava ravimi Rosuvastatiini Rosuvastatiini AUC annustamisskeem annustamisskeem muutus* Erütromütsiin 500 mg neli korda 80 mg, ühekordne annus 20% ↓ ööpäevas, 7 päeva Baikaliin 50 mg kolm korda ööpäevas, 20 mg, ühekordne annus 47% ↓ 14 päeva

* x-kordse muutusena esitatud andmed näitavad lihtsat suhet koosmanustamisel ja ainult rosuvastatiini manustamisel saadud vastavate väärtuste vahel. Andmed, mis on esitatud muutusena %-des, näitavad protsentuaalset erinevust rosuvastatiini monoteraapia puhul saadud vastavast väärtusest. Suurenemine on märgitud kui „↑“, vähenemine kui „↓“. ** Mitmed koostoimeuuringud on läbi viidud rosuvastatiini erinevate annustega, tabelis on toodud kõige olulisem suhe. AUC = kontsentratsioonikõvera alune pindala

Järgmistel ravimitel/kombinatsioonidel ei olnud samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini AUC suhtele: aleglitasaar 0,3 mg 7 päevane annustamine; fenofibraat 67 mg kolm korda ööpäevas 7 päeva; flukonasool 200 mg üks kord ööpäevas 11 päeva; fosamprenaviir 700 mg/ritonaviir 100 mg 2 korda ööpäevas 8 päeva; ketokonasool 200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva; rifampiin 450 mg üks kord ööpäevas 7 päeva; silümariin 140 mg kolm korda ööpäevas 5 päeva.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid.

Et kolesterool ja teised kolesterooli biosünteesil moodustuvad ühendid on loote arenguks hädavajalikud, kaalub HMG-CoA reduktaasi pärssimisest tingitud oht üles rasedusaegsest kasutamisest saadava võimaliku kasu. Loomkatsetest saadud andmeid reproduktsioonitoksilisuse kohta on piiratud hulgal (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`i kasutamise ajal, tuleb ravi otsekohe lõpetada.

Esetimiibi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi monoteraapia loomkatsed ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Piiratud andmed avaldatud kirjanduse juhtumiaruannetest näitavad, et rosuvastatiin eritub rinnapiima. Rosuvastatiin eritub rottide piima. Rosuvastatiini toimemehhanismi tõttu on imikutel võimalik kõrvaltoimete oht.

Uuringud rottidel on näidanud, et esetimiib eritub emaslooma piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimestel rinnapiima. Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi või rosuvastatiini toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiibil puudus toime isaste või emaste rottide fertiilsusele; ahvidel ja koertel ilmnes rosuvastatiini suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus (vt lõik 5.3). Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid rosuvastatiini ja/või esetimiibi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Sõidukit juhtides või masinatega töötamisel tuleb arvesse võtta, et ravi ajal võib esineda pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimed, millest on varem teatatud ühe üksiku komponendi (esetimiibi või rosuvastatiini) kasutamisel, võivad olla ka Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac`i võimalikud kõrvaltoimed. Kliinilistes uuringutes kestusega kuni 112 nädalat manustati esetimiibi 10 mg ööpäevas ainsa ravimina 2396 patsiendile, koos statiiniga 11308 patsiendile ja koos fenofibraadiga 185 patsiendile. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli esetimiibi ja platseebo kasutamisel sarnane. Ka kõrvaltoimete tõttu katkestamiste sagedus oli esetimiibi ja platseebo rühmades võrreldav.

Rosuvastatiini kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ja mööduvad. Kontrolliga kliinilistes uuringutes katkestas kõrvaltoimete tõttu osalemise vähem kui 4% rosuvastatiiniga ravitud patsientidest.

Avaldatud andmete kohaselt kasutas kliinilistes uuringutes rosuvastatiini ja esetimiibi kombinatsiooni 1200 patsienti. Avaldatud kirjanduse andmeil oli hüperkolesteroleemiaga patsientidel kõige sagedamini rosuvastatiini-esetimiibi kombinatsiooniga seotud sagedased kõrvaltoimed maksa transaminaaside aktiivsuse tõus, seedetrakti häired ja lihasvalu. Need on toimeainete teadaolevad kõrvaltoimed. Kuid rosuvastatiini ja esetimiibi vahelist farmakodünaamilist koostoimet kõrvaltoimete näol ei saa välistada (vt lõik 5.2).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimete esinemissagedused on järjestatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA organsüsteemi klass Esinemissage Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired harv trombotsütopeenia2 Immuunsüsteemi häired harv ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem2 Endokriinsüsteemi häired sage suhkurtõbi1,2 Ainevahetus- ja toitumishäired aeg-ajalt söögiisu halvenemine3

Psühhiaatrilised häired teadmata depressioon2,5 Närvisüsteemi häired sage peavalu2,4, pearinglus2 Vaskulaarsed häired aeg-ajalt kuumahood3, hüpertensioon3 Respiratoorsed, rindkere ja aeg-ajalt köha3 mediastiinumi häired teadmata köha2, düspnoe2,5 Seedetrakti häired sage kõhukinnisus2, iiveldus2, kõhuvalu2,3,

Maksa ja sapiteede häired harv maksa transaminaaside aktiivsuse tõus2 Naha ja nahaaluskoe kahjustused aeg-ajalt kihelus2,4, lööv2,4, urtikaaria2,4

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused sage müalgia2,4

Neerude ja kuseteede häired väga harv hematuuria2 Reproduktiivse süsteemi ja väga harv günekomastia2 rinnanäärme häired

Uuringud sage ALAT ja/või ASAT aktiivsuse tõus4 Üldised häired ja manustamiskoha sage asteenia2, väsimus3 reaktsioonid

Silma kahjustused teadmata okulaarne müasteenia

1 Esinemissagedus sõltub riskifaktorite olemasolust või puudumisest (tühja kõhuga vere glükoositase

≥ 5,6 mmol/l, kehamassiindeks > 30 kg/m2, triglütseriidide taseme tõus, anamneesis hüpertensioon) – rosuvastatiini puhul. 2 Rosuvastatiini kõrvaltoimete profiil põhineb kliiniliste uuringute andmete ja ulatuslike turuletulekujärgsete kogemuste põhjal. 3 Esetimiibi monoteraapia. Kõrvaltoimeid täheldati esetimiibiga ravitud patsientidel (N = 2396) ja suurema esinemissagedusega kui platseebo kasutamisel (N = 1159). 4 Esetimiibi manustamine koos statiiniga. Kõrvaltoimeid täheldati patsientidel, kellele manustati esetimiibi koos statiiniga (N = 11 308) ja suurema esinemissagedusega kui ainult statiini manustamisel (N = 9361). 5 Turuletulekujärgselt teatatud esetimiibi täiendavad kõrvaltoimed (ilma või koos statiiniga). Nagu teistegi HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite puhul, tundub kõrvaltoimete esinemissagedus olema annusest sõltuv.

Toimed neerudele Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Valgusisalduse suurenemist uriinis (negatiivsest või jälgedest positiivseks ++ või enam) esines 10 mg ja 20 mg rosuvastatiini kasutamisel mingil ajal alla 1%-l patsientidest ja 40 mg kasutamisel ligikaudu 3%-l patsientidest. 20 mg annuse kasutamisel sagenes vähesel määral nihe negatiivsest leiust positiivseks (+). Enamikel juhtudest taandub või kaob proteinuuria iseenesest ravi jätkamisel. Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete andmete ülevaade ei ole tuvastanud põhjuslikku seost proteinuuria ja ägeda või süveneva neeruhaiguse vahel. Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, aga kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt on selle esinemissagedus väike.

Toimed skeletilihastele Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kõikide annuste ja eriti 20 mg ületavate annuste kasutamisel täheldatud toimet skeletilihastele, näiteks müalgiat, müopaatiat (sealhulgas müosiiti) ja harva rabdomüolüüsi koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma. Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiinkinaasi sisalduse suurenemist veres, mis enamasti oli kerge, asümptomaatiline ja mööduv. Ravi tuleb katkestada, kui CK sisaldus on oluliselt suurenenud (üle 5 x normi ülemise piiri) (vt lõik 4.4).

Toimed maksale Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on väikesel arvul rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist; enamik juhte on olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduva iseloomuga.

Rabdomüolüüsist ja neerude või maksaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus on 40 mg annuse kasutamisel suurem.

Mõnede statiinidega seoses on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• väga harvad interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Laboratoorsete analüüside väärtused Monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) kliiniliselt olulise tõusu esinemine esetimiibi (0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist taandus algtasemele (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes teatati CPKst, mis oli > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, neljal patsiendil 1674-st (0,2%), kes said ainult esetimiibi vs. ühe patsiendiga 786-st (0,1%), kes said platseebot ja ühe patsiendiga 917-st (0,1%), kes said esetimiibi koos statiiniga vs. nelja patsiendiga 929-st (0,4%), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseeboga või ainult statiiniga) (vt lõik 4.4.).

Lapsed Ezetimiib + rosuvastatiini ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.1).

Rosuvastatiin Rosuvastatiin: 52-nädalases laste ja noorukite kliinilises uuringus täheldati täiskasvanutega võrreldes sagedamini kreatiinkinaasi taseme tõusu > 10 x normi ülempiirist ja lihassümptomeid pärast treeningut või füüsilise aktiivsuse suurenemist. Muude aspektide poolest oli rosuvastatiini ohutusprofiil lastel ja noorukitel täiskasvanutega sarnane. Esetimiib Uuringus, mis hõlmas heterosügootse perekondliku või mitte-perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapseeas (6...10 aastased) patsiente (n=138), täheldati ALAT ja/või ASAT tõusu (≥ 3 x normi ülempiirist, järjestikku) 1,1% esetimiibi kasutanud patsientidest (1 patsient) võrreldes 0%-ga platseebo rühmas. Kreatiinkinaasi taseme tõusu (≥ 10 x normi ülempiirist) ei esinenud. Müopaatia juhtumitest ei teatatud. Eraldi uuringus, mis hõlmas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga noorukieas (vanuses 10...17 aastat) patsiente (n = 248), täheldati ALAT ja/või ASAT tõusu (≥ 3 x normi ülempiirist, järjestikku) 3% esetimiibi/simvastatiini kasutanud patsientidest (4 patsienti) võrreldes 2%-ga simvastatiini monoravi rühmas (2 patsienti); kreatiinkinaasi taseme tõusu (≥ 10 x normi ülempiirist) osas olid need osakaalud vastavalt 2% (2 patsienti) ja 0%. Müopaatia juhtudest ei teatatud. Need uuringud ei sobinud harvade kõrvaltoimete võrdlemiseks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ja sümptomaatilist ravi.

Esetimiib Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18-le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, oli esetimiib üldiselt hästi talutav. Loomkatsetes ei täheldatud toksilisust pärast esetimiibi ühekordsete suukaudsete annuste 5000 mg/kg manustamist rottidele ja hiirtele ning 3000 mg/kg manustamist koertele. On teatatud vähestest esetimiibi üleannustamise juhtudest. Enamikku neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised.

Rosuvastatiin Rosuvastatiini üleannustamise kohta ei ole kirjanduses andmeid avaldatud. Rosuvastatiini üleannustamise puhuks spetsiaalne ravi puudub. Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja kreatiinkinaasi väärtusi. Hemodialüüsist ei ole tõenäoliselt kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, erinevate lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid. ATC-kood: C10BA06.

Toimemehhanism Plasma kolesteroolisisaldus saavutatakse kolesterooli imendumisest soolest ja endogeensest sünteesist. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac sisaldab esetimiibi ja rosuvastatiini, kahte lipiidisisaldust langetavat toimeainet, millel on üksteise toimet täiendavad omadused. Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac vähendab kõrgenenud üldkolesterooli (üld-C), LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B (Apo B), triglütseriidide (TG) ja mitte-HDL-kolesterooli sisaldust ning suurendab kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterooli (HDL-C) läbi kolesterooli imendumise ja sünteesi kahekordse pärssimise. Esetimiib

Esetimiib on uude klassi kuuluv lipiidide sisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Esetimiib on suukaudsel manustamisel aktiivne ning sellel on teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [resiinid], fibraadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid.

Rosuvastatiin

Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on kolesterooli sünteesis olulisim ensüüm, mis konverteerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm A kolesterooli eellaseks mevalonaadiks. Rosuvastatiini vere kolesteroolisisaldust vähendava toime peamine koht on maks. Rosuvastatiini toimel suureneb maksarakkude pinnal LDL-retseptorite arv, mille tulemusena suureneb maksa jõudva LDL-i hulk ja katabolism. Rosuvastatiin pärsib ka VLDL-i sünteesi maksas, vähendades seeläbi veres ringlevate VLDL-i ja LDL-i osakeste üldarvu.

Farmakodünaamilised toimed Esetimiib Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib võrreldes platseeboga soole kolesterooli imendumist 54%.

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C]-kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist.

Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse haigestumus ja suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli tasemest ning pöördvõrdeliselt HDL- koleterooli tasemest.

Esetimiibi manustamine koos statiiniga on efektiivne kardiovaskulaarsete sündmuste riski vähendamisel südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomi sündmusega patsientidel.

Rosuvastatiin Rosuvastatiin vähendab suurenenud LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ja triglütseriidide sisaldust ning suurendab HDL-kolesterooli sisaldust veres. Samuti vähendab rosuvastatiin ApoB, mitte-HDL- kolesterooli, VLDL-kolesterooli, VLDL-TG ja suurendab ApoA-I (vt tabel 3) sisaldust veres. Rosuvastatiini toimel vähenevad ka LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli, üldkolesterooli/HDL- kolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli ja ApoB/ApoA-I suhtarvud.

Tabel 2. Annusest sõltuv toime primaarse hüperkolesteroleemiaga (IIa ja IIb tüüp) patsientidel (kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes lähteandmetega).

Annus N LDL-C Üld-C HDL-C TG mitte-HDL- C Apo B Apo A-I

Platseebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Ravitoime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90% maksimaalsest toimest saavutatakse tavaliselt 2 nädala jooksul. Maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Esetimiib Kontrolliga kliinilistes uuringutes langetas kas monoteraapiana või koos statiiniga manustatud esetimiib hüperkolesteroleemiaga patsientidel märkimisväärselt üldkolesterooli, madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (LDL-C), apolipoproteiin B (Apo B) ja triglütseriidide sisaldust veres ning tõstis suure tihedusega lipoproteiin kolesterooli (HDL-C) sisaldust. Primaarne hüperkolesteroleemia Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, kus osales 769 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes juba said monoteraapiana statiini, kuid kelle LDL-C ei olnud saavutanud rahvusvaheliselt aktsepteeritud sihtväärtust (2,6...4,1 mmol/l [100...160 mg/dl] sõltuvalt algväärtusest) vastavalt programmile National Cholesterol Education Program (NCEP), randomiseeriti saama esetimiibi 10 mg või platseebot lisaks juba käimasolevale statiinravile.

Statiinravi saanud patsientidest, kes algselt ei olnud saavutanud LDL-C sihtväärtust (~82%), saavutas uuringu lõpus sihtväärtuse oluliselt enam haigeid nende hulgast, kes randomiseeriti esetimiibi gruppi, võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 72% ja 19%). LDL-C langus oli märkimisväärselt erinev (25% ja 4% vastavalt esetimiib vs platseebo). Lisaks sellele vähendas käimasolevale statiinravile lisatud esetimiib platseeboga võrreldes tunduvalt üldkolesterooli, Apo B, TG ning tõstis HDL-C väärtusi. Statiinravile lisatud esetimiib või platseebo vähendas C-reaktiivse valgu väärtusi keskmiselt vastavalt 10% või 0% algväärtusest.

Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus 1719-l primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendil vähendas esetimiib annuses 10 mg platseeboga võrreldes märkimisväärselt üldklesterooli (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) ja triglüteriidide (8%) ning tõstis HDL-C (3%) väärtusi. Lisaks ei olnud esetimiibil toimet rasvlahustuvate A-, D- ja E-vitamiinide plasmakontsentratsioonidele ega protrombiiniajale ning sarnaselt teistele lipiidide sisaldust vähendavatele ravimitele ei kahjustanud neerupealiste steroidhormoonide produktsiooni.

Rosuvastatiin Rosuvastatiin on efektiivne hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel (koos kaasuva hüpertriglütserideemiaga kui ka ilma) sõltumata rassist, soost või east, samuti spetsiifilistes populatsioonides, näiteks diabeedihaiged või perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid.

Kolmanda faasi uuringute summaarsetel andmetel saavutati rosuvastatiini kasutamisel enamikel IIa ja IIb tüüpi hüperkolesteroleemiaga patsientidest (LDL-kolesterooli uuringueelne keskmine väärtus 4,8 mmol/l) Euroopa Ateroskleroosi Ühingu (European Atherosclerosis Society, 1998) poolt seatud ravieesmärgid: rosuvastatiini annuse 10 mg korral saavutati seatud ravieesmärgid (LDL-kolesterooli sisaldus veres < 3 mmol/l) ligi 80%-l patsientidest.

Ühes suures uuringus 435 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil kasutati rosuvastatiini annuses 20 mg kuni 80 mg, mida tiitriti ravitoimest sõltumatult. Kõikidel annustel oli soodne toime lipiidide näitajatele ning ravi sihtmärkidele. Pärast ööpäevase annuse tiitrimist annuseni 40 mg (12-nädalane ravi) vähenes LDL-C 53%. EAS juhtnööridele vastavad LDL-C väärtused (<3 mmol/l) saavutati 33%-l juhtudest.

Avatud uuringus hinnati 42-l homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil reageerimist ravile rosuvastatiini annustega 20…40 mg-ni ööpäevas. Kogu uuritavate rühmas vähenes LDL-kolesterooli kontsentratsioon keskmiselt 22%.

Rosuvastatiini/esetimiibi kombinatsioon 6-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas paralleelrühmadega kliinilises uuringus hinnati esetimiibi (10 mg) ohutust ja efektiivsust selle lisamisel stabiilsele rosuvastatiiniga ravile võrreldes rosuvastatiini annuse suuremaks tiitrimisega 5-lt 10 mg-le või 10-lt 20 mg-le (n = 440). Koondandmed näitasid, et esetimiibi lisamine rosuvastatiini stabiilsele 5 mg või 10 mg annusele vähendas LDL-kolesterooli taset 21%. Samas rosuvastatiini annuse kahekordistamine 10 mg-ni või 20 mg-ni vähendas LDL- kolesterooli taset 5,7% (rühmadevaheline erinevus 15,2%, p < 0,001). Eraldi vähendas esetimiib koos 5 mg rosuvastatiiniga LDL-kolesterooli rohkem kui 10 mg rosuvastatiini (12,3% vahe, p < 0,001), ning esetimiib koos 10 mg rosuvastatiiniga vähendas LDL-kolesteroolitaset rohkem kui 20 mg rosuvastatiini (17,5% vahe, p < 0,001). 6-nädalane randomiseeritud uuring kavandati 40 mg rosuvastatiini monoteraapia või 10 mg esetimiibiga koosmanustamise efektiivsuse ja ohutuse uurimiseks patsientidel, kellel oli suurenenud südame pärgarteritõve risk (n = 469). ATP III LDL-kolesteroolitaseme osas (< 100 mg/dl, 94,0% vs 79,1%, p < 0,001) ning valikulise LDL-kolesteroolitaseme (< 70 mg/dl) osas väga kõrge riskiga patsientidel (79,6% vs 35,0%, p < 0,001) saavutas eesmärgi oluliselt rohkem rosuvastatiini/esetimiibi kasutanud patsiente kui ainult rosuvastatiini kasutanud patsiente. 40 mg rosuvastatiini parandas aterogeensete lipiidide profiili selles kõrge riskiga populatsioonis tõhusalt. Randomiseeritud, avatud 12-nädalases uuringus uuriti LDL-sisalduse vähenemist igas ravirühmas (rosuvastatiin 10 mg ja esetimiib 10 mg, rosuvastatiin 20 mg/esetimiib 10 mg, rosuvastatiin 40 mg/esetimiib 10 mg, rosuvastatiin 80 mg/esetimiib 10 mg). Rosuvastatiini väikeste annuste

kombinatsioonidega vähenes see ravieelse tasemega võrreldes 59,7%, mis oli oluliselt rohkem kui simvastatiini väikeste annuste kombinatsioonidega, 55,2% (p < 0,05). Ravi rosuvastatiini suure annuse kombinatsiooniga vähendas LDL-kolesterooli 63,5% võrreldes 57,4% vähenemisega simvastatiini suurte annuste kombinatsiooni kasutamisel (p < 0,001).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kõrgenenud kolesteroolitaseme ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Selle fikseeritud annusega preparaadi kahe komponendi vahel ei ole olulist farmakokineetilist koostoimet. Kogu esetimiibi ja rosuvastatiini AUC ja C väärtused ei erinenud rosuvastatiini 10 mg ja esetimiibi 10 mg monoteraapia ja koosmanustamise rühmas. Imendumine

Esetimiib Suukaudse manustamise järgselt imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub esetimiibglükuroniidil 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna aine ei ole lahustatav süstelahustele sobivas vesikeskkonnas. Ravimi suukaudne manustamine samaaegselt toiduga (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi biosaadavust manustatuna esetimiib 10 mg tablettidena. Esetimiibi võib manustada koos toiduga või ilma.

Rosuvastatiin Rosuvastatiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 5 tundi pärast suukaudset manustamist. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 20%.

Jaotumine

Esetimiib Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7% ja 88...92%. Rosuvastatiin Rosuvastatiin haaratakse ulatuslikult maksakoesse, kus on kolesterooli sünteesi ja LDL-kolesterooli kliirensi peamine koht. Rosuvastatiini jaotusruumala on ligikaudu 134 l. Rosuvastatiin seondub ligikaudu 90% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Esetimiib Esetimiib metaboliseerub primaarselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning järgnevalt eritub sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu ravimist plasmas. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eliminatsioon plasmast on aeglane olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Rosuvastatiin Rosuvastatiin metaboliseerub vähesel määral (ligikaudu 10%). In vitro inimese hepatotsüütidega läbi

viidud metabolismiuuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 vahendusel vaid vähesel määral. Peamiselt osales rosuvastatiini metabolismis isoensüüm CYP2C9, kusjuures isoensüümidel 2C14, 3A4 ja 2D6 oli vähemoluline osa. Peamised tuvastatud metaboliidid on N-desmetüül- ja laktoonvormid. N-desmetüülmetaboliidi efektiivsus moodustab vähem kui 50% rosuvastatiini omast, kusjuures laktoonmetaboliiti peetakse kliiniliselt mitteaktiivseks. Üle 90% süsteemsest HMG CoA reduktaasi pärssimisest põhjustab rosuvastatiin.

Eritumine

Esetimiib Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt roojas ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Rosuvastatiin Ligikaudu 90% suukaudselt manustatud rosuvastatiini annusest eritub muutumatul kujul (kas imendunud või mitteimendunud toimeainena) roojaga, ülejäänu eritub uriiniga. Muutumatul kujul eritub uriiniga ligikaudu 5% manustatud ravimist. Rosuvastatiini eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 19 tundi. Annuse suurenedes eliminatsiooni poolväärtusaeg ei pikene. Geomeetriline keskmine plasmakliirens on ligikaudu 50 liitrit/tunnis (variatsioonikoefitsient 21,7%). Nagu ka teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, jõuab rosuvastatiin maksa rakumembraani transportvalgu OATP-C vahendusel. See transportvalk etendab olulist osa ka rosuvastatiini hepaatilises eliminatsioonis.

Lineaarsus Rosuvastatiini süsteemne ekspositsioon suureneb vastavalt manustatud annusele. Ravimi korduval manustamisel ööpäevas selle farmakokineetilised omadused ei muutu.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Esetimiib Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC 1,7 korda. 14- päevases korduvate annustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuna mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor >9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise toime ei ole teada, ei ole esetimiibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõik 4.4). Rosuvastatiin Erineva raskusastmega maksakahjustusega isikutel läbi viidud uuringus ei ilmnenud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist patsientidel Childi- Pugh’ skooriga 7 või alla selle. Seevastu kahel isikul Childi-Pugh’ skooriga 8 ja 9 täheldati madalama Childi-Pugh’ skooriga isikutega võrreldes vähemalt kahekordset süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Puudub rosuvastatiini kasutamise kogemus patsientidel Childi-Pugh’ skooriga üle 9.

Neerukahjustus

Esetimiib Võrreldes tervetega (n=9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n=8; keskmine kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsiendid ei vaja annuse kohandamist.

Ühel selle uuringu patsiendil (siirdatud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas

tsüklosporiiniga) oli kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda suurem.

Rosuvastatiin Erineva raskusastmega neerukahjustusega isikutel läbi viidud uuringus ei olnud kergel kuni mõõdukal neeruhaigusel mõju rosuvastatiini või selle N-desmetüülmetaboliidi kontsentratsioonile plasmas. Raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) oli rosuvastatiini plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlikega võrreldes 3 korda suurenenud ja N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon 9 korda suurenenud. Hemodialüüsravi saavatel patsientidel ületas rosuvastatiini püsiseisundi plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlike oma ligikaudu 50% võrra.

Vanus ja sugu

Esetimiib Kogu esetimiibi kontsentratsioonid plasmas on eakatel (≥ 65 aastased) ligikaudu 2 korda suuremad kui noortel (18 kuni 45 aastased). LDL-C vähenemise ja ohutuse profiil on esetimiibiga ravitavatel eakatel ja noortel uuringus osalejatel sarnased. Seega ei ole eakatel annuse kohandamine vajalik.

Kogu esetimiibi plasmakontsentratsioonid on naistel veidi suuremad (ligikaudu 20%) kui meestel. LDL- C vähenemise ja ohutuse profiil on esetimiibiga ravitavatel meestel ja naistel sarnased. Seega ei ole soo alusel annuse kohandamine vajalik.

Rosuvastatiin Vanusel ega sool ei olnud kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini farmakokineetikale täiskasvanutel.

Rosuvastatiin Farmakokineetika uuringud näitavad rosuvastatiini AUC ja C mediaanväärtuste ligikaudu kahekordset suurenemist Aasia rassist isikutel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased) võrreldes valge rassi esindajatega. Aasia-India rassist isikutel on AUC ja C mediaanväärtused ligikaudu 1,3 korda suuremad. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetika erinevusi kaukaasia rassi ja mustanahaliste vahel. Geneetilised polümorfismid Rosuvastatiin HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sh rosuvastatiini, eliminatsiooniks on vaja transportvalke OATP1B1 ja BCRP. SLCO1B1 (OATP1B1) ja/või ABCG2 (BCRP) geneetilise polümorfismiga patsientidel on risk rosuvastatiini plasma kontsentratsiooni tõusule. SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2 c.421AA individuaalsed polümorfismid on seotud tõusnud rosuvastatiini plasma kontsentratsiooniga (AUC), võrreldes SLCO1B1 c.521TT või ABCG2 c.421CC genotüüpidega. See spetsiifiline genotüüp ei ole kliinilises praktikas kindlaks tehtud, kuid patsientidele, kellel esinevad sellised kindlad geneetilise polümorfismi tüübid, on soovitatav madalam ööpäevane rosuvastatiini annus. Lapsed

Esetimiib Esetimiibi farmakokineetika on lastel alates 6 aasta vanusest sarnane täiskasvanutega. Farmakokineetilised andmed laste (< 6-aastased) kohta puuduvad. Kliiniline kogemus laste ja noorukitega on saadud HoPH, HePH või sitosteroleemiaga patsientidega.

Rosuvastatiin Rosuvastatiini farmakokineetilisi parameetreid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…17 aastat ei ole täielikult kirjeldatud. Väike farmakokineetiline uuring rosuvastatiiniga (manustatuna tablettidena) 18 lapsel näitas, et ekspositsioon lastel näib olevat võrreldav täiskasvanute ekspositsiooniga. Lisaks näitavad tulemused, et suurt kõrvalekaldumist annuse proportsionaalsusest ei ole oodata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiibi ja statiinide koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad (statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500…2000 korda suuremad).

Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel täheldati vähesel arvul skeleti deformatsioone (rinna- ja sabalülide liitumine, sabalülide arvu vähenemine). Esetimiibi ja lovastatiini koos manustamisel esines embrüo surma.

Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutes monoteraapiana või koos statiinidega genotoksilist toimet ei täheldatud.

Esetimiib Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg/ööpäevas) suurenes kolesterooli sisaldus sapis faktorilt 2,5 3,5-ni. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibi kartsinogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja lovastatiini koosmanustamisel esines embrüo surma.

Rosuvastatiin Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi teste toime kohta hERG-le ei ole tehtud. Kliinilistele ravimannustele lähedaste annuste manustamisel loomadele ilmnesid järgmised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud: korduvtoksilisuse uuringutes leiti tõenäoliselt rosuvastatiini farmakoloogilisest toimest tingitud patohistoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel, vähemal määral koos toimega sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel rosuvastatiini suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus. Reproduktsioonitoksilisust täheldati rottidel, mis avaldus järglaste suuruse, kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemisena. Neid toimeid täheldati rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni juures, mis oli toksiline ka emasloomale ning ületas mitmeid kordi terapeutiliste annuste manustamisel saavutatavaid ekspositsiooni väärtusi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E572) Povidoon K 30 (E1201) Naatriumkroskarmelloos (E468) Naatriumlaurüülsulfaat (E514) Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos

Tableti kate Opadry Yellow (5 mg/10 mg): Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172)

Opadry Beige (10 mg/10 mg): Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Talk (E553b)

Vivacoat Yellow (20 mg/10 mg): Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Talk (E553b)

Opadry white (40 mg/10 mg) Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521) Laktoosmonohüdraat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 5 mg/10 mg ja 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pakendi suurused: 10, 15, 30, 60 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti blisterpakendis (OPA/Al/PVC/Al).

Rosuvastatin/Ezetimibe Pharmazac 20 mg/10 mg ja 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pakendi suurused: 30, 60 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti blisterpakendis (OPA/Al/PVC/Al). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PHARMAZAC S.A. Anastasiou Zaroliagki 1 and Dimitriou Lampros 6, Kerateas Industrial Park, Veniza, Lavreotiki, Keratea, Attica, 190 01 Kreeka

8. MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg/10 mg: 1199825 10 mg/10 mg: 1200925 20 mg/10 mg: 1201225 40 mg/10 mg: 1200825

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.05.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025