Näidustus: Rosuvastatiini (manustatuna üksikkomponendina) ning perindopriili ja amlodipiini (manustatuna kombinatsioonravimina) samade annuste koos kasutamisel ravieesmärgid saavutanud täiskasvanud, kellel on arteriaalne hüpertensioon ja kas - primaarne hüperkolesteroleemia (tüüp IIa, sealhulgas heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia) või segatüüpi düslipideemia (tüüp IIb), juhul kui muudatused dieedis ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (nt kehaline aktiivsus, kehakaalu vähenemine) ei anna piisavaid tulemusi või - homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, lisaks dieedile ja teistele vere lipiidisisaldust vähendavatele meetmetele (nt LDL aferees) või kui nimetatud meetmeid ei saa rakendada.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Roxampex ja milleks seda kasutatakse

Roxampex on kolme toimeaine, rosuvastatiini, perindopriili ja amlodipiini, kombinatsioon. Rosuvastatiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse statiinideks. Perindopriil on AKE (angiotensiini konverteeriv ensüüm) inhibiitor. Amlodipiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse kaltsiumi antagonistideks. Rosuvastatiin aitab hoida kontrolli all kõrget kolesteroolisisaldust:

• kui teil on südameinfarkti või ajuinsuldi tekkerisk, kasutatakse rosuvastatiini kõrge kolesteroolisisalduse raviks.
• kui teie toiduharjumuste muutmisest ja kehalistest harjutustest ei piisanud kolesterooli kõrgenenud sisalduse vähendamiseks veres. Rosuvastatiini kasutamise ajal peate te jätkama kolesterooli vähendavat dieeti ja kehalisi harjutusi.

Perindopriil ja amlodipiin aitavad alandada kõrget vererõhku (hüpertensioon).

Roxampex on näidustatud täiskasvanud patsientidel kõrge vererõhu (hüpertensioon) ja samaaegselt kõrgenenud kolesteroolisisalduse raviks. Rosuvastatiini, perindopriili ja amlodipiini eraldi tablettidena võtmise asemel saate ühe Roxampexi tableti, mis sisaldab kõiki kolme toimeainet.

2. Mida on vaja teada enne Roxampex’i võtmist

Roxampexi ei tohi võtta

• kui olete rosuvastatiini, perindopriili või mõne teise AKE inhibiitori, amlodipiini või mõne teise kaltsiumi antagonisti või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on esinenud AKE inhibiitori varasemal kasutamisel selliseid sümptomeid, nagu vilistav hingamine, näo- või keeleturse, tugev sügelus või raske nahalööve või kui teil või teie

perekonnaliikmel on esinenud need sümptomid mõnes muus olukorras (see on seisund, mida nimetatakse angioödeemiks);

• kui teil on suhkurtõbi või neerutalitluse häire ja te saate ravi vererõhku langetava ravimiga, mis sisaldab aliskireeni;
• kui teil on väga madal vererõhk (hüpotensioon);
• kui teil on südame aordiklapi ahenemine (aordistenoos) või kardiogeenne šokk (kui süda ei ole võimeline organismi piisavalt verega varustama);
• kui teil esineb ägeda südamelihaseinfarkti järgne südamepuudulikkus;
• kui teil on raske neeruhaigus;
• kui teil on maksahaigus;
• kui teil esinevad korduvad või teadmata põhjusel tekkinud lihasvalud;
• kui te võtate sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri kombinatsioonravimit (kasutatakse maksa viirusliku infektsiooni raviks, mida nimetatakse C-hepatiidiks);
• kui te võtate ravimit, mida nimetatakse tsüklosporiiniks (seda kasutatakse näiteks pärast organi siirdamist);
• kui te olete rase või imetate. Kui te rasestute Roxampexi võtmise ajal, lõpetage kohe ravimi kasutamine ja teavitage sellest oma arsti;
• kui te saate dialüüsi või teostatakse teile teist tüüpi vere filtreerimise protseduuri. Sõltuvalt kasutatavast masinast, ei pruugi Roxampex teile sobida;
• kui teil on neeruhaigus, mille korral verevool neerudes on vähenenud (neeruarteri stenoos);
• kui te olete võtnud või võtate sakubitriili/valsartaani, mis on teatud pikaajalise (kroonilise) südamepuudulikkuse ravim täiskasvanutel, sest suureneb angioödeemi (kiire turse tekkimine naha all, näiteks kurgu piirkonnas) tekkimise risk.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Roxampexi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on hiljuti olnud südamelihaseinfarkt;
• kui teil on aordiklapi stenoos (südamest väljuva peamise veresoone ahenemine) või hüpertroofiline kardiomüopaatia (südamelihase haigus) või neeruarteri stenoos (neeru verega varustava arteri ahenemine);
• kui teil on südamepuudulikkus või muid probleeme südamega;
• kui teil on neeruprobleemid või kui te saate dialüüsi;
• kui teil on probleeme maksaga;
• kui te põete kollageenhaigust (nahahaigus), näiteks süsteemset erütematoosluupust või sklerodermat;
• kui teil on raske hingamispuudulikkus;
• kui teil tekib näo, huulte, suu, keele või kõriturse, mis võib põhjustada neelamis- või hingamisraskusi (angioödeem) mis tahes ajal ravi jooksul, lõpetage otsekohe ravi ja võtke ühendust oma arstiga;
• kui te olete piiratud soolatarbimisega dieedil või kasutate kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid;
• kui te võtate liitiumi või kaaliumi säästvaid diureetikume (spironolaktoon, triamtereen), sest nende kasutamist koos Roxampexiga tuleb vältida (vt „Muud ravimid ja Roxampex“);
• kui te olete eakas inimene;
• kui teie veres on suurenenud hormooni tase, mida nimetatakse aldosterooniks (primaarne aldosteronism);
• kui teil on suhkurtõbi;
• kui teil seisab ees narkoos ja/või kirurgiline operatsioon;
• kui teil seisab ees LDL aferees (kolesterooli eemaldamine verest vastava aparaadi abil);
• kui teil seisab ees desensibiliseeriv ravi, et vähendada allergiat mesilase või herilase mürgi suhtes;
• kui teil on hiljuti esinenud kõhulahtisust või oksendamist või teie organismis on vedelikuvaegus;
• kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid;
• kui teil esineb kilpnäärmefunktsiooni häire,
• kui te olete Aasia päritolu, st jaapanlane, hiinlane, filipiinlane, vietnamlane, korealane või indialane. Sellisel juhul peab arst valima teie jaoks õige Roxampexi algannuse;

• kui te olete mustanahaline, võib teil esineda suurem risk angioödeemi tekkeks, samuti võib selle ravimi vererõhku langetav toime olla vähem efektiivne, võrreldes valgenahaliste patsientidega;
• kui teil on olnud korduvaid või seletamatuid lihasvalusid, teil endal või kellelgi teie perekonnas on olnud probleeme lihastega või on esinenud lihasprobleeme seoses varasema kolesteroolisisaldust langetavate ravimite võtmisega. Öelge kohe oma arstile, kui teil tekivad seletamatud lihasvalud, eriti kui te tunnete ennast halvasti või tekib palavik. Samuti teavitage oma arsti, kui teil esineb püsiv lihasnõrkus;
• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4);
• kui te võtate teisi kolesteroolitaset langetavaid ravimeid, mida nimetatakse fibraatideks. Palun lugege seda infolehte hoolikalt, isegi kui olete varem võtnud mingeid muid kolesteroolitaset langetavaid ravimeid;
• kui te võtate ravimeid, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks, nt ritonaviir koos lopinaviiri ja/või atasanaviiriga, vt lõik „Muud ravimid ja Roxampex“;
• kui te tarbite regulaarselt suurtes kogustes alkoholi;
• kui te võtate mõnda alljärgnevat ravimit kõrge vererõhu raviks: angiotensiin II retseptori antagonist, lüh. AIIRA (nimetatakse ka sartaanid, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleemid, aliskireen;
• naised peavad hoiduma Roxampexi võtmise ajal rasestumisest ja kasutama usaldusväärset kontratseptsiooni.
• kui teil on kunagi tekkinud tõsine nahalööve, naha koorumine, villid ja/või suuhaavandid pärast Roxampexi või teiste sarnaste ravimite võtmist.

Teie arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerutalitlust, vererõhku ja elektrolüütide (nt kaalium) sisaldust veres. Vt ka teavet lõigus „Roxampexi ei tohi võtta”.

Kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suu kaudu või saanud süstidena ravimit, mida nimetatakse fusidiinhappeks (see on bakteriaalsete infektsioonide ravim). Fusidiinhappe ja rosuvastatiini koosvõtmise tagajärjel võivad tekkida tõsised lihaste probleemid (rabdomüolüüs), vt lõik „Muud ravimid ja Roxampex“.

Kui te võtate mõnda järgnevatest ravimitest, võib risk angioödeemi tekkeks olla suurem:

• ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse ravis);
• siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja muud ravimid, mis kuuluvad nn mTOR’i inhibiitorite klassi (kasutatakse siirdatud elundi äratõukereaktsiooni vältimiseks ja vähi raviks);
• vildagliptiin (kasutatakse suhkurtõve raviks).

Angioödeem AKE inhibiitoritega, sh Roxampexiga ravi saanud patsientidel on teatatud angioödeemi (raske allergiline reaktsioon, millega kaasneb näo, huulte, keele või kõriturse koos neelamis- või hingamisraskustega) tekkest. See võib ilmneda mis tahes ajal ravi jooksul. Kui teil tekivad sellised sümptomid, peate te lõpetama Roxampexi võtmise ja võtma kohe ühendust arstiga. Vt ka lõik 4.

Rosuvastatiiniga seoses on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS). Kui te märkate endal mõnda lõigus 4 kirjeldatud sümptomit, lõpetage kohe Roxampexi kasutamine ja pöörduge viivitamatult arsti poole.

Vähestel inimestel võivad statiinid mõjutada maksa. Seda saab tuvastada tavalise vereanalüüsiga, mis näitab maksaensüümide suurenenud aktiivust veres. Seepärast teebki arst teile tavaliselt selle vereanalüüsi (maksafunktsiooni analüüs) enne ravi algust ja ravi ajal Roxampexiga.

Selle ravimi võtmise ajal jälgib arst teid hoolikalt, kui te põete suhkurtõbe või teil esineb risk suhkurtõve tekkeks. Te olete tõenäoliselt ohustatud suhkurtõve tekkest, kui teil on kõrge veresuhkru ja vererasvade sisaldus, te olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk.

Lapsed ja noorukid Lastel ja noorukitel ei tohi Roxampexi kasutada.

Muud ravimid ja Roxampex Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Ravi Roxampexiga võivad mõjutada teised ravimid. Kindlasti öelge oma arstile, kui te kasutate mõnda järgnevalt loetletud ravimitest, kuna see võib nõuda erilist ettevaatust:

• teised kõrgvererõhutõve ravimid, sh angiotensiin II retseptori antagonistid (AIIRA), aliskireen (vt ka teavet lõikudes „Roxampexi ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“) või diureetikumid (ravimid, mis suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka);
• kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid), kaaliumilisandid (sh soolaasendajad) ja muud ravimid, mis võivad suurendada vere kaaliumisisaldust (nt trimetoprim ja ko-trimoksasool, mida kasutatakse bakterite poolt põhjustatud infektsioonide raviks; tsüklosporiin või takroliimus, immunosupressandid, mida kasutatakse siirdatud elundite äratõukereaktsioonide vältimiseks ja hepariin, mida kasutatakse vere vedeldamiseks verehüüvete tekke vältimiseks);
• kaaliumi säästvad ravimid, mida kasutatakse südamepuudulikkuse raviks: eplerenoon ja spironolaktoon annustes 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas;
• liitium, mania või depressiooni raviks;
• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nt ibuprofeen) või suures annuses salitsülaadid (nt atsetüülsalitsüülhape);
• diabeediravimid (näiteks insuliin või metformiin);
• baklofeen (kasutatakse lihasjäikuse raviks, mis võib ilmneda nt sclerosis multiplex'i korral);
• vaimsete häirete, nagu depressioon, ärevus ja skisofreenia, raviks kasutatavad ravimid (nt tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid);
• trimetoprim (kasutatakse infektsioonide raviks);
• estramustiin (kasutatakse vähi raviks);
• ravimid, mida kõige sagedamini kasutatakse kõhulahtisuse raviks (ratsekadotriil) või siirdatud organi äratõukereaktsiooni vältimiseks (siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja muud ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite klassi). Vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“;
• allopurinool (podagra raviks);
• prokaiinamiid (südame rütmihäirete raviks);
• vasodilataatorid, sh nitraadid (ravimid, mis laiendavad veresooni);
• hepariin (kasutatakse vere vedeldamiseks);
• ravimid, mida kasutatakse madala vererõhu, šoki või astma raviks (nt efedriin, noradrenaliin või adrenaliin);
• kullasoolad, eeskätt veenisiseselt manustatavad (kasutatakse reumatoidartriidi sümptomite raviks);
• varfariin, tikagreloor või klopidogreel (või mõni muu ravim, mida kasutatakse vere vedeldamiseks);
• fibraadid (nt gemfibrosiil, fenofibraat) või mõned teised kolesteroolitaset langetavad ravimid (nagu nt esetimiib);
• seedehäirete ravimid (kasutatakse maohappe neutraliseerimiseks);
• rifampitsiin, erütromütsiin, klaritromütsiin (antibiootikumid);
• suukaudsed rasestumisvastased tabletid („pillid“) või hormoonasendusravi preparaadid;
• regorafeniib (kasutatakse vähi raviks);
• darolutamiid (kasutatakse vähi raviks);
• kapmatiniib (kasutatakse vähi raviks);
• fostamatiniib (kasutatakse madala trombotsüütide arvu raviks);

• febuksostaat (kasutatakse vere kõrge kusihappesisalduse raviks ja ennetamiseks);
• teriflunomiid (kasutatakse hulgiskleroosi raviks);
• mõni järgnevatest ravimitest, mida kasutatakse viirusinfektsioonide, sealhulgas HIV või C- hepatiidi raviks, üksikult või kombineerituna (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ja „Roxampexi ei tohi võtta“): ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, sofosbuviir, voksilapreviir, ombitasviir, paritapreviir, dasabuviir, velpatasviir, grasopreviir, elbasviir, glekapreviir, pibrentasviir;
• roksadustaat (kasutatakse aneemia raviks kroonilise neeruhaigusega patsientidel);
• tafamidis (kasutatakse transtüretiini amüloidoosiks nimetatava haiguse raviks);
• naistepuna (Hypericum perforatum);
• verapamiil, diltiaseem (südamehaiguste ravimid);
• dantroleen (infusiooni teel manustatav ravim tõsiste kehatemperatuuri kõrvalekallete raviks);
• simvastatiin (kolesteroolitaset langetav ravim).

Kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudselt fusidiinhapet, peate te ajutiselt katkestama selle ravimi võtmise. Teie arst ütleb teile, millal te tohite seda uuesti võtma hakata. Roxampexi võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel tekitada lihaste nõrkust, hellust või valu (rabdomüolüüs). Täiendavat teavet rabdomüolüüsi kohta vt lõigust 4.

Teie arst võib muuta teie ravimi annust ja/või rakendada teisi ettevaatusabinõusid:

• kui te võtate angiotensiin II retseptori antagonisti (AIIRA) või aliskireeni (vt ka teavet lõikudes „Roxampexi ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud”).

Roxampex koos toidu ja joogiga Roxampexi on soovitatav võtta enne sööki.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Roxampexi, kui te olete rase või imetate. Enne mis tahes ravimi võtmist, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Te peate ütlema oma arstile, kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Kui te rasestute Roxampexi võtmise ajal, lõpetage kohe ravimi kasutamine ja teavitage sellest oma arsti. Teie arst soovitab teil tõenäoliselt katkestada Roxampexi kasutamise juba enne rasestumist või kohe pärast rasedaks jäämist ning soovitab teil selle asemel tarvitada mõnda muud ravimit. Naised peavad Roxampexi võtmise ajal hoiduma rasestumisest ja kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Teavitage oma arsti, kui te toidate rinnaga või planeerite alustada lapse rinnaga toitmist. Roxampex on vastunäidustatud imetavatele emadele ja arst võib valida teile muu ravimi, kui soovite imetamist jätkata, eriti kui teil on vastsündinu või enneaegselt sündinud laps.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Roxampex võib mõjutada teie autojuhtimise või masinatega töötamise võimet. Enne kui te ei ole kindel, kuidas Roxampex teile mõjub, ei ole soovitav autot juhtida ega masinaid käsitseda. Kui tabletid põhjustavad iiveldust, pearinglust, väsimust või peavalu, siis ärge juhtige autot ega töötage masinatega ning võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

3. Kuidas Roxampexi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas. Võtke oma tablett eelistatult hommikuti enne sööki. Neelake tablett alla koos klaasitäie veega. Teie arst otsustab õige annuse üle. Roxampex on määratud patsientidele, kes juba võtavad rosuvastatiini, perindopriili ja amlodipiini eraldi tablettidena.

Kui te võtate Roxampexi rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate liiga suure koguse tablette, võtke kohe ühendust oma arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga. Üleannustamise korral tekib kõige suurema tõenäosusega vererõhu langus. Kui tekib märgatavalt madal vererõhk (sümptomiteks nt pearinglus või minestus) aitab, kui heita lamavasse asendisse ja jalad kõrgemale tõsta. Teie kopsudesse võib koguneda ülemäärane vedelik (kopsuturse), põhjustades hingeldust, mis võib tekkida 24...48 tundi pärast võtmist.

Kui te unustate Roxampexi võtta Oluline on võtta ravimit iga päev, kuna regulaarne ravi on efektiivsem. Juhul kui siiski unustate Roxampexi annuse võtta, siis võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Roxampexi võtmise Kuna kõrgvererõhutõve ravi on tavaliselt eluaegne, siis pidage kindlasti nõu oma arstiga, enne kui katkestate ravimi võtmise.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage ravimi võtmine ja pöörduge kohe arsti poole, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest, mis võivad olla tõsised.

• Näo, huulte, suu, keele- või kõriturse, hingamisraskused (angioödeem; vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“) (aeg-ajalt - võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st).
• Tugev pearinglus või minestamine madala vererõhu tõttu (sage - võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st).
• Ebatavaliselt kiire või ebaregulaarne südamerütm, valu rindkeres (stenokardia) või südameinfarkt (väga harv - võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st).
• Käte või jalgade nõrkus või kõnehäired, mis võivad olla insuldi sümptomid (väga harv - võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st).
• Äkiline vilistav hingamine, valu rindkeres, õhupuudus või hingamisraskused (bronhospasm) (aeg-ajalt - võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st).
• Kõhunäärmepõletik, mis võib põhjustada tugevat kõhu- ja seljavalu, millega kaasneb väga halb enesetunne (harv - võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st).
• Naha või silmavalgete kollakaks muutumine (ikterus), mis võib olla maksapõletiku tunnuseks (väga harv - võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st).
• Nahalööve, mis tihti algab punaste sügelevate laikudega teie näol, kätel või jalgadel (multiformne erüteem) (väga harv - võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st).
• Punetavad, tasased märklauataolised või ümmargused laigud kehatüvel, sageli villiga keskkohas, naha koorumine, haavandid suus, kurgus, ninas, suguelunditel ja silmades. Nendele tõsistele nahalöövetele võivad eelneda palavik ja gripilaadsed sümptomid (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs) (väga harv – võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st).
• Laiaulatuslik lööve, kõrge palavik ja suurenenud lümfisõlmed (ravimi ülitundlikkusreaktsioon ehk DRESS sündroom) (teadmata- esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Samuti lõpetage Roxampexi kasutamine ja pidage kohe nõu oma arstiga, kui teil tekivad ebatavalised lihasvalud, mis püsivad oodatust pikemat aega. Lihassümptomid esinevad lastel ja noortel sagedamini kui täiskasvanutel. Nagu ka teiste statiinide puhul, on üksikutel inimestel tekkinud ebameeldivad kõrvaltoimed lihastes ning harva on need põhjustanud potentsiaalselt eluohtlikku lihaskahjustust ehk rabdomüolüüsi.

Esinemissageduse vähenemise järjekorras võivad kõrvaltoimed olla järgmised.

Väga sage (võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st):

• turse (vedelikupeetus).

Sage (võivad mõjutada kuni 1 inimest 10-st):

• suhkurtõbi (suurema tõenäosusega tekib see juhul, kui teil on kõrge veresuhkru ja vererasvade sisaldus, te olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk; arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal);
• pearinglus, peavalu, peapööritus, torkimistunne, unisus;
• südamepekslemine (enda südamelöökide tajumine);
• madal vererõhk, nahaõhetus;
• köha, õhupuudus;
• seedetrakti häired (maitsetundlikkuse muutused, seedehäire või seedimisraskused, oksendamine, kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus);
• allergilised reaktsioonid (nt nahalööve, sügelus);
• nägemishäired (sh topeltnägemine);
• tinnitus (kumin kõrvus);
• lihasvalu, lihaskrambid;
• väsimuse tunne, kurnatus.

Aeg-ajalt (võivad mõjutada kuni 1 inimest 100-st):

• eosinofiilide (teatud tüüpi valged vererakud) suurenenud arv;
• meeleolu muutused, unehäired, depressioon, unetus;
• värisemine, tuimus või surisemistunne kätes või jalgades, valuaistingu kadumine, minestamine;
• südame rütmihäired, tahhükardia;
• veresoonte põletik;
• bronhospasm (pigistustunne rindkeres, vilistav hingamine ja õhupuudus), nina limaskestapõletikust tingitud aevastamine/vedel nohu (riniit);
• suukuivus;
• angioödeem (sümptomid nt vilistav hingamine, näo või keele turse);
• neeruprobleemid;
• tugev sügelus või rasked nahalööbed, villide teke üle kogu keha, juuste väljalangemine, suurenenud higistamine, sügelev nahk, punakad laigud nahal, naha värvuse muutused;
• valgustundlikkuse reaktsioonid (naha suurenenud tundlikkus päikesevalguse suhtes);
• liigesevalu;
• seljavalu;
• urineerimishäired, suurenenud urineerimisvajadus öösiti, sagenenud urineerimine;
• võimetus saavutada erektsiooni, meestel ebamugavustunne rindade piirkonnas või rindade suurenemine;
• valu rindkeres, valu, halb enesetunne, perifeerne turse, palavik;
• muutused laborianalüüside tulemustes: kõrge kaaliumisisaldus veres, mis on ravi lõpetamisel pöörduv, madal naatriumisisaldus veres, hüpoglükeemia (väga madal veresuhkru sisaldus) diabeetikutel, uureasisalduse suurenemine veres, kreatiniini suurenemine veres;
• kehakaalu tõus või langus;
• kukkumine.

Harv (võivad mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):

• muutused laborianalüüside tulemustes: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, bilirubiini sisalduse suurenemine veres, madal vereliistakute arv;

• tume uriin, iiveldus või oksendamine, lihaskrambid, segasus ja krambihood. Need võivad olla seisundi SIADH (antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom) sümptomid;
• segasus;
• tugev kõhuvalu (kõhunäärmepõletik);
• raske allergiline reaktsioon, mille sümptomiteks on näo, huulte, keele ja/või kõriturse, neelamis- ja hingamisraskus, tugev nahasügelus (koos tekkinud kupladega). Kui kahtlustate endal allergilist reaktsiooni, lõpetage Roxampexi võtmine ning otsige viivitamatult arstiabi;
• luupusesarnane sündroom (sealhulgas nahalööve, liigeste probleemid ja mõju vererakkudele);
• äge neerupuudulikkus, urineerimissageduse vähenemine või puudumine;
• lihaskahjustus täiskasvanutel, lihasrebend – ettevaatusabinõuna lõpetage Roxampexi võtmine ning pidage kohe nõu oma arstiga, kui teil tekivad ebatavalised lihasvalud, mis püsivad tavalisest kauem.

Väga harv (võivad mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st):

• verenäitajate muutused, nt valge- ja punaliblede vähenemine, hemoglobiinitaseme langus;
• kõrge veresuhkru tase (hüperglükeemia);
• närvikahjustus jalgades ja kätes (näiteks tuimus);
• mälukaotus;
• südame-veresoonkonna häired (stenokardia ja südameinfarkt);
• suurenenud lihaspinge;
• eosinofiilne kopsupõletik (harvaesinev kopsupõletiku vorm), riniit;
• kõhupuhitus (gastriit);
• igemete turse;
• maksafunktsiooni häired, maksapõletik (hepatiit), naha ja silmade kollasus (ikterus);
• multiformne erüteem (nahalööve, mis tihti algab punaste sügelevate laikudega näos, kätel või jalgadel);
• vere jäljed uriinis.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• unehäired, sealhulgas unetus ja hirmuunenäod;
• kõõluse kahjustus, püsiv lihasnõrkus;
• naha punetus ja koorumine keha suurtelt pindadelt;
• angioneurootiline ödeem;
• raske nahareaktsioon (toksiline epidermaalne nekrolüüs);
• sõrmede või varvaste naha värvuse muutus, tuimus ja valu (Raynaud’ fenomen);
• raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust);
• okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust).

Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine.

Tekkida võivad vere, neerude, maksa või kõhunäärme häired laboratoorsete analüüside (vereanalüüsid) näitajates. Teie arst võib teie seisundi jälgimiseks kontrollida teie verepilti.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Roxampexi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Roxampex sisaldab Toimeained on rosuvastatiin, amlodipiin ja perindopriiltertbutüülamiin.

Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini, mis vastab 10,395 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 5 mg amlodipiini, mis vastab 6,934 mg amlodipiinbesilaadile ja 4 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 3,338 mg perindopriilile.
• Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos (tüüp 200), mikrokristalliline tselluloos (tüüp 112), krospovidoon (tüüp A), kolloidne veevaba ränidioksiid ja magneesiumstearaat tableti sisus ning polüvinüülalkohol, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172) ja talk tableti kattes.

Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini, mis vastab 10,395 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 5 mg amlodipiini, mis vastab 6,934 mg amlodipiinbesilaadile ja 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 6,676 mg perindopriilile.
• Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos (tüüp 200), mikrokristalliline tselluloos (tüüp 112), krospovidoon (tüüp A), kolloidne veevaba ränidioksiid ja magneesiumstearaat tableti sisus ning polüvinüülalkohol, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172) ja talk tableti kattes.

Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini, mis vastab 10,395 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 10 mg amlodipiini, mis vastab 13,87 mg amlodipiinbesilaadile ja 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 6,676 mg perindopriilile.
• Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos (tüüp 200), mikrokristalliline tselluloos (tüüp 112), krospovidoon (tüüp A), kolloidne veevaba ränidioksiid ja magneesiumstearaat tableti sisus ning polüvinüülalkohol, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172) ja talk tableti kattes.

Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini, mis vastab 20,79 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 5 mg amlodipiini, mis vastab 6,934 mg amlodipiinbesilaadile ja 4 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 3,338 mg perindopriilile.
• Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos (tüüp 200), mikrokristalliline tselluloos (tüüp 112), krospovidoon (tüüp A), kolloidne veevaba ränidioksiid ja magneesiumstearaat tableti sisus ning polüvinüülalkohol, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172) ja talk tableti kattes.

Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini, mis vastab 20,79 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 5 mg amlodipiini, mis vastab 6,934 mg amlodipiinbesilaadile ja 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 6,676 mg perindopriilile.
• Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos (tüüp 200), mikrokristalliline tselluloos (tüüp

112), krospovidoon (tüüp A), kolloidne veevaba ränidioksiid ja magneesiumstearaat tableti sisus ning polüvinüülalkohol, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172) ja talk tableti kattes.

Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini, mis vastab 20,79 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 10 mg amlodipiini, mis vastab 13,87 mg amlodipiinbesilaadile ja 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 6,676 mg perindopriilile.
• Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos (tüüp 200), mikrokristalliline tselluloos (tüüp 112), krospovidoon (tüüp A), kolloidne veevaba ränidioksiid ja magneesiumstearaat tableti sisus ning polüvinüülalkohol, makrogool 3350, titaandioksiid (E171) ja talk tableti kattes.

Kuidas Roxampex välja näeb ja pakendi sisu 10 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosakad, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „PAR1“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 8,5 mm.

10 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kahvatu roosakas-pruunid, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „PAR2“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 8,5 mm.

10 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollakas-pruunid, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „PAR3“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 11 mm. 20 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hele oranžikad-roosad, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „PAR4“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 11 mm.

20 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helekollased, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „PAR5“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 11 mm.

20 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valged, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „PAR6“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 11 mm.

Roxampex on saadaval karpides, milles on 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. 6671658

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini, mis vastab 10,395 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 5 mg amlodipiini, mis vastab 6,934 mg amlodipiinbesilaadile ja 4 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 3,338 mg perindopriilile.

Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini, mis vastab 10,395 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 5 mg amlodipiini, mis vastab 6,934 mg amlodipiinbesilaadile ja 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 6,676 mg perindopriilile. Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini, mis vastab 10,395 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 10 mg amlodipiini, mis vastab 13,87 mg amlodipiinbesilaadile ja 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 6,676 mg perindopriilile.

Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini, mis vastab 20,79 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 5 mg amlodipiini, mis vastab 6,934 mg amlodipiinbesilaadile ja 4 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 3,338 mg perindopriilile.

Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini, mis vastab 20,79 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 5 mg amlodipiini, mis vastab 6,934 mg amlodipiinbesilaadile ja 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 6,676 mg perindopriilile.

Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini, mis vastab 20,79 mg rosuvastatiinkaltsiumile, 10 mg amlodipiini, mis vastab 13,87 mg amlodipiinbesilaadile ja 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 6,676 mg perindopriilile.

INN. Rosuvastatinum, amlodipinum, perindoprilum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosakad, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid,

mille ühel küljel on graveering „PAR1“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 8,5 mm.

Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kahvatu roosakas-pruunid, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „PAR2“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 8,5 mm.

Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollakas-pruunid, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „PAR3“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 11 mm.

Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hele oranžikad-roosad, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „PAR4“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 11 mm.

Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helekollased, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „PAR5“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 11 mm.

Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valged, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „PAR6“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 11 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rosuvastatiini (manustatuna üksikkomponendina) ning perindopriili ja amlodipiini (manustatuna kombinatsioonravimina) samade annuste koos kasutamisel ravieesmärgid saavutanud täiskasvanud, kellel on arteriaalne hüpertensioon ja kas:

• primaarne hüperkolesteroleemia (tüüp IIa, sealhulgas heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia) või segatüüpi düslipideemia (tüüp IIb), juhul kui muudatused dieedis ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (nt kehaline aktiivsus, kehakaalu vähenemine) ei anna piisavaid tulemusi või
• homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, lisaks dieedile ja teistele vere lipiidisisaldust vähendavatele meetmetele (nt LDL aferees) või kui nimetatud meetmeid ei saa rakendada.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Roxampexi soovitatav annus on üks tablett ööpäevas, eelistatult võetuna hommikul enne söögikorda.

Fikseeritud annuseid sisaldav kombinatsioonravim ei sobi ravi alustamiseks.

Enne Roxampexile üleminekut peavad patsiendid olema saavutanud kontrolli samaaegselt manustatavate üksikkomponentide stabiilsete annustega. Roxampexi annus peab põhinema ravivahetuse ajal kasutatava kombinatsiooni üksikkomponentide annustel.

Kui on vaja mis tahes põhjusel (nt esmakordselt diagnoositud seotud haiguse, patsiendi seisundi muutuse või ravimite koostoime tõttu) muuta fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsioonravimi toimeainete annust, tuleb annuse määramiseks kasutada uuesti üksikkomponente.

Eakad Eakatel tuleb plasmakreatiniin kohandada vastavalt vanusele, kehakaalule ja soole. Eakaid tohib

ravida vastavalt neerufunktsioonile ja vererõhu vastusele.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) patsientidele on ravi vastunäidustatud. Roxampex ei sobi mõõduka neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens ≥ 30 ja < 60 ml/min). Nendel patsientidel on soovitatav üksikute toimeainete annuse individuaalne tiitrimine. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 60 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik. Tavapärane meditsiiniline jälgimine peab hõlmama sagedast kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist.

Maksakahjustus Raske maksakahjustuse korral on ravi vastunäidustatud. Roxampexi kasutamine on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist ei täheldatud patsientidel, kellel Child-Pugh’ skoor oli 7 või vähem. Süsteemse ekspositsiooni suurenemist täheldati aga patsientidel, kellel Child-Pugh’ skoor oli 8…9 (vt lõik 5.2). Sellistel patsientidel tuleb hinnata ka neerufunktsiooni seisundit (vt lõik 4.4). Puudub ravimi kasutamise kogemus patsientidel, kellel Child-Pugh’ skoor on rohkem kui 9.

Rass Farmakokineetilised uuringud on näidanud Aasia päritolu patsientidel rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2). Geneetilised polümorfismid Teada on kindlat tüüpi geneetilised polümorfismid, mis võivad viia rosuvastatiini ekspositsiooni suurenemiseni (vt lõik 5.2). Patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt sellised kindlat tüüpi polümorfismid, on soovitatav kasutada rosuvastatiini väiksemat ööpäevast annust.

Kaasuv ravi Rosuvastatiin on erinevate transportvalkude (nt OATP1B1 ja BCRP) substraat. Müopaatia (sealhulgas rabdomüolüüsi) risk suureneb rosuvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada rosuvastatiini kontsentratsiooni plasmas koostoimete tõttu nimetatud transportvalkudega (nt tsüklosporiin ja teatud proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviiri kombinatsioonid atasanaviiri, lopinaviiri ja/või tipranaviiriga, vt lõigud 4.4 ja 4.5). Võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, vajadusel ka ravi ajutist katkestamist rosuvastatiiniga. Kui nimetatud ravimite manustamine koos rosuvastatiiniga on vältimatu, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga seotud kasu ja riske ning rosuvastatiini annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Lapsed Roxampexi ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, kuna Roxampexi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, teiste AKE inhibiitorite, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske maksakahjustus. Äge maksahaigus, sealhulgas teadmata põhjusega püsiv seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus ja seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus üle 3 korra normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN).
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).
• Müopaatia.
• Samaaegne ravi sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga (vt lõik 4.5).
• Samaaegne ravi tsüklosporiiniga.

• Rasedus ja imetamine.
• Rasestuda võivad naised, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.
• Anamneesis angioödeem (Quincke ödeem), mis on seotud eelneva AKE inhibiitorraviga.
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem.
• Roxampexi samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Kehavälised ravimeetodid, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).
• Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru korral (vt lõik 4.4).
• Samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga. Ravi Roxampexiga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).
• Raske hüpotensioon.
• Šokk (sh kardiogeenne šokk).
• Südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raske aordistenoos).
• Ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Stabiilne koronaararteritõbi Kui perindopriili ravi esimese kuu jooksul ilmneb ebastabiilse stenokardia episood (olenemata sellest kas tõsine või mitte), tuleb enne ravi jätkamist hoolikalt hinnata kasu ja riske. Hüpotensioon AKE inhibiitorid võivad põhjustada ülemäärast vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon ilmneb tüsistusteta kõrgvererõhutõvega patsientidel harva ja on tõenäolisem patsientidel, kellel on nt diureetikumravist, soolavabast dieedist, dialüüsist, kõhulahtisusest või oksendamisest tekkinud vedelikuvaegus või kellel on raske reniin-sõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sümptomaatilist hüpotensooni on täheldatud sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb (või ei kaasne) neerukahjustus. Sagedamini on seda täheldatud raske südamepuudulikkusega patsientidel, mida peegeldab suurtes annustes lingudiureetikumide kasutamine, hüponatreemia või neerufunktsiooni häire. Patsientidel, kellel on sümptomaatilise hüpotensiooni suurenenud risk, tuleb ravi alustada ja annust kohandada hoolika jälgimise all (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Sama kehtib ka patsientide kohta, kellel on südame isheemiatõbi või tserebrovaskulaarsed häired ning kellel ülemäärane vererõhu langus võiks kaasa tuua müokardiinfarkti või tserebrovaskulaarse ataki. Vererõhu langedes tuleb haige asetada selili lamama, vajadusel tuleb manustada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust intravenoosse infusioonina. Mööduv hüpotensiivne vastus ei ole vastunäidustuseks edasiste annuste manustamisele, mida võib tavaliselt raskusteta manustada pärast veremahu suurendamise järgset vererõhu taastumist. Mõningate patsientide puhul, kellel on südame paispuudulikkus koos normaalse või madala vererõhuga, võib perindopriili manustamisel täheldada süsteemse vererõhu täiendavat langust. Selline toime on ettearvatav ja ei ole tavaliselt ravi katkestamise põhjuseks. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib vajalik olla vähendada perindopriili annust või lõpetada perindopriili kasutamine.

Südamepuudulikkusega patsiendid Südamepuudulikkusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus, kus osalesid raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV klass) patsiendid, oli kopsuturse kirjeldatud esinemissagedus suurem amlodipiini ravi rühmas platseeborühmaga võrreldes (vt lõik 5.1). Südame paispuudulikkusega patsientidel tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid (sh amlodipiini) kasutada ettevaatlikult, sest need võivad suurendada edasiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ja surma riski.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu teistegi AKE inhibiitorite puhul, tuleb perindopriili kasutada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi ja vasaku vatsakese väljavoolu takistusega (nagu aordiklapi stenoos või hüpertroofiline

kardiomüopaatia) patsientidel.

Neerukahjustus Neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) tuleb perindopriili algannus kohandada vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2) ja pärast kohandada seda vastavalt patsiendi ravivastusele. Selliste patsientide puhul on seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisalduse rutiinne jälgimine osa arsti tavapraktikast (vt lõik 4.8). Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel AKE inhibiitoritega ravi alustamisel tekkinud hüpotensioon võib viia neerufunktsiooni täiendava kahjustumiseni. Sellistel puhkudel on teatatud ägedast neerupuudulikkusest, mis tavaliselt on pöörduv. Mõnedel kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeru puhul ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, on leitud uurea- ja kreatiinisisalduse tõusu veres, mis tavaliselt taandub ravi lõpetades. Eriti omane on see neerupuudulikkusega haigetele. Kui sinna lisandub ka renovaskulaarne hüpertensioon, on suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Selliste patsientide ravi tuleb alustada väikeste annustega ja ettevaatliku annuse tiitrimisega hoolika meditsiinilise järelevalve all. Et diureetikumidega ravi võib olla sellise seisundi puhul toetav faktor, tuleb nende võtmine lõpetada ning perindopriili ravi esimeste nädalate jooksul jälgida neerufunktsiooni. Mõnedel hüpertensiooniga patsientidel, kellel pole varem ilmnenud renovaskulaarset haigust, on esinenud vere uurea- ja kreatiniinisisalduse tõus, mis tavaliselt on vähene ja mööduv, eriti kui perindopriili on manustatud koos diureetikumidega. See on enam tõenäoline varasema neerukahjustusega patsientidel. Vajalikuks võib osutuda diureetikumi ja/või perindopriili annuse vähendamine ja/või kasutamise katkestamine. Sellistel patsientidel võib kasutada amlodipiini tavaannuseid. Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei ole korrelatsioonis neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on teatatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia tekkest. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Perindopriili tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immunosupressiivse ravi, allopurinooli või prokaiinamiidi ravi või nende komplitseerivate tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelneva teadaoleva neerukahjustuse korral. Mõnel sellisel patsiendil arenes tõsine infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Perindopriili kasutamisel sellistel patsientidel on soovitav perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid igast võimalikust infektsiooninähust (nt valus kurk, palavik).

Ülitundlikkus/angioödeem Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, kaasa arvatud perindopriiliga ravitud patsientidel on harva täheldatud näo, jäsemete, huulte, keele, häälepaelte piirkonna ja/või kõri angioödeemi (vt lõik 4.8). See võib ravi käigus ilmneda ükskõik millisel ajal. Sellistel juhtudel tuleb perindopriili kasutamine kohe lõpetada ja alustada jälgimist, mida tuleks jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Kui turse on haaranud ainult nägu ja huuli, lahenes seisund tavaliselt ilma vastava ravita, kuigi sümptomite leevendamisel on kasu olnud antihistamiinikumidest. Kõritursega seotud angioödeem võib lõppeda surmaga. Kui angioödeem haarab keele, häälepaela piirkonna või kõri (kohad, kus see saab põhjustada hingamisteede sulgust), tuleb viivitamatult rakendada esmaabi. See võib hõlmata adrenaliini manustamist ja/või hingamisteede avatuna hoidmist. Patsient peab olema hoolika meditsiinilise jälgimise all kuni sümptomite täieliku ja püsiva kadumiseni.

Patsientidel, kellel on varem esinenud angiödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitori manustamisega, võib AKE inhibiitorit kasutades olla suurem oht angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).

AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel on harva teatatud intestinaalsest angioödeemist. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud

eelnevalt näo angioödeemi ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhupiirkonna kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitori kasutamise lõpetamist. Intestinaalne angioödeem peab kuuluma kõhuvalu esinemise korral AKE inhibiitorit kasutava patsiendi diferentsiaaldiagnoosi.

AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem, kui 36 tundi pärast viimast perindopriili annust. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada varem, kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriili, mTOR inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib põhjustada angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse koos respiratoorse kahjustusega või ilma) suurenenud riski (vt lõik 4.5). Ravi alustamisel ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga patsiendil, kes juba võtab AKE inhibiitorit, tuleb olla ettevaatlik.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal Patsientidel, kes said AKE inhibiitoreid desensibiliseeriva ravi ajal (nt kiletiivaliste mürk), on esinenud anafülaktoidseid reaktsioone. Kuigi neid reaktsioone saab vältida, katkestades ajutiselt ravi AKE inhibiitoriga, võivad need ravimi tahtmatul manustamisel korduda.

Anafülaktoidsed reaktsioonid madala tihedusega lipoproteiinide (low-density lipoproteins, LDL) afereesi ajal Harva on patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoreid madala tihedusega lipoproteiini (LDL) afereesi ajal dekstraansulfaadiga, esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone saab vältida, katkestades ajutiselt ravi AKE inhibiitoriga enne iga afereesi. Hemodialüüsi saavad patsiendid Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux membraane kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE inhibiitoriga. Selliste patsientide puhul peab kaaluma teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluva antihüpertensiivse aine kasutamise võimalust.

Neeru transplantatsioon Puuduvad kogemused perindopriili manustamise kohta patsientidele, kellele on hiljuti teostatud neerusiirdamine.

Kaaliumisisaldus AKE inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, sest need inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerutalitlusega patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia riskitegurid on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (üle 70-aastased), diabeet, kaasuvad seisundid, eriti dehüdratsioon, äge kardiaalne dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ning samaaegne kaaliumisäästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem patsientidel, kes kasutavad teisi seerumi kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid (nt hepariin, trimetoprim või ko-trimoksasool ehk trimetoprim/sulfametoksasool ja eriti aldosterooni antagonistid või angiotensiini retseptorite blokaatorid). Kaaliumilisandite, kaaliumisäästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada raskeid, mõnikord surmaga lõppevaid südame rütmihäireid. AKE inhibiitoreid manustavatel patsientidel tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptori blokaatoreid kasutada ettevaatlikult ning jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja neerutalitlust (vt lõik 4.5).

Rasedus ja imetamine Roxampex on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal rosuvastatiini komponendi tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul, kui AKE inhibiitoriga ravi

jätkamine on tingimata vajalik, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on kindlaks tehtud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega viivitamatult lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Köha Seoses AKE inhibiitorite kasutamisega on teatatud köhast. Oma iseloomult on köha mitteproduktiivne, püsiv ja kaob pärast ravi lõpetamist. Köha diferentsiaaldiagnoosil tuleb arvestada AKE inhibiitori poolt indutseeritud köhaga.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (vt lõik 4.8). Sümptomiteks võivad olla hingeldus, mitteproduktiivne köha ja üldise tervisliku seisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral tuleb katkestada ravi statiinidega.

Maksakahjustus Nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit sisaldavaid ravimeid, tuleb rosuvastatiini ettevaatusega kasutada patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus. Enne ja 3 kuud pärast ravi alustamist on soovitatav teha maksafunktsiooni testid. Kui seerumi transaminaaside väärtused on tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle kolme korra, tuleb rosuvastatiini manustamine lõpetada või annust vähendada. Turuletulekujärgselt on maksaga seotud rasketest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus kõrgem 40 mg annuse kasutamisel. Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist tingitud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel tuleb enne rosuvastatiiniga ravi alustamist ravida põhihaigust. Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning lõpeb (mõnikord) isegi surmaga. Selle sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoreid ja kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni häiretega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikem ja AUC väärtused suuremad; soovitatavat annusevahemikku ei ole kindlaks tehtud. Amlodipiini kasutamist tuleb seetõttu alustada väikseima soovitatud annusega ning ettevaatlik peab olema nii ravi alustamisel kui annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik aeglane annuse suurendamine ja hoolikas jälgimine.

Diabeetikud Osa tõendeid viitab sellele, et statiinide klass tõstab vere glükoosisisaldust ning mõnel patsiendil, kellel on kõrge risk diabeedi tekkeks, võib tekkida vereglükoosi väärtuste tõus tasemeni, mille puhul tuleb rakendada diabeedi ravi. Selle riski kaalub aga üles statiini raviga kaasnev vaskulaarse riski vähenemine ning seetõttu ei tohiks see olla statiini ravi lõpetamise põhjuseks. Riskirühma kuuluvaid patsiente (tühja kõhu vereglükoosi väärtused 5,6...6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt vastavalt riiklikele juhistele. Uuringus JUPITER oli diabeedi üldine teatatud esinemissagedus 2,8% rosuvastatiini ja 2,3% platseebo puhul, enamasti patsientidel, kellel tühja kõhu vereglükoosi väärtused olid vahemikus 5,6…6,9 mmol/l. Diabeetikutel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE inhibiitori kasutamise ajal (eriti esimesel ravikuul) hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust (vt lõik 4.5).

Etnilised erinevused Farmakokineetilised uuringud on näidanud rosuvastatiini suuremat ekspositsiooni Aasia päritolu

patsientidel võrreldes valge rassi esindajatega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2). AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel patsientidel kui teistel. Nagu kõigi teistegi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, võib perindopriili vererõhku alandav mõju olla mustanahaliste juures väiksem kui teistel. Võimalikuks põhjuseks on ilmselt madala reniinisisalduse suurem levik mustanahaliste populatsioonis.

Operatsioon/anesteesia Patsientidel, kellele planeeritakse teha ulatuslik kirurgiline operatsioon või anesteesia ravimitega, mis tekitavad hüpotensiooni, võib perindopriil sekundaarselt blokeerida angiotensiin II tekkimist, mis järgneb kompensatoorsele reniini vabanemisele. Seetõttu tuleb perindopriili manustamine üks päev enne operatsiooni lõpetada. Kui esineb hüpotensioon ja selle põhjuseks arvatakse olevat mainitud mehhanism, saab seda korrigeerida vedelikumahu suurendamisega.

Toimed skeletilihastele Rosuvastatiini kõikide annuste ja eriti 20 mg-st suuremate annuste kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat ja harvadel juhtudel rabdomüolüüsi. Väga harva on rabdomüolüüsi juhtudest teatatud esetimiibi ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kombinatsiooni kasutamisel. Nimetatud ravimite kombineeritud kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, sest ei saa välistada farmakodünaamilist koostoimet (vt lõik 4.5). Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on turuletulekujärgselt rosuvastatiiniga seotud rabdomüolüüsi juhtudest teatamise sagedus kõrgem 40 mg annuse kasutamisel.

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Roxampexi kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest. Kreatiinkinaasi määramine Tulemuse väärtõlgendamise vältimiseks ei tohi kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) vereplasmas määrata pärast füüsilist pingutust või mõne teise seisundi korral, mille puhul võib eeldada vastava väärtuse tõusu. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN), tuleb 5…7 päeva jooksul teha kinnitav test. Kui ka kordustest kinnitab algse CK > 5 korda ULN, ei tohi ravi alustada.

Enne ravi rosuvastatiiniga Rosuvastatiini, nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, tuleb ettevaatusega määrata müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriskiga patsientidele. Vastavateks riskiteguriteks loetakse:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoidism;
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis;
• muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihastoksilisus anamneesis;
• alkoholi kuritarvitamine;
• vanus üle 70 aasta;
• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2);
• samaaegne fibraatide kasutamine.

Nimetatud patsientidel tuleb enne ravi alustamist kaaluda ravist tingitud võimalike ohtude ja oodatava kasu vahekorda ning soovitatav on patsientide kliinilise seisundi jälgimine. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal Patsiendid peavad arsti viivitamatult teavitama sellest, kui neil tekib seletamatu lihasvalu, lihasnõrkus või lihaskrambid, eriti kui sellega kaasneb üldine enesetunde halvenemine või palavik. Neil patsientidel tuleb määrata CK sisaldust. Ravi tuleb katkestada, kui CK tase on oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN) või kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevaseid vaevusi (seda ka juhul, kui CK sisaldus on  5 korda ULN). Lihassümptomite taandumisel ja CK väärtuste

normaliseerumisel tuleb rosuvastatiini või mõne muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kasutamise taasalustamine kõne alla vaid kõige väiksemas võimalikus annuses koos regulaarse jälgimisega. Asümptomaatiliste patsientide CK väärtuste rutiinne jälgimine ei ole vajalik. Väga harva on kirjeldatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) juhte statiinidega (sh rosuvastatiiniga) ravi ajal või pärast seda. Immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat iseloomustab kliiniliselt proksimaallihaste nõrkus ning kreatiinkinaasi taseme tõus seerumis, mis püsib hoolimata statiiniga ravi lõpetamisest.

Kliinilistes uuringutes, kus rosuvastatiini manustati väikesele arvule patsientidele koos teiste ravimitega, ei ilmnenud tugevnenud toimet skeletilihastele. Siiski on täheldatud müosiidi ja müopaatia esinemissageduse suurenemist patsientidel, kes kasutasid teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos fibraatide, sh gemfibrosiili, tsüklosporiini, nikotiinhappe, asooli tüüpi seenevastaste preparaatide, proteaasi inhibiitorite ja makroliidantibiootikumidega. Gemfibrosiili kasutamisel koos mõnede HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb oht müopaatia tekkeks. Seetõttu ei ole rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegne kasutamine soovitatav. Enne rosuvastatiini kombineerimist fibraatide või niatsiiniga tuleb hoolikalt kaaluda lipiidide taseme täiendavast langusest saadava kasu ja selliste kombinatsioonidega seotud võimalike riskide vahekorda. 40 mg rosuvastatiini annuste samaaegne kasutamine fibraatidega on vastunäidustatud (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Roxampexi ei tohi manustada samaaegselt fusidiinhappe süsteemse ravimvormiga või 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu fusidiinhappega. Kui süsteemset ravi fusidiinhappega peetakse oluliseks, tuleb nendel patsientidel ravi statiinidega katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Fusidiinhapet koos statiinidega saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada võtta otsekohe arstiga ühendust, kui ilmnevad mis tahes lihasnõrkuse, -valu või –helluse sümptomid. Ravi statiinidega võib uuesti alustada seitse päeva pärast fusidiinhappe viimast annust. Erandolukordades, kus on vajalik pikemaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb rosuvastatiini ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhupõhiselt ning hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes. Rosuvastatiini ei tohi kasutada ühelgi patsiendil, kellel on äge raske seisund, mis võib viidata müopaatiale või soodustada rabdomüolüüsi järgse sekundaarse neerupuudulikkuse väljakujunemist (nt sepsis, hüpotensioon, suurem kirurgiline operatsioon, trauma, tõsine metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire, kontrollimatud krambihood).

Proteaasi inhibiitorid Patsientidel, kes kasutavad rosuvastatiini samaaegselt erinevate proteaasi inhibiitoritega kombinatsioonis ritonaviiriga, on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Kaaluda tuleb nii rosuvastatiini lipiidide taset langetavast toimest saadavat kasu proteaasi inhibiitoreid kasutavatel HIV patsientidel kui ka rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni võimalikku suurenemist, kui proteaasi inhibiitoritega ravitavatel patsientidel alustatakse ravi rosuvastatiiniga või annuse ülespoole tiitrimise ajal. Samaaegne kasutamine koos proteaasi inhibiitoritega ei ole soovitatav, välja arvatud kohandatud rosuvastatiini annuse korral (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Liitium Liitiumi samaaegne manustamine perindopriiliga ei ole tavaliselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Kaaliumisäästvad ravimid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad Kaaliumisäästvate ravimite, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate ja perindopriili kombineerimist üldiselt ei soovitata (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Rasked naha kõrvaltoimed Rosuvastatiiniga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, k.a Stevensi-Johnsoni sündroom ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Ravi määramisel peab patsiente teavitama raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning soovitama nende hoolikat jälgimist. Kui tekivad raskele nahareaktsioonile viitavad nähud ja sümptomid, peab Roxampexi manustamise kohe lõpetama ja kaaluma alternatiivset ravi. Kui patsiendil on Roxampexiga seoses tekkinud raske nahareaktsioon, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom või DRESS, ei tohi ravi Roxambexiga enam kunagi taasalustada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rosuvastatiiniga seotud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite toime rosuvastatiinile

Transportvalkude inhibiitorid: rosuvastatiin on teatud transportvalkude, sh maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 ja väljavoolu vahendava transporteri BCRP substraat. Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis on nende transportvalkude inhibiitorid, võib suureneda rosuvastatiini plasmakontsentratsioon ja müopaatia risk (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1). Tsüklosporiin: rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga olid rosuvastatiini AUC väärtused keskmiselt seitse korda suuremad tervetel vabatahtlikel täheldatud väärtustest (vt tabel 1). Rosuvastatiin on vastunäidustatud samaaegselt tsüklosporiini saavatele patsientidele (vt lõik 4.3). Samaaegne manustamine ei põhjustanud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni muutusi.

Proteaasi inhibiitorid: kuigi täpne koostoime mehhanism on teadmata, võib samaaegne proteaasi inhibiitorite kasutamine oluliselt suurendada rosuvastatiini ekspositsiooni (vt tabel 1). Näiteks ilmnes farmakokineetilises uuringus, et 10 mg rosuvastatiini ning kahe proteaasi inhibiitori (300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiri) kombineeritud preparaadi samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenesid rosuvastatiini tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt ligikaudu kolm ja seitse korda. Rosuvastatiini ja mõnede proteaasi inhibiitorite kombinatsiooni samaaegset kasutamist võib kaaluda pärast hoolikat rosuvastatiini annuse kohandamist, mis põhineb rosuvastatiini ekspositsiooni oodataval tõusul (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1). Gemfibrosiil ja teised lipiidide sisaldust vähendavad ravimid: rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenesid rosuvastatiini C ja AUC kaks korda (vt lõik 4.4). Koostoimeuuringutest saadud andmete alusel ei ole oodata farmakokineetiliselt oluliste koostoimete teket fenofibraadiga, kuid farmakodünaamilised koostoimed võivad siiski ilmneda. Gemfibrosiili, fenofibraadi, teiste fibraatide ja lipiididesisaldust vähendavas annuses (≥ 1 g ööpäevas) manustatud niatsiini (nikotiinhape) kasutamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia tekkeoht, sest nimetatud ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustatuna. Rosuvastatiini annused 30 mg ja 40 mg on vastunäidustatud fibraatide samaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4). Antud patsiendid peavad alustama ravi 5 mg-ga. Esetimiib: 10 mg rosuvastatiini ja 10 mg esetimiibi samaaegne kasutamine viis rosuvastatiini AUC 1,2-kordse tõusuni hüperkolesteroleemiaga isikutel (tabel 1). Siiski ei saa välistada farmakodünaamilist koostoimet rosuvastatiini ja esetimiibi vahel ning sellega seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Antatsiidid: rosuvastatiini samaaegne manustamine koos alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidi suspensioonidega viis rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemiseni ligikaudu 50% võrra. See toime vähenes, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast rosuvastatiini. Nimetatud koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud.

Erütromütsiin: rosuvastatiini ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel vähenes rosuvastatiini AUC 20% ja C 30%. Selle koostoime põhjuseks võib olla erütromütsiini põhjustatud soolemotoorika max elavnemine. Tsütokroom P450 ensüümid: in vitro ja in vivo uuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme. Lisaks metaboliseerub rosuvastatiin nende isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Seetõttu ei ole oodata tsütokroom P450 vahendusel tekkivaid koostoimeid. Ei ole täheldatud rosuvastatiini kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitori flukonasooli ega CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga.

Tikagreloor: tikagreloor võib põhjustada neerupuudulikkust ja mõjutada rosuvastatiini eritumist neerude kaudu, suurendades rosuvastatiini kuhjumise riski. Mõnel juhul on samaaegne ravi tikagreloori ja rosuvastatiiniga viinud neerufunktsiooni halvenemiseni, kreatiinfosfokinaasi sisalduse tõusu ja rabdomüolüüsini. Samaaegsel ravil tikagreloori ja rosuvastatiiniga on soovitatav kontrollida neerufunktsiooni ja kreatiinfosfokinaasi sisaldust seerumis.

Koostoimed, mille puhul on vajalik rosuvastatiini annuse kohandamine (vt ka tabel 1): kui rosuvastatiini on vaja kasutada koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad rosuvastatiini ekspositsiooni, tuleb rosuvastatiini annuseid kohandada. Rosuvastatiini algannuseks on 5 mg üks kord ööpaevas, kui eeldatav plasmakontsentratsiooni tõus on ligikaudu 2-kordne või kõrgem. Rosuvastatiini maksimaalset ööpäevast annust tuleb kohandada nii, et oodatav rosuvastatiini ekspositsioon ei ületaks rosuvastatiini 40 mg ööpäevase annuse kasutamisel saavutatavat (ilma teiste ravimiteta), näiteks 20 mg rosuvastatiini koos gemfibrosiiliga (1,9-kordne tõus) ja 10 mg rosuvastatiini koos atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (3,1-kordne tõus). Kui täheldatakse, et ravim suurendab rosuvastatiini AUC vähem kui 2 korda, ei ole algannuse vähendamine vajalik, kuid rosuvastatiini annuse suurendamisel üle 20 mg tuleb olla ettevaatlik.

Tabel 1. Samaaegselt manustatud ravimite toime rosuvastatiini plasmakontsentratsioonile (AUC; alanevas järjekorras); andmed avaldatud kliinilistest uuringutest

Rosuvastatiini AUC kahekordne või rohkem kui kahekordne tõus Koostoimet omava ravimi annus Rosuvastatiini Rosuvastatiini Sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir (400 mg/100 10 mg, üksikannus 7,4-kordne  mg/100 mg) + voksilapreviir (100 mg) üks kord ööpäevas, 15 päeva

Tsüklosporiin, 75 kuni 200 mg kaks korda ööpäevas, 10 mg üks kord 7,1-kordne  6 kuud ööpäevas, 10 päeva Darolutamiid 600 mg kaks korda ööpäevas, 5 päeva 5 mg, üksikannus 5,2-kordne  Regorafeniib 160 mg üks kord ööpäevas, 14 päeva 5 mg, üksikannus 3,8-kordne ↑ Atasanaviir 300 mg/ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas, 10 mg, üksikannus 3,1-kordne  8 päeva Roksadustaat 200 mg ülepäeviti 10 mg, üksikannus 2,9-kordne ↑ Velpatasviir 100 mg üks kord ööpäevas 10 mg, üksikannus 2,7-kordne ↑ Ombitasviir 25 mg/paritapreviir 150 mg/ ritonaviir 100 5 mg, üksikannus 2,6-kordne ↑ mg üks kord ööpäevas/dasabuviir 400 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Teriflunomiid Ei ole kättesaadav 2,5-kordne 

Tabel 1. Samaaegselt manustatud ravimite toime rosuvastatiini plasmakontsentratsioonile (AUC; alanevas järjekorras); andmed avaldatud kliinilistest uuringutest

Grasopreviir 200 mg/elbasviir 50 mg üks kord ööpäevas, 10 mg, üksikannus 2,3-kordne ↑ 11 päeva Glekapreviir 400 mg/pibrentasviir 120 mg üks kord 5 mg üks kord 2,2-kordne ↑ ööpäevas, 7 päeva ööpäevas, 7 päeva Lopinaviir 400 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda 20 mg üks kord 2,1-kordne  ööpäevas, 17 päeva ööpäevas, 7 päeva Kapmatiniib 400 mg kaks korda ööpäevas 10 mg, üksikannus 2,1-kordne  Klopidogreel, algannus 300 mg, mille järgselt 75 mg 24 t 20 mg, üksikannus 2-kordne  järel Tafamidis 61 mg kaks korda ööpäevas 1. ja 2. päeval, 10 mg, üksikannus 2,0-kordne  misjärel üks kord ööpäevas 3. kuni 9. päeval Fostamatiniib 100 mg kaks korda ööpäevas 20 mg, üksikannus 2,0-kordne  Febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas 10 mg, üksikannus 1,9-kordne  Gemfibrosiil 600 mg kaks korda ööpäevas, 7 päeva 80 mg, üksikannus 1,9-kordne 

Rosuvastatiini AUC vähem kui kahekordne tõus Koostoimet omava ravimi annus Rosuvastatiini Rosuvastatiini Eltrombopaag 75 mg üks kord ööpäevas, 5 päeva 10 mg, üksikannus 1,6-kordne  Darunaviir 600 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,5-kordne  ööpäevas, 7 päeva ööpäevas, 7 päeva Tipranaviir 500 mg/ritonaviir 200 mg kaks korda 10 mg, üksikannus 1,4-kordne  ööpäevas, 11 päeva Dronedaroon 400 mg kaks korda ööpäevas Ei ole kättesaadav 1,4-kordne  Itrakonasool 200 mg üks kord ööpäevas, 5 päeva 10 mg, üksikannus 1,4-kordne ** Esetimiib 10 mg üks kord ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord 1,2-kordne **

Rosuvastatiini AUC vähenemine Koostoimet omava ravimi annus Rosuvastatiini Rosuvastatiini Erütromütsiin 500 mg neli korda ööpäevas, 7 päeva 80 mg, üksikannus 20%  Baikaliin 50 mg kolm korda ööpäevas, 14 päeva 20 mg, üksikannus 47%  * x-kordse muutusena toodud väärtused esitavad suhet vastavate väärtuste vahel koosmanustamisel ja rosuvastatiini monoteraapia korral. % toodud väärtused esitavad protsentuaalset erinevust vastavast väärtusest rosuvastatiini monoteraapia korral. Tõus on märgitud kui “”, langus kui “”. ** Erinevad koostoimeuuringud on läbi viidud rosuvastatiini erinevate annustega, tabelis on toodud kõige olulisemad AUC muutused. AUC = kõveraalune pindala.

Järgmistel ravimitel/kombinatsioonidel ei olnud samaaegsel kasutamisel kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini AUC suhtele: aleglitazar 0,3 mg, 7 päeva; fenofibraat 67 mg kolm korda ööpäevas, 7 päeva; flukonasool 200 mg üks kord ööpäevas, 11 päeva; fosamprenaviir 700 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 8 päeva; ketokonasool 200 mg kaks korda ööpäevas, 7 päeva; rifampiin 450 mg üks kord ööpäevas, 7 päeva; silümariin 140 mg kolm korda ööpäevas, 5 päeva.

Rosuvastatiini toime samaaegselt kasutatavatele ravimitele

K-vitamiini antagonistid: samaaegselt K-vitamiini antagoniste (nt varfariin või muud kumariini tüüpi antikoagulandid) kasutavatel patsientidel võib rosuvastatiini, nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise alustamisel või annuse suurendamisel tekkida rahvusvahelise normaliseeritud

suhte (International Normalised Ratio, INR) väärtuste tõus. Rosuvastatiiniga ravi katkestamisel või annuse vähendamisel võivad INR-i väärtused langeda. Sellistel juhtudel on vajalik INR-i vastav jälgimine.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid/hormoonasendusravi: rosuvastatiini kasutamisel koos suukaudse rasestumisvastase preparaadiga suurenes etünüülöstradiooli ja norgestreeli AUC vastavalt 26% ja 34%. Seda plasmakontsentratsiooni suurenemist tuleb silmas pidada suukaudse rasestumisvastase preparaadi annuse valikul. Rosuvastatiini ja hormoonasendusravi samaaegse kasutamisega kaasnevaid farmakokineetilisi muutusi ei ole spetsiaalselt uuritud, mistõttu ei saa välistada sarnast toimet. Samas on suur hulk kliinilistes uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samal ajal kasutanud ja hästi talunud.

Teised ravimid

Digoksiin: koostoimete uuringutest saadud andmete alusel ei ole digoksiiniga oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Fusidiinhape: koostoimeuuringuid rosuvastatiini ja fusidiinhappega ei ole läbi viidud. Müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkerisk võib suureneda samaaegsel fusidiinhappe süsteemsel manustamisel koos statiinidega. Selle koostoime (farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) mehhanism on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sh surmaga lõppenud juhud). Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi rosuvastatiiniga katkestada kogu fusidiinhappega ravi ajaks. Vt ka lõik 4.4. Perindopriiliga seotud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes RAAS monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid Mõned ravimid või ravimrühmad võivad suurendada hüperkaleemia tekkeriski: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumisäästvad diureetikumid, AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immunosupressandid, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim. Nende ravimite kombinatsioonid suurendavad hüperkaleemia riski.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Aliskireen: diabeetikutel või neerukahjustusega patsientidel suureneb hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ning kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse tekkerisk.

Kehavälised ravimeetodid: kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski raskete anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist.

Sakubitriil/valsartaan: AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Samaaegset kasutamist ei soovitata (vt lõik 4.4)

Aliskireen: teistel patsientidel peale diabeetikute või neerukahjustusega patsientide suureneb

hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ning kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse tekkerisk (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi AKE-inhibiitorite ja angiotensiin-retseptori blokaatoritega: kirjanduses on avaldatud, et diagnoositud aterosklerootilise haigusega, südamepuudulikkusega või lõpporgani kahjustusega diabeetikutel, kes saavad samaaegselt AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin-retseptori blokaatoreid, esineb ühe reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimiva ravimi võtmisega võrreldes sagedamini hüpotensiooni, sünkoopi, hüperkaleemiat ja neerufunktsiooni halvenemist (sh äge neerupuudulikkus). Duaalblokaadi (nt kombineerides AKE-inhibiitorit angiotensiin II retseptori antagonistiga) tuleb piirata vaid üksikjuhtudele, jälgides seejuures pidevalt neerufunktsiooni, kaaliumisisaldust ja vererõhku (vt lõik 4.4).

Estramustiin: suurenenud risk kõrvaltoimete, nt angioneurootilise turse (angioödeem) tekkeks.

Ko-trimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool): patsientidel, kes võtavad samaaegselt kotrimoksasooli (trimetoprim/sulfametoksasool), võib esineda suurenenud risk hüperkaleemia tekkeks (vt lõik 4.4).

Kaaliumisäästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid), kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad: kuigi seerumi kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiresse, võib mõnel perindopriiliga ravitud patsiendil tekkida hüperkaleemia (potentsiaalselt surmaga lõppev), eriti kui esineb neerukahjustus (aditiivne hüperkaleemiline toime). Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärset suurenemist. Ettevaatlik tuleb olla ka perindopriili manustamisel koos teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimitega, nagu trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest trimetoprim toimib teadaolevalt kaaliumi säästva diureetikumina, nagu amiloriid. Järelikult ei ole perindopriili kombinatsioon eelmainitud ravimitega soovitatav. Kui kooskasutamine on näidustatud, tuleb neid ravimeid kasutada ettevaatlikult ja seerumi kaaliumisisaldust sageli jälgida. Spironolaktooni kasutamise kohta südamepuudulikkuse ravis, vt allpool. Liitium: liitiumi ja AKE-inhibiitori koosmanustamisel on täheldatud seerumi liitiumisisalduse mööduvat tõusu ja toksilisust. Perindopriili manustamist koos liitiumiga ei soovitata, kuid kombineerimise vajadusel tuleb seerumi liitiumisisaldust sagedasti kontrollida (vt lõik 4.4).

Samaaegsel kasutamisel peab olema eriti ettevaatlik

Antidiabeetilised ravimid (insuliin, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid): epidemioloogilised uuringud viitavad, et AKE-inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) kooskasutamine võib põhjustada vere glükoosisisaldust langetavate ravimite suurenenud toimet, põhjustades hüpoglükeemia riski. See võib tõenäolisemalt ilmneda kombineeritud ravi esimestel nädalatel ja neerukahjustusega patsientidel.

Baklofeen: suurenenud antihüpertensiivne toime. Jälgida vererõhku ning kohandada vajadusel antihüpertensiivse ravimi annust.

Kaaliumi mittesäästvad diureetikumid: diureetikume saavatel patsientidel, eriti neil, kellel on vedeliku ja/või soolade puudus, võib pärast ravi alustamist AKE-inhibiitoritega tekkida üleliigne vererõhu langus. Hüpotensiivset toimet saab vähendada, lõpetades eelnevalt ravi diureetikumidega, suurendades vedeliku või soolade tarbimist enne perindopriiliga ravi alustamist, seda nii madalate kui suuremate annuste korral. Arteriaalse hüpertensiooni korral, mil eelnev ravi diureetikumidega võib olla tekitanud soola/vedeliku puuduse, tuleb enne ravi alustamist AKE-inhibiitoriga diureetikumravi lõpetada ja seejärel võib alustada ravi kaaliumi mittesäästva diureetikumiga või tuleb ravi AKE-inhibiitoriga alustada madala annusega, suurendades seda järk-järgult. Diureetikumidega ravitava südame paispuudulikkuse korral, tuleb ravi AKE-inhibiitoriga alustada

väga madalate annustega, võimalusel pärast vastava kaaliumi mittesäästva diureetikumi annuse vähendamist. Kõikidel juhtudel peab AKE-inhibiitorravi esimeste nädalate jooksul jälgima neerufunktsiooni (kreatiniini tasemed).

Kaaliumisäästvad diureetikumid (eplerenoon, spironolaktoon): eplerenooni või spironolaktooni kasutamine annustes 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas ja koos madalas annuses AKEinhibiitoritega: II...IV klassi (NYHA) < 40% väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel, kes on eelnevalt saanud AKE-inhibiitoreid ja lingudiureetikume, esineb potentsiaalselt eluohtliku hüperkaleemia risk, eriti juhul, kui ei järgita antud kombinatsiooni kohta käivaid annustamissoovitusi. Enne selle kombinatsiooniga alustamist tuleb veenduda hüperkaleemia ja neerukahjustuse puudumises. Ravi esimesel kuul on soovitatav kaleemia ja kreatinineemia pidev jälgimine üks kord nädalas ning seejärel üks kord kuus.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sealhulgas aspiriin  3 g ööpäevas: AKE inhibiitorite manustamisel samaaegselt mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (nt atsetüülsalitsüülhape põletikuvastase toimega annuste korral, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib väheneda antihüpertensiivne toime. AKE inhibiitorite ja MSPVA-de samaaegne kasutamine võib suurendada riski neerufunktsiooni halvenemiseks, sealhulgas võimalik äge neerupuudulikkuse teke, ja põhjustada vere kaaliumisisalduse tõusu, eriti eelneva kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud, samuti tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast kombinatsioonravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal. Ravimid, mis suurendavad angioödeemi riski AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriili, mTOR inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib põhjustada angioödeemi suurenenud riski (vt lõik 4.4).

Samaaegsel kasutamisel on vajalik mõningane ettevaatus

Antihüpertensiivsed ained ja vasodilataatorid: nende ravimite samaaegne kasutamine võib suurendada perindopriili hüpotensiivset toimet. Samaaegne kasutamine koos nitroglütseriiniga ja teiste nitraatide või muude vasodilataatoritega võib vererõhku veelgi langetada.

Gliptiinid (linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin): samaaegselt AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel vähendab gliptiin dipeptidüülpeptidaas IV (DPP-IV) aktiivsust, mistõttu suureneb angioödeemi risk.

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid: teatud anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide samaaegne manustamine koos AKE inhibiitoritega võib veelgi vererõhku langetada (vt lõik 4.4).

Sümpatomimeetikumid: sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE-inhibiitorite antihüpertensiivseid toimeid.

Kuld: harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näo punetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) patsientidel, kes saavad samaaegset ravi süstitava kullapreparaadi (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitori, sh perindopriiliga.

Tsüklosporiin: AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel koos tsüklosporiiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Hepariin: AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel hepariiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Amlodipiiniga seotud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite toime amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid: amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ravimid, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada amlodipiini ekspositsiooni märkimisväärset suurenemist, mistõttu suureneb risk hüpotensiooni tekkeks. Nende farmakokineetiliste muutuste kliinilised ilmingud võivad olla rohkem väljendunud eakatel. Seega võib vajalikuks osutuda kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

CYP3A4 indutseerijad: samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Dantroleen (infusioon): loomadel täheldati pärast verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamist hüperkaleemiaga seotud surmaga lõppenud ventrikulaarse fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarse kollapsi teket. Hüperkaleemia ohu tõttu on soovitatav kaltsiumikanali blokaatorite (nt amlodipiini) manustamist vältida patsientidel, kellel esineb eelsoodumus maliigse hüpertermia tekkeks ja kes saavad maliigse hüpertermia ravi. Amlodipiini toime samaaegselt kasutatavatele ravimitele

Amlodipiini vererõhku langetav toime tugevdab teiste vererõhku langetavate ravimite toimet.

Takroliimus: amlodipiiniga koosmanustamisel on risk takroliimuse taseme suurenemiseks veres, kuigi selle koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Et vältida takroliimuse mürgistust, peab takroliimusega ravitavatel patsientidel, kellele manustatakse ka amlodipiini, jälgima takroliimuse taset veres ning vajadusel takroliimuse annust kohandama.

Imetajate rapamütsiini märklaua (mTOR) inhibiitorid: mTOR inhibiitorid, nagu siroliimus, everoliimus ja temsiroliimus on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A inhibiitor. Samaaegsel kasutamisel mTOR inhibiitoritega võib amlodipiin suurendada mTOR inhibiitorite kontsentratsiooni.

Tsüklosporiin: koostoimeuuringuid tsüklosporiini ja amlodipiiniga ei ole tervetel vabatahtlikel või muudel populatsioonidel läbi viidud, välja arvatud siirdatud neeruga patsientidel, kelle puhul täheldati tsüklosporiini kontsentratsiooni suurenemist (keskmine 0%...40%). Siirdatud neeruga amlodipiini saaval patsiendil tuleb kaaluda tsüklosporiini taseme jälgimist ning vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

Simvastatiin: 10 mg amlodipiini ja 80 mg simvastatiini korduvate annuste samaaegsel manustamisel suurenes simvastatiini ekspositsioon 77% ainult simvastatiini manustamisega võrreldes. Amlodipiini saaval patsiendil tuleb vähendada simvastatiini annust 20 mg-ni ööpäevas. Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini või varfariini farmakokineetikat.

Lapsed: koostoimete esinemise kohta lastel ei ole andmeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Roxampex on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud.

Rasedus Viljastumisvõimelised naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Et kolesterool ja teised kolesterooli biosünteesil moodustuvad ühendid on loote arenguks hädavajalikud, kaalub HMG-CoA reduktaasi pärssimisest tingitud oht üles rasedusaegsest kasutamisest saadava võimaliku kasu. Loomkatsetest saadud andmeid reproduktsioonitoksilisuse kohta on piiratud hulgal (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal, tuleb ravi kohe lõpetada.

AKE inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on AKE inhibiitorite kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta AKE inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril ei ole olnud veenvad; siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Juhul, kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega ei ole tingimata vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. Teadaolevalt on ravi AKE inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel fetotoksiline (põhjustab neerufunktsiooni langust, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Amlodipiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsetes täheldati reproduktsioonitoksilisust suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Kasutamine raseduse ajal on soovitatav ainult juhul, kui puudub ohutum alternatiiv ja kui haiguse endaga kaasneb suurem oht emale ja lootele.

Imetamine Roxampex on imetamise ajal vastunäidustatud.

Piiratud andmed avaldatud aruannetest näitavad, et rosuvastatiin eritub rinnapiima. Rosuvastatiin eritub rottide piima. Rosuvastatiini toimemehhanismi tõttu on imikutel võimalik kõrvaltoimete oht.

Kuna ei ole saadaval infot perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole perindopriil soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutuse profiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Otsus rinnaga toitmise jätkamise/katkestamise või amlodipiiniga ravi jätkamise/katkestamise osas tuleb teha, arvestades imetamise kasu lapsele ja amlodipiini ravi kasu emale.

Fertiilsus Pärast rosuvastatiini kasutamist ei ole teadaolevaid toimeid fertiilsusele.

Perindopriilil puudub toime reproduktiivsusele või fertiilsusele.

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottidega teostatud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isasel rotil (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Roxampex mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Selle tulemusena võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime halveneda. Sõidukijuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvestada sellega, et ravi ajal võib esineda pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Perindopriili ohutusprofiil on kooskõlas AKE inhibiitorite ohutusprofiiliga.

Kliinilistes uuringutes on perindopriiliga täheldatud kõige sagedasemad kõrvaltoimed: pearinglus, peavalu, paresteesia, vertiigo, nägemishäired, tinnitus, hüpotensioon, köha, düspnoe, kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, düsgeusia, düspepsia, iiveldus, oksendamine, kihelus, lööve, lihaskrambid ja asteenia.

b. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid on täheldatud perindopriili, rosuvastatiini ja amlodipiini kliiniliste uuringute ja/või turuletulekujärgse kasutamise käigus ning need on reastatud järgmise esinemissageduse alusel:

• väga sage (≥ 1/10),
• sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
• aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100),
• harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000),
• väga harv (< 1/10 000),
• teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Esinemissagedus organsüsteemi klass Rosuvastatiin Perindopriil Amlodipiin Vere ja vähenemine lümfisüsteemi Leukopeenia/neutropeenia - Väga harv Väga harv häired Immuunsüsteemi häired Endokriinsüsteemi häired - Harv - Ainevahetus- ja toitumishäired - Aeg-ajalt* -

Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired Vaskulaarsed Insult, kõrge riskiga patsientidel häired tõenäoliselt sekundaarne liigse - Väga harv - Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhuvalu Sage Sage Sage

Maksa ja sapiteede häired Väga harv Väga harv Väga harv Naha ja nahaaluskoe kahjustused Purpur - - Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja sidekoe Teadmata - - kahjustused

Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse Erektsioonihäired - Aeg-ajalt Aeg-ajalt süsteemi ja rinnanäärme Günekomastia Väga harv - Aeg-ajalt häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Maksaensüümide aktiivsuse Vigastus, mürgistus ja protseduuri Kukkumine - Aeg-ajalt* - tüsistused 1 Esinemissagedus sõltub riskifaktorite (tühja kõhu vereglükoosi väärtus ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidide taseme tõus, hüpertensiooni anamnees) olemasolust või puudumisest. * Enamasti seotud kolestaasiga. Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on kõrvaltoimete esinemissagedus annusest sõltuv. Rosuvastatiiniga seotud lisainformatsioon Toimed neerudele: rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Valgusisalduse suurenemist uriinis (negatiivsest või jälgedest positiivseks ++ või enam) esines 10 mg ja 20 mg rosuvastatiini kasutamisel mingil ajal alla 1%-l patsientidest ja 40 mg kasutamisel ligikaudu 3%-l patsientidest. 20 mg annuse kasutamisel sagenes vähesel määral nihe negatiivsest leiust positiivseks (+). Enamikel juhtudest taandub või kaob proteinuuria iseenesest ravi jätkamisel. Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete andmete ülevaade ei ole tuvastanud põhjuslikku seost proteinuuria ja ägeda või süveneva neeruhaiguse vahel. Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, aga kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt on selle esinemissagedus väike. Toimed skeletilihastele: rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kõikide annuste ja eriti 20 mg ületavate annuste kasutamisel täheldatud toimeid skeletilihastele, näiteks müalgiat, müopaatiat

(sealhulgas müosiiti) ja harva rabdomüolüüsi koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma.

Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiinkinaasi sisalduse suurenemist veres, mis enamasti oli kerge, asümptomaatiline ja mööduv. Ravi tuleb katkestada, kui CK sisaldus on oluliselt suurenenud (üle viie korra üle normi ülemise piiri) (vt lõik 4.4).

Toimed maksale: nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on väikesel arvul rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist; enamik juhte on olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduva iseloomuga.

Mõnede statiinidega seoses on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• väga harvad interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Rabdomüolüüsist ja neerude ning maksaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus on 40 mg annuse kasutamisel suurem.

Lapsed 52-nädalases kliinilises uuringus oli lastel ja noorukitel täiskasvanutest sagedamini kreatiinkinaasi tõusu > 10 x normi ülemisest piirist ning treeningu või kehalise koormuse tõusu järgselt tekkinud lihaskaebusi (vt lõik 4.4). Muus osas oli rosuvastatiini ohutuse profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutele. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise kohta inimestel on kättesaadavad andmed piiratud. AKE inhibiitorite üleannustamisega kaasnevad sümptomid võivad olla: hüpotensioon, tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, südamepekslemine, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha. Olemasolevate andmete põhjal võib amlodipiini suur üleannustamine põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ning võimalikku reflektoorset tahhükardiat. On teatatud väljendunud ja potentsiaalselt pikaajalisest süsteemsest hüpotensioonist kuni surmaga lõppeva šokini. Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24...48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid.

Ravi Üleannustamise korral ei ole spetsiifilist ravi. Üleannustamise korral tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajaduse korral võtta tarvitusele toetavad meetmed. Esimeseks ravivõtteks peab olema manustatud ravimi(te) kiire eemaldamine maoloputuse ja/või söepreparaatide manustamise teel. Seejärel haiglas püüda taastada vedeliku ja elektrolüütide tasakaal kuni nende näitajate normaliseerumiseni. Kui tekib raske hüpotensioon, tuleb patsient paigutada lamavasse asendisse, pea madalamale. Vajadusel tuleb manustada kas intravenoosselt füsioloogilist lahust või kasutada mõnda teist meetodit veremahu taastamiseks. Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja kreatiinkinaasi väärtusi.

Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel (vt lõik 5.2). Rosuvastatiini ja amlodipiini puhul ei ole hemodialüüsist tõenäoliselt kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, teised HMG-CoA- reduktaasi inhibiitorite kombinatsioonid, ATC-kood: C10BX14.

Roxampex on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori perindopriiltertbutüülamiini soola, kaltsiumi antagonisti amlodipiini ning selektiivse ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitori rosuvastatiini kombinatsioonpreparaat. Ravimi farmakoloogilised omadused tulenevad selles sisalduvatest toimeainetest eraldi võetuna.

Toimemehhanism

Rosuvastatiiniga seotud Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on kolesterooli sünteesis olulisim ensüüm, mis konverteerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm A kolesterooli eellaseks mevalonaadiks. Rosuvastatiini vere kolesteroolisisaldust vähendava toime peamine koht on maks.

Rosuvastatiini toimel suureneb maksarakkude pinnal LDL-retseptorite arv, mille tulemusena suureneb maksa jõudva LDL-i hulk ja katabolism. Rosuvastatiin pärsib ka VLDL-i sünteesi maksas, vähendades seeläbi veres ringlevate VLDL-i ja LDL-i osakeste üldarvu. Perindopriiliga seotud Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. Selle ensüümi toimel tekib angiotensiin I-st vasokonstriktoorsete omadustega angiotensiin II. Lisaks stimuleerib ensüüm neerupealiste koores aldosterooni sekretsiooni ja vasodilatatiivse toimega bradükiniini lagunemist inaktiivseteks heptapeptiidideks.

Ravimi toimest on tingitud:

• aldosterooni sekretsiooni vähenemine;
• plasma reniini aktiivsuse tõus, mis on tingitud sellest, et aldosteroon ei edasta enam negatiivse tagasiside signaale;
• perifeerse resistentsuse langus. See toime on väljendunum lihaste ja neerude veresoonkonnas ning pikaajalise ravi korral ei kaasne sellega soolade ja vee peetust või reflektoorset tahhükardiat.

Perindopriili antihüpertensiivne toime on olemas ka nendel patsientidel, kellel reniini sisaldus on madal või normis.

Perindopriili toime on tingitud tema aktiivsest metaboliidist perindoprilaadist. Teised metaboliidid ei ole aktiivsed. Perindopriil vähendab südame töökoormust:

• tänu veenide vasodilatatsioonile. See toime on ilmselt tingitud prostaglandiinide metabolismi muutustest: eelkoormuse vähenemine;
• kogu perifeerse resistentsuse vähenemine: järelkoormuse vähenemine.

Südamepuudulikkusega patsientidel teostatud uuringud on näidanud, et:

• vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk väheneb;
• kogu perifeerne vaskulaarne resistentsus väheneb;
• südame väljutusmaht suureneb ja südame indeks paraneb;
• lokaalne verevool lihastes paraneb.

Koormustestide tulemused on samuti paranenud.

Amlodipiiniga seotud

Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kaltsiumiioonide sissevoolu inhibiitor (aeglase kanali blokaator või kaltsiumiioonide antagonist) ning pärsib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse. Amlodipiini vererõhku alandav toime on tingitud veresoonte seinte silelihaste otsesest lõõgastamisest.

Farmakodünaamilised toimed

Perindopriiliga seotud Perindopriil toimib kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kergest mõõduka või raskeni. Süstoolse ja diastoolse vererõhu langus on täheldatav nii lamavas kui seisvas asendis. Ühekordse annuse manustamise järgselt tekkiv vererõhu langus on maksimaalne 4...6 tundi pärast manustamist ja toime kestab üle 24 tunni. Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud ligikaudu 80% ulatuses ka 24 tundi pärast ravimi manustamist. Ravile reageerivatel patsientidel normaliseerub vererõhk ühekuulise ravimi kasutamise järel ja see toime püsib ilma toime nõrgenemiseta (tahhüfülaksia).

Ravi katkestamine ei põhjusta hüpertensiooni osas tagasilöögi fenomeni.

Perindopriilil on vasodilatatiivne toime ning see taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse, korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Vajadusel lisatav tiasiiddiureetikum põhjustab aditiivset sünergismi.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab hüpokaleemia riski, mis on seotud ainult diureetikumi kasutamisega.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südame- või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas. Amlodipiiniga seotud Amlodipiini antihüpertensiivne toime on põhjustatud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastesse. Täpne mehhanism, kuidas amlodipiin leevendab stenokardiat, ei ole veel täielikult välja selgitatud, kuid on teada, et see avaldab kahte järgnevat toimet:

1. Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole ning seeläbi alandab perifeerset vaskulaarset resistentsust (järelkoormus), mille vastu süda pidevalt töötab. See südametöö koormuse vähendamine vähendab müokardi energiatarvet ja hapnikuvajadust.

2. Amlodipiini toimemehhanism on tõenäoliselt seotud ka peamiste koronaararterite ja -arterioolide laiendamisega. Veresoonte laienemine suurendab südamelihase hapnikuvarustust Prinzmetali stenokardia korral.

Annustamine üks kord ööpäevas vähendab kogu 24-tunnise perioodi vältel hüpertensiooniga patsientidel kliiniliselt olulisel määral vererõhku nii lamavas kui ka seisvas asendis. Kuna amlodipiini toime algab aeglaselt, ei esine amlodipiini manustamisel kõrvaltoimena ägedat hüpotensiooni.

Stenokardia korral pikendab amlodipiini ühekordne manustamine ööpäevas patsiendi üldist kehalise koormuse aega, stenokardia algusaega ja ST-segmendi 1 mm depressiooni aega. Amlodipiin vähendab nii stenokardiahoogude sagedust kui ka nitroglütseriini kasutamise vajadust.

Amlodipiiniga ei ole seostatud ebasoodsaid metaboolseid toimeid või plasma lipiidide muutusi ning see sobib astma, diabeedi ja podagraga patsientidele.

Kasutamine koronaararterite haigusega (Coronary Artery Disease, CAD) patsientidel Amlodipiini efektiivsust kliiniliste juhtumite vältimisel koronaararterite haigusega (CAD) patsientidel on hinnatud sõltumatus mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT), mis hõlmas 1997 patsienti. Neist 663 patsienti raviti amlodipiiniga annuses 5…10 mg, 673 patsienti raviti enalapriiliga annuses 10...20 mg ja 655 patsienti raviti platseeboga lisaks tavaravile statiinide, beetablokaatorite, diureetikumide ja aspiriiniga 2 aasta jooksul. Tabelis 2 on toodud efektiivsuse võtmetulemused. Need tulemused näitavad, et amlodipiini ravi oli seotud väiksema arvu hospitaliseerimistega stenokardia ja revaskulariseerimisprotseduuride tõttu koronaararterite haigusega patsientidel. Tabel 2. Oluliste kliiniliste lõpptulemuste esinemissagedus uuringus CAMELOT Tulemused Amlopidiin Platseebo Enalapriil p-väärtus Esmane tulemusnäitaja Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed Üksikkomponendid Koronaarne revaskularisatsioon Hospitaliseerimine stenokardia tõttu Mitteletaalne müokardiinfarkt Insult või TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19…1,32) 0,15 Kardiovaskulaarne surm 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48…12,7) 0,27 Hospitaliseerimine südame paispuudulikkuse tõttu Elustamine südameseiskuse tõttu Uus perifeerne veresoontehaigus Lühendid: CI – usaldusvahemik (confidence interval); TIA – transitoorne isheemiline atakk. Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel NYHA II…IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega patsientidel läbiviidud hemodünaamiliste parameetrite ja füüsilist koormust hõlmavates kontrollitud uuringutes on näidatud, et amlodipiin ei põhjusta füüsilise koormuse taluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni suuruse ja kliiniliste sümptomite alusel otsustades patsientide kliinilise seisundi halvenemist.

Platseebokontrolliga PRAISE-uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata amlodipiini toimet NYHA III…IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega haigetel, kes said samaaegselt raviks digoksiini, diureetikume ja AKE-inhibiitoreid, selgus, et amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega suremuse ega kombineeritud haigestumuse-suremuse riski. Amlodipiini kasutamise pikaaegses platseebokontrollitud järeluuringus (PRAISE-2) NYHA III ja IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega patsientidel, kellel puudusid kliinilised sümptomid või isheemiatõvele viitava või selle põhihaiguse objektiivsete uuringute leid ning kes said raviks AKE- inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei mõjutanud amlodipiini üldist kardiovaskulaarset suremust. Samade patsientide grupis põhjustas amlodipiin platseebogrupiga võrreldes kopsuturse esinemise sagenemist.

Südameinfarkti vältiva ravi kliiniline uuring (ALLHAT) Uuemate medikamentoosse ravi meetodite võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): amlodipiini 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10…40 mg ööpäevas (AKE-inhibiitor) esimese rea ravina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral. Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või üle selle ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aastat. Patsientidel oli vähemalt üks täiendav koronaartõve (CHD) riskitegur, mis hõlmas müokardiinfarkti või insulti anamneesis (> 6 kuu jooksul enne uuringusse kaasamist) või tõestust muu aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse kohta (üldskoor 51,5%), 2. tüüpi diabeeti (36,1%), HDL-kolesterooli < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofiat (20,9%) või suitsetamist käesoleval hetkel (21,9%). Esmase tulemusnäitaja komponentideks olid letaalne koronaartõbi või mitteletaalne müokardiinfarkt. Oluline erinevus esmase tulemusnäitaja osas amlodipiini- ja kloortalidoonipõhise ravi vahel puudus: RR 0,98, 95% usaldusvahemik (0,90...1,07), p = 0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse esinemine (kombineeritud tulemusnäitaja kardiovaskulaarne komponent) oli oluliselt suurem amlodipiini rühmas võrreldes kloortalidooni rühmaga [10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% usaldusvahemik (1,25…1,52), p < 0,001]. Sellele vaatamata puudus oluline erinevus kõigil põhjustel suremuses amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,96 95% usaldusvahemik (0,89…1,02), p = 0,20. Rosuvastatiiniga seotud Rosuvastatiin vähendab suurenenud LDL-kolesterooli (LDL-C), üldkolesterooli ja triglütseriidide sisaldust ning suurendab HDL-kolesterooli (HDL-C) sisaldust veres. Samuti vähendab rosuvastatiin ApoB, mitte-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG ja suurendab ApoA-I (vt tabel 3) sisaldust veres. Rosuvastatiini toimel vähenevad ka LDL-C/HDL-C, üldkolesterooli/HDL-C, mitte-HDL-C/HDL-C ja ApoB/ApoA-I suhtarvud.

Tabel 3. Annusest sõltuv toime primaarse hüperkolesteroleemiaga (tüüp IIa ja IIb) patsientidel (kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes lähteandmetega)

Annus N LDL-C Üld-C HDL-C TG Mitte-HDL-C ApoB ApoA-I Platseebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Terapeutiline toime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90% maksimaalsest toimest saavutatakse 2 nädala jooksul. Maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Rosuvastatiin on efektiivne hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel (koos kaasuva

hüpertriglütserideemiaga kui ka ilma), sõltumata rassist, soost või vanusest, samuti spetsiifilistes populatsioonides, näiteks diabeedihaiged või perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid.

Kolmanda faasi uuringute summaarsetel andmetel saavutati rosuvastatiini kasutamisel enamikel IIa ja IIb tüüpi hüperkolesteroleemiaga patsientidest (LDL-C uuringueelne keskmine väärtus ligikaudu 4,8 mmol/l) Euroopa Ateroskleroosi Ühingu (European Atherosclerosis Society, EAS; 1988) poolt seatud ravieesmärgid: rosuvastatiini annuse 10 mg korral saavutati seatud ravieesmärgid (LDL-C sisaldus veres < 3 mmol/l) ligi 80%-l patsientidest.

Ühes suures uuringus 435 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil kasutati rosuvastatiini annuses 20 mg kuni 80 mg, mida tiitriti ravitoimest sõltumatult. Kõikidel annustel oli soodne toime lipiidide näitajatele ning ravi sihtmärkidele. Pärast ööpäevaannuse tiitrimist annuseni 40 mg (12-nädalane ravi) vähenes LDL-C 53%. EAS juhtnööridele vastavad LDL-C väärtused (< 3 mmol/l) saavutati 33%-l juhtudest.

Forsseeritud tiitrimisega avatud uuringus hinnati 42-l homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil reageerimist ravile rosuvastatiini annustega 20…40 mg ööpäevas. Kogu uuritavate rühmas vähenes LDL-C keskmiselt 22%.

Väikese patsientide arvuga läbiviidud uuringutes on rosuvastatiini lisamisel fenofibraadile täheldatud aditiivset vere triglütseriidide sisaldust vähendavat toimet ja samaaegsel kasutamisel koos niatsiiniga aditiivset HDL-C sisaldust suurendavat toimet (vt lõik 4.4). Uuringus JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) hinnati rosuvastatiini mõju tõsiste aterosklerootilise kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemusele 17º802 mehel (≥ 50 aastased) ja naisel (≥ 60 aastased).

Uuringus osalejad randomiseeriti rühmadesse, kus võeti platseebot (n = 8901) või 20 mg rosuvastatiini üks kord ööpäevas (n = 8901) ning osalejaid jälgiti keskmiselt 2 aastat.

LDL-kolesterooli kontsentratsioon vähenes rosuvastatiini rühmas platseeboga võrreldes 45% (p < 0,001).

Kõrge riskiga patsientide alarühma (Framingham riskiskoor uuringu alguses > 20%; 1558 patsienti) post-hoc analüüsi järgi vähenes rosuvastatiini manustamisel kardiovaskulaarse surma, insuldi ning müokardiinfarkti kombineeritud lõpptulemus märkimisväärselt enam kui platseebo võtjatel (p = 0,028). Absoluutne riski langus juhtude sageduse määras 1000 patsiendiaasta kohta oli 8,8. Selles kõrge riski rühmas üldine suremus ei muutunud (p = 0,193). Kõrge riskiga patsientide alarühma (SCORE riskiskoor uuringu alguses ≥ 5%; 9302 patsienti, sh üle 65-aastased) post-hoc analüüsi järgi vähenes rosuvastatiini raviga kardiovaskulaarse surma, insuldi ning müokardiinfarkti kombineeritud lõpptulemus märkimisväärselt (p = 0,0003), kui võrrelda platseeboga. Absoluutne riski langus juhtude sageduse määras 1000 patsiendiaasta kohta oli 5,1. Selles kõrge riski rühmas üldine suremus ei muutunud (p = 0,076).

JUPITER uuringus katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu 6,6% rosuvastatiini ning 6,2% platseebo rühma patsienti. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mille tõttu ravi katkestati, olid: müalgia (0,3% rosuvastatiin, 0,2% platseebo), kõhuvalu (0,03% rosuvastatiin, 0,02% platseebo) ja nahalööve (0,02% rosuvastatiin, 0,03% platseebo). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida oli platseeboga sama palju või sagedamini, olid kuseteede infektsioonid (8,7% rosuvastatiin, 8,6% platseebo), nasofarüngiit (7,6% rosuvastatiin, 7,2% platseebo), seljavalu (7,6% rosuvastatiin, 6,9% platseebo) ja müalgia (7,6% rosuvastatiin, 6,6% platseebo).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rosuvastatiiniga seotud

Imendumine Rosuvastatiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 5 tundi pärast suukaudset manustamist. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 20%.

Jaotumine Rosuvastatiin haaratakse ulatuslikult maksakoesse, kus on kolesterooli sünteesi ja LDL-kolesterooli kliirensi peamine koht. Rosuvastatiini jaotusruumala on ligikaudu 134 l. Rosuvastatiin seondub ligikaudu 90% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon Rosuvastatiin metaboliseerub vähesel määral (ligikaudu 10%). In vitro inimese hepatotsüütidega läbi viidud metabolismiuuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 vahendusel vaid vähesel määral. Peamiselt osales rosuvastatiini metabolismis isoensüüm CYP2C9, kusjuures isoensüümidel 2C19, 3A4 ja 2D6 oli vähemoluline osa. Peamised tuvastatud metaboliidid on N-desmetüül- ja laktoonvormid. N-desmetüülmetaboliidi efektiivsus moodustab vähem kui 50% rosuvastatiini omast, kusjuures laktoonmetaboliiti peetakse kliiniliselt mitteaktiivseks. Üle 90% süsteemsest HMG CoA reduktaasi pärssimisest põhjustab rosuvastatiin.

Eritumine Ligikaudu 90% rosuvastatiini annusest eritub muutumatul kujul (kas imendunud või mitteimendunud toimeainena) roojaga, ülejäänu eritub uriiniga. Muutumatul kujul eritub uriiniga ligikaudu 5% manustatud ravimist. Rosuvastatiini eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 19 tundi. Annuse suurenedes eliminatsiooni poolväärtusaeg ei pikene. Geomeetriline keskmine plasmakliirens on ligikaudu 50 liitrit/tunnis (variatsioonikoefitsient 21,7%). Nagu ka teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, jõuab rosuvastatiin maksa rakumembraani transportvalgu OATP-C vahendusel. See transportvalk etendab olulist osa ka rosuvastatiini hepaatilises eliminatsioonis. Lineaarsus/mittelineaarsus Rosuvastatiini süsteemne ekspositsioon suureneb koos manustatud annusega. Ravimi korduval manustamisel ööpäevas selle farmakokineetilised omadused ei muutu.

Vanus ja sugu Vanusel või sool ei olnud kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini farmakokineetikale täiskasvanutel. Rosuvastatiini farmakokineetika perekondliku heterosügootse hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel oli sarnane või madalam täiskasvanud vabatahtlikel täheldatuga (vt Lapsed allpool).

Rass Farmakokineetika uuringud näitavad rosuvastatiini AUC ja C mediaanväärtuste ligikaudu kahekordset suurenemist Aasia päritolu isikutel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased), võrreldes valge rassi esindajatega. Aasia-India päritolu isikutel on AUC ja C mediaanväärtused ligikaudu 1,3 korda suuremad. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetika erinevusi valge rassi ja mustanahaliste vahel. Neerukahjustus Erineva raskusastmega neerukahjustusega isikutel läbi viidud uuringus ei olnud kergel kuni mõõdukal neeruhaigusel mõju rosuvastatiini või selle N-desmetüülmetaboliidi kontsentratsioonile plasmas. Raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) oli rosuvastatiini plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlikega võrreldes 3 korda suurenenud ja N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon 9 korda suurenenud. Hemodialüüsravi saavatel patsientidel ületas rosuvastatiini püsiseisundi plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlike oma ligikaudu 50% võrra. Maksakahjustus Erineva raskusastmega maksakahjustusega isikutel läbi viidud uuringus ei ilmnenud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist patsientidel Child- Pugh’ skooriga 7 või alla selle. Seevastu kahel isikul Child-Pugh’ skooriga 8 ja 9 täheldati madalama Child-Pugh’ skooriga isikutega võrreldes

vähemalt kahekordset süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Puudub rosuvastatiini kasutamise kogemus patsientidel Child-Pugh’ skooriga üle 9.

Geneetilised polümorfismid HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sh rosuvastatiini, eliminatsiooniks on vaja transportvalke OATP1B1 ja BCRP. SLCO1B1 (OATP1B1) ja/või ABCG2 (BCRP) geneetilise polümorfismiga patsientidel on risk rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni tõusule. SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2 c.421AA individuaalsed polümorfismid on seotud tõusnud rosuvastatiini plasmakontsentratsiooniga (AUC), võrreldes SLCO1B1 c.521TT või ABCG2 c.421CC genotüüpidega. See spetsiifiline genotüüp ei ole kliinilises praktikas kindlaks tehtud, kuid patsientidele, kellel esinevad sellised kindlad geneetilise polümorfismi tüübid, on soovitatav madalam ööpäevane rosuvastatiini annus.

Perindopriiliga seotud

Imendumine Perindopriil imendub suukaudse manustamise järel kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 1 tund.

Jaotumine Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga (see on kontsentratsioonist sõltuv), 20% ulatuses. Biotransformatsioon Perindopriil on eelravim. Kakskümmend seitse protsenti manustatud perindopriilist jõuab vereringesse aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib veel viis inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3…4 tunni jooksul. Kuna toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks ja sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleb perindopriili ühekordne suukaudne ööpäevane annus manustada hommikuti enne sööki.

Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga ja mitteseotud fraktsiooni terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Lineaarsus/mittelineaarsus On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.

Eakad Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel.

Neerukahjustus Neerupuudulikkuse korral on soovitatav annuse kohandamine sõltuvalt kahjustuse raskusest (kreatiniini kliirens). Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min.

Maksakahjustus Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiiniga seotud

Imendumine Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on

hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Toit ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleerivast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Amlodipiin metaboliseerub maksas ulatuslikult mitteaktiivseteks metaboliitideks. Ligikaudu 60% manustatud amlodipiini annusest eritub uriiniga, sellest 10% muutumatul kujul.

Eritumine Terminaalne plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 35...50 tundi ja on kooskõlas ühekordse ööpäevase annuse manustamisega.

Maksakahjustus Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on väga vähe kliinilisi andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mistõttu poolväärtusaeg pikeneb ja AUC suureneb ligikaudu 40...60%.

Eakad Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võivad suureneda AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg. Südame paispuudulikkusega patsientidel erinevates vanusegruppides olid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused vastavuses oodatuga. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Perindopriili kasutamisel koos rosuvastatiiniga saavutati perindopriili ja selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadi maksimaalse plasmakontsentratsiooni taseme vähenemine ligikaudu 10% võrra, mis ei mõjuta perindopriili ja rosuvastatiini kombinatsioonis kasutamise efektiivsust ega ohutust. Rosuvastatiini kasutamisel koos amlodipiiniga saavutati rosuvastatiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni taseme suurenemine 16% võrra, mis ei mõjuta rosuvastatiini ja amlodipiini kombinatsioonis kasutamise efektiivsust ega ohutust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rosuvastatiiniga seotud

Rosuvastatiini farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi teste toime kohta hERG-le ei ole tehtud. Kliinilistele ravimannustele lähedaste annuste manustamisel loomadele ilmnesid järgmised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud: korduvtoksilisuse uuringutes leiti tõenäoliselt rosuvastatiini farmakoloogilisest toimest tingitud patohistoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel, vähemal määral koos toimega sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel rosuvastatiini suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus. Reproduktsioonitoksilisust täheldati rottidel, mis avaldus järglaste suuruse, kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemisena. Neid toimeid täheldati rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni juures, mis oli toksiline ka emasloomale ning ületas mitmeid kordi terapeutiliste annuste manustamisel saavutatavaid ekspositsiooni väärtusi.

Perindopriiliga seotud

Rottidel ja ahvidel läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes suukaudsel manustamisel olid märklaudorganiks neerud, kuid kahjustus oli pöörduv. In vitro või in vivo uuringutes ei ole mutageensust täheldatud. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rottidel, hiirtel, küülikutel ja ahvidel) ei esinenud embrüotoksilisuse ega teratogeensuse nähte. Sellest hoolimata on näidatud, et angiotensiini

konverteeriva ensüümi inhibiitorid kui ravimiklass tekitavad kõrvaltoimeid loote arengu viimases etapis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ning peri- ja postnataalse suremuse suurenemist. Fertiilsus ei kahjustunud ei isastel ega emastel rottidel. Rottidel ja hiirtel läbi viidud pikaajalistes uuringutes ei ole kartsinogeensust täheldatud.

Amlodipiiniga seotud

Reproduktiivtoksikoloogia Rottide ja hiirtega läbiviidud reproduktiivsusuuringutes ilmnesid inimestele soovitatavast maksimumannusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste juures (mg/kg skaalal) poegimise hilinemine, poegimise kestuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine.

Toime fertiilsusele Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega tehtud uuringus, mille käigus raviti isaseid rotte 30 päeva amlodipiinbesilaadiga annuses, mis on mg/kg alusel võrreldav inimestel kasutatava annusega, vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus, samuti sperma tihedus, valminud spermatiidide ning Sertoli rakkude arv.

Kartsinogenees, mutagenees Kahe aasta vältel amlodipiiniga (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad ööpäeva annustele 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg ööpäevas) ravitud hiirtel ja rottidel ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele lubatavale kliinilisele annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega. Mutageensusuuringud ei viidanud mingisugustele ravimist tingitud toimetele ei geeni ega kromosoomi tasemel. *Lähtub patsiendi kehakaalust 50 kg.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (tüüp 200) Mikrokristalliline tselluloos (tüüp 112) Krospovidoon (tüüp A) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk Kollane raudoksiid (E172) – välja arvatud 20 mg/10 mg/8 mg õhukese polümeerikattega tablettides Punane raudoksiid (E172) – ainult 20 mg/5 mg/4 mg, 10 mg/5 mg/8 mg, 10 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tablettides Must raudoksiid (E172) - ainult 10 mg/5 mg/8 mg ja 10 mg/5 mg/4 mg õhukese polümeerikattega tablettides

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 30, 60, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg/5 mg/4 mg: 996319 10 mg/5 mg/8 mg: 996419 10 mg/10 mg/8 mg: 996519 20 mg/5 mg/4 mg: 996619 20 mg/5 mg/8 mg: 996719 20 mg/10 mg/8 mg: 996819

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.11.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024