Näidustus: Rydapt on näidustatud: - esmakordselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemia ja FLT3 mutatsiooniga täiskasvanud patsientidele koos standardse daunorubitsiini ja tsütarabiini induktsioonkeemiaraviga ning koos suures annuses tsütarabiini konsolideeriva keemiaraviga, millele täieliku ravivastuse korral järgneb säilitusravi ainult Rydapt’iga (vt lõik 4.2); - monoteraapiana agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi ja kaasneva hematoloogilise kasvaja või nuumrakkleukeemia raviks täiskasvanud patsientidele.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Rydapt ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Rydapt Rydapt sisaldab toimeainena midostauriini. See kuulub ravimirühma, mida kutsutakse proteiini kinaasi inhibiitoriteks.

Milleks Rydapti kasutatakse Rydapti kasutatakse ägeda müeloidleukeemia raviks täiskasvanutel, kel esineb defekt geenis, mille nimetus on FLT3. Äge müeloidleukeemia on teatud vere valgeliblede (nimetatakse müeloidrakkudeks) vähi vorm, mille korral toodab organism liiga palju ebanormaalseid seda tüüpi vere valgeliblesid.

Rydapti kasutatakse täiskasvanutel ka agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi ja kaasneva hematoloogilise kasvaja või nuumrakkleukeemia raviks. Need on haigused, mille korral organism toodab liiga palju nuumrakke, teatud tüüpi vere valgeliblesid. Selle sümptomeid põhjustab liiga suure hulga nuumrakkude tungimine organitesse nagu maks, luuüdi või põrn, ja selliste ainete nagu histamiin vabanemine verre. Kuidas Rydapt toimib Midostauriin blokeerib ebanormaalsetes rakkudes mõnede ensüümide (kinaaside) tegevuse ning lõpetab nende jagunemise ja kasvu.

Ägeda müeloidleukeemia ravi alguses kasutatakse Rydapti alati koos keemiaraviga (vähiravimitega).

Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas Rydapt toimib või miks see ravim on teile välja kirjutatud, siis küsige seda oma arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt.

2. Mida on vaja teada enne Rydapti võtmist

Järgige hoolikalt arsti nõuandeid. Need võivad erineda selles infolehes toodud üldisest teabest.

Rydapti ei tohi võtta

• kui olete midostauriini või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Kui te arvate, et võite olla allergiline, küsige oma arstilt nõu.
• kui te juba võtate mõnda järgmistest ravimitest: tuberkuloosiravimid, näiteks rifampitsiin; epilepsiaravimid, näiteks karbamasepiin või fenütoiin; ensalutamiid, mida kasutatakse eesnäärmevähi raviks; liht-naistepuna (nimetatakse ka Hypericum perforatum), taimne preparaat depressiooni raviks. Neid ravimeid tuleb ravi ajal Rydaptiga vältida. Rääkige oma arstile, kui teile on öeldud, et peate ravi ajal Rydaptiga alustama mõne nimetatud ravimi kasutamist.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Rydapti võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil esineb mõni infektsioon;
• kui teil esineb südamehäire;
• kui teil esineb probleeme kopsude või hingamisega;
• kui teil esineb probleeme neerudega.

Rääkige sellest otsekohe arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui teil tekib ravi ajal Rydaptiga mõni järgmistest sümptomitest:

• kui teil on palavik, kurguvalu või suu limaskesta haavandid, kuna need sümptomid võivad osutada madalale vere valgeliblede arvule;
• kui teil tekivad või halvenevad sellised sümptomid nagu palavik, lahtine või kinnine köha, valu rindkeres, hingamisraskus või õhupuudus, kuna need võivad olla kopsuhäirete sümptomid;
• kui teil esineb või tekib valu või ebamugavustunne rindkeres, peapööritus, minestamine, pearinglus, huulte, käte või jalgade sinakaks muutumine, õhupuudus või jalgade või naha turse, kuna need võivad olla südamehäirete sümptomid.

Arst võib pidada vajalikuks Rydapti annuse kohandamist, ravi ajutist katkestamist või täielikku lõpetamist.

Jälgimine ravi ajal Rydaptiga Arst teeb teile ravi ajal Rydaptiga regulaarselt vereanalüüse, jälgimaks vere vormelementide arvu (vere valgelibled, punalibled ja vereliistakud) ja elektrolüütide hulka (nt kaltsium, kaalium, magneesium) teie organismis. Samuti kontrollitakse regulaarselt teie südame- ja kopsutalitlust. Lapsed ja noorukid Rydapti ei tohi kasutada alla 18-aastastel lastel ega noorukitel, kes saavad ka muud keemiaravi, kuna see võib põhjustada teatud vererakkude arvu olulist vähenemist.

Muud ravimid ja Rydapt Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See on vajalik seetõttu, et Rydapt võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet. Ka teised ravimid võivad mõjutada Rydapti toimet.

Ravi ajal Rydaptiga tuleb vältida järgmisi ravimeid:

• tuberkuloosi ravimid nagu rifampitsiin;
• langetõve ravimid nagu karbamasepiin või fenütoiin;
• ensalutamiid, mida kasutatakse eesnäärmevähi raviks;
• taimne depressiooni ravim liht-naistepuna (samuti tuntud kui Hypericum perforatum).

Öelge oma arstile või apteekrile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

• teatud infektsioonivastased ravimid nagu ketokonasool või klaritromütsiin;
• teatud HIV vastased ravimid nagu ritonaviir ja efavirens;
• teatud depressiooni ravimid nagu nefasodoon või bupropioon;
• teatud ravimid, mis vähendavad vererasvade sisaldust, nagu atorvastatiin või rosuvastatiin;
• lihaseid lõõgastav ravim tisanidiin;
• kloorsoksasoon, mida kasutatakse lihasspasmidest põhjustatud ebamugavuse raviks.

Kui te kasutate mõnda neist ravimitest, võib arst teile ravi ajal Rydaptiga välja kirjutada teistsuguse ravimi.

Samuti peate arstile rääkima sellest, kui te juba võtate Rydapti, kuid teile kirjutatakse välja uus ravim, mida te ei ole eelnevalt ravi ajal Rydaptiga kasutanud.

Konsulteerige oma arsti või apteekriga, kui te ei ole kindel, kas teie ravim kuulub ülal loetletute hulka.

Rasedus ja imetamine Rydapt võib kahjustada veel sündimata last ja seda ei soovitata raseduse ajal kasutada. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Rydapt võib kahjustada teie last. Te ei tohi last rinnaga toita ravi ajal Rydaptiga ja vähemalt 4 kuud pärast ravi lõppu.

Naiste kontratseptsioon Kui te jääte Rydapti kasutamise ajal rasedaks, võib see olla kahjulik teie sündimata lapsele. Arst palub teil enne ravi alustamist Rydaptiga teha rasedustest, veendumaks, et te ei ole rase. Rydapti kasutamise ajal ja vähemalt 4 kuud pärast selle lõpetamist peate kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Arst arutab teiega, milline on teie jaoks kõige sobivam rasestumisvastane vahend.

Kui te rasestute või arvate, et olete rase, rääkige sellest otsekohe arstile.

Viljakus Rydapt võib vähendada meeste ja naiste viljakust. Enne ravi alustamist peate sellest arstiga rääkima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Olge eriti ettevaatlik autojuhtimisel ja masinatega töötamisel, sest Rydapti võtmise ajal võib tekkida pearinglus ja –pööritus. Rydapt sisaldab veevaba etanooli (alkohol) Ravim sisaldab 666 mg alkoholi (etanool) ühes 200 mg annuses (maksimaalne ööpäevane annus), mis vastab 14 mahu% veevabale etanoolile. Alkoholi sisaldus selle ravimi 200 mg annuses on väiksem kui 17 ml-s õlles või 7 ml-s veinis. Väike kogus alkoholi selles ravimis ei oma märkimisväärset toimet. Alkohol võib olla kahjulik alkoholismi probleemidega, langetõve või maksaprobleemidega patsientidele ja raseduse või rinnaga toitmise ajal.

Rydapt sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati (kastoorõli) Ravim sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati, mis võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.

3. Kuidas Rydapti võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge võtke ravimit rohkem, kui arst on määranud.

Kui palju Rydapti võtta Arst ütleb teile täpselt, mitu kapslit võtta.

• Ägeda müeloidleukeemiaga patsiendid Tavaline annus on 50 mg (2 kapslit) kaks korda ööpäevas.
• Agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja või nuumrakkleukeemiaga patsiendid Tavaline annus on 100 mg (4 kapslit) kaks korda ööpäevas.

Olenevalt teie ravivastusest Rydaptile, võib arst vähendada teie annust või ravi ajutiselt katkestada.

Selle ravimi võtmine

• Rydapti võtmine iga päev samal kellaajal aitab teil ravimi võtmist meeles pidada.
• Võtke Rydapti kaks korda ööpäevas, umbes 12-tunniste intervallidega (nt koos hommiku- ja õhtusöögiga).
• Võtke Rydapti söögi ajal.
• Neelake kapslid tervelt alla ja jooge peale klaasitäis vett. Ärge neid avage, purustage ega närige, et tagada õige annuse manustamine ja vältida kapsli sisu ebameeldivat maitset.
• Ägeda müeloidleukeemiaga patsiendid manustavad Rydapti koos keemiaravimitega. Väga oluline on arsti soovituste järgimine.
• Kui te oksendate pärast kapsli neelamist, siis te ei tohi võtta uut annust enne järgmist ettenähtud ravimi võtmise aega.

Kui kaua Rydapti võtta

• Jätkake Rydapti võtmist niikaua, nagu arst ütleb. Arst jälgib regulaarselt teie seisundit, kontrollimaks, kas ravi avaldab soovitud toimet.
• Kui teid ravitakse seoses ägeda müeloidleukeemiaga, siis pärast seda, kui lõpetate Rydapti kasutamise koos keemiaravimitega, saate Rydapti ainsa ravimina kuni 12 kuu vältel.
• Kui teid ravitakse seoses agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja või nuumrakkleukeemiaga, saate Rydapti pikaajalise ravina, mis võib kesta kuid või aastaid.

Kui teil on küsimusi selle kohta, kui kaua Rydapti võtta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui te võtate Rydapti rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate rohkem kapsleid, kui ette nähtud või kui keegi teine võtab teie ravimit, siis rääkiga sellest arstile või minge otsekohe haiglasse ning võtke ravimipakend kaasa, kuna vajalikuks võib osutuda ravi.

Kui te unustate Rydapti võtta Kui te unustate Rydapti võtta, jätke unustatud annus vahele ning võtke oma järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Selle asemel oodake järgmise ettenähtud annuse võtmise ajani.

Kui te lõpetate Rydapti võtmise Ravi lõpetamine Rydaptiga võib põhjustada teie seisundi halvenemist. Ärge lõpetage ravimi võtmist, kui arst ei ole seda teile öelnud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Rydapti kasutamine ja rääkige otsekohe oma arstile, kui teil esineb mõni järgmistest sümptomitest, kuna need võivad olla allergilise reaktsiooni sümptomid:

• hingamis- või neelamisraskus;
• pearinglus;
• näo, huulte, keele või kõri turse;
• tugev naha sügelus koos punase lööbe või muhkudega.

Mõned kõrvaltoimed ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel võivad olla tõsised. Kui te märkate endal mõnda järgmist sümptomit, rääkige sellest otsekohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele:

• nõrkus, spontaanne veritsus või verevalumite teke, sagedased infektsioonid selliste sümptomitega nagu palavik, külmavärinad, kurguvalu või suu limaskesta haavandid (vererakkude madala taseme sümptomid);
• palavik, köha röga eritumisega või ilma, valu rinnus, raskendatud hingamine või hingeldus (mitteinfektsioosse interstitsiaalse kopsuhaiguse või pneumoniidi nähud);
• raske õhupuudus, pingutust nõudev ja ebatavaliselt kiire hingamine, pearinglus, peapööritus, segasus ja äärmine väsimus (ägeda respiratoorse distressi sündroomi sümptomid);
• infektsioonid, palavik, madal vererõhk, vähenenud urineerimine, kiire pulss, kiire hingamine (sepsise või neutropeenilise sepsise sümptomid).

Muud võimalikud kõrvaltoimed ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel Muud kõrvaltoimed on loetletud allpool. Kui mõni neist muutub raskeks, rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Enamus kõrvaltoimeid on kerged või mõõdukad ning kaovad tavaliselt mõne ravinädala pärast.

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• infektsioon kateetri kohas;
• punased või lillakad, lamedad, nööpnõelapea-suurused laigud naha all (petehhiad);
• uinumisraskused (insomnia);
• peavalu;
• õhupuudus, pingutust nõudev hingamine (düspnoe);
• hälve elektrokardiogrammil, mis võib anda teie arstile teavet, et teil on südame elektrilise aktiivsuse muutus, mis kutsutakse QT-aja pikenemiseks;
• pearinglus, peapööritus (madal vererõhk);
• ninaverejooksud;
• kurguvalu (kõrivalu);
• suu limaskesta haavandid (stomatiit);
• iiveldus, oksendamine;
• ülakõhuvalu;
• hemorroidid (päraku veenilaiendid);
• liighigistamine;
• nahalööve ketenduse ja mahakoordumisega (eksfoliatiivne dermatiit);
• seljavalu;
• liigesevalu (artralgia);
• palavik;
• janu, rohke urineerimine, tume uriin, kuiv, õhetav nahk (kõrge veresuhkru sisalduse ehk hüperglükeemia tunnused);
• lihasnõrkus, unisus, segasus, krambid, alanenud teadvus (vere kõrge naatriumisisalduse ehk hüpernatreemia tunnused);
• lihasnõrkus, lihasspasmid, ebanormaalne südamerütm (vere madala kaaliumisisalduse ehk hüpokaleemia tunnused);

• verevalumid ja verejooksud (verehüübivuse häire);

• kõrvalekalded vereanalüüsi tulemustes, mis näitavad arstile, kuidas teie organism töötab: kõrge alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja/või aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsus veres (maksatalitluse näitajad).

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• ülemiste hingamisteede infektsioon;
• iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhuvalu, sage urineerimine, janu, lihasnõrkus ja -tõmblused (vere kõrge kaltsiumisisalduse ehk hüperkaltseemia tunnused);
• minestamine;
• keha mittetahteline vappumine;
• peavalu, pearinglus (kõrge vererõhk);
• südame löögisageduse tõus (siinustahhükardia);
• vedeliku kogunemine ümber südame, mis võib rasketel juhtudel vähendada südame verepumpamisvõimet (perikardi eksudaat);
• vedeliku kogunemine kopsudesse/rinnaõõnde, mis võib rasketel juhtudel tekitada õhupuudust (pleuraefusioon);
• kurguvalu ja ninaeritis;
• silmalaugude turse;
• ebamugavustunne päraku ja pärasoole piirkonnas;
• kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus (ebamugavustunne kõhus);
• nahakuivus;
• silmavalu, ähmane nägemine, valgusetalumatus (sarvkestapõletik);
• kaelavalu;
• luuvalu;
• jäsemevalu;
• kehakaalu suurenemine;
• veretopistus kateetris;
• kõrvalekalded vereanalüüsi tulemustes, mis näitavad arstile, kuidas teie organism töötab: kõrge kusihappe sisaldus.

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• nahast kõrgemad, punased kuni tumedad punakaslillakad laigud või haavandid peamiselt käsivartel, jalgadel, näo ja kaela piirkonnas koos palavikuga (ägeda febriilse neutrofiilse dermatoosi nähud).

Mõned kõrvaltoimed agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidel võivad olla tõsised. Kui te märkate endal mõnda järgmist sümptomit, rääkige sellest otsekohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele:

• nõrkus, spontaanne veritsus või verevalumite teke, sagedased infektsioonid selliste sümptomitega nagu palavik, külmavärinad, kurguvalu või suu limaskesta haavandid (vererakkude madala taseme sümptomid);
• palavik, köha, raske või valulik hingamine, vilisev hingamine, hingamisel valu rindkeres (kopsupõletiku sümptomid);
• palavik, köha röga eritumisega või ilma, valu rinnus, raskendatud hingamine või hingeldus (mitteinfektsioosse interstitsiaalse kopsuhaiguse või pneumoniidi nähud);
• infektsioonid, palavik, pearinglus, peapööritus, vähenenud urineerimine, kiire pulss, kiire hingamine (sepsise või neutropeenilise sepsise sümptomid);
• veriokse, must või verine väljaheide (seedetrakti veritsuse sümptomid).

Muud võimalikud kõrvaltoimed agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidel Muud kõrvaltoimed on loetletud allpool. Kui mõni neist muutub raskeks, rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Enamus kõrvaltoimeid on kerged või mõõdukad ning kaovad tavaliselt mõne ravinädala pärast.

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• kuseteede infektsioon;
• ülemiste hingamisteede infektsioon;
• peavalu;
• pearinglus;
• õhupuudus, pingutust nõudev hingamine (düspnoe);
• köha;
• vedeliku kogunemine kopsudesse/rinnaõõnde, mis võib rasketel juhtudel tekitada õhupuudust (pleuraefusioon);
• hälve elektrokardiogrammil, mis võib anda teie arstile teavet, et teil on südame elektrilise aktiivsuse muutus, mis kutsutakse QT-aja pikenemiseks;
• ninaverejooksud;
• iiveldus, oksendamine;
• kõhulahtisus;
• kõhukinnisus;
• jäsemeturse (sääremarjad, pahkluud);
• väga tugev väsimus;
• palavik;
• janu, rohke urineerimine, tume uriin, kuiv, õhetav nahk (kõrge veresuhkru sisalduse ehk hüperglükeemia tunnused);
• naha ja silmade muutumine kollaseks (vere kõrge bilirubiini sisalduse tunnus);
• kõrvalekalded vereanalüüsi tulemustes, mis näitavad võimalikke kõhunäärmeprobleeme (suurenenud lipaasi või amülaasi aktiivsus) ning maksaprobleeme (suurenenud alaniinaminotransferaasi (ALAT) või aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsus).

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• keha mittetahteline vappumine;
• limaeritusega köha, valu rindkeres, palavik (bronhiit);
• viirusinfektsioonist tingitud huuleohatis (herpes);
• valulik ja sage urineerimine (põiepõletik);
• surve või valu põskedes ja otsmikus (sinusiit);
• punane, turses, valulik lööve mistahes nahaosal (roospõletik);
• vöötohatis (herpes zoster);
• tähelepanuhäire;
• pearinglus pööritustundega (vertiigo);
• verevalumid (hematoom);
• maohäire, seedehäire;
• jõuetus (asteenia);
• külmavärinad;
• üldine turse (ödeem);
• kehakaalu suurenemine;
• põrutus (verevalumid);
• kukkumised;
• pearinglus, peapööritus (madal vererõhk);
• kurguvalu;
• kiire kehakaalu tõus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Rydapti säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
• Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate mis tahes kahjustusi pakendil või esineb muid riknemise märke.
• Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Rydapt sisaldab

• Toimeaine on midostauriin. Üks pehmekapsel sisaldab 25 mg midostauriini.
• Teised koostisosad on: makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat (vt „Rydapt sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati (kastoorõli)“ lõigus 2), želatiin, makrogool, glütserool, veevaba etanool (vt „Rydapt sisaldab veevaba etanooli (alkohol)“ lõigus 2), maisiõli mono-, di-, triglütseriidid, titaandioksiid (E171), all-rac-alfa-tokoferool, kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), karmiinpunane (E120), hüpromelloos, propüleenglükool, puhastatud vesi.

Kuidas Rydapt välja näeb ja pakendi sisu Rydapt 25 mg pehmekapslid (kapslid) on kahvatuoranžid piklikud kapslid, millele on punasega trükitud „PKC NVR”.

Kapslid on blistrites ning saadaval pakendis, mis sisaldab 56 kapslit (2 pakendit, kummaski 28 kapslit) või 112 kapslit (4 pakendit, igas 28 kapslit). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa Tootja Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Novartis Pharma N.V. SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Tel: +370 5 269 16 50

България Luxembourg/Luxemburg Novartis Bulgaria EOOD Novartis Pharma N.V. Тел: +359 2 489 98 28 Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Magyarország Novartis s.r.o. Novartis Hungária Kft. Tel: +420 225 775 111 Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Malta Novartis Healthcare A/S Novartis Pharma Services Inc. Tlf: +45 39 16 84 00 Tel: +356 2122 2872

Deutschland Nederland Novartis Pharma GmbH Novartis Pharma B.V. Tel: +49 911 273 0 Tel: +31 88 04 52 555

Eesti Norge SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Novartis Norge AS Tel: +372 66 30 810 Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Österreich Novartis (Hellas) A.E.B.E. Novartis Pharma GmbH Τηλ: +30 210 281 17 12 Tel: +43 1 86 6570

España Polska Novartis Farmacéutica, S.A. Novartis Poland Sp. z o.o. Tel: +34 93 306 42 00 Tel.: +48 22 375 4888

France Portugal Novartis Pharma S.A.S. Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tél: +33 1 55 47 66 00 Tel: +351 21 000 8600 Hrvatska România Novartis Hrvatska d.o.o. Novartis Pharma Services Romania SRL Tel. +385 1 6274 220 Tel: +40 21 31299 01

Ireland Slovenija Novartis Ireland Limited Novartis Pharma Services Inc. Tel: +353 1 260 12 55 Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Slovenská republika Vistor hf. Novartis Slovakia s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5542 5439

Italia Suomi/Finland Novartis Farma S.p.A. Novartis Finland Oy Tel: +39 02 96 54 1 Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος Sverige Novartis Pharma Services Inc. Novartis Sverige AB Τηλ: +357 22 690 690 Tel: +46 8 732 32 00

Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rydapt 25 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 25 mg midostauriini (midostaurinum).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks pehmekapsel sisaldab ligikaudu 83 mg veevaba etanooli ja 415 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel (kapsel).

Kahvatuoranžid piklikud kapslid, millele on punasega trükitud „PKC NVR”. Kapsli mõõtmed on ligikaudu 25,4 x 9,2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rydapt on näidustatud:

• esmakordselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemia ja FLT3 mutatsiooniga täiskasvanud patsientidele koos standardse daunorubitsiini ja tsütarabiini induktsioonkeemiaraviga ning koos suures annuses tsütarabiini konsolideeriva keemiaraviga, millele täieliku ravivastuse korral järgneb säilitusravi ainult Rydaptiga (vt lõik 4.2);
• monoteraapiana agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi ja kaasneva hematoloogilise kasvaja või nuumrakkleukeemia raviks täiskasvanud patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Rydaptiga peab alustama vähivastaste ravimite kasutamises kogenud arst. Enne midostauriini võtmist tuleb valideeritud meetodiga kindlaks teha, et ägeda müeloidleukeemiaga patsiendil on FLT3 mutatsioon (sisemine tandemduplikatsioon [internal tandem duplication, ITD] või türosiini kinaasi domeen [TKD]).

Annustamine

Rydapti tuleb võtta kaks korda ööpäevas ligikaudu 12-tunniste vahedega. Kapsleid tuleb võtta koos toiduga (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Oksendamisvastaseid ravimeid tuleb profülaktiliselt manustada vastavalt kohalikele ravijuhistele ja patisendi taluvusele.

Äge müeloidleukeemia Rydapti soovitatav annus on 50 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas.

Rydapti annustatakse induktsioon- ja konsolideeriva keemiaravi tsükli 8…21. päeval ning seejärel

täieliku ravivastuse korral ühe toimeainega säilitusravina kuni retsidiivi tekkeni iga päev kuni 12 28-päevast tsüklit (vt lõik 4.1). Patsientidel, kellele tehakse vereloome tüvirakkude siirdamist, tuleb ravi Rydaptiga katkestada 48 tundi enne siirdamiseks ettevalmistava ravikuuri alustamist.

Annuse kohandamine ägeda müeloidleukeemia korral Rydapti annuste kohandamise soovitused ägeda müeloidleukeemiaga patsientidele on näidatud tabelis 1.

Tabel 1 Rydapti manustamise katkestamise, annuse vähendamise ja ravi lõpetamise soovitused ägeda müeloidleukeemia korral

Ravifaas Kriteerium Rydapti annustamine Induktsioonravi, 3./4. raskusastme Ravi Rydaptiga tuleb katkestada ülejäänud tsükli konsolideeriv ravi ja kopsuinfiltraadid ajaks. Kui infiltraadid taanduvad säilitusravi ≤ 1. raskusastmeni, taasalustada ravi Rydapti Ainult säilitusravi 4. raskusastme Ravi Rydaptiga tuleb katkestada kuni ANC ANC: neutrofiilide absoluutarv

Agressiivne süsteemne mastotsütoos, süsteemne mastotsütoos/kaasnev hematoloogiline kasvaja ja nuumrakkleukeemia Rydapti soovitatav algannus on 100 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas.

Ravi tuleb jätkata nii kaua, kui on täheldatav kliiniline kasu, või kui ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Annuse kohandamine agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemia korral Rydapti annuste kohandamise soovitused agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidele on näidatud tabelis 2.

Tabel 2 Rydapti manustamise katkestamise, annuse vähendamise ja ravi lõpetamise soovitused agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja või nuumrakkleukeemia korral

Kriteerium Rydapti annustamine Rydaptiga seotud ANC < 1,0 x 109/l ilma Ravi Rydaptiga tuleb katkestada kuni ANC on nuumrakkleukeemiata patsientidel või Rydaptiga ≥ 1,0 x 109/l, seejärel taasalustada ravi annusega seotud ANC alla 0,5 x 109/l patsientidel ravieelse 50 mg kaks korda ööpäevas ja vastavalt taluvusele ANC väärtusega 0,5...1,5 x 109/l suurendada annust 100 mg-ni kaks korda ööpäevas. Rydaptiga seotud trombotsüütide arv alla Ravi Rydaptiga tuleb katkestada kuni 50 x 109/l ilma nuumrakkleukeemiata patsientidel trombotsüütide arv on ≥ 50 x 109/l, seejärel või Rydaptiga seotud trombotsüütide arv alla taasalustada ravi annusega 50 mg kaks korda 25 x 109/l patsientidel ravieelse trombotsüütide ööpäevas ja vastavalt taluvusele suurendada annust arvuga 25...75 x 109/l 100 mg-ni kaks korda ööpäevas. Rydaptiga seotud hemoglobiinisisaldus alla 8 g/dl Ravi Rydaptiga tuleb katkestada kuni ilma nuumrakkleukeemiata patsientidel või hemoglobiinisisaldus on ≥ 8 g/dl, seejärel Rydaptiga seotud eluohtlik aneemia patsientidel taasalustada ravi annusega 50 mg kaks korda ravieelse hemoglobiinisisalduse väärtusega ööpäevas ja vastavalt taluvusele suurendada annust 8...10 g/dl 100 mg-ni kaks korda ööpäevas. 3/4. raskusastme iiveldus ja/või oksendamine, Ravi Rydaptiga tuleb katkestada 3 ööpäevaks hoolimata optimaalsest oksendamisvastasest (6 annust), seejärel taasalustada ravi annusega ravist 50 mg kaks korda ööpäevas ja vastavalt taluvusele Muud 3./4. raskusastme mittehematoloogilised Ravi Rydaptiga tuleb katkestada kuni kõrvaltoime kõrvaltoimed on taandunud ≤ 2. raskusastmeni, seejärel ANC: neutrofiilide absoluutarv CTCAE raskusaste: 1. raskusaste = kerged sümptomid; 2 = mõõdukad sümptomid; 3 = rasked sümptomid; 4 = eluohtlikud sümptomid. Võtmata jäänud annused Kui annus jääb võtmata, tuleb uus annus võtta järgmisel ettenähtud manustamisajal.

Oksendamise korral ei tohi võtta täiendavat Rydapti annust, uus annus tuleb võtta järgmisel ettenähtud manustamisajal.

Patsientide erirühmad Eakad (≥65 aastat) Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annustamisrežiimi kohandada (vt lõik 5.2). 60-aastastel ja vanematel patsientidel tohib Rydapti kasutada ainult juhul, kui patsient on sobilik saama intensiivset induktsioonkeemiaravi, tal on piisav sooritusvõime staatus ja puuduvad olulised kaasuvad haigused.

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kliiniline kogemus raske neerukahjustusega patsientidega on piiratud ning lõppjärgus neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass A või B) patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Midostauriini ja selle aktiivse metaboliidi CGP62221 tase organismis on oluliselt madalam raske maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõik 5.2). Siiski ei ole efektiivsuse andmed raske maksakahjustusega patsientidel piisavad, et anda soovitusi annuse kohandamiseks.

Äge promüelotsüütne leukeemia Rydapti ei ole uuritud ägeda promüelotsüütse leukeemiaga patsientidel ja seetõttu ei ole selle kasutamine antud patsiendirühmas soovitatav.

Lapsed Rydapti ei tohi kasutada kombinatsioonis intensiivsete ägeda müeloidleukeemia kombinatsioon- keemiaravi skeemidega lastel, nagu antratsükliinide, fludarabiini ja tsütarabiiniga kauakestva hematoloogilise taastumise tõttu (nagu kauakestev tõsine neutropeenia ja trombotsütopeenia) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Manustamisviis

Rydapt on suukaudseks manustamiseks.

Kapslid tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie veega. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida, et tagada õige annuse manustamine ning vältida kapslisisu ebameeldivat maitset.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Tugevate CYP3A4 indutseerijate, nt rifampitsiini, liht-naistepuna (Hypericum perforatum), karbamasepiini, ensalutamiidi, fenütoiini samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neutropeenia ja infektsioonid

Neutropeeniat on esinenud patsientidel, kes on saanud Rydapti monoteraapiana ja kombinatsioonis keemiaraviga (vt lõik 4.8). Agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemia uuringutes oli raske neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv [ANC] <0,5 x 109/l) tavaliselt pöörduv Rydapti manustamise katkestamisel kuni olukorra normaliseerumiseni ja ravi lõpetamisel. Leukotsüütide arvu tuleb regulaarselt jälgida, eriti ravi alustamisel.

Patsientidel, kellel tekib seletamatu raske neutropeenia, tuleb ravi Rydaptiga katkestada, kuni ANC tõuseb ≥1,0 x 109/l, nagu soovitatud tabelites 1 ja 2. Rydapt tuleb ära jätta patsientidel, kel tekib retsidiveeruv või pikaajaline neutropeenia, mida seostatakse Rydaptiga (vt lõik 4.2).

Enne Rydapti monoteraapia alustamist peavad kõik aktiivsed infektsioonid olema kontrolli all. Patsiente tuleb infektsiooni (sh meditsiiniseadmest tingitud mis tahes infektsioonide) sümptomite suhtes jälgida, ning kui diagnoositakse infektsioon, tuleb koheselt alustada sobiva raviga, sh vajadusel Rydapt ära jätta.

Südame funktsioonihäire

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud sümptomaatilise südame paispuudulikkusega patsiente. Agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemia uuringutes esines südame funktsioonihäireid nagu südame paispuudulikkus (sh mõned surmaga lõppenud juhud) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ajutisi vähenemisi. Ägeda müeloidleukeemia randomiseeritud kliinilises uuringus ei täheldatud mingit erinevust südame paispuudulikkuse osas võrreldes Rydapt + keemiaravi ja platseebo + keemiaravi ravirühmasid. Riskipatsientidel tuleb Rydapti kasutada ettevaatusega ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida, hinnates kliinilise vajaduse korral vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (enne ravi ja selle ajal).

Midostauriiniga ravitud patsientidel täheldati QTc-intervalli pikenemise suuremat esinemissagedust (vt lõik 4.8), kuid mehhanistlikku selgitust sellele tähelepanekule ei leitud. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on oht QTc-intervalli pikenemise tekkeks (nt samaaegselt kasutatavate ravimite ja/või elektrolüütide tasakaalu häirete tõttu). Kui Rydapti kasutatakse koos ravimitega, mis võivad QT-intervalli pikendada, tuleb elektrokardiogrammil QT-intervalli perioodiliselt hinnata.

Kopsutoksilisus

Rydapti monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga saanud patsientidel on täheldatud interstitsiaalset kopsuhaigust ja pneumooniat, mis on vahel lõppenud surmaga. Patsiente tuleb jälgida kopsusümptomite osas, mis osutavad interstitsiaalsele kopsuhaigusele või pneumooniale, ning Rydapt tuleb ära jätta patsientidel, kel esinevad ≥3. raskusastme (NCI CTCAE) interstitsiaalsele kopsuhaigusele või infektsioosse etioloogiata pneumoniidile viitavad sümptomid.

Embrüofetaalne toksilisus ja imetamine

Rasedaid tuleb teavitada potentsiaalsest riskist lootele; rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada vähemalt 7 päeva enne ravi alustamist Rydaptiga teha rasedustest ning ravi ajal Rydaptiga ja vähemalt 4 kuud pärast ravi lõpetamist kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Kuna rinnapiimatoidul olevatel imikutel võib Rydapt põhjustada raskeid kõrvaltoimeid, tuleb last rinnaga toitvatel naistel ravi ajal Rydaptiga ja vähemalt 4 kuu jooksul selle järgselt last rinnaga mitte toita (vt lõik 4.6). Lapsed

Rydapti ei tohi kasutada kombinatsioonis intensiivsete AML kombinatsioon-keemiaravi skeemidega lastel, nagu antratsükliinide, fludarabiini ja tsütarabiiniga kauakestva hematoloogilise taastumise tõttu (nagu kauakestev tõsine neutropeenia ja trombotsütopeenia) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Raske neerukahjustus

Ettevaatlik peab olema kaaludes midostauriini manustamist raske neerukahjustuse või lõppjärgus neeruhaigusega patsientidele ning neid tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 5.2).

Koostoimed

Ettevaatlik peab olema midostauriini samaaegsel määramisel koos ravimitega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid, nagu (kuid mitte ainult) seenevastased ravimid (nt ketokonasool), teatud viirusevastased ravimid (nt ritonaviir), makroliidantibiootikumid (nt klaritromütsiin) ja nefasodoon,

sest need võivad põhjustada midostauriini plasmakontsentratsiooni suurenemist, eriti kui midostauriinravi (taas)alustatakse (vt lõik 4.5). Kaaluda tuleb teiste ravimite kasutamist, millel puudub tugev CYP3A4 aktiivsust pärssiv toime. Olukordades, kus rahuldavad ravilahendused puuduvad, tuleb patsiente hoolikalt jälgida midostauriiniga seotud toksilisuse suhtes.

Abiained

See ravim sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati, mis võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.

Ravim sisaldab 666 mg alkoholi (etanool) ühes 200 mg annuses (maksimaalne ööpäevane annus), mis vastab 14 mahuprotsendile veevabale etanoolile. Alkoholi sisaldus selle ravimi 200 mg annuses on väiksem kui 17 ml-s õlles või 7 ml-s veinis. Väike kogus alkoholi selles ravimis ei oma märkimisväärset toimet. Alkohol võib olla kahjulik alkoholismi probleemidega, epilepsia või maksaprobleemidega patsientidele ja raseduse või rinnaga toitmise ajal.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Midostauriin allub ulatuslikule metabolismile maksas peamiselt CYP3A4 ensüümide abil, mida võivad indutseerida või inhibeerida paljud teised samaaegselt kasutatavad ravimid.

Teiste ravimpreparaatide toime Rydaptile

Ravimpreparaadid või ained, mis teadaolevalt mõjutavad CYP3A4 aktiivsust, võivad mõjutada midostauriini plasmakontsentratsiooni ning seeläbi Rydapti ohutust ja/või efektiivsust.

Tugevad CYP3A4 indutseerijad Rydapti samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt karbamasepiin, rifampitsiin, ensalutamiid, fenütoiin, liht-naistepuna [Hypericum perforatum]) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tugevad CYP3A4 indutseerijad vähendavad midostauriini ja selle aktiivsete metaboliitide (CGP52421 ja CGP62221) toimet. Tervete inimestega läbiviidud uuringus kaasnes tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini (600 mg ööpäevas) manustamisega tasakaalukontsentratsioonini koos midostauriini 50 mg ühekordse annusega midostauriini C langus 73% võrra ja AUC vähenemine 96% võrra. CGP62221 puhul ilmnes samasugune toime. CGP52421 keskmine AUC vähenes 60% võrra. Tugevad CYP3A4 inhibiitorid Tugevad CYP3A4 inhibiitorid võivad tõsta midostauriini kontsentratsiooni veres. 36 terve inimesega läbiviidud uuringus manustati tugevat CYP3A4 inhibiitorit ketokonasooli tasakaalukontsentratsioonini samaaegselt koos 50 mg midostauriini ühekordse annusega ning sellega kaasnes oluline midostauriini kontsentratsiooni tõus (1,8-kordne C tõus ja 10-kordne AUC suurenemine) ja 3,5-kordne CGP62221 AUC suurenemine, samas kui aktiivsete metaboliitide (CGP62221 ja CGP52421) C inf max langes poole võrra (vt lõik 5.2). Manustades midostauriini tasakaalukontsentratsiooni juures (manustades 50 mg kaks korda ööpäevas 21 päeva) samaaegselt tugevat CYP3A4 inhibiitorit itrakonasooli, suurenes tasakaalukontsentratsiooni patsientide alamrühmas (N=7) midostauriini tasakaalukontsentratsioon (C ) 2,09-kordselt. CGP52421 C suurenes 1,3 korda, samas ei täheldatud olulist toimet CGP62221 plasmakontsentratsioonile (vt lõik 4.4). Rydapti toime teistele ravimpreparaatidele CYP-ensüümide substraadid Tervetel inimestel esines bupropiooni (CYP2B6 substraat) ühekordse annuse manustamisel samaaegselt koos midostauriini mitmekordse annusega (50 mg kaks korda ööpäevas) tasakaalukontsentratsiooni juures bupropiooni AUC ja AUC vähenemine vastavalt 48% ja 49% võrra ning C vähenes 55% võrra võrreldes ainult bupropiooni manustamisega. See viitab, et max midostauriin on CYP2B6 kerge indutseerija. Kitsa terapeutilise vahemikuga ravimeid, mis on CYP2B6 substraadid (nt bupropioon või efavirens), tuleb kasutada ettevaatusega, kui neid

manustatakse samaaegselt midostauriiniga, ning optimaalse plasmakontsentratsooni säilitamiseks võib olla vajalik annuse kohandamine.

In vitro andmete põhjal on midostauriin ja selle aktiivsed metaboliidid CGP52421 ja CGP62221 CYP1A1 ja CYP2E1 inhibiitorid ning CYP1A2 indutseerijad. Seega tuleb kitsa terapeutilise vahemikuga ravimeid, mis on CYP1A2 (nt tisanidiin) ja CYP2E1 (nt klooroksasoon) substraadid, kasutada ettevaatusega, kui neid manustatakse samaaegselt midostauriiniga, ning optimaalse plasmakontsentratsooni säilitamiseks võib olla vajalik annuse kohandamine.

Transporterite substraadid Tervetel inimestel suurenes rosuvastatiini (BCRP substraat) ühekordse annuse manustamisel samaaegselt koos midostauriini ühekordse annusega (100 mg) rosuvastatiini AUC ja AUC vastavalt 37% ja 48% võrra; C ligikaudu kahekordistus (2,01 korda) võrreldes ainult rosuvastatiini manustamisega. See viitab, et midostauriinil on BCRP substraatidele kerge inhibitoorne toime. Kitsa terapeutilise vahemikuga ravimeid, mis on transporter BCRP substraadid (nt rosuvastatiin või atorvastatiin), tuleb kasutada ettevaatusega, kui neid manustatakse samaaegselt midostauriiniga, ning optimaalse plasmakontsentratsooni säilitamiseks võib olla vajalik annuse kohandamine. Hormonaalsed kontratseptiivid Tervetel naistel ei esinenud kliiniliselt olulist farmakokineetilist ravimite koostoimet midostauriini mitmekordse annusega (50 mg kaks korda ööpäevas) tasakaalukontsentratsiooni juures ja etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli sisaldavate suukaudsete kontratseptiivide vahel. Seega ei ohusta midostauriiniga koosmanustamine nimetatud rasestumisvastaste ravimite kombinatsiooniga nende rasestumisvastase toime usaldusväärsust. Koostoimed toiduga

Tervetel uuringualustel suurenes midostauriini imendumise määr (AUC) keskmiselt 22%, kui Rydapti manustati koos standardse einega, ja keskmiselt 59%, kui ravimit manustati rasvarikka einega. Maksimaalne kontsentratsioon (C ) langes standardse einega 20% ja rasvarikka einega 27%, võrreldes tühja maoga (vt lõik 5.2). Rydapti soovitatakse manustada koos toiduga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada, et loomuuringud on näidanud midostauriini kahjulikkust arenevale lootele. Rasestumisvõimelistel seksuaalselt aktiivsetel naistel soovitatakse 7 päeva jooksul enne ravi algust Rydaptiga teha rasedustest ning Rydapti kasutamise ajal ja vähemalt 4 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit (meetodeid, mille tulemuseks on rasestumise määr alla 1%).

Rasedus

Rasedatele manustamisel võib midostauriin loodet kahjustada. Adekvaatsed ja hästi kontrollitud uuringud rasedatega puuduvad. Reproduktsiooniuuringud rottidel ja küülikutel näitasid, et midostauriin kutsus esile lootetoksilisust (vt lõik 5.3). Rydapti ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedaid tuleb teavitada potentsiaalsest riskist lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas midostauriin või selle aktiivsed metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsetest saadud andmed on näidanud, et suukaudselt manustatud midostauriin ja selle aktiivsed metaboliidid imenduvad imetavate rottide piima. Imetamine tuleb ravi ajaks Rydaptiga ja vähemalt 4 kuuks pärast ravi lõpetamist katkestada.

Fertiilsus

Andmed puuduvad Rydapti toime kohta inimese viljakusele. Midostauriini loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rydapt mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Rydapti kasutanud patsientidel on teatatud pearinglusest ja vertiigost ning seda tuleb arvestada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Äge müeloidleukeemia Rydapti (50 mg kaks korda ööpäevas) ohutuse hinnang äsja diagnoositud FLT3 mutatsiooniga ägeda müeloidleukeemia patsientidel põhineb 3. faasi randomiseeritud, topeltpimedal, platseebokontrolliga uuringul, kuhu oli kaasatud 717 patsienti. Üldine ekspositsiooni mediaankestus oli Rydapti + standardse keemiaravi rühma patsientidel 42 päeva (vahemik 2…576 päeva) ja platseebo + standardse keemiaravi rühma patsientidel 34 päeva (vahemik 1…465 päeva). Säilitusravi faasi liikunud 205 patsiendil (120 Rydapti ja 85 platseeborühmas) oli säilitusravi faasis ekspositsiooni mediaankestus 11 kuud ning seda mõlemas rühmas (16…520 päeva Rydapti rühmas ja 22 kuni 381 päeva platseeborühmas).

Kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks olid Rydapti rühmas febriilne neutropeenia (83,4%), iiveldus (83,4%), eksfoliatiivne dermatiit (61,6%), oksendamine (60,7%), peavalu (45,9%), petehhiad (35,8%) ja palavik (34,5%). Kõige sagedamateks 3./4. raskusastme kõrvaltoimeteks olid febriilne neutropeenia (83,5%), lümfopeenia (20,0%), meditsiiniseadmest tingitud infektsioon (15,7%), eksfoliatiivne dermatiit (13,6%), hüperglükeemia (7,0%) ja iiveldus (5,8%). Kõige sagedamateks laboratoorseteks kõrvalekalleteks olid hemoglobiini sisalduse vähenemine (97,3%), neutrofiilide absoluutarvu vähenemine (86,7%), ALAT sisalduse suurenemine (84,2%), ASAT sisalduse suurenemine (73,9%) ja hüpokaleemia (61,7%). Kõige sagedamateks 3./4. raskusastme laboratoorseteks kõrvalekalleteks olid neutrofiilide absoluutarvu vähenemine (85,8%), hemoglobiini sisalduse vähenemine (78,5%), ALAT sisalduse suurenemine (19,4%) ja hüpokaleemia (13,9%). Tõsiseid kõrvaltoimeid esines sarnase esinemissagedusega nii Rydapti kui platseeborühma patsientidel. Kõige sagedamaks tõsiseks kõrvaltoimeks oli mõlemas rühmas febriilne neutropeenia (16%).

Ravi katkestamist mistahes kõrvaltoime tõttu esines 3,1%-l Rydapti rühma ja 1,3%-l platseeborühma patsientidest. Kõige sagedamaks ravi lõpetamist põhjustanud 3./4. raskusastme kõrvaltoimeks oli eksfoliatiivne dermatiit (1,2%).

Ohutusprofiil säilitusravi faasis Samas kui tabelis 3 on esitatud kõrvaltoimete esinemissagedus kogu uuringu kestel, siis säilitusravi faasi (üheainsa toimeaine, kas Rydapti või platseeboga) hinnati eraldi, vaadeldi kõrvaltoimete tüübi ja raskusastme erinevusi. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus säilitusfaasi ajal oli üldiselt madalam kui induktsioon- ja konsolideeriva ravi faasis. Kõrvaltoimete esinemissagedus säilitusfaasi ajal oli Rydapti korral siiski suurem võrreldes platseeboga. Kõrvaltoimed, mida esines säilitusravi ajal

sagedamini midostauriini kui platseebo rühmas, olid järgmised: iiveldus (46,4% versus 17,9%), hüperglükeemia (20,2% versus 12,5%), oksendamine (19% versus 5,4%) ja QT-intervalli pikenemine (11,9% versus 5,4%).

Enamus registreeritud hematoloogilistest kõrvalekalletest esinesid induktsioon- ja konsolideeriva ravi faasis, kui patsiendid said Rydapti või platseebot kombinatsioonis keemiaraviga. Kõige sagedamateks 3./4. raskusastme hematoloogilisteks kõrvalekalleteks, mida säilitusravi faasi ajal patsientidel seoses Rydaptiga teatati, olid neutrofiilide absoluutarvu vähenemine (20,8% versus 18,8%) ja leukopeenia (7,5% versus 5,9%).

Säilitusravi faasi ajal registreeritud kõrvaltoimed põhjustasid ravi katkestamisi 1,2%-l Rydapti rühma patsientidest ja mitte ühelgi patsiendil platseeborühmas.

Agressiivne süsteemne mastotsütoos, süsteemne mastotsütoos/kaasnev hematoloogiline kasvaja ja nuumrakkleukeemia Rydapti (100 mg kaks korda ööpäevas) kui ainsa ravimi ohutust agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidel hinnati kahes ühe raviharuga, avatud, mitmekeskuselises uuringus 142 patsiendil. Rydaptile eksponeerituse mediaanne aeg oli 11,4 kuud (vahemik 0…81 kuud).

Kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks olid iiveldus (82%), oksendamine (68%), kõhulahtisus (51%), perifeerne turse (35%) ja väsimus (31%). Kõige sagedamateks 3./4. raskusastme kõrvaltoimeteks olid väsimus (8,5%), sepsis (7,7%), pneumoonia (7%), febriilne neutropeenia (7%) ja kõhulahtisus (6,3%). Kõige sagedamateks mittehematoloogilisteks laboratoorseteks kõrvalekalleteks olid hüperglükeemia (93,7%), üldbilirubiini sisalduse suurenemine (39,4%), lipaasi aktiivsuse suurenemine (39,4%), aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine (33,8%) ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine veres (33,1%), samas kui kõige sagedamateks hematoloogilisteks laboratoorseteks kõrvalekalleteks olid lümfotsüütide absoluutarvu vähenemine (73,2%) ja neutrofiilide absoluutarvu vähenemine (58,5%). Kõige sagedamateks 3./4. raskusastme laboratoorseteks kõrvalekalleteks olid lümfotsüütide absoluutarvu vähenemine (45,8%), neutrofiilide absoluutarvu vähenemine (26,8%), hüperglükeemia (19%) ja lipaasi aktiivsuse suurenemine veres (17,6%).

Annuse muutmisi (ravi lõpetamist või kohandamist) kõrvaltoimete tõttu esines 31%-l patsientidest. Kõige sagedamateks ravi muutmist nõudnud kõrvaltoimeteks (esinemissagedus ≥5%) olid iiveldus ja oksendamine.

Kõrvaltoimeid, mis nõudsid ravi lõpetamist, esines 9,2%-l patsientidest. Neist kõige sagedamateks (esinemissagedus ≥1%) olid febriilne neutropeenia, iiveldus, oksendamine ja pleuraeksudaat. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed reastatud esinemissageduse põhjal, kõige sagedam esimesena, kasutades järgmist tava (CIOMS III): väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Äge müeloidleukeemia Tabelis 3 on esitatud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooria, mis on registreeritud esmakordselt diagnoositud FLT3 mutatsiooniga ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel 3. faasi kliinilises uuringus ning turuletulekujärgselt.

Tabel 3 Ägeda müeloidleukeemia korral täheldatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Meditsiiniseadmest tingitud infektsioon 24 15,7 Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioon 5,2 0,6 Sage Neutropeeniline sepsis 0,9 3,5 Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia 83,4 83,5 Väga sage Petehhiad 35,8 1,2 Väga sage Lümfopeenia 16,6 20 Väga sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus 15,7 0,6 Väga sage Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperurikeemia 8,3 0,6 Sage Psühhiaatrilised häired Insomnia 12,2 0 Väga sage Närvisüsteemi häired Peavalu 45,9 2,6 Väga sage Sünkoop 5,2 4,6 Sage Treemor 3,9 0 Sage Silma kahjustused Silmalaugude turse 3,1 0 Sage Südame häired Hüpotensioon 14,4 5,5 Väga sage Siinustahhükardia 9,6 1,2 Sage Hüpertensioon 7,9 2,3 Sage Perikardi efusioon 3,5 0,6 Sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Epistaksis 27,5 2,6 Väga sage Larüngeaalne valu 11,8 0,6 Väga sage Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit2 11,4 4,9 Väga sage Düspnoe 10,9 5,5 Väga sage Pleuraefusioon 5,7 0,9 Sage Nasofarüngiit 8,7 0 Sage Äge respiratoorse distressi sündroom 2,2 2,3 Sage Seedetrakti häired Iiveldus 83,4 5,8 Väga sage Oksendamine 60,7 2,9 Väga sage Stomatiit 21,8 3,5 Väga sage Valu ülakõhus 16,6 0 Väga sage Hemorroidid 15,3 1,4 Väga sage Ebamugavustunne anorektaalpiirkonnas 7 0,9 Sage Ebamugavustunne kõhus 3,5 0 Sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Eksfoliatiivne dermatiit 61,6 13,6 Väga sage Hüperhidroos 14,4 0 Väga sage Nahakuivus 7 0 Sage Keratiit 6,6 0,3 Sage Äge febriilne neutrofiilne dermatoos3 - - Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Seljavalu 21,8 1,4 Väga sage Artralgia 14 0,3 Väga sage Luuvalu 9,6 1,4 Sage Jäsemete valu 9,6 1,4 Sage Kaelavalu 7,9 0,6 Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Püreksia 34,5 3,2 Väga sage Kateetrist tingitud tromboos 3,5 2 Sage Uuringud Hemoglobiini sisalduse vähenemine* 97,3 78,5 Väga sage neutrofiilide absoluutarvu vähenemine* 86,7 85,8 Väga sage ALAT aktiivsuse suurenemine* 84,2 19,4 Väga sage ASAT aktiivsuse suurenemine* 73,9 6,4 Väga sage Hüpokaleemia* 61,7 13,9 Väga sage Hüperglükeemia 20,1 7 Väga sage Hüpernatreemia* 20 1,2 Väga sage QT-aja pikenemine elektrokardiogrammil3 19,7 5,8 Väga sage Aktiveeritud osalise tromboplastiinaja 12,7 2,6 Väga sage pikenemine Hüperkaltseemia* 6,7 0,6 Sage Kehakaalu suurenemine 6,6 0,6 Sage 1Põhja-Ameerika uuringukeskustes koguti andmeid 13 eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoime kõikide raskusastmete kohta. Ülejäänud kõrvaltoimete puhul koguti andmeid ainult 3. ja 4. raskusastme kohta. Seega summaarsed andmed kõikide raskusastmetega kõrvaltoimete kohta on kogutud vaid Põhja-Ameerika välistest uuringukeskustest, samas 3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed on kogutud kõikidest uuringukeskustest. 2See kõrvaltoime lisati pärast teatiste saamist turuletulekujärgselt. Interstitsiaalse kopsuhaiguse teave pärineb Rydapti turuletulekujärgselt saadud spontaansetest teatistest ja kirjanduse juhtudest. III faasi uuringus ei täheldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhte. 3Need kõrvaltoimed lisati pärast teatiste saamist turuletulekujärgselt. * Esinemissagedus põhineb laboriandmetel.

Agressiivne süsteemne mastotsütoos, süsteemne mastotsütoos/kaasnev hematoloogiline kasvaja ja nuumrakkleukeemia Tabelis 4 on esitatud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad, mis põhinevad kahe agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientide kliinilise uuringu koondandmetel.

Tabel 4 Agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemia korral täheldatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoime Rydapt (100 mg kaks korda Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioon 13 2,8 Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioon 11 1,4 Väga sage Pneumoonia 8,5 7,0 Sage Sepsis 7,7 7,7 Sage Bronhiit 5,6 0 Sage Suupiirkonna herpes 4,9 0 Sage Tsüstiit 4,2 0 Sage Sinusiit 4,2 0,7 Sage Erüsiipel 3,5 1,4 Sage Herpes zoster 3,5 0,7 Sage Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia 7,7 7,0 Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus 2,1 0 Sage Anafülaktiline šokk 0,7 0,7 Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Peavalu 26 1,4 Väga sage Pearinglus 13 0 Väga sage Tähelepanuhäired 7 0 Sage Treemor 6,3 0 Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo 4,9 0 Sage Vaskulaarsed häired Hüpotensioon 9,2 2,1 Sage Hematoom 6,3 0,7 Sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Düspnoe 18 5,6 Väga sage Köha 16 0,7 Väga sage Pleuraefusioon 13 4,2 Väga sage Epistaksis 12 2,8 Väga sage Orofarüngeaalne valu 4,2 0 Sage Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit1 2,1 0 Sage Seedetrakti häired Iiveldus 82 5,6 Väga sage Oksendamine 68 5,6 Väga sage Kõhulahtisus 51 6,3 Väga sage Kõhukinnisus 29 0,7 Väga sage Düspepsia 5,6 0 Sage Seedetrakti verejooks 4,2 3,5 Sage

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Perifeerne turse 35 3,5 Väga sage Väsimus 31 8,5 Väga sage Püreksia 27 4,2 Väga sage Asteenia 4,9 0,7 Sage Külmavärinad 4,9 0 Sage Turse 4,2 0,7 Sage Uuringud Hüperglükeemia (mitte tühja kõhu)* 93,7 19,0 Väga sage Lümfotsüütide absoluutarvu 73,1 45,8 Väga sage vähenemine* Neutrofiilide absoluutarvu vähenemine* 58,5 26,8 Väga sage Üldbilirubiini sisalduse suurenemine* 40,1 4,9 Väga sage Lipaasi aktiivsuse suurenemine* 39,5 17,6 Väga sage ASAT aktiivsuse suurenemine* 33,8 2,8 Väga sage ALAT aktiivsuse suurenemine* 33,1 3,5 Väga sage Amülaasi aktiivsuse suurenemine* 20,4 7,0 Väga sage QT-aja pikenemine 10,6 0,7 Väga sage elektrokardiogrammil1 Kehakaalu suurenemine 5,6 2,8 Sage Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Põrutus 6,3 0 Sage Kukkumine 4,2 0,7 Sage * Esinemissagedus põhineb laboriandmetel. 1Need kõrvaltoimed lisati pärast teatiste saamist turuletulekujärgselt. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakti häired Ägeda müeloidleukeemia, agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidel täheldati iiveldust, oksendamist ja kõhulahtisust. Agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidel viisid need kõrvaltoimed annuse kohandamise või ravi katkestamiseni 26%-l ja ravi lõpetamiseni 4,2%-l patsientidest. Enamus kõrvaltoimeid esines esimese 6 ravikuu jooksul ning allus toetavale profülaktilisele ravile.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemus üleannustamisjuhtudega inimestel on väga piiratud. Manustades ühekordseid annuseid kuni 600 mg on akuutne taluvus olnud rahuldav. Kõrvaltoimetena täheldati kõhulahtisust, kõhuvalu ja oksendamist.

Midostauriinil teadaolevat spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada sobivat sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX10

Toimemehhanism

Midostauriin inhibeerib mitme retseptori türosiini kinaase, sh FLT3 ja KIT kinaasi. Midostauriin inhibeerib FLT3 retseptori signaale ning indutseerib rakutsükli seiskumist ja apoptoosi leukeemilistes rakkudes, milles on ekspresseeritud FLT3 ITD või TKD mutantretseptorid või üleekspresseeritud FLT3 metsikut tüüpi retseptorid. In vitro andmed näitavad, et midostauriin inhibeerib D816V-muteerunud KIT retseptoreid patsientidel saavutatud plasmakontsentratsioonide juures (keskmine saavutatud plasmakontsentratsioon suurem kui IC ). In vitro andmed näitavad, et antud kontsentratsioonide juures (keskmine saavutatud plasmakontsentratsioon madalam kui IC ) inhibeerib midostauriin oluliselt väiksemal määral KIT metsikut tüüpi retseptorit. Midostauriin osaleb ebatüüpilisel KIT D816V vahendatud signaliseerimisel ja inhibeerib nuumrakkude proliferatsiooni, elulemust ja histamiini vabastamist. Lisaks inhibeerib midostauriin mitme teise retseptori türosiini kinaase, nt PDGFR (trombotsüütidest pärinev kasvufaktori retseptor) või VEGFR2 (vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptor 2), nagu ka seriini/treoniini kinaasi perekonna liiget PKC (proteiini kinaas C). Midostauriin seondub nende kinaaside katalüütilisele domeenile ning inhibeerib rakkudes vastavate kasvutegurite mitogeenseid signaale, mille tulemuseks on kasvu peetus. Midostauriin kombinatsioonis keemiaravimitega (tsütarabiin, doksorubitsiin, idarubitsiin ja daunorubitsiin) põhjustas sünergistlikku kasvu pärssimist FLT3-ITD ekspressiooniga ägeda müeloidleukeemia rakuliinides.

Farmakodünaamilised toimed

Kaks peamist metaboliiti on kindlaks tehtud hiiremudelitel ja inimestel, need on CGP62221 ja CGP52421. FLT3-ITD ekspresseeritud rakkudega läbiviidud proliferatsiooni testides ilmnes, et metaboliidil CGP62221 oli esialgse ühendiga sarnane tugevus, kuid metaboliidi CGP52421 tugevus oli ligikaudu 10 korda väikesem. Südame elektrofüsioloogia

Sihtotstarbelises QT-intervalli uuringus 192 terve inimesega, kes said annuse 75 mg kaks korda ööpäevas, ei pikendanud midostauriin ja CGP62221 QT-d kliiniliselt olulisel määral, kuid uuringu kestus ei olnud piisavalt pikk, hindamaks pika toimega metaboliidi CGP52421 QTc-d pikendavaid toimeid. Seetõttu uuriti 2. faasi uuringus 116-l agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja või nuumrakkleukeemiaga patsiendil täiendavalt esialgse QTcF muutust midostauriini ja mõlema metaboliidi kontsentratsiooniga. Maksimaalsete C mediaankontsentratsioonide korral, mis olid saavutatud annusega 100 mg kaks korda ööpäevas, ei ilmutanud midostauriin, CGP62221 ega CGP52421 kliiniliselt olulist QTcF pikendamise potentsiaali, kuna nendel kontsentratsioonitasemetel olid ennustatava muutuse ülemised piirid alla 10 ms (vastavalt 5,8; 2,4 ja 4,0 ms). Agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidel esines 25,4%-l vähemalt ühel EKG-l QTcF väärtus, mis oli suurem kui 450 ms, ning 4,7%-l suurem kui 480 ms.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Äge müeloidleukeemia Randomiseeritud, topeltpimedas 3. faasi uuringus uuriti 717 patsiendil (18…60-aastastel) midostauriini efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis standardse keemiaraviga versus platseebo + standardne keemiaravi ning säilitusravi monoteraapiana. Äsja diagnoositud ja kliinilise uuringuanalüüsiga kindlaks tehtud FLT3 mutatsiooniga ägeda müeloidleukeemiaga patsiendid randomiseeriti (1:1) saama järjestikuselt midostauriini 50 mg kaks korda ööpäevas (n=360) või platseebot (n=357) kombinatsioonis standardravimi daunorubitsiini (60 mg/m2 ööpäevas 1. kuni 3. päeval) / tsütarabiini (200 mg/m2 ööpäevas 1. kuni 7. päeval) induktsiooniga ning kombinatsioonis tsütarabiini suurte annustega (3 g/m2 iga 12 tunni järel 1., 3. ja 5. päeval) konsolideeriva raviga, millele järgnes pidev ravi midostauriiniga või platseeboga vastavalt esialgsele määramisele kuni 12 täiendava tsükli (28 päeva/tsükkel) jooksul. Samas kui uuringusse olid kaasatud mitmesuguste ägeda müeloidleukeemiaga seotud tsütogeneetiliste kõrvalekalletega patsiendid, olid välja jäetud ägeda promüelotsüütleukeemia (M3) või raviga seotud ägeda müeloidleukeemiaga patsiendid. Patsiendid stratifitseeriti FLT3 mutatsiooni staatuse järgi: TKD, ITD alleeli suhtarvuga <0,7 ja ITD alleeli suhtarvuga ≥0,7.

Kaks ravirühma olid uuringueelsete haigustunnuste demograafiliste näitajate poolest üldiselt tasakaalus. Patsientide vanuse mediaan oli 47 aastat (vahemik: 18 kuni 60 aastat), enamikul patsientidest oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1 (88,3%) ja enamikul patsientidest esines de novo äge müeloidleukeemia (95%). 88,1% patsientidest, kellelt koguti andmed rassilise kuuluvuse kohta, olid europiidse rassi esindajad. Suuremal osal patsientidest (77,4%) esines FLT3-ILD mutatsioon, enamikul patsientidest (47,6%) oli alleelide suhtarv väike (<0,7), ning 22,6%-l esines FLT3-TKD mutatsioon. Midostauriini rühmas olid nelikümmend kaheksa protsenti patsientidest mehed, platseeborühmas 41%.

Patsiendid, kes läksid edasi vereloome tüvirakkude siirdamisele, lõpetasid uuringuravimi kasutamise enne tüvirakkude siirdamiseks ettevalmistava ravikuuri alustamist. Midostauriin + standardse keemiaravi ravirühmas oli üldine tüvirakkude transplantatsiooni määr 59,4% (214/360) patsientidest ja platseebo + standardse keemiaravi rühmas 55,2% (197/357). Kõikidel patsientidel jälgiti elulemust.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli üldine elulemus, mida mõõdeti alates randomiseerimise kuupäevast kuni mistahes põhjusel surmani. Esmane analüüs teostati pärast ligikaudu 3,5-aastast minimaalset jälgimisaega, alates viimase patsiendi randomiseerimisest. Uuring näitas statistiliselt olulist paranemist üldise elulemuse osas, kusjuures midostauriin + standardse keemiaravi rühmas vähenes surma risk 23% võrra, võrreldes platseebo + standardse keemiaraviga (vt tabel 6 ja joonis 1).

Joonis 1 Kaplan-Meieri üldise elulemuse kõver, tüvirakkude siirdamise suhtes kontrollimata

% 80 Mediaan: 25,6 kuud s , u HR: 0,774 (95% CI, 0,629…0,953) s o ä P=0,0078 n e 60 õ t e s u m e 40 lu le e n id lÜ 20 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Riskipatsiendid Kuud 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Midostauriin 360 314 269 234 208 189 181 174 133 120 77 50 22 1 0 Platseebo 357 284 221 179 163 152 148 141 110 95 71 45 20 1 0 Peamine teisene tulemusnäitaja oli juhtumiteta elulemus (juhtumina defineeritakse täieliku remissiooni saavutamise ebaõnnestumist 60 päeva jooksul protokolliravi alustamisest või retsidiivi või surma mistahes põhjusel). Juhtumiteta elulemus näitas statistiliselt olulist paremust midostauriin + standardse keemiaravi korral, võrreldes platseebo + standardse keemiaraviga (HR: 0,78 [95% CI, 0,66…0,93]) p=0,0024), ning juhtumiteta elulemuse mediaan oli vastavalt 8,2 kuud ja 3,0 kuud; vt tabel 5.

Tabel 5 Midostauriini efektiivsus ägeda müeloidleukeemia korral

Efektiivsuse tulemusnäitaja Midostauriin Platseebo Riskisuhe* P- Üldine elulemus1 kuud Üldise elulemuse mediaan kuudes 74,7 (31,5…NE) 25,6 0,77 <0,0078 (95% CI) (18,6…42,9) (0,63…0,95) Kaplan-Meieri 5 aasta hinnang 0,51 0,43 (95% CI) (0,45…0,56) (0,38…0,49) Juhtumiteta elulemus2 kuud Juhtumiteta elulemuse mediaan 8,2 (5,4…10,7) 3,0 (1,9…5,9) 0,78 0,0024 kuudes, arvestades täielikke (0,66…0,93) remissioone 60 päeva jooksul ravi algusest (95% CI) Juhtumiteta elulemuse mediaan 10,2 (8,1…13,9) 5,6 (2,9…6,7) 0,73 0,0001 kuudes, arvestades täielikke (0,61…0,87) remissioone mistahes ajahetkel induktsioonravi kestel (95% CI) Haigusvaba elulemus Haigusvaba elulemuse mediaan 26,7 (19,4…NE) 15,5 0,71 0,0051 kuudes (95% CI) (11,3…23,5) (0,55…0,92) Täielik remissioon 60 päeva jooksul ravi algusest (%) 212 (58,9) 191 (53,5) NE 0,073§ Mistahes ajahetkel induktsioonravi 234 (65,0) 207 (58,0) NE 0,027§ kestel (%) Retsidiivide kumulatiivne esinemissagedus Mediaan (95% CI) NE (25,7…NE) 17,6 0,68 0,0023 1esmane tulemusnäitaja. 2teisene tulemusnäitaja; NE: ei hinnatud *Riskisuhe, mida hinnati, kasutades Coxi regressioonimudelit, stratifitseerituna vastavalt randomiseeritud FLT3 mutatsioonifaktorile. ¥1-poolne p-väärtus, mis arvestati, kasutades log-rank testi, stratifitseerituna vastavalt randomiseeritud FLT3 mutatsioonifaktorile. §mitteoluline

Midostauriini rühmas ilmnes Rydapti soosiv trend 60. päevaks saavutatud täieliku remissiooni määra osas (58,9% versus 53,5%; p=0,073), mis jätkus, kui arvestada kõiki täielikke remissioone induktsioonravi ajal (65,0% versus 58,0%; p=0,027). Induktsioonravi ajal täieliku remissiooni saavutanud patsientidel oli 12. kuul kumulatiivne retsidiivide esinemissagedus midostauriini rühmas 26% versus platseeborühmas 41%.

Ka sensitiivsuse analüüsid nii üldise elulemuse kui juhtumiteta elulemuse kohta, kontrollituna tüvirakkude siirdamise ajal, toetasid midostauriini + standardse keemiaravi kliinilist kasu, võrreldes platseeboga.

Tulemused üldise elulemuse vastavalt tüvirakkude siirdamise staatusele on näidatud joonisel 2. Arvestades täielikke remissioone 60 päeva jooksul ravi algusest, oli tüvirakkude siirdamise korral juhtumiteta elulemuse HR 0,602 (95% CI: 0,372…0,974) ja ilma tüvirakkude siirdamiseta vastavalt HR 0,827 (95% CI: 0,689…0,993), mis näitab midostauriini soodsat toimet.

Joonis 2 Kaplan-Meieri üldise elulemuse kõver vastavalt tüvirakkude siirdamisele (SCT) ägeda müeloidleukeemia korral

Alarühmade analüüs ei näidanud naistel selget paremust üldises elulemuses, siiski täheldati naistel ravi paremust kõikides teisestes tulemusnäitajates (vt tabel 6).

Tabel 6 Üldise elulemuse, juhtumiteta elulemuse, täieliku remissiooni, haigusvaba elulemuse ja retsidiivide kumulatiivse esinemissageduse ülevaade sugude järgi ägeda müeloidleukeemia korral

Tulemusnäitaja Üldine Mehed Naised Üldine elulemus (HR) 0,774 0,533 1,007 Juhtumiteta elulemus 0,728 0,660 0,825 (täieliku remissiooni (0,613…0,866) (0,506…0,861) (0,656…1,037) indutseerimine) (HR) Täieliku remissiooni 0,743* 0,675* 0,824* indutseerimine (OR) (0,550…1,005) (0,425…1,072) (0,552…1,230) Haigusvaba elulemus 0,663 0,594 0,778 (täieliku remissiooni (0,516…0,853) (0,408…0,865) (0,554…1,093) indutseerimine) (HR) Retsidiivide 0,676 0,662 0,742 kumulatiivne (0,515…0,888) (0,436…1,006) (0,516…1,069) esinemissagedus (täieliku remissiooni indutseerimine) (HR) *Šansside suhte arvutusvalem (mittetäielik remissioon raviga/täielik remissioon raviga) / (mittetäielik remissioon platseeboga/täielik remissioon platseeboga) HR= riskisuhe; OR=šansside suhe

>60...70-aastastel patsientidel hinnati efektiivsust ja ohutust ühes II faasi ühe uuringuharuga uurija algatatud uuringu osas, kus midostauriini kasutati kombinatsioonis intensiivse induktsioonraviga, konsolideeriva raviga, sh allogeense vereloome tüvirakkude siirdamisega ja ühe toimeainega säilitusraviga FLT3-ITD-mutatsiooniga ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel. Lõppanalüüsi põhjal oli üle 60-aastastel patsientidel (128 patsienti 440-st) juhtumiteta elulemuse määr 2 aasta pärast (esmane tulemusnäitaja) 34% (95% CI: 27…44) ja üldise elulemuse mediaan 22,7 kuud.

))%%(( llaavviivvrruuSS ffoo yyttiilliibbaabboorrPP 11 00 %% %% %% %% %% %% 1234 N o . o f p a tie 11 :: MM IIDD OO SS TT AA UU RR IINN -- SS 22 :: PP LL AA CC EE BB OO -- SS CC TT 33 :: MM IIDD OO SS TT AA UU RR IINN -- nn 44 :: PP LL AA CC EE BB OO -- nn oo SS CC CC ee nn ss oo rree dd 66 11 22 n ts s till a t ris k 207 178 184 151 107 91 100 70 s )% ( u s o ä n e õ t e s u m e lu lE 1: MIDOSTAURIIN – SCT 2: PLATSEEBO – SCT HR (95% CI) – SCT 0,780 (0,593…1,026) 3: MIDOSTAURIIN – ilma SCT HR (95% CI) – ilma SCT 0,798 (0,580…1,098) 4: PLATSEEBO –ilma SCT Tsenseeritud Riskipatsientide arv

Agressiivne süsteemne mastotsütoos, süsteemne mastotsütoos/kaasnev hematoloogiline kasvaja ja nuumrakkleukeemia Midostauriini efektiivsust agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidel, millele osutatakse ühiselt kui kaugelearenenud süsteemsele mastotsütoosile, hinnati kahes avatud, ühe uuringuharuga mitmekeskuselises uuringus (kokku 142 patsienti).

Keskne uuring oli mitmekeskuseline, ühe uuringuharuga 2. faasi kliiniline uuring, millesse oli kaasatud 116 süsteemse mastotsütoosiga patsienti (uuring CPKC412D2201). Midostauriini manustati suukaudselt annustes 100 mg kaks korda ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuseni. 116-st nimistusse kantud patsiendist peeti 89-t kõlblikuks ravivastuse hindamiseks ning need moodustasid esmase efektiivsuse populatsiooni. Neist 73 patsiendil esines agressiivne süsteemne mastotsütoos (57-l kaasneva hematoloogilise kasvajaga) ja 16 patsiendil nuumrakkleukeemia (6-l kaasneva hematoloogilise kasvajaga). Esmase efektiivsuse populatsiooni mediaanne vanus oli 64 aastat ja ligikaudu pooltel patsientidel ≥65 aastat. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest (36%) sai eelnevat agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemia antineoplastilist ravi. Uuringu alguses esines 65%-l esmase efektiivsuse populatsiooni patsientidest  1 mõõdetav C leid (trombotsütopeenia, hüpoalbumineemia, aneemia, üldbilirubiini sisalduse suurenemine, vereülekandest sõltuv aneemia, kehakaalu vähenemine, neutropeenia, ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemine). KIT D816V mutatsioon avastati 82%-l patsientidest.

Esmane tulemusnäitaja oli üldine ravivastuse määr. Ravivastuse määrasid hinnati modifitseeritud Valenti ja Chesoni kriteeriumide alusel ning nende üle otsustas uuringut korraldav komitee. Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid vastuse kestust, aega vastuseni ja üldist elulemust. Ravivastused midostauriinile on näidatud tabelis 7. Aktiivsust vaadeldi, hoolimata eelnevate ravide arvust ja kaasneva hematoloogilise kasvaja olemasolust või puudumisest. Kinnitatud ravivastused saavutati nii KIT D816V mutatsiooniga patsientidel (üldine ravivastuse määr 63%) kui ka KIT D816V metsikut tüüpi või teadmata staatusega patsientidel (üldine ravivastuse määr 43,8%). KIT D816V mutatsiooniga patsientide elulemuse mediaan oli 33,9 kuud (95% CI: 20,7…42) ja KIT D816V metsikut tüüpi või teadmata staatusega patsientide elulemuse mediaan oli 10 kuud (95% CI: 6,9…17,4). Neljakümne kuuel protsendil patsientidest esines luuüdi infiltratsiooni vähenemine üle 50%, ning 58%-l esines trüptaasi aktiivsuse vähenemine seerumis üle 50%. Põrna maht oli 68,9%-l patsientidest vähenenud ≥10% vähemalt ühel uuringu algusele järgnenud hindamisel (26,7%-l patsientidest esines ≥35% vähenemine, mis on korrelatsioonis 50%-lise palpatsioonipõhise vähenemisega).

Vastuseni kulunud mediaanne aeg oli 0,3 kuud (vahemik: 0,1…3,7 kuud). Jälgimise mediaanne aeg oli 43 kuud.

Tabel 7 Midostauriini efektiivsus agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemia korral: esmase efektiivsuse populatsioon

Esmane tulemusnäitaja Üldine ravivastus, n (%) 53 (59,6) 12 (75,0) 33 (57,9) 8 (50,0) (95% CI) (48,6…69,8) (47,6…92,7) (44,1…70,9) (24,7…75,3) Oluline ravivastus, n 40 (44,9) 10 (62,5) 23 (40,4) 7 (43,8) (%) Osaline ravivastus, n 13 (14,6) 2 (12,5) 10 (17,5) 1 (6,3) (%) Stabiilne haigus, n (%) 11 (12,4) 1 (6,3) 7 (12,3) 3 (18,8) Progresseeruv haigus, n (%) 10 (11,2) 1 (6,3) 6 (10,5) 3 (18,8) Teisesed tulemusnäitajad Ravivastuse mediaanne 18,6 (9,9…34,7) 36,8 (5,5…NE) 10,7 (7,4…22,8) NR (3,6…NE) kestus, kuud (95% CI) Üldise elulemuse mediaan, 26,8 51,1 (28,7…NE) 20,7 9,4 (7,5…NE) kuud (95% CI) (17,6…34,7) (16,3…33,9) Kaplan-Meieri 5 aasta 26,1 34,8 (1,7…76,2) 19,9 (8,6…34,5) 33,7 hinnang (95% CI) (14,6…39,2) (12,3…56,8) NE: ei hinnatud, NR: ei saavutatud Patsientidel, kes said kasvajavastast ravi mitteuuringuravimiga, loeti haigus progresseerunuks uue ravi ajal.

Kuigi uuringus oli kavas hindamine modifitseeritud Valenti ja Chesoni kriteeriumide alusel post-hoc uuriva analüüsina, hinnati efektiivsust ka 2013 IWG-MRT-ECNM (International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis) konsensuskriteeriumide alusel. Rydapti ravivastuse määramiseks kasutati arvutuslikku algoritmi, mida rakendati ilma mis tahes hinnanguta. 116 patsiendist 115-l oli C-leid, defineerituna IWG ravivastuse kriteeriumide alusel (C-leiuna ei arvestatud astsiiti). Kõiki ravivastuseid kaaluti ja vajalik oli 12-nädalane kinnitus (vt tabel 8).

Tabel 8 Midostauriini efektiivsus agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemia korral IWG-MRT-ECNM konsensuskriteeriumide alusel, kasutades algoritmilist lähenemist

Üldine ravivastuse 32 (28,3) 9 (60,0) 15 (20,8) 7 (33,3) 1 (20,0) määr, n (%)

(95% CI) (20,2…37,6) (32,3…83,7) (12,2…32,0) (14,6…57,0) (0,5…71,6) Parim üldine ravivastus, n (%) Täielik remissioon 1 (0,9) 0 0 1 (4,8) 0 Osaline remissioon 17 (15,0) 5 (33,3) 8 (11,1) 3 (14,3) 1 (20,0) Kliiniline 14 (12,4) 4 (26,7) 7 (9,7) 3 (14,3) 0 paranemine Ravivastuse kestus* n/N (%) 11/32 (34,4) 4/9 (44,4) 5/15 (26,7) 3/7 (42,9) 0/1 (0,0) mediaan (95% CI) NE 36,8 NE NE NE Üldine elulemus n/N (%) 65/113 4/15 49/72 12/21 0/5 (0,0) mediaan (95% CI) 29,9 51,1 22,1 22,6 NE *Ravivastuste kinnitusperiood; 12 nädalat Analüüsis ei arvestatud C-leiuna astsiiti. Patsientidel, kes said kasvajavastast ravi mitteuuringuravimiga, loeti haigus progresseerunuks uue ravi ajal.

Toetav uuring oli ühe uuringuharuga, mitmekeskuseline, avatud 2. faasi uuring, millesse kaasati 26 agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsienti (CPKC412A2213). Midostauriini manustati suukaudselt 100 mg kaks korda ööpäevas 28-päevaste tsüklitena. Kui teise tsükli lõpuks ei saavutatud olulist ravivastust või osalist ravivastust, lõpetati uuringuravimi kasutamine. Kahekümnel (76,9%) patsiendil esines agressiivne süsteemne mastotsütoos (17-l [85%] kaasneva hematoloogilise kasvajaga) ja 6 patsiendil (23,1%) nuumrakkleukeemia (2-l [33,3%] kaasneva hematoloogilise kasvajaga). Mediaanne vanus oli 64,5 aastat, kusjuures pooled patsientidest olid ≥65-aastased. Uuringueelselt esines 88,5%-l C leid >1 ning 69,2% oli saanud eelnevalt vähemalt üht antineoplastilist ravirežiimi.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli üldine ravivastuse määr, mida hinnati kahe esimese ravitsükli jooksul Valenti kriteeriumide abil. Üheksateist patsienti (73,1%; 95% CI=[52,2…88,4]) saavutasid kahe esimese ravitsükli jooksul ravivastuse (13-l oluline ravivastus; 6-l osaline ravivastus). Jälgimise mediaanne kestus oli 73 kuud ning vastuse mediaanset kestust ei saavutatud. Üldise elulemuse mediaan oli 40,0 kuud (patsiente jälgiti elulemuse osas ainult üks aasta pärast ravi lõpetamist).

Lapsed

Ühes II faasi uuringus hinnati midostauriini kombinatsioonis keemiaraviga esmakordselt diagnoositud FLT-3 mutatsiooniga ägeda müeloidleukeemia patsientidel. Kolmest FLT-3 mutatsiooniga ägeda müeloidleukeemia patsiendist kahel (10- ja 14-aastane) tekkis annust limiteeriv toksilisus (DLT, dose limiting toxicity) pärast teist induktsioonitsüklit midostauriini (annuses 30 mg/m2 kaks korda

ööpäevas) kombinatsioonis keemiaraviga (tsütarabiini 2 g/m2/ööpäevas, 1. kuni 5. päeval; fludarabiini 30 mg/m2/ööpäevas, 1. kuni 5. päeval ja idarubitsiini 12 mg/m2/ööpäevas, 2., 4. ja 6. päeval). Mõlemal patsiendil lükkus hematoloogiline taastumine olulisel määral edasi (st kauakestev 4. astme trombotsütopeenia, mis kestis esimesel patsiendil 44 ja teisel 51 päeva ning 4. astme neutropeenia, mis kestis teisel patsiendil 46 päeva). Esimeses induktsioonitsüklis manustati mõlemale patsiendile midostauriini kombinatsioonis tsütarabiini, etoposiidi ja idarubitsiiniga.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Rydaptiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta maliigse mastotsütoosi ja nuumrakkleukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Rydaptiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta ägeda müeloidleukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Midostauriin on toimeaine, mis imendub hästi ja lahustub halvasti. Kaks metaboliiti on farmakoloogiliselt aktiivsed (CGP52421 ja CGP62221). Korduvate annuste manustamisel oli midostauriini ja CGP62221 farmakokineetika ajast sõltuv, mille puhul täheldati esimesel nädalal plasmakontsentratsiooni suurenemist, seejärel plasmakontsentratsiooni vähenemist kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni 28. päeval. CGP52421 plasmakontsentratsioon ei vähenenud oluliselt, võrreldes midostauriini ja CGP62221-ga.

Imendumine

Midostauriini täielik biosaadavus suukaudse manustamise korral ei ole teada.

Inimesel imendus midostauriin pärast suukaudset manustamist kiiresti, kusjuures koguradioaktiivsuse T oli tuvastatav 1…3 tundi pärast annustamist. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et max imendumine oli väiksem kui annusega proportsionaalne, kui annused oli >50 mg kaks korda ööpäevas. Pärast ühekordset 50 mg midostauriini annuse manustamist koos toiduga tervetele inimestele suurenes midostauriini AUC 20 800 ng*h/ml-ni ja C vähenes 963 ng/ml-ni (vt lõik 4.5). Ka CGP52421 ja CGP62221 puhul suurenes AUC vastavalt 19 000 ja 29200 ng*h/ml-ni ning C vähenes vastavalt 172 ja 455 ng/ml-ni. Manustamisel koos rasvarikka einega pikenes ka maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg. T saavutamise aeg pikenes kõikide ühendite puhul, midostauriini T mediaan oli max max 3 tundi ning CGP52421 ja CGP62221 T mediaan oli vastavalt 6 ja 7 tundi. Kliinilistes uuringutes uuriti Rydapti ohutust ja efektiivsust manustades ravimit koos kerge einega. Manustades täis kõhuga üksiku 100 mg midostauriini annuse aktiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidele olid midostauriini AUC , C ja T vastavalt 49600 ng*h/ml, 2940 ng/ml ja 3 tundi. CGP52421 inf max max AUC ja C olid vastavalt 2770 ng*h/ml ja 299 ng/ml. CGP62221 AUC ja C olid vastavalt 0-12h max 0-12h max 8700 ng*h/ml ja 931 ng/ml. Midostauriini 100 mg kaks korda ööpäevas korduval suukaudsel manustamisel oli midostauriini plasma C ägeda müeloidleukeemia ning aktiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidel vastavalt 919 ning 1060 ng/ml. CGP62221 C ägeda müeloidleukeemia ning aktiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidel oli vastavalt 1610 ng/ml ning 2860 ng/ml. CGP52421, C ägeda müeloidleukeemia ning aktiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidel oli vastavalt 8630 ng/ml ning 2860 ng/ml.

Jaotumine

Midostauriini jaotusruumala geomeetriline keskmine on 95,2 l (Vz/F). Midostauriin ja tema metaboliidid jaotuvad peamiselt pigem plasmasse kui erütrotsüütidesse. In vitro andmed on näidanud, et midostauriin seondub rohkem kui 98% ulatuses plasmavalkudega, näiteks albumiini, alfa-1-happe glükoproteiini ja lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Midostauriin metaboliseeritakse CYP3A4 abil, peamiselt oksüdatiivseid teid pidi. Peamiste plasmakomponentidena on tuvastatavad midostauriin ja kaks peamist aktiivset metaboliiti CGP62221 (O-demetüülimise teel) ja CGP52421 (hüdroksüülimise teel), mille arvele langeb vastavalt 27,7±2,7 ja 38,0±6,6% koguekspositsioonist plasmas, mõõdetuna 96 tundi pärast ühekordset 50 mg midostauriini annuse manustamist.

Eritumine

Midostauriini, CGP62221 ja CGP52421 terminaalsete poolväärtusaegade mediaan plasmas on ligikaudu 20,9; 32,3 ja 471 tundi. Keskmine näiv plasmakliirens (CL/F) oli tervetel inimestel 2,4…3,1 l/h. Ägeda müeloidleukeemia ning agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemiaga patsientidel oli populatsiooni farmakokineetilise hinnangu põhjal midostauriini kliirens tasakaalukontsentratsiooni faasis vastavalt 5,9 l/h ja 4,4 l/h. Inimese massi tasakaalu uuringu tulemused näitasid, et eritumine toimub peamiselt väljaheitega (78% annusest) ning enamjaolt metaboliitidena (73% annusest), samas kui esialgse midostauriini arvele langeb 3% annusest. Vaid 4% annusest on tuvastatav uriinis.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pärast ühekordset annust vahemikus 25…100 mg ei näidanud üldiselt midostauriin ega tema metaboliidid olulist kõrvalekallet proportsionaalsusest annusega. Ometi pärast korduvaid annuseid vahemikus 50…225 mg ööpäevas esines vähem kui annusega proportsionaalne kontsentratsiooni tõus.

Pärast suukaudseid korduvannuseid oli midostauriinil ajast sõltuv farmakokineetika, millega kaasnes esialgne plasmakontsentratsioonide tõus esimesel nädalal (maksimaalne C ) ja sellele järgnev vähenemine tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks kulunud aja, ligikaudu 28 päeva vältel (2,5-kordne vähenemine). Kuna midostauriini kontsentratsiooni vähenemise täpne mehhanism ei ole selge, võib see olla tingitud midostauriini ja selle kahe aktiivse metaboliidi CGP52421 ja CGP62221 autoinduktsiooni omadustest CYP3A4le. Metaboliit CGP62221 farmakokineetika korral esines samasugune trend. Ometi CGP52421 kontsentratsioonid tõusid agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemia korral kuni 2,5-kordseteks ja ägeda müeloidleukeemia korral kuni 9-kordseteks, võrreldes midostauriiniga pärast ühekuulist ravi. Ravimite koostoimete potentsiaali hindamine in vitro In vitro andmete põhjal peetakse midostauriini ning selle aktiivseid metaboliite CGP52421 ja CGP62221 CYP1A2 ja CYP2E1 inhibiitoriteks ning CYP2B6 (CAR-vahendatud induktsioon) ja CYP1A2 (AhR-vahendatud induktsioon) indutseerijateks. In vitro andmed on näidanud, et midostauriin, CGP52421 ja CGP62221 võivad tõenäoliselt inhibeerida BCRP-d ja BSEP-i. Füsioloogiapõhiseid farmakokineetilisi (PBPK) mudeleid kasutavad simulatsioonid prognoosisid, et midostauriini manustamine annuses 50 mg või 100 mg kaks korda ööpäevas tasakaalukontsentratsiooni juures tõenäoliselt ei inhibeeri OATP1B-d kliiniliselt olulisel määral.

Patsientide erirühmad

Eakad Põhinedes populatsiooni farmakokineetilise mudeli analüüsidele, ei täheldatud 65- kuni 85-aastaste patsientidel olulist vanuse mõju midostauriini ega tema kahe metaboliidi farmakokineetikale. Agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemia või ägeda müeloidleukeemiaga täiskasvanud patsientidel ei ole vaja midostauriini annust eapõhiselt kohandada.

Lapsed Rydapti ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (vt lõik 4.2). Midostauriini farmakokineetikat lastel uuriti 1. faasi annuse suurendamise monoteraapia uuringus, milles osales 22 ägeda müeloidleukeemia või segatüüpi päritoluga leukeemiast lähtunud ägeda lümfoidleukeemiaga patsienti (12 patsienti vanuses 0…2 aastat ja 10 patsienti vanuses 10…17 aastat), kasutades populatsiooni farmakokineetilist lähenemist. Midostauriini farmakokineetika oli väiksem kui annusest sõltuv kasutades ühekordselt ja korduvalt annuseid 30 mg/m2 ja 60 mg/m2 . Kuna farmakokineetilised andmed laste kohta on piiratud, ei saa teha võrdlust täiskasvanute farmakokineetikaga.

Sugu Põhinedes populatsiooni farmakokineetilise mudeli analüüsidele, milles hinnati soo toimet midostauriini ja selle aktiivsete metaboliitide kliirensile, ei esinenud mingit statistiliselt olulist leidu ning oodatud muutusi kontsentratsioonis ( 20%) ei peetud kliiniliselt olulisteks. Midostauriini annuse kohandamine soopõhiselt ei ole vajalik.

Rass/etniline kuuluvus Farmakokineetilise profiili erinevused europiidse ja musta rassi vahel puuduvad. Tervete jaapanlastest vabatahtlikega läbiviidud 1. faasi uuring näitas, et midostauriini ja selle metaboliitide (CGP62221 ja CGP52421) farmakokineetilised profiilid sarnanevad europiidse ja mustanahalise populatsiooniga läbiviidud farmakokineetika uuringutes täheldatule. Midostauriini annuse kohandamine etnilise kuuluvuse põhjal ei ole vajalik.

Maksakahjustus Sihtotstarbelises maksakahjustuse uuringus hinnati midostauriini süsteemset ekspositsiooni annusega 50 mg kaks korda ööpäevas suukaudsel manustamisel 6 päeva jooksul ning ühekordse 50 mg annusega 7. päeval patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas maksakahjustus (vastavalt Child-Pugh klass A või B) ning pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist patsientidel, kellel esines raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C) võrreldes normaalse maksafunktsiooniga kontrollisikutega. Kogu rühmas saavutati midostauriini maksimaalne kontsentratsioon 2 kuni 3 tunni jooksul pärast üksiku või korduva annuse suukaudset manustamist. 1. päeval oli AUC ja C tervetel osalejatel vastavalt 8130 ng*h/ml ja 1206 ng/ml. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vähenes AUC vastavalt 39% ja 36% võrra. 7. päeval oli AUC (C kõvera-alune ekspositsioon 0-12 Ctrough trough 1. päevast kuni 7. päevani) tervetel osalejatel 5410 ng*h/ml ja vähenes vastavalt 35% ja 20% võrra kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel. AUC oli 7. päeval vähenenud vastavalt 28% ja 20%. Raske maksakahjustusega patsientidel oli midostauriini C geomeetriline keskmine ja AUC madalam võrreldes kontrollrühmaga (C : 1360 ng/ml, AUC : 30100 ng.h/ml). Midostauriini C ja AUC vähenesid raske maksakahjustusega patsientidel keskmiselt vastavalt 78% ja 59%. inf Kasutades populatsiooni farmakokineetilist lähenemist, analüüsiti lõpuks patsientidelt saadud pikaajalisi andmeid. Maksakahjustuse mõju kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel nii agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemia kui ka ägeda müeloidleukeemia populatsioonis ei ole võimalik kindlaks teha. Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei esinenud üldiselt midostauriini ja selle metaboliitide (CGP62221 ja CGP52421) biosaadavuse (AUC) tõusu, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Ravieelse kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole

annuse kohandamine vajalik. Midostauriini ja selle aktiivse metaboliidi CGP62221 ekspositsioon on oluliselt madalam raske maksakahjustusega patsientidel võrreldes sellega, mis esineb normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.2). Siiski ei ole efektiivsuse andmed raske maksakahjustusega patsientidel piisavad, et anda soovitusi annuse kohandamiseks.

Neerukahjustus Neerud osalevad minimaalselt midostauriini eritumises. Midostauriiniga ei ole sihtotstarbelisi neerukahjustuse uuringuid läbi viidud. Teostati populatsiooni farmakokineetilised analüüsid, milles kasutati ägeda müeloidleukeemia (n=180) ja agressiivse süsteemse mastotsütoosi, süsteemse mastotsütoosi/kaasneva hematoloogilise kasvaja ja nuumrakkleukeemia (n=141) patsientidega läbiviidud kliiniliste uuringute andmeid. Uuringutesse kaasatud 321 patsiendist esines 177-l eelnev kerge (n=113), mõõdukas (n=60) või raske (n=4) neerukahjustus (15 ml/min ≤kreatiniini kliirens [CrCL] <90 ml/min). 144 patsiendil esines ravi alguses normaalne neerufunktsioon (CrCL >90 ml/min). Populatsiooni farmakokineetika analüüside põhjal ei mõjutanud neerukahjustus oluliselt midostauriini kliirensit ning seetõttu ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Annust piirava toksilisuse tõttu ei saavutatud loomadel kliinilise raviannuse taset. Kõik järgnevalt kirjeldatud loomadel ilmnenud toimed täheldati midostauriini plasmakontsentratsioonide juures, mis jäid oluliselt alla kliinilise raviannusega saavutatavast tasemest.

Farmakoloogiline ohutus ja üksik-/korduvtoksilisus

Farmakoloogilise ohutuse uuringud näitavad, et midostauriin tõenäoliselt ei sekku kesknärvisüsteemi elutähtsatesse funktsioonidesse. In vitro ei inhibeerinud midostauriin hERG kanali aktiivsust kuni lahustuvuspiirini 12 mikroM. Kaks peamist metaboliiti inimesel CGP52421 ja CGP62221 (testitud samuti lahustuvuspiiril) inhibeerisid hERG voolu mõõdukal ohutasemel. Koertega läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes esines üksikutel loomadel südame löögisageduse aeglustumist, PQ intervalli pikenemist ja sporaadiliselt atrioventrikulaarset blokaadi.

Korduvtoksilisuse uuringutes olid peamised toksilisuse sihtorganid seedetrakt (oksendamine koertel ja ahvidel, kõhulahtisus ja limaskesta muutused), munandid (spermatogeneesi vähenemine), luuüdi (hüpotsellulaarsus) ja lümfoidorganid (depletsioon/atroofia). Toimega luuüdile ja lümfoidorganitele kaasnesid hematoloogilised muutused – leukopeenia, lümfopeenia ja erütrotsütaarsete parameetrite vähenemine. Pikaajalistes uuringutes kestusega ≥3 kuud täheldati rottidel, koertel ja ahvidel järjekindlalt maksaensüümide (ALAT ja ASAT) aktiivsuse suurenemist histopatoloogilise korrelatsioonita. Reproduktsioonitoksilisus

Rottide fertiilsusuuringus seostati midostauriini kasutamist fertiilsuse vähenemise, munandite degeneratsiooni ja atroofia, spermatosoidide liikumisvõime vähenemise, oligo- ja aspermia, resorptsiooni sagenemise, langenud tiinestumise määra ning eostumise ja elus loodete arvu vähenemisega.

Rottide ja küülikutega läbi viidud embrüofetaalse arengu uuringutes täheldati hiliste resorptsioonide hulga tõusu, loote kaalu vähenemist ja skeleti luustumise aeglustumist.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati emasloomadel raske sünnitustegevuse sümptome ja pesakonna suuruse vähenemist, järglaste madalamaid kehakaale, enneaegset täielikku silmade avanemist ja hilist kõrvavõpatusrefleksi arengut.

Noorloomade uuringud

Noorte rottidega läbiviidud toksilisuse uuringutes manustati midostauriini 7-ndast kuni 70-nda päevani pärast sündi. Täheldati kehakaalu vähenemist, veritsust ja segarakulist infiltratsiooni kopsudes ning erütrotsütoosi/erütrofagotsütoosi mesenteriaalsetes lümfisõlmedes. Toimeid füüsilisele arengule, sensoorsele funktsioonile ega käitumuslikule funktsioonile ei esinenud. Paaritumise indeks, viljakuse indeks ja viljastumise määr vähenes annustega 0, 5 ja 15 mg/kg/ööpäevas, kuid mitte 2 mg/kg/ööpäevas.

Genotoksilisus

In vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringud, mis katsid olulised genotoksilisuse tulemusnäitajad, ei tõendanud mutageenset ega klastogeenset aktiivsust. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et midostauriin on potentsiaalselt püsiv, bioakumuleeruv ja keskkonnale toksiline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat Makrogool Veevaba etanool Maisiõli mono-, di-, triglütseriidid All-rac-alfa-tokoferool

Kapsli kest

Želatiin Glütserool Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Puhastatud vesi Trükitint

Karmiinpunane (E120) Hüpromelloos Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/alu/PVC/alu blistrid. Üks blisterpakend sisaldab 4 pehmekapslit.

Pakendis on 56 (2 pakendit, kummaski 28) või 112 (4 pakendit, igas 28) pehmekapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1218/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. september 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30. mai 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rydapt 25 mg pehmekapslid midostaurinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pehmekapsel sisaldab 25 mg midostauriini.

3. ABIAINED

Sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati ja veevaba etanooli. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Pehmekapsel

56 (2 pakendit, kummaski 28) kapslit 112 (4 pakendit, igas 28) kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1218/001 112 (4 pakendit, igas 28) kapslit EU/1/17/1218/002 56 (2 pakendit, kummaski 28) kapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rydapt 25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VAHEPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rydapt 25 mg pehmekapslid midostaurinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pehmekapsel sisaldab 25 mg midostauriini.

3. ABIAINED

Sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati ja veevaba etanooli. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Pehmekapsel

28 kapslit. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1218/001 112 (4 pakendit, igas 28) kapslit EU/1/17/1218/002 56 (2 pakendit, kummaski 28) kapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rydapt 25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rydapt 25 mg kapslid midostaurinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU