Remsima

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Remsima 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 100 mg infliksimabi*. Pärast lahustamist sisaldab iga ml lahust 10 mg infliksimabi.

* Infliksimab on kimeerne inimese-hiire IgG1 monoklonaalne antikeha, mida toodetakse hiire

hübridoomi rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Pulber on valge.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Remsima kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse reumatoidartriidi

sümptomaatiliseks raviks ja füüsilise funktsiooni parandamiseks:

• täiskasvanud patsientidel, kui haigus ei ole adekvaatselt allunud moduleerivatele antireumaatilistele

ravimitele (DMARD), sh metotreksaadile;

• eelnevalt metotreksaadi või teiste DMARD-idega ravimata raske, ägeda ja progresseeruva

haigusega täiskasvanud patsientidel.

Sellistel patsiendipopulatsioonidel on röntgenoloogiliselt näidatud liigesekahjustuste progresseerumise

aeglustumist (vt lõik 5.1).

Crohni tõbi täiskasvanutel

Remsima on näidustatud:

• Crohni tõve mõõdukalt kuni ägedalt aktiivse vormi raviks täiskasvanud patsientidel juhul, kui

kortikosteroid- ja/või immunosupresseeriv ravi ei anna küllaldast efekti; või juhul, kui nende

suhtes esineb talumatus või vastunäidustused.

• Crohni tõve fistulitega aktiivse vormi raviks täiskasvanud patsientidel juhul, kui tavaline ravi

(antibiootikumid, drenaaž ja immunosupressioon) ei anna küllaldast efekti.

Crohni tõbi lastel

Remsima on näidustatud Crohni tõve ägeda, aktiivse vormi raviks 6- kuni 17-aastastel lastel ja

noorukitel, kes ei ole allunud tavapärasele ravile, mis koosneb kortikosteroid- ja

immunomodulaatorravist ning esmasest toitumisteraapiast; või kellel esineb sellise ravi suhtes

talumatus või vastunäidustused. Infliksimabi on uuritud vaid kombinatsioonis tavapärase

immunosupressiivse raviga.

Haavandiline koliit

Remsima on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud

patsientidel, kes ei ole adekvaatselt allunud tavapärasele ravile, sh kortikosteroididele ja

6-merkaptopuriinile (6-MP) või asatiopriinile (AZA), või juhul, kui sellise ravi suhtes esineb

talumatus või meditsiiniline vastunäidustus.

Haavandiline koliit lastel

Remsima on näidustatud raske aktiivse haavandilise koliidi raviks 6- kuni 17-aastastel lastel ja

noorukitel, kes ei ole adekvaatselt allunud konventsionaalsele ravile, sh kortikosteroididele ja

6-merkaptopuriinile (6-MP) või asatiopriinile (AZA), või juhul, kui sellise ravi suhtes esineb

talumatus või meditsiiniline vastunäidustus.

Anküloseeriv spondüliit

Remsima on näidustatud raske, aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kes

ei ole adekvaatselt allunud konventsionaalsele ravile.

Psoriaatiline artriit

Remsima on näidustatud aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud

patsientidel, kui haigus ei ole allunud eelnenud DMARD-ravile. Remsima’t tuleks manustada

• kombinatsioonis metotreksaadiga

• või ilma sellistel patsientidel, kellel esineb metotreksaadi talumatus või metotreksaat on

vastunäidustatud.

Infliksimabi puhul on täheldatud füüsilise funktsiooni paranemist psoriaatilise artriidiga patsientidel

ning röntgenoloogiliselt on näidatud perifeersete liigesekahjustuste progresseerumise aeglustumist

haiguse polüartikulaarsete sümmeetriliste alatüüpidega patsientidel (vt lõik 5.1).

Psoriaas

Remsima on näidustatud keskmise raskusega ja raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanud

patsientidel, kellel on vastunäidustatud teised süsteemsed ravimid, näiteks tsüklosporiin, metotreksaat

või psoraleen-ultraviolet-A (PUVA) ravi või kes ei allu nendele ravimitele (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Remsima-ravi tohib alustada ning teostada reumatoidartriidi, põletikuliste soolehaiguste,

anküloseeriva spondüliidi, psoriaatilise artriidi või psoriaasi diagnoosimise- ja ravikogemusega

spetsialisti järelevalve all. Remsima’t tuleb manustada intravenoosselt. Remsima infusioone võivad

teostada kvalifitseeritud tervishoiutöötajad, kes on saanud väljaõppe võimalike infusiooniga seotud

probleemide osas. Patsientidele, keda ravitakse Remsima’ga, peab andma pakendi infolehe ja

hoiatuskaardi.

Remsima-ravi ajal tuleb optimiseerida teiste ravimite kasutamist, sh kortikosteroidid ja

immunosupresseeriv ravi.

Annustamine

Täiskasvanud (≥ 18 aastat)

Reumatoidartriit

3 mg/kg intravenoosse infusioonina. Kordusinfusioonid 3 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest

infusiooni ning edaspidi iga 8 nädala järel.

Remsima’t tuleb manustada samaaegselt metotreksaadiga.

Olemasolevad andmed näitavad, et tavaliselt saavutatakse kliiniline ravivastus 12 ravinädala jooksul.

Kui patsiendil saavutatud ravivastus on ebaadekvaatne või see puudub pärast nimetatud ajaperioodi,

võib kaaluda annuse astmelist suurendamist ligikaudu 1,5 mg/kg kohta kuni maksimumini 7,5 mg/kg

kohta iga 8 nädala järel. Alternatiivse võimalusena võib kaaluda annuse 3 mg/kg kohta manustamist

iga 4 nädala järel. Kui adekvaatne ravivastus on saavutatud, tuleb patsientide ravi valitud annuse või

annuse sagedusega jätkata. Kui esimese 12 ravinädala jooksul või pärast annuse kohandamist ei ole

terapeutilist efekti ilmnenud, tuleb sellistel patsientidel ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Crohni tõve mõõdukalt kuni ägedalt aktiivne vorm

5 mg/kg intravenoosse infusioonina, millele järgneb lisainfusioon 5 mg/kg 2 nädalat pärast esimest

infusiooni. Kui patsient ei reageeri ravile pärast 2 annust, infliksimabiraviga ei jätkata. Olemasolevad

andmed ei toeta edasist ravi infliksimabiga, kui patsiendid ei ole alates esimesest infusioonist 6 nädala

jooksul ravile reageerinud.

Ravile reageerivate patsientide jaoks on ravi jätkamiseks erinevad strateegiad:

• Säilitusravi: kordusinfusioon 5 mg/kg annuses 6 nädalat pärast esimest ravimi manustamist ning

edaspidi iga 8 nädala järel; või

• Kordusravi: infusioon 5 mg/kg annuses kui haiguse sümptomid taastekkivad (vt „kordusravi”

allpool ja lõik 4.4).

Kuigi võrdlusandmeid on vähe, näitavad piiratud andmed patsientide kohta, kellel algselt saavutati

ravivastus 5 mg/kg annuse manustamise järgselt, kuid hiljem see kadus, et mõnede patsientide puhul

võib ravivastus taastuda annuse suurendamisel (vt lõik 5.1). Ravi jätkamist tuleb hoolikalt kaaluda

patsientidel, kellel annuse kohandamise järgselt terapeutilist efekti ei ilmne.

Crohni tõve fistulitega aktiivne vorm

5 mg/kg intravenoosse infusioonina. Infusiooni korratakse 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast

esimest ravimi manustamist. Infliksimabi raviga ei jätkata, kui patsient ei ole pärast 3 annust ravile

reageerinud.

Kui patsient reageerib ravile, jätkatakse ravi järgmiste alternatiivsete strateegiate kohaselt:

• Säilitusravi: kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses iga 8 nädala järel; või

• Kordusravi: infusioon 5 mg/kg annuses kui haiguse sümptomid taastekkivad ning seejärel

infusioonid 5 mg/kg iga 8 nädala järel (vt „kordusravi” allpool ja lõik 4.4).

Kuigi võrdlusandmeid on vähe, näitavad piiratud andmed patsientide kohta, kellel algselt saavutati

ravivastus 5 mg/kg annuse manustamise järgselt, kuid hiljem see kadus, et mõnede patsientide puhul

võib ravivastus taastuda annuse suurendamisel (vt lõik 5.1). Ravi jätkamist tuleb hoolikalt kaaluda

patsientidel, kellel annuse kohandamise järgselt terapeutilist efekti ei ilmne.

Crohni tõve puhul on haiguse sümptomite taastekke puhune kordusravi kogemus vähene ja ravi

jätkamisele alternatiivsete strateegiate kasu/ohtude võrdlusandmed puuduvad.

Haavandiline koliit

5 mg/kg intravenoosse infusioonina. Kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest

infusiooni ning edaspidi iga 8 nädala järel.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 14 ravinädala jooksul,

s.o. pärast 3. annust. Kui selle aja jooksul ei ole terapeutilist efekti ilmnenud, tuleb ravi jätkamist

hoolikalt kaaluda.

Anküloseeriv spondüliit

5 mg/kg intravenoosse infusioonina. Kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest

infusiooni ning edaspidi iga 6 kuni 8 nädala järel. Kui patsient ei reageeri ravile esimese 6 nädala

jooksul (s.o. pärast kahte annust), infliksimabi raviga ei jätkata.

Psoriaatiline artriit

5 mg/kg intravenoosse infusioonina. Kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest

infusiooni ning edaspidi iga 8 nädala järel.

Psoriaas

5 mg/kg manustada intravenoosse infusioonina, seejärel 5 mg/kg lisaannused 2 ja 6 nädalat pärast

esimest infusiooni ning iga 8 nädala järel pärast seda. Kui patsient ei reageeri ravile 14 nädala jooksul

(ehk pärast 4. annust), infliksimabiravi ei jätkata.

Crohni tõve ja reumatoidartriidi kordusravi

Kui haigussümptomid korduvad, võib infliksimabi uuesti manustada 16 nädala jooksul pärast viimast

annust. Kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt esinenud hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone ning need on

ilmnenud vähem kui 1 aastase infliksimabivaba perioodi järel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kordusravi ohutus

ja efektiivsus pärast 16-nädalast infliksimabivaba perioodi ei ole teada. See kehtib nii Crohni tõve kui

reumatoidartriidi patsientide puhul.

Haavandilise koliidi kordusravi

Kordusravi ohutus ja efektiivsus teisiti kui 8-nädalaste intervallidega ei ole tõestatud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Anküloseeriva spondüliidi kordusravi

Kordusravi ohutus ja efektiivsus teisiti kui 6- kuni 8-nädalaste intervallidega ei ole tõestatud (vt

lõigud 4.4 ja 4.8).

Psoriaatilise artriidi kordusravi

Kordusravi ohutus ja efektiivsus teisiti kui 8-nädalaste intervallidega ei ole tõestatud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Psoriaasi kordusravi

Piiratud kogemused psoriaasi kordusravis üksiku infliksimabi annusega 20 nädalat kestnud pausi järel

näitavad, et ravimi tõhusus on vähenenud ning kergete ja keskmise raskusega infusioonireaktsioonide

esinemissagedus on ravimi manustamise põhirežiimiga võrreldes suurenenud (vt lõik 5.1).

Piiratud kogemus haiguse ägenemise järgsest kordusravist reinduktsiooni režiimiga näitab

infusioonireaktsioonide, sh tõsiste infusioonireaktsioonide suuremat esinemissagedust võrreldes

8-nädalase säilitusraviga (vt lõik 4.8).

Kordusravi erinevatel näidustustel

Säilitusravi katkestamise ning ravi taasalustamise vajaduse korral ei ole soovitatav reinduktsiooni

režiimi kasutada (vt lõik 4.8). Sellises situatsioonis tuleb Remsima-ravi taasalustada üksikannusega

järgides ülalpool kirjeldatud säilitusannuse soovitusi.

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid Remsima’ga läbi viidud. Kliinilistes uuringutes ei

täheldatud suuri vanusega seotud erinevusi kliirensi ja jaotusruumala osas. Annuse kohandamine ei ole

vajalik (vt lõik 5.2). Lisainformatsiooni Remsima kasutamise ohutuse kohta eakatel patsientidel vt

lõigud 4.4 ja 4.8.

Neeru- ja/või maksafunktsiooni kahjustus

Remsima’t ei ole selles patsientide populatsioonis uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda (vt

lõik 5.2).

Lapsed

Crohni tõbi (6- kuni 17-aastased)

5 mg/kg intravenoosse infusioonina, kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest

infusiooni ning edaspidi iga 8 nädala järel. Olemasolevad andmed ei toeta edasist ravi infliksimabiga

neil lastel ja noorukitel, kellel esimese 10 nädala jooksul ravivastust ei saavutata (vt lõik 5.1).

Mõnedel patsientidel on püsiva kliinilise ravivastuse saamiseks vaja infusioone korrata lühema

ajavahemiku järel, samas kui teistel võib pikem infusioonide vaheline ajavahemik olla piisav.

Patsientidel, kellel on lühendatud annustamiste vahele jäävat ajavahemikku vähem kui 8 nädalale, võib

olla suurem risk kõrvaltoimete tekkeks. Hoolikalt tuleb läbi mõelda lühendatud ajavahemikega raviga

jätkamine patsientidel, kellel pärast annustamiste vahele jääva ajavahemiku muutmist ei ilmne

täiendavat raviga seotud kasu.

Remsima ohutust ja efektiivsust alla 6-aastastel Crohni tõvega lastel ei ole uuritud. Antud hetkel

teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta alla

6-aastastel lastel ei ole võimalik anda.

Haavandiline koliit (6- kuni 17-aastased)

5 mg/kg intravenoosse infusioonina, kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest

infusiooni ning edaspidi iga 8 nädala järel. Olemasolevad andmed ei toeta edasist ravi infliksimabiga

neil lastel ja noorukitel, kellel esimese 8 nädala jooksul ravivastust ei saavutata (vt lõik 5.1).

Remsima ohutust ja efektiivsust alla 6-aastastel haavandilise koliidiga lastel ei ole uuritud. Antud

hetkel teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise

kohta alla 6-aastastel lastel ei ole võimalik anda.

Psoriaas

Remsima ohutus ja efektiivsus psoriaasi korral lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aastat ei ole veel

tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei

ole võimalik anda.

Juveniilne idiopaatiline artriit, psoriaatiline artriit ja anküloseeriv spondüliit

Remsima ohutus ja efektiivsus juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva

spondüliidi korral lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel

teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Juveniilne reumatoidartriit

Remsima ohutus ja efektiivsus juveniilse reumatroidartriidi korral lastel ja noorukitel vanuses alla

18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.2, aga

soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Neeru- ja/või maksafunktsiooni kahjustus

Remsima’t ei ole selles patsientide populatsioonis uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda (vt

lõik 5.2).

Manustamisviis

Remsima’t tuleb manustada intravenoosselt 2 tunni jooksul. Remsima’t saanud patsiente tuleb

infusioonijärgselt 1…2 tunni jooksul võimaliku ägeda infusioonireaktsiooni suhtes jälgida. Tagada

esmaabivahendite (nagu adrenaliin, antihistamiinid, kortikosteroidid ja kunstlik ventilatsioon)

olemasolu. Et vähendada seoses infusiooniga tekkida võivate reaktsioonide riski, võib patsiente

eelnevalt ravida antihistamiinikumide, hüdrokortisooni ja/või paratsetamooliga ning infusioonikiirust

võib vähendada, eriti kui patsientidel on varem esinenud infusioonireaktsioone (vt lõik 4.4).

Lühendatud infusioonid täiskasvanute näidustuste korral

Hoolikalt valitud täiskasvanud patsientide puhul, kes on hästi talunud vähemalt 3 esimest 2-tunnist

Remsima infusiooni (induktsioonifaas) ja kes saavad säilitusravi, võib kaaluda järgnevate infusioonide

manustamist mitte vähem kui 1-tunnise perioodi jooksul. Kui lühendatud infusioonide tõttu tekib

infusioonireaktsioon, võib kaaluda ravi jätkamise korral edaspidi infusioonikiiruse aeglustamist.

Lühendatud infusioonide kasutamist annuste > 6 mg/kg puhul ei ole uuritud (vt lõik 4.8).

Ravimpreparaadi kasutusvalmis seadmise ja manustamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkus infliksimabi (vt lõik 4.8), muude hiirevalkude või

lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Tuberkuloos ja teised ägedad infektsioonid, nt sepsis, abstsess ja oportunistlikud infektsioonid (vt

lõik 4.4).

Mõõdukas või raske südamepuudulikkus (NYHA klass III/IV) (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks peavad manustatud ravimi kaubamärk ja partii

number olema selgelt registreeritud (või märgitud) patsiendi haigusloos.

Infusioonireaktsioonid ja ülitundlikkus

Infliksimabi kasutamisel võib tekkida nii äge infusioonireaktsioon, kaasa arvatud anafülaktiline šokk,

kui ka hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioon (vt lõik 4.8).

Äge infusioonireaktsioon, kaasa arvatud anafülaktiline reaktsioon, ilmneb mõne sekundi või mõne

tunni jooksul alates infusiooni algusest. Ägeda reaktsiooni tekkimisel tuleb infusioon kohe katkestada.

Tagada esmaabivahendite (nagu adrenaliin, antihistamiinid, kortikosteroidid ja kunstlik ventilatsioon)

olemasolu. Patsientidele võib kergete ja mööduvate reaktsioonide vältimiseks ennetavalt manustada

näiteks antihistamiinikume, hüdrokortisooni ja/või paratsetamooli.

Võivad tekkida infliksimabivastased antikehad, mis on seotud infusioonireaktsioonide sagenemisega.

Vähene osa infusioonireaktsioonidest väljendub ägeda allergilise reaktsioonina. Täheldatud on ka

seost infliksimabivastaste antikehade tekke ja ravivastuse kestvuse vähenemise vahel. Samaaegne

immunomodulaatorite manustamine vähendas infliksimabivastaste antikehade teket ja vähendas

infusioonirektsioonide sagedust. Patsientidel, kes said episoodilist ravi infliksimabiga, oli samaaegse

immunomodulaatoritega ravi toime parem kui säilitusravi patsientidel. Patsientidel, kes katkestavad

immunosupressantide võtmise enne infliksimabravi või ravi ajal, on nende antikehade tekke tõenäosus

suurem. Seerumis ei ole antikehad alati määratavad. Tõsiste reaktsioonide ilmnemisel tuleb rakendada

sümptomaatilist ravi ja sellisel juhul ei tohi Remsima infusioone edaspidi manustada (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes on täheldatud hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone. Olemasolevate andmete

alusel suureneb risk hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks Remsima-vaba intervalli

pikenedes. Patsientidele tuleb soovitada hilist tüüpi kõrvaltoimete ilmnemisel pöörduda koheselt arsti

poole (vt lõik 4.8). Kui patsient saab kordusravi pärast pikka ravivaba perioodi, tuleb teda hiliste

ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida.

Infektsioonid

Enne Remsima-ravi alustamist, selle ajal ning pärast ravi lõppu tuleb patsiente kontrollida

infektsioonide, k.a tuberkuloosi suhtes. Kuna infliksimabi eliminatsioon võib kesta kuni 6 kuud, peab

patsiendi jälgimine toimuma kogu selle perioodi vältel. Ravi Remsima’ga ei tohi jätkata raske

infektsiooni või sepsise ilmnemisel.

Ettevaatlik tuleb olla Remsima määramisel patsientidele, kellel esineb krooniline infektsioon või kellel

on anamneesis taastekkinud infektsioonid, sealhulgas samaaegne immunosupressiivne ravi. Patsiente

tuleb vastavalt teavitada ning vältida võimalikke infektsiooniriske.

Tuumornekroosifaktor alfa (TNFα) toimib põletiku vahendajana ja immunomodulaatorina. Uuringud

näitavad, et TNFα on vajalik rakusisestest infektsioonidest vabanemiseks. Kliiniline kogemus näitab, et

mõnedel infliksimabi saanud patsientidel on organismi kaitsereaktsioon infektsioonide vastu

nõrgenenud.

Peab tähelepanu juhtima, et TNFα supressioon võib varjata infektsioonisümptomeid, nt palavikku.

Raskete infektsioonide atüüpilise kliinilise pildi ning harva esinevate ja ebatavaliste infektsioonide

tüüpilise kliinilise pildi varane äratundmine on õigeaegse diagnoosi ning ravi määramise seisukohalt

kriitilise tähtsusega.

TNF-blokaatoreid võtvad patsiendid on palju vastuvõtlikumad tõsiste infektsioonide suhtes.

Infliksimabiga ravitud patsientidel on täheldatud tuberkuloosi, bakteriaalseid infektsioone, sh sepsist

ning pneumooniat, invasiivseid seen-, viirus- ning teisi oportunistlikke infektsioone. Mõned nendest

infektsioonidest on lõppenud surmaga; kõige sagedamini teatatud oportunistlike infektsioonide hulka

suremusmääraga > 5% kuuluvad pneumotsüstoos, kandidiaas, listerioos ja aspergilloos.

Patsiente, kellel tekib Remsima-ravi ajal uus infektsioon, peab hoolikalt jälgima ja nad peavad läbima

täieliku diagnostilise hindamise. Kui patsiendil tekib uus tõsine infektsioon või sepsis, tuleb Remsima

manustamine katkestada ja alustada sobivat antimikroobset või seentevastast ravi, kuni infektsioon on

saadud kontrolli alla.

Tuberkuloos

Infliksimabi saanud patsientidel on teatatud aktiivse tuberkuloosi juhtudest. Tähelepanu tuleb pöörata

selllele, et enamikul nendest juhtudest oli tuberkuloos ekstrapulmonaalne, väljendudes kas lokaalse

või üldise haigusena.

Enne Remsima-ravi alustamist peab kõiki patsiente uurima nii aktiivse kui mitte-aktiivse (latentse)

tuberkuloosi suhtes. Tuleb võtta üksikasjalik anamnees, mis peab sisaldama kirjeldust patsiendi

tuberkuloosi kulust või varasematest võimalikest tuberkuloosikontaktidest ja eelnevast ja/või hetkel

toimuvast immunosupresseerivast ravist. Kõikidele patsientidele tuleb teha vastavad analüüsid –

tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgen (siia võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide

läbiviimine on soovitatav kanda patsiendi hoiatuskaardile. Tuleb silmas pidada, et rasketel haigetel või

immuunkomprimeeritud patsientidel võivad tuberkuliini nahatestid anda valenegatiivseid tulemusi.

Kui on diagnoositud aktiivne tuberkuloos, ei tohi Remsima-ravi alustada (vt lõik 4.3).

Latentse tuberkuloosi kahtluse korral tuleb konsulteerida tuberkuloosi ravikogemusega spetsialistiga.

Kõikide järgnevalt kirjeldatud juhtude puhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Remsima-ravi kasu ja riski

vahekorda.

Mitteaktiivse (latentse) tuberkuloosi diagnoosimise korral peab enne Remsima-ravi rakendamist

alustama latentse tuberkuloosi raviga (kooskõlas kohalike soovitustega).

Patsientidel, kellel esinevad mitmed olulised tuberkuloosi riskifaktorid, kuid latentse tuberkuloosi test

on negatiivne, tuleb enne Remsima-ravi alustamist kaaluda tuberkuloosivastase ravi rakendamist.

Tuberkuloosivastase ravi rakendamist tuleb kaaluda enne Remsima-ravi alustamist ka neil patsientidel,

kellel on varasemalt esinenud latentset või aktiivset tuberkuloosi, kuid adekvaatse ravi kohta kinnitus

puudub.

Kõiki Remsima-ravil olevaid patsiente peab teavitama vajadusest pöörduda arsti poole kui ravi ajal või

pärast ravi ilmnevad tuberkuloosile viitavad haigusnähud (nt püsiv köha, kõhnumine/kaalu langus,

väike palavik).

Invasiivsed seeninfektsioonid

Kui Remsima’ga ravitavatel patsientidel tekib tõsine süsteemne haigus, tuleb kahtlustada invasiivse

seeninfektsiooni, nagu näiteks aspergilloos, kandidiaas, pneumotsüstoos, histoplasmoos,

koktsidioidomükoos või blastomükoos, olemasolu, ning nende patsientide uurimisel tuleb varakult

konsulteerida arstiga, kellel on teadmisi invasiivsete seeninfektsioonide diagnoosimisest ja ravist.

Invasiivsed seeninfektsioonid võivad esineda organismis pigem laiali levinuna, mitte lokaalse

haigusena, ja mõnedel aktiivse infektsiooniga patsientidel võivad antigeeni ja antikeha testid olla

negatiivsed. Diagnostilise uuringu käigus tuleb arvesse võtta sobiva empiirilise seeninfektsiooni ravi

võimalust ning nii tõsise seeninfektsiooni kui ka seeninfektsiooni ravi riske.

Patsientidel, kes on elanud või reisinud regioonidesse, kus on endeemiliselt levinud invasiivsed

seeninfektsioonid nagu histoplasmoos, koktsidioidmükoos või blastomükoos, tuleb enne Remsimaravi

alustamist hoolikalt hinnata Remsima-ravi kasu ja riske.

Crohni tõve fistulitega vorm

Crohni tõve fistulitega vormi põdevatel patsientidel, kellel on ägedad mädased fistulid, ei tohi

Remsima-ravi alustada enne kui on välistatud võimalik infektsioon, eriti abtsess (vt lõik 4.3).

Hepatiit B (HBV) reaktivatsioon

Patsientidel, kes on kroonilised B-hepatiidi viiruskandjad, on ilmnenud TNF-antagonisti ning sh

infliksimabi manustamise järgselt hepatiit B reaktivatsioon. Mõned juhud on lõppenud fataalselt.

Enne ravi alustamist Remsima’ga tuleb patsiente kontrollida HBV infektsiooni suhtes. HBV

positiivsete patsientide osas on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravi kogemust omava arstiga.

HBV viiruskandjaid, kes vajavad Remsima-ravi, tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni

tunnuste ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitu kuud pärast ravi lõppu. Puuduvad piisavad andmed

ravi kohta, mis hoiaks ära HBV reaktivatsiooni patsientidel, kes on HBV viiruskandjad ning saavad

antiviraalset ravi koos TNF-antagonistliku raviga. Patsientidel, kellel ilmneb HBV reaktivatsioon,

tuleb Remsima-ravi katkestada ning alustada tõhusat antiviraalset ravi koos sobiliku toetava raviga.

Hepatobiliaarsed kõrvaltoimed

Infliksimabi turustamise käigus on väga harva täheldatud kollatõbe ning mitte-infektsioosset hepatiiti,

mõnedel juhtudel autoimmuunse hepatiidi tunnustega. Maksapuudulikkus on üksikjuhtudel viinud

maksa transplantatsioonini või lõppenud surmaga. Patsiente, kellel esineb maksa düsfunktsioonile

viitavaid sümptomeid, tuleb maksakahjustuse väljaselgitamiseks uurida. Juhul, kui ilmneb kollatõbi

ja/või ALAT tõuseb ≥ 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb Remsima-ravi katkestada ning uurida

põhjalikult kõrvalekalde tekke põhjusi.

TNF-alfa inhibiitori ja anakinra samaaegne manustamine

Kliinilistes uuringutes on anakinra ja TNFα inhibiitori etanertsepti samaaegsel manustamisel esinenud

raskeid infektsioone ja neutropeeniat, kusjuures kliinilist kasu võrreldes etanertseptiga üksi ei

täheldatud. Etanertsepti ja anakinra kombinatsioonraviga esinenud kõrvaltoimete olemus viitab

võimalusele, et samasugune toksilisus võib ilmneda ka anakinra ja teiste TNFα inhibiitorite

kombineerimisel. Seetõttu ei ole Remsima ja anakinra kombineerimine soovitatav.

TNF-alfa inhibiitori ja abatatsepti samaaegne manustamine

Kliinilistes uuringutes oli TNF-antagonistide ja abatatsepti samaaegne manustamine seotud

infektsioonide, sh tõsiste infektsioonide suurenenud riskiga, võrreldes TNF-antagonistide kasutamisel

üksi, ilma suurenenud kliinilise kasuta. Remsima ja abatatsepti kombineerimine ei ole soovitatav.

Samaaegne manustamine koos teiste bioloogiliste preparaatidega

Infliksimabi samaaegse kasutamise kohta koos teiste bioloogiliste preparaatidega, mida kasutatakse

samade seisundite raviks kui infliksimabigi, on ebapiisavalt teavet. Infliksimabi samaaegset kasutamist

koos nende bioloogiliste preparaatidega ei soovitata võimaliku infektsiooni suurenenud tekkeriski ja

teiste võimalike farmakoloogiliste koostoimete tõttu.

Bioloogiliste DMARD-ide vahetamine

Üleminekul ühelt bioloogiliselt ravimilt teisele tuleb olla hoolikas ja jätkata patsientide jälgimist, sest

kattuv bioloogiline aktiivsus võib veelgi suurendada kõrvaltoimete, sh infektsioonide riski.

Vaktsineerimised

Puuduvad andmed anti-TNF ravi saavatel patsientidel elusa vaktsiiniga vaktsineerimise reaktsiooni või

elusate vaktsiinidega sekundaarselt ülekantud infektsioonide kohta. Soovitav on elusaid vaktsiine

samaaegselt mitte manustada.

Autoimmuunsusprotsessid

TNFα toime vähenemine anti-TNF-ravi tõttu võib põhjustada autoimmuunsusprotsesside käivitumise.

Kui patsiendil tekib Remsima-ravi tagajärjel luupusesarnane sündroom ja kaheahelalise DNA

antikehade test on positiivne, tuleb edasine Remsima-ravi katkestada (vt lõik 4.8).

Neuroloogilised kõrvaltoimed

TNF-blokaatorite, sh infliksimabi, kasutamist on seostatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate

haiguste, sh sclerosis multiplex’i ning perifeersete demüeliniseerivate haiguste, sealhulgas Guillain-

Barré sündroomi kliiniliste sümptomite tekke või halvenemise ja/või röntgenoloogilise leiu

halvenemisega. Anti-TNF ravi võimalikku kasu ja kahju on soovitav hoolikalt hinnata Remsima-ravi

määramisel patsientidele, kellel on varem esinenud või hiljuti ilmnenud kesknärvisüsteemi

demüeliniseeruv haigus. Selliste haiguste ilmnemisel tuleb kaaluda Remsima-ravi katkestamist.

Maliigsused ja lümfoproliferatiivsed haigused

Kõigi TNF-blokeerivate ainete kliiniliste uuringute kontrollimisel leiti, et TNF-blokaatorit saanud

patsientidel esines sagedamini maliigsusi ning sealhulgas lümfoomi juhtumeid kui kontrollrühma

patsientidel. Infliksimabiga kõikidel heakskiidetud näidustustel läbiviidud kliiniliste uuringute käigus

oli lümfoomi esinemissagedus infliksimabravi saanud patsientide seas küll kõrgem kui

üldpopulatsioonis, kuid lümfoomi esines siiski harva. TNF-i antagonistidega ravitud patsientidel on

turustamise käigus teatatud leukeemia juhtudest. Pikaajalise, väga aktiivse põletikulise haigusega

reumatoidartriidi patsientidel on haigusest tingituna suurenenud oht lümfoomi ja leukeemia tekkeks,

mis raskendab võimaliku riski hindamist.

Eksperimentaalses kliinilises uuringus täheldati infliksimabi kasutamisel keskmise raskusega või raske

kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel pahaloomuliste kasvajate sagedasemat

esinemist infliksimabravi saanud patsientidel võrreldes kontrollpatsientidega. Kõik uuritud patsiendid

olid kroonilised suitsetajad. Ettevaatusega tuleb ravi määrata patsientidele, kellel esineb kroonilise

suitsetamise tõttu suurem pahaloomuliste kasvajate tekkerisk.

Praeguste teadmiste kohaselt ei saa TNF-blokaatoriga ravi saavatel patsientidel lümfoomi või teiste

pahaloomuliste kasvajate tekke ohtu välistada (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla juhul, kui kaalutakse

TNF-blokeerivat ravi patsientidel, kellel on anamneesis maliigsus või kui kaalutakse jätkuravi

patsientidel, kellel on väljakujunenud maliigsus.

Samuti tuleb ettevaatlik olla nende psoriaasiga patsientide ravimisel, kellel on anamneesis pikaajaline

immuunsupressioon- või PUVA-ravi.

TNF-i blokeerivate ravimitega, sh infliksimabiga (ravi alustamine ≤ 18-aastastel) ravitud laste,

noorukite ja noorte täiskasvanute (kuni 22-aastaste) hulgas on turustamisjärgselt teatatud

pahaloomulistest kasvajatest, milledest mõned on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooled neist olid

lümfoomid. Teistel juhtudel oli tegu erinevate pahaloomuliste kasvajatega ja sealhulgas harva

esinevad immunosupressiooniga seotud pahaloomulised kasvajad. Ei saa välistada pahaloomuliste

kasvajate tekkimise riski TNF-i blokaatoritega ravitud patsientidel.

Turustamisjärgselt on teatatud harvadest hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi (HSTCL –

hepatosplenic T-cell lymphoma) juhtudest patsientidel, kes on saanud ravi TNF-blokaatoritega, sh

infliksimabiga. See harvaesinev T-rakulise lümfoomi vorm on väga agressiivse kuluga ning üldjuhul

fataalne. Kõik infliksimabi juhud on esinenud Crohni tõvega või haavandilise koliidiga patsientidel ja

enamikust neist teatati noorukitel või noortel meesoost täiskasvanutel. Kõik need patsiendid olid

saanud ka ravi AZA või 6-MP-ga samaaegselt või vahetult enne infliksimabravi. Potentsiaalset riski

AZA või 6-MP ja infliksimabi kombinatsiooniga tuleb hoolikalt kaaluda. Remsima-ravi saavatel

patsientidel ei saa välistada hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi tekkeriski (vt lõik 4.2 ja 4.8).

Tuumorinekroosifaktori inhibiitoriga, sh infliksimabiga ravi saanud patsientidel on teatatud

melanoomist ja Merkeli raku kartsinoomist (vt lõik 4.8). Perioodiline naha ülevaatus on soovitatav,

eriti nahakasvaja riskiteguritega patsientidel.

Kõiki haavandilise koliidiga patsiente, kellel esineb suurenenud risk düsplaasiate või käärsoole

kartsinoomi arenguks (näiteks patsiendid, kellel esineb pikaajaline haavandiline koliit või primaarne

skleroseeruv kolangiit), või kellel on varem esinenud düsplaasia või käärsoole kartsinoom, tuleb enne

ravi alustamist ning kogu haiguse vältel regulaarsete intervallidega testida düsplaasia arengu suhtes.

Siia hulka kuuluvad kolonoskoopia ning biopsiad kooskõlas kohalike soovitustega. Olemasolevate

andmete alusel ei ole teada, kas infliksimab ravi mõjutab düsplaasia või käärsoole vähi tekkeriski (vt

lõik 4.8).

Kuna võimalik suurenenud risk vähi arenguks esmaselt diagnoositud düsplaasiaga patsientidel, kes

saavad infliksimabravi, ei ole kindlaks tehtud, tuleb riski-kasu vahekorda iga patsiendi puhul hoolikalt

hinnata ning vajadusel kaaluda ravi katkestamist.

Südamepuudulikkus

Kerge südamepuudulikkusega (NYHA klass I/II) patsientidel peab Remsima’t kasutama ettevaatlikult.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja südamepuudulikkuse uute sümptomite ilmnemisel või seisundi

halvenemisel Remsima-ravi katkestada (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-i blokaatoreid, kaasa arvatud infliksimabi saavatel patsientidel on turustamise käigus teatatud

pantsütopeeniast, leukopeeniast, neutropeeniast ja trombotsütopeeniast. Kõigile patsientidele peab

soovitama, et nad otsiksid vältimatut meditsiinilist abi, kui neil kujunevad vere düskraasiale viitavad

nähud ja sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, verejooksud, kahvatus). Patsientidel, kellel on

tuvastatud olulised hematoloogilised kõrvalekalded, tuleb kaaluda Remsima-ravi katkestamist.

Muud hoiatused

Vähe on teada infliksimabravi ohutusest patsientidel, kellel on teostatud kirurgilisi operatsioone, sh

artroplastikat. Kui kavandatakse kirurgilist operatsiooni, peab arvestama infliksimabi pika

poolväärtusajaga. Patsienti, kes vajab Remsima tarvitamise ajal operatsiooni, peab jälgima

infektsioonide suhtes ja rakendama ettevaatusabinõusid.

Crohni tõve ravile mitte-allumine võib viidata tugevate fibrootiliste soolestriktuuride olemasolule, mis

võivad vajada kirurgilist ravi. Olemasolevate andmete põhjal võib väita, et infliksimab ei põhjusta

soolestriktuuride teket ega raskenda nende olukorda.

Eri populatsioonid

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Tõsiste infektsioonide esinemissagedus infliksimabravi saavatel 65-aastastel ning vanematel

patsientidel oli suurem kui alla 65-aastastel patsientidel. Mõned neist infektsioonidest lõppesid

surmaga. Eakate ravimisel tuleb erilist tähelepanu pöörata infektsioonide tekkimise riskile (vt

lõik 4.8).

Lapsed

Infektsioonid

Kliinilistes uuringutes on infektsioonide esinemist täheldatud lastel rohkem kui täiskasvanutel (vt

lõik 4.8).

Vaktsineerimised

Lastel soovitatakse enne Remsima-ravi alustamist teha võimaluse korral ära kõik vaktsineerimised

vastavalt kehtivatele vaktsineerimisjuhistele.

Maliigsused ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-i blokeerivate ravimitega (ravi alustamine ≤ 18-aastastel) ravitud laste, noorukite ja noorte

täiskasvanute (kuni 22-aastaste) hulgas on olnud teateid (sh infliksimabi turustamise käigus kogutud

teated) pahaloomulistest kasvajatest, milledest mõned on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooled neist

olid lümfoomid. Teistel juhtudel oli tegu erinevate pahaloomuliste kasvajatega ja sealhulgas harva

esinevad immunosupressiooniga seotud pahaloomulised kasvajad. Ei saa välistada pahaloomuliste

kasvajate tekkimise riski TNF-i blokaatoritega ravitud lastel ja noorukitel.

Turustamisjärgselt on teatatud harvadest hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi juhtudest patsientidel,

kes on saanud ravi TNF-blokaatoritega, sh infliksimabiga. See harvaesinev T-rakulise lümfoomi vorm

on väga agressiivse kuluga ning üldjuhul fataalne. Kõik infliksimabi juhud on esinenud Crohni tõvega

või haavandilise koliidiga patsientidel ja enamikust neist teatati noorukitel või noortel meesoost

täiskasvanutel. Kõik need patsiendid olid saanud ka ravi AZA või 6-MP-ga samaaegselt või vahetult

enne infliksimabravi. Potentsiaalset riski AZA või 6-MP ja infliksimabi kombinatsiooniga tuleb

hoolikalt kaaluda. Remsima-ravi saavatel patsientidel ei saa välistada hepatospleenilise T-rakulise

lümfoomi tekkeriski (vt lõik 4.2 ja 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve patsientide puhul on viiteid, et samaaegne

metotreksaadi ja teiste immunomodulaatorite kasutamine vähendab infliksimabivastaste antikehade

moodustumist ja suurendab infliksimabi plasmakontsentratsiooni. Kasutatud infliksimabi ja

infliksimabivastaste antikehade seerumi analüüsi meetodite puuduste tõttu on tulemused siiski

ebaselged.

Kortikosteroidid nähtavasti infliksimabi farmakokineetikat kliinilist tähendust omavas suuruses ei

mõjuta.

Remsima kombineerimine teiste bioloogiliste preparaatidega (sh anakinra ja abatatseptiga), mida

kasutatakse samade seisundite ravimiseks kui Remsima’t, ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Soovitatav on elusaid vaktsiine samaaegselt Remsima’ga mitte manustada (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama adekvaatseid rasestumisvastaseid vahendeid rasestumise

vältimiseks ja jätkama nende kasutamist vähemalt 6 kuud pärast viimast Remsima-ravi.

Rasedus

Mõõdukas arv (ligikaudu 450) prospektiivselt lõpuni jälgitud rasedusi, mille ajal kasutati infliksimabi,

sh rasedused (ligikaudu 230), kus infliksimabi kasutati raseduse esimese trimestri jooksul, ei näita

ettearvamatute toimete ilmnemist rasedusele. TNFα inhibeerimise tõttu võib raseduse ajal manustatud

infliksimab mõjutada vastsündinu normaalset immuunvastust. Hiirtel läbi viidud vastavates toksilisuse

uuringutes, kus kasutati analoogilist TNFα funktsionaalset aktiivsust selektiivselt inhibeerivat antikeha,

ei leidunud tõendeid emale toksilise toime, embrüotoksilisuse või teratogeensuse kohta (vt lõik 5.3).

Olemasolev kliiniline kogemus on piiratud välistamaks riski, mistõttu infliksimabi kasutamine

raseduse ajal ei ole soovitatav.

Infliksimab läbib platsenta ja on olnud raseduse ajal infliksimabiravi saanud naiste vastsündinute

vereseerumis tuvastatav kuni 6 kuud. Sellest tulenevalt võib neil vastsündinutel olla kõrgenenud

infektsioonide tekkerisk. Elusate vaktsiinide kasutamine vastsündinutel, kes on emakasiseselt olnud

kokkupuutes infliksimabiga, ei ole soovitatav 6 kuud pärast emale raseduse ajal tehtud infliksimabi

infusiooni (vt lõigud 4.4. ja 4.5).

Imetamine

Ei ole teada, kas infliksimab eritub rinnapiima või imendub pärast sisse võtmist süsteemselt. Kuna

inimese immuunglobuliinid erituvad rinnapiima, ei tohi vähemalt 6 kuud pärast Remsima-ravi imikut

rinnaga toita.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed ei ole piisavad, et teha järeldusi infliksimabi toimete üle fertiilsusele ja üldisele

reproduktiivsele funktsioonile (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Remsima’l võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Remsima kasutamise

ajal võib esineda pearinglus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ülemiste hingamisteede infektsioon oli kõige sagedasem kõrvaltoime, mida täheldati kliinilistes

uuringutes ja mis esines 25,3%-l infliksimabi saanud patsientidest, võrreldes 16,5%--ga kontrollrühma

patsientidest. Kõige tõsisemad TNF-blokaatorite kasutamisega seotud kõrvaltoimed, millest on

teatatud infliksimabi kasutamisel, on muuhulgas järgmised: hepatiit B viiruse (HBV) reaktivatsioon,

kongestiivne südamepuudulikkus (CHF), tõsised infektsioonid (sh sepsis, oportunistlikud

infektsioonid ja tuberkuloos), seerumtõbi (hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid), hematoloogilised

reaktsioonid, süsteemne erütematoosne luupus/luupusetaoline sündroom, demüeliniseerivad häired,

hepatobiliaarsed kõrvaltoimed, lümfoom, hepatospleeniline T-rakuline lümfoom, soole või perianaalne

abstsess (Crohni tõve puhul) ja tõsised infusioonireaktsioonid (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mis põhinevad nii kliiniliste uuringute andmetel kui ka

kõrvaltoimed, mis on esinenud turustamise käigus ning millest mõned on lõppenud surmaga.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassidele ja esinemissagedusele järgmiste

kategooriate alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni 1/100);

harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate

andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise

järjekorras.

Tabel 1

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: Viirusinfektsioon (nt gripp, herpesviiruse infektsioon).

Sage: Bakteriaalsed infektsioonid (nt sepsis, tselluliit, abstsess).

Aeg-ajalt: Tuberkuloos, seeninfektsioonid (nt kandidoos).

Harv: Meningiit, oportunistlikud infektsioonid (nagu invasiivsed

seeninfektsioonid [pneumotsüstoos, histoplasmoos, aspergilloos,

koktsidioidmükoos, krüptokokkoos, blastomükoos], bakteriaalsed

infektsioonid [atüüpiline mükobakteriaalne listerioos, salmonelloos] ja

viirusinfektsioonid [tsütomegaloviirus]), parasiitinfektsioonid, hepatiit B

reaktivatsioon.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Harv: Lümfoom, mitte-Hodgkini tüüpi lümfoom, Hodgkini tõbi, leukeemia,

melanoom.

Teadmata: Hepatospleeniline T-rakuline lümfoom (peamiselt noorukitel ja noortel

täisealistel, kellel on Crohni tõbi ja haavandiline koliit), Merkeli raku

kartsinoom.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: Neutropeenia, leukopeenia, aneemia, lümfadenopaatia.

Aeg-ajalt: Trombotsütopeenia, lümfopeenia, lümfotsütoos.

Harv: Agranulotsütoos, trombootiline trombotsütopeeniline purpura,

pantsütopeenia, hemolüütiline aneemia, idiopaatiline

trombotsütopeeniline purpur.

Immuunsüsteemi häired

Sage: Allergiline respiratoorne sümptom.

Aeg-ajalt: Anafülaktiline reaktsioon, luupusetaoline sündroom, seerumtõbi või

seerumtõvele sarnanev reaktsioon.

Harv: Anafülaktiline šokk, vaskuliit, sarkoidile sarnanev reaktsioon.

Psühhiaatrilised häired

Sage: Depressioon, unetus.

Aeg-ajalt: Amneesia, ärrituvus, segasusseisund, unisus, närvilisus.

Harv: Apaatia.

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu.

Sage: Pearinglus, peapööritus, hüpesteesia, paresteesia.

Aeg-ajalt: Krambid, neuropaatia.

Harv: Pöörduv müeliit, kesknärvisüsteemi demüeliniseerivad häired

(sclerosis multiplex’i sarnane haigus ja optiline neuriit), perifeersed

demüeliniseerivad häired (nagu Guillain-Barré sündroom, krooniline

inflammatoorne demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne

motoorne neuropaatia).

Silma kahjustused

Sage: Konjunktiviit.

Aeg-ajalt: Keratiit, periorbitaalne turse, odraiva.

Harv: Endoftalmiit.

Teadmata: Lühiajaline nägemise kaotus, mis tekib infusiooni ajal või kahe tunni

jooksul pärast seda.

Südame häired

Sage: Tahhükardia, palpitatsioon.

Aeg-ajalt: Südamepuudulikkus (uus hoog või ägenemine), arütmia, sünkoop,

bradükardia.

Harv: Tsüanoos, perikardiaalne efusioon.

Teadmata: Müokardi isheemia/müokardi infarkt, mis tekib infusiooni ajal või kahe

tunni jooksul pärast seda.

Vaskulaarsed häired

Sage: Hüpotensioon, hüpertensioon, ekhümoos, kuumahood, nahaõhetus.

Aeg-ajalt: Perifeerne isheemia, tromboflebiit, hematoom.

Harv: Vereringe häired, petehhiad, vasospasm.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage: Ülemiste hingamisteede infektsioon, sinusiit.

Sage: Alumiste hingamisteede infektsioon (nt bronhiit, pneumoonia),

düspnoe, epistaksis.

Aeg-ajalt: Kopsuturse, bronhospasm, pleuriit, pleura efusioon.

Harv: Interstitsiaalne kopsuhaigus (sh kiirelt progresseeruv haigus,

kopsufibroos ja pneumoniit).

Seedetrakti häired

Väga sage: Kõhuvalu, iiveldus.

Sage: Gastrointestinaalne verejooks, kõhulahtisus, düspepsia,

gastroösofageaalne refluks, kõhukinnisus.

Aeg-ajalt: Intestinaalne perforatsioon, intestinaalne stenoos, divertikuliit,

pankreatiit, heiliit.

Maksa ja sapiteede häired

Sage: Maksafunktsiooni häired, transaminaaside taseme tõus.

Aeg-ajalt: Hepatiit, maksarakkude kahjustus, sapipõiepõletik.

Harv: Autoimmuunne hepatiit, kollatõbi.

Teadmata: Maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: Psoriaasi uus hoog või halvenemine, sealhulgas mädavilliline psoriaas

(peamiselt pihud ja tallad), urtikaaria, lööve, sügelus, hüperhidroos,

nahakuivus, fungaaldermatiit, ekseem, alopeetsia.

Aeg-ajalt: Bulloosne lööve, onühhomükoos, seborröa, roosatähntõbi, naha

papilloomid, hüperkeratoos, naha pigmentatsiooni muutused.

Harv: Toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom,

multiformne erüteem, furunkuloos.

Teadmata: Dermatomüosiidi sümptomite halvenemine.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: Artralgia, müalgia, seljavalu.

Neerude ja kuseteede häired

Sage: Kuseteede infektsioon.

Aeg-ajalt: Püelonefriit.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: Vaginiit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Infusioonireaktsioon, valu.

Sage: Valu rinnus, väsimus, palavik, süstekoha reaktsioon, külmavärinad,

turse.

Aeg-ajalt: Paranemise aeglustumine.

Harv: Granulomatoosne kahjustus.

Uuringud

Aeg-ajalt: Positiivsed autoantikehad.

Harv: Komplemendi funktsioonihäire.

Infusioonireaktsioonid

Kliinilistes uuringutes defineeriti infusioonireaktioon kui ükskõik milline kõrvaltoime, mis tekkis kas

infusiooni ajal või 1 tunni jooksul pärast seda. III faasi kliinilistes uuringutes tekkis

infusioonireaktsioon 18% infliksimabi ja 5% platseeboga ravitud patsientidel. Kokkuvõtvalt –

infliksimabi monoteraapiat saanutest koges infusioonireaktsiooni suurem osa patsientidest võrreldes

infliksimabi koos immunomodulaatoritega saanud patsientidega. Infusioonireaktsioonide tõttu

katkestas ravi ligikaudu 3% patsiente ja kõik patsiendid paranesid kas raviga või ilma. Infliksimabi

saanud patsientidest, kellel tekkis induktsiooniperioodil (kuni 6. nädalani) infusioonireaktsioon, esines

27%-l infusioonireaktsioon säilitusravi ajal (7. kuni 54. nädalal). Patsientidest, kellel ei tekkinud

induktsiooniperioodil infusioonireaktsiooni, tekkis 9%-l infusioonireaktsioon säilitusravi ajal.

Kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel (ASPIRE) tuli esimesed 3 infusiooni manustada

2-tunniste perioodide kaupa. Patsientide puhul, kellel ei tekkinud tõsist infusioonireaktsiooni, võis

järgnevate infusioonide kestust lühendada mitte vähem kui 40-minutilisele perioodile. Selles uuringus

sai kuuskümmend kuus protsenti patsientidest (686 patsienti 1040-st) vähemalt ühe lühendatud

90-minutilise või lühema infusiooni ja 44% patsientidest (454 patsienti 1040-st) sai vähemalt ühe

lühendatud 60-minutilise või lühema infusiooni. Infliksimabravi saanud patsientidel, kes said vähemalt

ühe lühendatud infusiooni, ilmnes infusiooniga seotud reaktsioone 15%-l patsientidest ning tõsiseid

infusioonireaktsioone esines 0,4%-l patsientidest.

Kliinilises uuringus Crohni tõvega patsientidel (SONIC) esines infusioonireaktsioone 16,6% (27/163)

infliksimabi monoteraapiana saanud patsientidest, 5% (9/179) infliksimabi kombinatsioonis AZA-ga

saanud patsientidest ja 5,6% (9/161) AZA-t monoteraapiana saanud patsientidest. Üks raske

infusioonireaktsioon (< 1%) esines infliksimabi monoteraapiana saanud patsiendil.

Ravimi turustamisperioodi kogemuste põhjal on infliksimabi manustamisega seostatud anafülaksia

sarnaste reaktsioonide, sh larüngaalse/farüngaalse turse ja ägeda bronhospasmi ning krampide teket.

Äärmiselt harvadel juhtudel on teatatud ka lühiajalisest nägemise kaotusest ja müokardi

isheemiast/infarktist, mis tekib infliksimabi infusiooni ajal või kahe tunni jooksul pärast seda (vt

lõik 4.4).

Infliksimabi korduva manustamise järgsed infusioonireaktsioonid

Kliiniline uuring mõõduka kuni raske psoriaasiga patsientidel oli disainitud, et hinnata pikaajalise

säilitusravi efektiivsust ja ohutust võrreldes infliksimabi induktsiooni režiimi (nelja infusiooni

maksimum 0., 2., 6. ja 14. nädalal) kordusraviga haiguse ägenemise järgselt. Patsiendid ei saanud

samaaegset immunosupresseerivat ravi. Kordusravi rühmas esines 4%-l (8/219) patsientidest tõsine

infusioonireaktsioon võrreldes < 1%-ga (1/222) säilitusravi rühmas. Enamus tõsiseid

infusioonireaktsioone tekkisid teise infusiooni ajal 2. nädalal. Intervall viimase säilitusannuse ja

esimese reinduktsiooni annuse vahel oli 35…231 päeva. Sümptomite hulka kuulusid (aga nendega ei

piirdunud) düspnoe, urtikaaria, näoturse ja hüpotensioon. Kõikidel juhtudel oli infliksimabravi

katkestatud ja/või alustatud teist ravi koos nähtude ja sümptomite täieliku kõrvaldamisega.

Hilist tüüpi ülitundlikkus

Kliinilistes uuringutes on hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone esinenud aeg-ajalt ning need on

juhtunud alla 1-aastase infliksimabivaba intervalli järgselt. Psoriaasiuuringutes esines ravi algfaasis

hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone. Sümptomid olid müalgia ja/või artralgia koos palaviku ja/või

lööbega, mõnedel patsientidel esines ka sügelust, näo-, käte- või huulte turset, neelamishäireid,

urtikaariat, kurguvalu ja peavalu.

Kliinilised andmed hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonide tekke kohta enam kui 1-aastase

infliksimabivaba intervalli järgselt on piiratud, kuid olemasolevate andmete alusel suureneb risk hilist

tüüpi ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks infliksimabivaba intervalli pikenedes (vt lõik 4.4).

Seerumtõve-sarnaste reaktsioonide esinemine Crohni tõve patsientidel korduvate infusioonidega

1-aastases kliinilises uuringus (ACCENT I uuring) oli 2,4%.

Immunogeensus

Infliksimabivastaste antikehadega patsientidel oli infusioonireaktsioonide teke ligikaudu 2...3 korda

tõenäolisem. Samaaegne immunosupressantide kasutamine vähendas infusioonireaktsioonide

sagedust.

Kliinilistes uuringutes nii ühe- kui mitmekordsete infliksimabi annustega vahemikus 1…20 mg/kg,

määrati infliksimabivastased antikehad 14%-l immunosupressiivset ravi saaval patsiendil, ja 24%-l

patsiendil, kes ei saanud immunosupressiivset ravi. Soovitatavat kordusravi koos metotreksaadiga

saavatel reumatoidartriidi patsientidel tekkisid infliksimabivastased antikehad 8%-l patsientidest.

Psoriaatilise artriidi patsientidel, kellele manustati annusena 5 mg/kg koos ja ilma metotreksaadita,

ilmnesid antikehad keskmiselt 15%-l patsientidest (antikehad ilmnesid 4%-l patsientidest, kes said

lisaks metotreksaati ja 26%-l patsientidest, kes metotreksaati ei saanud). Säilitusravi saanud Crohni

tõve patsientidel tekkisid infliksimabivastased antikehad 3,3% immunosupressante saanud

patsientidest ja 13,3% immunosupressante mitte saanud patsientidest. Antikehasid esines 2...3 korda

sagedamini episoodiliselt ravitud patsientidel. Määramismeetodite piiratuse tõttu ei välista negatiivne

vastus infliksimabivastaste antikehade olemasolu. Mõnedel kõrge infliksimabivastaste antikehade

tiitriga patsientidel on näidatud ravimi toime nõrgenemist. 28%-l infliksimabiga säilitusrežiimil

ravitud psoriaasiga patsiendil tekkisid teiste immunomodulaatorite samaaegsel mittekasutamisel

infliksimabi vastased antikehad (vt lõik 4.4: „Infusioonireaktsioonid ja ülitundlikkus”).

Infektsioonid

Patsientidel, kes on saanud infliksimabi, on täheldatud tuberkuloosi, bakteriaalsete infektsioonide, sh

sepsise ja pneumoonia, invasiivsete seen-, viirus- ning teiste oportunistlike infektsioonide esinemist.

Mõned nendest infektsioonidest on lõppenud surmaga; kõige sagedamini teatatud oportunistlike

infektsioonide hulka suremusmääraga > 5% kuuluvad pneumotsüstoos, kandidiaas, listerioos ja

aspergilloos (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes esines infektsioone 36% infliksimab ravi saanud patsientidest, võrreldes 25%

platseeborühma patsientidega.

Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes oli tõsiste infektsioonide, sh pneumoonia, esinemissagedus

kõrgem infliksimab + metotreksaat ravi saanud patsientide rühmas võrreldes ainult metotreksaati

saanud patsientidega ning seda eriti 6 mg/kg või kõrgemate annuste korral (vt lõik 4.4).

Turustamisjärgsetes raportites on infektsioonid ühed kõige tavalisemad tõsised kõrvaltoimed. Mõnel

juhul on need lõppenud surmaga. Teadaolevatest surmajuhtumitest on ligikaudu 50% seotud

infektsioonidega. On esinenud ka surmaga lõppenud tuberkuloosi juhtumeid, sealhulgas miliaarset

tuberkuloosi ja ekstrapulmonaarse lokatsiooniga tuberkuloosi (vt lõik 4.4).

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Infliksimabi kliinilistes uuringutes, milles sai ravi 5780 patsienti ja mis kokkuvõtvalt esindab

5494 patsiendiaastat, on esinenud 5 lümfoomi ja 26 mitte-lümfoomset pahaloomulist kasvajat

võrreldes lümfoomide mitte-esinemisega ja 1 mitte-lümfoomse pahaloomulise kasvaja esinemisega

1600 platseebot saanud patsiendi seas, mis kokkuvõtvalt esindab 941 patsiendiaastat.

Infliksimabi kliiniliste uuringute järgselt läbiviidud pika-ajalise kuni 5 aastat kestnud ohutusalase

jälgimisperioodi jooksul, mis hõlmas 6234 patsiendiaastat (3210 patsienti), on teatatud 5 lümfoomi

juhust ning 38 mitte-lümfoomse pahaloomulise kasvaja esinemisest.

Ka turustamisjärgselt on teatatud pahaloomulistest kasvajatest, sh lümfoomist (vt lõik 4.4).

Keskmise raskusega või raske KOK-ga patsientidega (aktiivsed suitsetajad või varem olnud

suitsetajad) läbi viidud eksperimentaalses kliinilises uuringus raviti 157 täiskasvanud patsienti

reumatoidartriidi ja Crohni tõve korral kasutatavate infliksimabi annustega. Üheksal nimetatud

patsientidest tekkisid pahaloomulised kasvajad, ühel neist lümfoom. Jälgimisperioodi keskmine pikkus

oli 0,8 aastat (esinemissagedus 5,7% [95% CI 2,65–10,6%]. 77 kontrollisiku hulgas registreeriti üks

pahaloomuline kasvaja (jälgimisperioodi keskmine pikkus 0,8 aastat; esinemissagedus 1,3% [95% CI

0,03–7,0%]). Enamik pahaloomulistest kasvajatest tekkis kopsus ja pea- või kaelapiirkonnas.

Turustusjärgselt on harva esinenud teateid ka hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi juhtudest Crohni

tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel, kes said infliksimabravi, kellest enamus olid noorukid või

noored meessoost täiskasvanud (vt lõik 4.4).

Südamepuudulikkus

II faasi uuringus, kus hinnati infliksimabi kongestiivse südamepuudulikkuse (CHF) korral, esines

infliksimabiga ravitud patsientide hulgas sagedamini südamepuudulikkuse süvenemisest tingitud

surmajuhtumeid. Seda eriti 10 mg/kg annusega ravitud patsientidel (s.o 2-kordne maksimaalne

registreeritud annus). Antud uuringus raviti 150 NYHA klass III-IV CHF patsienti (vasaku vatsakese

väljutusfraktsioon ≤ 35%) kolme infliksimabi infusiooniga 5 mg/kg või 10 mg/kg või platseeboga

6 nädalat. 38 nädala jooksul surid infliksimabiga ravitud 101 patsiendist 9 (neist 2 ravitud annuses

5 mg/kg ja 7 annuses 10 mg/kg) ja platseeboga ravitud 49 patsiendist suri 1.

Turustamisjärgsete raportide kohaselt on infliksimabi saavatel patsientidel esinenud

südamepuudulikkuse halvenemist nii identifitseeritavate vallandavate faktorite olemasolul kui mitteolemasolul.

Turustamisjärgselt on harva teatatud ka südamepuudulikkuse esmaesinemisest, sh

südamepuudulikkus patsientidel, kellel teadaolevalt ei olnud eelnevalt esinenud südamehaigusi.

Mõned nendest patsientidest olid nooremad kui 50-aastased.

Hepatobiliaarsed kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes on infliksimabi saavatel patsientidel täheldatud ALAT ja ASAT tõusu ilma

edasise progressioonita tõsiseks maksakahjustuseks. On täheldatud ALAT ≥ 5 x üle normi ülemise

piiri (ULN) (vt tabel 2). Aminotransferaaside sisalduse tõusu (sagedamini ALAT kui ASAT) täheldati

suuremal hulgal infliksimabi saavatel patsientidel kui kontrollrühma patsientidel ning seda juhul, kui

infliksimabi manustati monoteraapiana ja ka kombinatsioonis teiste immunosupressiivsete ainetega.

Enamus kõrvalekalletest aminotransferaaside sisalduses olid mööduva iseloomuga; siiski, väikesel

hulgal patsientidel täheldati pikemaajalist sisalduse tõusu. Üldjuhul olid patsiendid, kellel ilmnes

ALAT ja ASAT tõus, asümptomaatilised ning kõrvalekalded aminotransferaaside sisalduses vähenesid

või lahenesid nii infliksimabi manustamise jätkamisel kui ka katkestamisel või teise samaaegselt

rakendatava ravi muutmisel. infliksimabi turustamise käigus on patsientidel väga harva täheldatud

kollatõbe ning hepatiiti, mõnedel juhtudel autoimmuunse hepatiidi tunnustega (vt lõik 4.4).

1 Platseebo patsiendid said metotreksaati ning infliksimabi patsiendid said nii infliksimabi kui ka metotreksaati.

2 Platseebo patsiendid 2-s III faasi Crohni tõve uuringutes ACCENT I and ACCENT II, said uuringu alguses algannusena

5 mg/kg infliksimabi ning säilitusravi faasis platseebot. Patsiendid, kes randomiseeriti säilitusravi platseeborühma ning

hiljem läksid üle infliksimabile, on lisatud ALAT analüüsis infliksimabirühma. IIIb faasi Crohni tõve uuringus SONIC

said platseebo patsiendid AZA-t 2,5 mg/kg/päev aktiivse kontrollina lisaks platseebo infliksimabi infusioonidele.

3 Patsientide hulk, kellel hinnati ALAT väärtusi.

4 Jälgimisperioodi mediaan põhineb ravitud patsientidel.

Antinukleaarsed antikehad (ANA)/ anti-kaheahelalise DNA (dsDNA) antikehad

Kliinilistes uuringutes tekkis ligikaudu pooltel ANA-negatiivsetel patsientidel infliksimabiga ravi

käigus positiivne ANA, võrreldes ligikaudu viiendikuga platseeboga ravitud patsientidest. AntidsDNA

antikehad tekkisid ligikaudu 17% infliksimabi saanud patsiendil, võrreldes 0% platseeboga

ravitud patsiendiga. Viimasel hindamisel oli 57% infliksimabiga ravitud patsiente endiselt anti-dsDNA

positiivsed. Luupusesarnaseid kliinilisi nähte ilmnes vaid aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Lapsed

Juveniilse reumatoidartriidi patsiendid

Infliksimabi uuriti kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 120 patsienti (vanusevahemik: 4-17 aastat)

aktiivse juveniilse reumatoidartriidiga olenemata metotreksaadi kasutamisest. Patsiendid said 3 või

6 mg/kg infliksimabi 3-annuselise induktsioon režiimiga (nädalad 0, 2, 6 või vastavalt nädalad 14, 16,

20) millele järgnes säilitusravi kombinatsioonis metotreksaadiga iga 8 nädala järel.

Infusioonireaktsioonid

Infusioonireaktsioonid ilmnesid 35%-l juveniilse reumatoidartriidiga patsientidest, kellele manustati

ravimit 3 mg/kg kohta võrreldes 17,5%-ga patsientidest, kellele manustati 6 mg/kg kohta. 3 mg/kg

kohta saanud patsientide infliksimabirühmas esines 4-l patsiendil 60-st tõsine infusioonireaktsioon ja

3-l patsiendil teatati võimaliku anafülaktilise reaktsiooni esinemisest (nendest 2 oli arvestatud tõsiste

infusioonireaktioonide hulka). 6 mg/kg kohta saanud patsientide rühmas esines 2-l patsiendil 57-st

tõsine infusioonireaktsioon, ühel juhul oli tegu võimaliku anafülaktilise reaktsiooniga (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Infliksimabi vastased antikehad tekkisid 38%-l patsientidest, kes said ravimit 3 mg/kg kohta võrreldes

12%-ga patsientidest, kes said 6 mg/kg kohta. Antikehade tiitrid olid oluliselt kõrgemad 3 mg/kg kohta

rühmas võrreldes 6 mg/kg kohta rühmaga.

Infektsioonid

Infektsioonid tekkisid 68%-l (41/60) lastest, kes said ravimit 3 mg/kg kohta 52 nädala jooksul, 65%-l

(37/57) lastest, kes said infliksimabi 6 mg/kg kohta 38 nädala jooksul ja 47%-l (28/60) lastest, kes said

platseebot 14 nädala jooksul (vt lõik 4.4).

Crohni tõvega lapsed

REACH-uuringus (vt lõik 5.1) esines Crohni tõvega lastel järgnevaid kõrvaltoimeid sagedamini kui

täiskasvanud patsientidel: aneemia (10,7%), veri väljaheites (9,7%), leukopeenia (8,7%), nahaõhetus

(8,7%), viirusinfektsioon (7,8%), neutropeenia (6,8%), luumurd (6,8%), bakteriaalne infektsioon

(5,8%) ja hingamisteede allergiline reaktsioon (5,8%). Teisi konkreetseid kõrvaltoimeid kirjeldatakse

allpool.

Infusioonireaktsioonid

REACH-uuringus esines infusioonireaktsioone üks kord või enam 17,5%-l randomiseeritud

patsientidest. Tõsiseid infusioonireaktsioone ei esinenud ja kahel isikul esines REACH-uuringus

mitte-tõsine anafülaktiline reaktsioon.

Immunogeensus

Infliksimabivastaseid antikehi leiti 3-l (2,9%) lapsel.

Infektsioonid

REACH-uuringus täheldati infektsioonide esinemist 56,3%-l randomiseeritud infliksimabiga ravitud

patsientidest. Infektsioone esines sagedamini isikutel, kes said infusioonravi iga 8 nädala järel

võrreldes nendega, kes said seda iga 12 nädala järel (vastavalt 73,6% ja 38,0%), säilitusravi rühmas

esines tõsiseid infektsioone iga 8 nädala järel infusioonravi saanud isikutest kolmel ja iga 12 nädala

järel infusioonravi saanutest neljal isikul. Kõige sagedamini täheldati ülemiste hingamisteede

infektsiooni ja farüngiiti ning kõige sagedasemaks tõsiseks infektsiooniks oli abstsess. Kolmel juhul

esines kopsupõletikku (üks tõsine juht) ja kahel juhul vöötohatist (kummalgi juhul mitte-tõsine).

Haavandilise koliidiga lapsed

Üldiselt täheldati nii haavandilise koliidiga laste uuringus (C0168T72) kui haavandilise koliidiga

täiskasvanute uuringutes (ACT 1 ja ACT 2) sarnaseid kõrvaltoimeid. Uuringus C0168T72 olid kõige

sagedasemad kõrvaltoimed ülemiste hingamisteede infektsioon, farüngiit, kõhuvalu, palavik ja

peavalu. Kõige sagedasem kõrvalnäht oli haavandilise koliidi halvenemine, mille esinemissagedus oli

kõrgem patsientidel, kes said infusioonravi iga 12 nädala järel võrreldes patsientidega, kes said

infusioonravi iga 8 nädala järel.

Infusioonireaktsioonid

Üldiselt esines infusioonireaktsioone üks kord või enam 8-l patsiendil 60-st (13,3%), säilitusravi

rühmas 4-l patsiendil 22-st (18,2%), kes said infusioonravi iga 8 nädala järel ja 3-l patsiendil 23-st

(13,0%), kes said infusioonravi iga 12 nädala järel. Raskeid infusioonireaktsioone ei täheldatud, kõik

infusioonireaktsioonid olid kerge või mõõduka tugevusega.

Immunogeensus

Infliksimabivastaseid antikehi leiti 4-l (7,7%) patsiendil nädalaks 54.

Infektsioonid

Uuringus C0168T72 täheldati 31-l patsiendil 60-st (51,7%) infektsioone ja 22 (36,7%) vajasid

suukaudset või parenteraalset antimikroobset ravi. Infektsiooniga patsientide osakaal uuringus

C0168T72 oli sarnane Crohni tõvega laste REACH-uuringu omaga, aga suurem kui haavandilise

koliidiga täiskasvanute uuringutes (ACT 1 ja ACT 2). Infektsioonide üldine esinemissagedus uuringus

C0168T72 oli säilitusravi rühmas 13/22 (59%), kes said ravi iga 8 nädala järel ja 14/23 (60,9%), kes

said ravi iga 12 nädala järel. Hingamisteede infektsioonidest esines kõige sagedamini ülemiste

hingamisteede infektsiooni (7/60 [12%]) ja farüngiiti (5/60 [8%]). Raskeid infektsioone esines 12%-l

(7/60) kõigist ravitud patsientidest.

Selles uuringus kuulus rohkem patsiente vanuserühma 12 kuni 17 eluaastat kui vanuserühma 6 kuni

11 eluaastat (45/60 [75,0%] vs 15/60 [25,0%]). Kuigi mõlemas alarühmas oli liiga väike arv patsiente,

et saaks teha kindlaid järeldusi vanuse ja kõrvaltoimete seose kohta, oli nooremas vanuserühmas

suurem osakaal patsiente kui vanemas rühmas, kellel tekkis raske kõrvaltoime ja kelle puhul pidi ravi

kõrvaltoime pärast katkestama. Kuigi infektsioonidega patsientide osakaal oli samuti nooremas

vanuserühmas suurem, siis raskete infektsioonidega patsientide osakaal oli mõlemas rühmas sarnane.

Üldiselt oli kõrvaltoimete ja infusioonireaktsioonide esinemissagedus sarnane vanuserühmades 6 kuni

11 eluaastat ja 12 kuni 17 eluaastat.

Turuletulekujärgsed kogemused

Infliksimabi turuletulekujärgsete kogemuste põhjal hõlmasid spontaansed tõsised kõrvaltoimed lastel

pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas hepatospleenilist T-rakulist lümfoomi, mööduvaid kõrvalekaldeid

maksaensüümide aktiivsuses, luupusesarnaseid sündroome ja positiivseid autoantikehasid (vt

lõigud 4.4 ja 4.8).

Lisainformatsioon eri populatsioonide kohta

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus suurem

infliksimab + metotreksaat ravi saanud 65-aastastel ja vanematel patsientidel (11,3%) võrreldes alla

65-aastaste patsientidega (4,6%). Patsientidel, keda raviti ainult metotreksaadiga, oli tõsiste

infektsioonide esinemissagedus 65-aastastel ja vanematel patsientidel 5,2% võrreldes 2,7%-ga alla

65-aastastel patsientidel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Ühekordses annuses on infliksimabi manustatud kuni 20 mg/kg,

mille toksilist toimet ei ilmnenud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktor alfa (TNFα) inhibiitorid,

ATC-kood: L04AB02.

Remsima on sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

Infliksimab on kimeerne inimese-hiire monoklonaalne antikeha, mis on kõrge afiinsusega nii

lahustuvate kui transmembraansete TNFα vormide suhtes, kuid mitte lümfotoksiin-α (TNFß) suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Infliksimab pärsib TNFα funktsionaalset aktiivsust mitmetes in vitro katsetes. Infliksimab võimaldab

transgeensel hiirel inimese TNFα pideva ekspressiooni tulemusena tekitatud polüartriidi korral

erosiivsete liigeste paranemist, kui manustada ravimit kohe pärast haiguse vallandumist. In vivo

moodustab infliksimab inimese TNFα-ga püsivaid ühendeid, millega kaasneb TNFα bioaktiivsuse

vähenemine.

Reumatoidartriidi patsientide liigestes leiduva TNFα kontsentratsiooni ja haiguse aktiivsuse vahel on

leitud korrelatsioon. Reumatoidartriidi korral vähendab infliksimabravi nii põletikurakkude

inflitratsiooni liigeste põletikukolletesse kui ka raku adhesiooni vahendavate molekulide

ekspressiooni, kemotaksist ja kudede degradatsiooni. Pärast infliksimabravi oli patsientide seerumi

interleukiin 6 (IL-6) ja C-reaktiivse valgu (CRP) tase võrreldes algväärtusega langenud ning madala

hemoglobiini tasemega reumatoidartriidi patsientidel hemoglobiinitase võrreledes algväärtusega

tõusnud. Perifeerse vere lümfotsüüdid ei näidanud märgatavat arvulist vähenemist ega in vitro

mitogeensele ärritusele proliferatiivse vastuse nõrgenemist võrreldes ravimata patsientide rakkudega.

Psoriaasiga patsientidel vähenes infliksimabiga ravi toimel marrasnaha põletik ja normaliseerus

keratinotsüütide diferentseerumisprotsess psoriaatilistes naastudes. Psoriaatilise artriidi korral

vähendas lühiajaline ravi infliksimabiga T-rakkude arvu ning veresoonte hulka sünooviumis ja

psoriaatilises nahas.

Enne infliksimabi manustamist ja neli nädalat pärast seda võetud koolonbiopsiate histoloogilisel

hindamisel ilmnes, et mõõdetav TNFα oli märkimisväärselt vähenenud. Infliksimabravi tulemusel

vähenes Crohni tõve patsientidel oluliselt ka seerumi C-reaktiivse valgu hulk; samas jäi perifeersete

leukotsüütide koguhulk üldjuhul muutumatuks, kuigi lümfotsüütide, monotsüütide ja neutrofiilide hulk

kaldus normi suunas. Infliksimabravi saanud patsientide perifeerse vere mononukleaarsete rakkude

(PBMC) proliferatiivne vastus ärritusele ei vähenenud võrreldes ravi mittesaavate patsientidega.

Infliksimabravi järel ei täheldatud ka märkimisväärseid muutusi stimuleeritud PBMC-de tsütokiini

tootmises. Soole limaskesta biopsiast saadud lamina propria mononukleaarsete rakkude analüüs näitas,

et infliksimabravi on vähendanud nende rakkude hulka, milles toodetakse TNFα ja γ-interferooni.

Histoloogilistes lisauuringutes tõestati, et infliksimab vähendab põletikurakkude infiltreerumist ning

põletikumarkerite hulka soole haigusest haaratud piirkondades. Soole limaskesta endoskoopilised

uuringud infliksimabravi saanud patsientidel on näidanud limaskesta paranemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit täiskasvanutel

Infliksimabi efektiivsust on hinnatud kahes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas

pöördelises kliinilises uuringus: ATTRACT ja ASPIRE. Samaaegne stabiilses annuses foolhappe,

suukaudsete kortikosteroidide (≤ 10 mg päevas) ja/või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite

(MSPVA) kasutamine oli mõlemas uuringus lubatud.

Uuringu esmased väljundid olid sümptomite vähenemine American College of Rheumatology

kriteeriumite järgi (ATTRACT uuringus ACR20, ASPIRE uuringus ACR-N), struktuursete

liigeskahjustuste preventsioon ja füüsilise funktsiooni paranemine. Haiguse tunnuste ja sümptomite

vähenemine oli defineeritud järgnevalt: nii valulike kui turses liigeste arv ja kolm 5-st kriteeriumist:

(1) hindaja üldine hinnang, (2) patsiendi üldine hinnang, (3) funktsiooni/vaegurluse mõõtmine, (4)

valu analoogskaala (VAS) ja (5) erütrotsüütide sedimentatisooni aste või C-reaktiivne valk, pidid

paranema vähemalt 20% (ACR20). ACR-N kasutab samu kriteeriumeid kui ACR20, arvestades turses

liigeste arvu ja valulike liigeste arvu madalaimat ning ülejäänud ACR-vastuse 5 komponendi keskmist

protsentuaalset paranemist. Struktuurseid liigeskahjustusi (erosioonid ja liigesruumi kitsenemine)

mõlemal käel ja jalal hinnati muutusena algtasemest totaalses van der Heijde modifitseeritud Sharpskooris

(0…440). Patsientide füüsilise funktsiooni algtasemest aja jooksul tekkinud keskmise muutuse

hindamiseks kasutati Tervise hindamise küsimustikku (HAQ – Health Assessment Questionnaire,

skaala 0…3).

Platseebokontrollitud ATTRACT uuringus hinnati 30., 54. ja 102. nädalal ravivastust 428-l aktiivse

reumatoidartriidiga patsiendil, kes ei allunud metotreksaadi ravile. Ligikaudu 50% patsientidest olid

III staadiumi liigespuudulikkusega. Patsiendid said kas platseebot, infliksimabi 3 mg/kg või 10 mg/kg

nädalatel 0, 2 ja 6 ja seejärel igal 4- või 8-ndal nädalal. Kõik patsiendid said metotreksaati stabiilses

annuses (keskmiselt 15 mg nädalas) 6 kuud enne uuringusse lülitumist ja stabiilses annuses kogu

uuringu vältel.

54. nädala tulemused (ACR20, totaalne van der Heijde modifitseeritud Sharp-skoor ja HAQ) on

näidatud tabelis 3. Kliinilise vastuse kõrgem väärtus (ACR50 ja ACR70) oli jälgitav 30- ja 54-ndal

nädalal kõigis infliksimabi saanud rühmades võrreldes patsientidega, keda oli ravitud ainult

metotreksaadiga.

Struktuursete liigeskahjustuste (erosioonid ja liigesruumi kitsenemine) progressiooni määra

vähenemine oli 54-ndal nädalal jälgitav kõigis infliksimabravi rühmades (tabel 3).

54-ndal nädalal saadud tulemused püsisid 102 nädalat. Ravi katkestanute arvukuse tõttu ei ole

võimalik määrata efekti erinevuse suurust infliksimabi ja ainult metotreksaati saanute vahel.

a kontroll = kõik patsiendid aktiivse RA-ga vaatamata metotreksaatravile stabiilsete annustega 6 kuud enne

uuringusse lülitamist. Uuringu vältel raviti neid samade annustega. Stabiilsetes annustes suukaudsete

kortikosteroidide (≤ 10 mg päevas) ja/või MSPVAdesamaaegne kasutamine oli lubatud. Täiendavalt anti folaati.

b kõik infliksimabi annused anti kombinatsioonis metotreksaadiga ja folaadiga ning mõne kortikosteroidi ja/või

MSPVA-ga

c p < 0,001, iga infliksimabi rühma puhul vs. kontroll

d suuremad väärtused näitavad rohkem liigeskahjustusi.

e HAQ = Tervise hindamise küsimustik (Health Assessment Questionnaire); suuremad väärtused näitavad väiksemat

puuet

ASPIRE uuringus hinnati 54-ndal nädalal ravivastust 1004-l varasemalt metotreksaadiga ravimata,

varase (haigus kestnud ≤ 3 aasta, keskmiselt 0,6 aastat) aktiivse reumatoidartriidiga patsiendil

(keskmine turses ja valulike liigeste hulk vastavalt 19 ja 31). Kõik patsiendid said metotreksaati

(20 mg/nädalas optimiseeritud 8-ndaks nädalaks) ja kas platseebot, 3 mg/kg või 6 mg/kg infliksimabi

nädalatel 0, 2 ja 6 ning edasi iga 8 nädala järel. 54-nda nädala tulemused on näidatud tabelis 4.

Pärast 54-nädalast ravi saavutati sümptomite osas mõlema infliksimabi annusega + metotreksaadiga

statistiliselt oluliselt suurem paranemine kui metotreksaadiga üksi, mõõtes ACR20, 50 ja 70

ravivastuse saavutanud patsiendirühmade proportsioone.

Üle 90% patsiente uuriti ASPIRE uuringus röntgenoloogiliselt vähemalt 2 korda. Struktuursete

kahjustuste progressiooni määra vähenemine oli 30- ja 54-ndal nädalal infliksimab + metotreksaat

ravirühmades jälgitav võrreldes metotreksaadiga üksi.

Tabel 4

Mõju näitajatele ACR-N; struktuurne liigeskahjustus ja füüsiline funktsioon 54-ndal nädalal,

ASPIRE

Infliksimab + MTX

Platseebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Kombineeritud

Randomiseeritud patsiendid 282 359 363 722

Protsentuaalne ACR skoori paranemine

Keskmine ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1

Totaalse van der Heijde modifitseeritud

Sharp skoori muutus algtasemest

Keskmine ± SDa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68

Mediaan 0,43 0,00 0,00 0,00

HAQ paranemine algtasemega võrreldes

ajavahemikus 30- kuni 54-nädalanic

Keskmine ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65

a p < 0,001, iga infliksimabi rühma puhul vs. kontroll

b suuremad väärtused näitavad rohkem liigeskahjustusi.

c HAQ = Tervise hindamise küsimustik (Health Assessment Questionnaire); suuremad väärtused näitavad väiksemat

puuet.

d p = 0,030 ja < 0,001 vastavalt 3 mg/kg ja 6 mg/kg ravirühmades vs. platseebo + MTX.

Andmed annuse tiitrimise kohta reumatoidartriidi korral saadi uuringutest ATTRACT, ASPIRE ja

START. START oli randomiseeritud, mitmekeskuseline, topeltpime, 3-rühmaga, paralleel-rühmaga

ohutuse uuring. Ühes uuringurühmas (rühm 2, n = 329) oli ebaadekvaatse ravivastusega patsientide

puhul lubatud annuse suurendamine tiitrides sammuga 1,5 mg/kg kohta alates annusest 3 kuni 9 mg/kg

kohta. Enamus (67%) neist patsientidest ei vajanud annuse tiitrimist. Patsientidest, kes annuse

tiitrimist vajasid, saavutas 80% kliinilise ravivastuse ning omakorda enamus nende hulgast (64%)

vajas ainult ühte 1,5 mg/kg kohta annuse kohandamist.

Crohni tõbi täiskasvanutel

Crohni tõve mõõdukalt kuni ägedalt aktiivse vormi induktsioonravi

Infliksimabi ühekordse annuse efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas,

platseebokontrolliga annuse optimeerimise uuringus 108 Crohni tõvega patsiendil (Crohni tõve

aktiivsusindeks (CDAI) ≥ 220 ≤ 400). Nendest 108 patsiendist 27 said infliksimabi soovitatavas

annuses 5 mg/kg. Kõik patsiendid ei olnud varem allunud tavapärastele ravimeetoditele. Samaaegne

tavapärase ravimi manustamine kindlaksmääratud annustes oli lubatud ja 92% patsientidest jätkas neid

ravisid.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli määrata patsientide hulk, kes reageerivad ravile. Kliiniline vastus oli

määratletud CDAI vähenemisena ≥ 70 punkti algväärtusest 4-nädalase perioodi jooksul ilma, et

manustatavate ravimite kogust oleks suurendatud või patsienti Crohni tõve tõttu opereeritud. Patsiente,

kellel ilmnes kliiniline efekt neljandal nädalal, jälgiti kuni kaheteistkümnenda nädalani. Teise

väljundina määrati patsientide hulk, kes olid neljandal nädalal kliinilises remissioonis (CDAI < 150) ja

kliinilise vastuse püsimine.

Kliinilises uuringus saavutati kliiniline paranemine 81%-l (22/27) infliksimabi 5 mg/kg saanud

patsientidest ja 16%-l (4/25) platseebot saanud patsientidest, hinnates tulemust neljandal nädalal pärast

ühekordse ravimiannuse manustamist (p < 0,001). Neljandal nädalal saavutas kliinilise remissiooni

(CDAI < 150) 48% (13/27) infliksimabi saanud patsientidest, võrreldes 4% (1/25) platseebot saanud

patsientidega. Ravivastus ilmnes 2 nädala jooksul, saavutades maksimumi 4-ndal nädalal. Toime püsis

jälgitud 12 nädala jooksul 48% (13/27) infliksimabi saanud patsientidest.

Crohni tõve mõõdukalt kuni ägedalt aktiivse vormi säilitusravi täiskasvanutel

Infliksimabi korduvate infusioonide efektiivsust hinnati 1-aastases kliinilises uuringus (ACCENT I).

573 mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega patsienti (CDAI ≥ 220 ≤ 400) sai nädalal 0 ühekordse

5 mg/kg annuses infusiooni. Vastavalt näidustuses määratletud populatsioonile (vt lõik 4.1), defineeriti

uuringusse kaasatud 580-st patsiendist 178 (30,7%) kui raske haigusega patsiendid (CDAI skoor > 300

ning kaasuvad kortikosteroidid ja/või immunosupressandid). 2. nädalal hinnati kõiki patsiente

ravivastuse osas ning randomiseeriti ühte 3-st ravirühmast: platseeborühm, 5 mg/kg säilitusravi rühm

ning 10 mg/kg säilitusravi rühm. Kõik 3 rühma said korduvaid infusioone nädalatel 2, 6 ja seejärel iga

8 nädala tagant.

573-st randomiseeritud patsiendist saavutas 335 (58%) kliinilise ravivastuse nädalaks 2. Need

patsiendid klassifitseeriti kui 2. nädalal ravivastuse saavutanud ning lisati esmaanalüüsi (vt tabel 5).

Patsientide hulgast, kes klassifitseeriti kui Nädal 2 ravivastuse mitte-saavutanud, saavutas kliinilise

ravivastuse 6-ks nädalaks 32% (26/81) platseebo säilitusravi rühma patsientidest ning 42% (68/163)

infliksimabi rühma patsientidest. Seejärel hilise ravivastuse saavutanute arvu osas rühmade vahel

erinevusi ei täheldatud.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli ka kindlaks teha kliinilises remissioonis patsientide hulk (CDAI < 150)

nädalaks 30 ning aeg ravivastuse kadumiseni nädalaks 54. Kortikosteroidi annuste vähendamine oli

lubatud pärast 6-ndat nädalat.

14-nda nädala alguses oli patsientidel, kes küll saavutasid ravivastuse, kuid seejärel kaotasid kliinilise

efekti, lubatud üle minna 5 mg/kg kohta kõrgemale infliksimabi annusele võrreldes annusega, millega

nad uuringusse randomiseeriti. Kaheksakümmend üheksa protsenti (50/56) patsientidest, kes kaotasid

pärast 14-ndat nädalat kliinilise ravivastuse infliksimab 5 mg/kg säilitusravile, reageerisid

infliksimabravile annuses 10 mg/kg kohta.

Elukvaliteedi näitajate paranemine, haigusega seotud hospitaliseerimiste arvu ning kortikosteroidide

kasutamise vähenemine oli jälgitav 30-ndal ja 54-ndal nädalal infliksimabi säilitusravi rühmades

võrreldes platseebo säilitusravi rühmaga.

Infliksimabi koos või ilma AZA-ta hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivses võrdlevas

uuringus (SONIC) 508 Crohni tõve mõõdukalt kuni ägedalt aktiivse vormiga täiskasvanul (CDAI

≥ 220 ≤ 450), kes olid varasemalt bioloogiliste ravimite või immunosupressantidega ravimata ja

keskmise haiguse kestvusega 2,3 aastat. Uuringu alguses said 27,4% patsientidest süsteemseid

kortikosteroide, 14,2% patsientidest budesoniidi ja 54,3% patsientidest 5-ASA segusid. Patsiendid

randomiseeriti ja nad said kas AZA-t monoteraapiana, infliksimabi monoteraapiana või infliksimabi ja

AZA-t kombineeritud teraapiana. Infliksimabi manustati 5 mg/kg annusena 0., 2., 6. nädalal ja seejärel

iga 8 nädala tagant. AZA-t anti 2,5 mg/kg annusena iga päev.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kortikosteroidivaba kliiniline remissioon 26. nädalal, mida

määratleti kui kliinilises remissioonis patsiendid (CDAI < 150), kes polnud vähemalt 3 nädalat võtnud

suukaudseid süsteemseid kortikosteroide (prednisoon või samaväärse toimega) või budesoniidi

> 6 mg/ööpäev annusena. Tulemusi vt tabel 6. 26. nädalal oli paranenud limaskestaga patsientide

osakaal märgatavalt suurem rühmas, kus saadi infliksimabi ja AZA-t kombineeritud teraapiana

(43,9%, p< 0,001) ja rühmas, kus saadi infliksimabi monoteraapiana (30,1%, p = 0,023), võrreldes

rühmaga, kus saadi AZA-t monoteraapiana (16,5%).

* P-väärtus esindab iga infliksimabi ravirühma vs rühm, kus saadi AZA-t monoteraapiana

Sarnaseid kortikosteroidivaba kliinilise remissiooni suundumusi märgati ka 50. nädalal. Lisaks märgati

IBDQ põhjal hinnatud elukvaliteedi paranemist infliksimabi ravi puhul.

Crohni tõve fistulitega aktiivse vormi induktsioonravi

Vähemalt 3 kuud väldanud fistulitega Crohni tõve patsientidel jälgiti ravi efektiivsust randomiseeritud,

topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus. 94-st patsiendist 31 said infliksimabi 5 mg/kg

annuses. Ligikaudu 93% patsientidest olid varem saanud antibiootikume või immunosupressiivset

ravi.

Tavapäraste ravimite samaaegne manustamine oli stabiilsetes annustes lubatud ja 83% patsientidest

jätkas vähemalt ühe ravi saamist. Patsiendid said kas platseebot või infliksimabi kolmes annuses

nädalatel 0, 2 ja 6. Patsiente jälgiti 26 nädala jooksul. Uuringu esmaseks eesmärgiks oli määrata

kliinilise vastusega patsientide hulk. Kliiniline vastus oli määratletud õrnal surumisel eritist väljutavate

fistulite hulga vähenemisega ≥ 50% algväärtusest vähemalt kahe järjestikuse visiidi ajal (4-nädalaste

vahedega), ilma et Crohni tõve tõttu manustatavate ravimite kogust oleks suurendatud või patsienti

opereeritud.

Kliiniline vastus saadi 68%-l (21/31) 5 mg/kg annuserežiimil infliksimabiga ravitud ja 26%-l (8/31)

platseebot saanud patsientidel (p = 0,002). Infliksimabi saanud patsientide rühmas ilmnes ravivastus

keskmiselt 2 nädala möödudest, püsides keskmiselt 12 nädalat. Kõik fistulid sulgusid 55%-l

infliksimabi ja 13%-l platseebo-rühma patsientidest (p = 0,001).

Crohni tõve fistulitega aktiivse vormi säilitusravi

Infliksimabi kordusinfusioonide efektiivsust Crohni tõve fistulitega vormi põdevatel patsientidel uuriti

1-aastases kliinilises uuringus (ACCENT II). Kokku 306 patsienti said 3 annust infliksimabi 5 mg/kg

nädalatel 0, 2 ja 6. Algväärtusena esinesid 87%-l patsientidest perianaalsed fistulid, 14%-l

abdominaalsed fistulid ja 9%-l rektovaginaalsed fistulid. Mediaan CDAI skoor oli 180. 14-ndal

nädalal hinnati 282 patsiendi kliinilist ravivastust ning nad randomiseeriti saama kas platseebot või

infliksimabi 5 mg/kg, mida manustati iga 8 nädala järel kuni 46-nda nädalani.

Nädal 14 ravivastuse saavutanutel (195/282) analüüsiti esmast tulemusnäitajat, milleks oli aeg

randomiseerimisest kuni ravivastuse kadumiseni (vt tabel 7). Kortikosteroidi annuste vähendamine oli

lubatud pärast 6-ndat nädalat.

22. nädala alguses olid patsiendid, kes küll algselt reageerisid ravile, kuid seejärel ravivastuse

kaotasid, lubatud üle minna aktiivsele kordusravile iga 8 nädala järel 5 mg/kg kohta kõrgema

infliksimabi annusega võrreldes selle annusega, millega nad uuringusse randomiseeriti. 57% (12/21)

patsientidest infliksimabi rühmas, kes said 5 mg/kg kohta ning kes viidi üle teise rühma seoses fistulite

ravivastuse kadumisega pärast 22-ndat nädalat, reageerisid kordusravile infliksimabiga annuses

10 mg/kg kohta manustatuna iga 8 nädala järel.

Platseebo ja infliksimabi rühmas ei esinenud märgatavaid erinevusi selliste sümptomite osas nagu

proktalgia, abstsessid ja kuseteede infektsioonid või uute fistulite teke ravi ajal neil patsientidel, kellel

kõik fistulid olid 54-ndal nädalal püsivalt sulgunud.

Võrreldes platseeboga vähendas säilitusravi infliksimabiga iga 8 nädala järel märkimisväärselt

haigusega seotud hospitaliseerimiste arvu ning lõikusi. Peale selle täheldati kortikosteroidide

kasutamise vähenemist ning elukvaliteedi paranemist.

Haavandiline koliit täiskasvanutel

Infliksimabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes (ACT 1 ja ACT 2) randomiseeritud, topeltpimedas,

platseebokontrolliga kliinilises uuringus mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga (Mayo

skoor 6 kuni 12; endoskoopia alamskoor ≥ 2) täiskasvanud patsientidel, kes ei allunud adekvaatselt

tavapärasele ravile [suukaudsed kortikosteroidid, aminosalitsülaadid ja/või immuunmodulaatorid

(6-MP, AZA)]. Samaaegselt püsivates annustes manustatud aminosalitsülaadid, kortikosteroidid ja/või

immunomoduleerivad ained olid lubatud. Mõlemas uuringus olid patsiendid randomiseeritud saama

kas platseebot, infliksimabi 5 mg/kg või infliksimabi 10 mg/kg nädalatel 0, 2, 6, 14 ja 22 ning

uuringus ACT 1 nädalatel 30, 38 ja 46. Kortikosteroidid olid lubatud pärast 8-ndat nädalat.

Tabel 8

Kliiniline ravivastus, kliiniline remissioon ja limaskesta paranemine nädalaks 8 ja 30.

Kombineeritud andmed uuringutest ACT 1 & 2.

Platseebo

Infliksimab

5 mg/kg 10 mg/kg Kombineeritud

Randomiseeritud uuringus osalejad 244 242 242 484

Kliinilise ravivastusega ning püsiva kliinilise ravivastusega uuringus osalejate protsent

Kliiniline ravivastus nädal 8a 33,2% 66,9% 65,3% 66,1%

Kliiniline ravivastus nädal 30a 27,9% 49,6% 55,4% 52,5%

Püsiv ravivastus

(kliiniline ravivastus nii nädal 8 kui

ka nädal 30)a 19,3% 45,0% 49,6% 47,3%

Kliinilise remissiooniga ning püsiva kliinilise remissiooniga uuringus osalejate protsent

Kliiniline remissioon nädal 8a 10,2% 36,4% 29,8% 33,1%

Kliiniline remissioon nädal 30a 13,1% 29,8% 36,4% 33,1%

Püsiv remissioon

(remissioon nii nädal 8 kui ka

nädal 30)a 5,3% 19,0% 24,4% 21,7%

Paranenud limaskestaga uuringus osalejate protsent

Limaskesta paranemine nädal 8a 32,4% 61,2% 60,3% 60,7%

Limaskesta paranemine nädal 30a 27,5% 48,3% 52,9% 50,6%

a p < 0,001, igas infliksimabi ravirühmas vs platseebo

Infliksimabi efektiivsust nädalaks 54 hinnati ACT 1 uuringus.

54-ndaks nädalaks esines kliiniline ravivastus 44,9%-l patsientidest kombineeritud infliksimabi

ravirühmas võrreldes 19,8%-ga platseebo ravirühmas (p < 0,001). Kliiniline remissioon ja limaskesta

paranemine ilmnes 54-ndaks nädalaks suuremal hulgal patsientidest kombineeritud infliksimabi

ravirühmas võrreldes platseebo ravirühmaga (vastavalt 34,6% vs 16,5%, p < 0,001 ja 41,6% vs 18,2%,

p < 0,001). Püsiva ravivastusega ning püsiva remissiooniga patsientide hulk 54-ndaks nädalaks oli

suurem kombineeritud infliksimabi ravirühmas kui platseebo ravirühmas (vastavalt 37,9% vs 14,0%

p < 0,001; ja 20,2% vs 6,6%, p < 0,001).

Suurem hulk patsiente kombineeritud infliksimabi ravirühmast võrreldes platseebo ravirühmaga olid

võimelised katkestama kortikosteroidravi säilitades endiselt kliinilise remissiooni nii 30-ndal nädalal

(22,3% vs 7,2%, p < 0,001, ACT 1 & ACT 2 ühendatud andmed) kui ka 54-ndal nädalal (21,0% vs

8,9%, p = 0,022, ACT 1 andmed).

ACT 1 ja ACT 2 uuringute ning nende laiend-uuringute ühendatud andmed, mida analüüsiti alates

algväärtusest kuni nädalani 54, näitasid haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimiste ning

kirurgiliste protseduuride arvu langust infliksimabi ravi korral. Haavandilise koliidiga seotud

hospitaliseerimiste arv oli märkimisväärselt madalam 5 ja 10 mg/kg infliksimabi ravirühmas võrreldes

platseeborühmaga (hospitaliseerimiste keskmine arv 100 patsiendi-aasta kohta: 21 ja 19 vs 40

platseeborühmas; vastavalt p = 0,019 ja p = 0,007). Haavandilise koliidiga seotud kirurgiliste

protseduuride arv oli samuti madalam 5 ja 10 mg/kg infliksimabi ravirühmas võrreldes

platseeborühmaga (kirurgiliste protseduuride keskmine arv 100 patsiendi-aasta kohta: 22 ja 19 vs 34;

vastavalt p = 0,145 ja p = 0,022).

Andmed patsientide kohta, kellel mistahes ajahetkel 54 nädala jooksul pärast esimest infusiooni

teostati kolektoomia, esitati koondanalüüsina ACT 1, ACT 2 ja nende laiend-uuringute põhjal.

Kolektoomia teostati väiksemal hulgal patsientidel 5 mg/kg infliksimabi ravirühmas (18/242 või

11,6% [N.S.]) ja 10 mg/kg infliksimabi ravirühmas (18/242 või 7,4% [p = 0,011]) võrreldes

platseeborühmaga (36/244; 14,8%).

Kolektoomia vajaduse vähenemist uuriti ka teises randomiseeritud, topeltpimedas uuringus

(C0168Y06) hospitaliseeritud patsientidel (n = 45), kellel esines mõõdukas kuni raske aktiivne

haavandiline koliit ja kellel ei saavutatud ravivastust i.v. kortikosteroididega ning seetõttu esines

kõrgem kolektoomia risk. Statistiliselt oluliselt vähem kolektoomiaid teostati 3 kuu jooksul pärast

infusiooni patsientidel, kes said ühekordse annusena 5 mg/kg infliksimabi võrreldes patsientidega, kes

said platseebot (vastavalt 29,2% vs 66,7%, p = 0,017).

Uuringutes ACT 1 ja ACT 2 parandas infliksimab elukvaliteeti, mis väljendus mõlema

haigusspetsiifilise näitaja, IBDQ ning 36-osalise skoori (SF-36) statistiliselt olulises paranemises.

Anküloseeriv spondüliit täiskasvanutel

Infliksimabi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrolliga

uuringus, mis viidi läbi aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsientidel (haiguse

aktiivsuse skoor BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index] ≥ 4 ja spinaalse valu

skoor ≥ 4 1 skaalal 1–10).

Esimeses uuringus (P01522), kus oli 3-kuuline topelt-pime faas, sai 70 patsienti nädalatel 0, 2, 6 kas

infliksimabi annuses 5 mg/kg või platseebot (mõlemas rühmas 35 patsienti). 12-ndal nädalal lülitati

platseebo patsiendid ümber infliksimabile annuses 5 mg/kg iga 6 nädala järel kuni nädalani 54. Pärast

uuringu esimese aasta möödumist jätkas 53 patsienti avatud uuringus nädalani 102.

Teises kliinilises uuringus (ASSERT) randomiseeriti 279 patsienti saama kas platseebot (rühm 1,

n = 78) või infliksimabi annuses 5 mg/kg (rühm 2, n = 201) nädalatel 0, 2 ja 6 ning iga 6 nädala järel

kuni nädalani 24. Seejärel jätkasid kõik patsiendid infliksimabiga iga 6 nädala järel kuni nädalani 96.

Rühm 1 sai infliksimabi annuses 5 mg/kg kohta. Rühmas 2 said patsiendid, kellel 2-l järjestikusel

visiidil oli BASDAI skoor ≥ 3, alates 36-nädala infusioonist infliksimabi 7,5 mg/kg kohta iga 6 nädala

järel kuni nädalani 96.

ASSERT-uuringus täheldati sümptomite taandumist juba 2 nädalal. 24-ndaks nädalaks oli ASAS 20

(Assessment in Ankylosing Spondylitis) saavutanuid platseebo-rühmas 15/78 (19%) ja 123/201 (61%)

infliksimabi annuses 5 mg/kg saanute rühmas (p < 0,001). 95 patsienti rühmast 2 jätkasid annusega

5 mg/kg iga 6 nädala järel. 102-ks nädalaks olid 80 patsienti ikka veel infliksimabravil ning nende

hulgas oli ASAS 20 saavutanuid 71 (89%).

Uuringus P01522 täheldati samuti sümptomite taandumist juba 2 nädalal. 12-ndaks nädalaks oli

BASDAI 50 saavutanuid platseebo-rühmas 3/35 (9%) ja 20/35 (57%) infliksimabi annuses 5 mg/kg

saanute rühmas (p < 0,01). 53 patsienti jätkasid annusega 5 mg/kg iga 6 nädala järel. 102-ks nädalaks

olid 49 patsienti ikka veel infliksimabravil ning nende hulgas oli BASDAI 50 saavutanuid 30 (61%).

Mõlemas uuringus mõõdeti füüsilise funktsiooni ning elukvaliteedi paranemist BASFI järgi ning

SF-36 füüsilise komponendi skoor oli samuti oluliselt paranenud.

Psoriaatiline artriit täiskasvanutel

Efektiivsust ja ohutust hinnati kahes multitsentrilises, topeltpimedas, platseebo-kontrolliga uuringus,

mis viidi läbi aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel.

Esimeses kliinilises uuringus (IMPACT) hinnati infliksimabi efektiivsust ja ohutust 104-l aktiivse

polüartikulaarse psoriaatilise artriidiga patsiendil. 16-nädalase topeltpimeda uuringufaasi ajal said

patsiendid kas 5 mg/kg infliksimabi või platseebot nädalatel 0, 2, 6 ja 14 (mõlemas rühmas

52 patsienti). 16-ndal nädalal lülitati platseebot saanud patsiendid ümber infliksimabile ja kõik

patsiendid said järgnevalt 5 mg/kg infliksimabi iga 8 nädala järel kuni 46-nda nädalani. Pärast uuringu

esimese aasta möödumist jätkas 78 patsienti avatud uuringus nädalani 98.

Teises kliinilises uuringus (IMPACT 2) hinnati infliksimabi efektiivsust ja ohutust 200-l aktiivse

psoriaatilise artriidiga patsiendil (≥ 5 turses liigest ja ≥ 5 valulikku liigest). Nelikümmend kuus

protsenti patsientidest jätkasid metotreksaadi stabiilse annustamisega (25 mg/nädalas). 24-nädalase

topeltpimeda faasi kägus said patsiendid 0, 2, 6, 14 ja 22-l nädalal kas 5 mg/kg kohta infliksimabi või

platseebot (mõlemas rühmas oli 100 patsienti). 16-ndal nädalal lülitati 47 platseebo patsienti, kellel

täheldati < 10% paranemist nii turses kui valulike liigeste algtasemest, infliksimabi induktsioonravile

(varane muutmine). 24-ndal nädalal lülitati kõik platseebot saanud patsiendid infliksimabi

induktsioonravile. Ravi jätkati kõigil patsientidel nädalani 46.

Peamised efektiivsusnäitajad uuringust IMPACT ja IMPACT 2 on toodud allolevas tabelis 9:

* ITT-analüüs, kus uuringus osalejad, kelle kohta andmed puudusid, lisati kui ravile mitte-allunud

a Nädal 98 andmed IMPACT-i kohta sisaldavad kombineerituna platseebolt ümberlülitujaid ja neid infliksimabi patsiente,

kes jätkasid avatud uuringus

b Põhineb patsientidel, kellel PASI > 2,5 algväärtusest uuringus IMPACT ja patsientidel, kellel BSA koos psoriaatilise

naha hõlmatusega oli > 3% algväärtusest uuringus IMPACT 2

** PASI 75 ravivastus uuringus IMPACT, mitte arvestatud madala N väärtuse tõttu; p < 0,001 infliksimab vs platseebo

nädalal 24 uuringus IMPACT 2

Nii uuringus IMPACT kui IMPACT 2 täheldati kliinilist ravivastust kõige varasemalt 2-l ravinädalal

ning see püsis vastavalt kuni nädalani 98 ja nädalani 54. Ravi tõhusus tõendati nii samaaegse

metotreksaadi kasutamise korral kui ka ilma. Psoriaatilise artriidi perifeersete aktiivsusnäitajate

vähenemine (nagu turses liigeste hulk, valulike/õrnade liigeste arv, daktüliit ja entesopaatia esinemine)

oli jälgitav infliksimabiga ravitud patsientide hulgas.

Radiograafilisi muutusi hinnati uuringus IMPACT 2. Käte ja jalgade radiograafiad tehti enne ravi

alustamist, nädalal 24 ning 54. Nädalaks 24 saavutatud tulemusnäitaja alusel, mida mõõdeti kui kogu

modifitseeritud vdH-S skoori muutust võrreldes algväärtusega (keskmine ± SD skoor oli 0,82 ± 2,62

platseeborühmas võrreldes -0,70 ± 2,53 infliksimabi rühmas; p < 0,001), vähendas infliksimabravi

võrreldes platseeboga perifeerse liigeskahjustuse progresseerumise määra. Nädalaks 54 jäi keskmine

kogu modifitseeritud vdH-S skoori muutus infliksimabi rühmas alla 0.

Infliksimabiga ravitud patsientidel oli jälgitav märkimisväärne füüsilise funktsiooni paranemine HAQskoori

järgi. Täheldati ka olulist tervisega seotud elukvaliteedi paranemist, mida mõõdeti uuringus

IMPACT 2 füüsilise ja vaimse komponendi summaarse skoorina SF-36.

Psoriaas täiskasvanutel

Infliksimabi tõhusust hinnati kahes mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus:

SPIRIT ja EXPRESS. Mõlemas uuringus osalenud patsientidel esines naastuline psoriaas (Kehapinna

[BSA] ≥ 10% ja psoriaasipinna ning raskusastme indeksi [PASI] skoor ≥ 12). Mõlema uuringu

primaarseks lõpp-punktiks oli algväärtusest ≥ 75% paranenud PASI skoori paranemisega patsientide

protsent kümnendaks nädalaks.

SPIRIT hindas infliksimabi induktsioonravi tõhusust 249-l naastulise psoriaasiga patsiendil, kellele oli

eelnevalt tehtud PUVA või süsteemset ravi. Patsientidele manustati kas 3 või 5 mg/kg infliksimabi või

platseebot 0., 2. ja 6. nädalal. Patsientidele, kelle PGA skoor oli ≥ 3, manustati sama ravi lisainfusioon

ka 26. nädalal.

SPIRIT uuringus oli kümnendaks nädalaks PASI 75 saavutanud patsientide osakaal 3 mg/kg

infliksimabirühmas 71,7%, 5 mg/kg infliksimabirühmas 87,9% ja platseeborühmas 5,9% (p < 0,001).

26. nädalaks ehk 20 nädalat pärast viimast induktsioonannust oli PASI 75 saavutanud patsiente

5 mg/kg rühmas 30% ning 3 mg/kg rühmas 13,8%. 6. ja 26. nädala vahelisel perioodil psoriaasi

sümptomid järk-järgult taastusid ning keskmine haiguse taastekke aeg oli > 20 nädala. Vastupidiseid

efekte ei täheldatud.

EXPRESS-i uuring hindas infliksimabi induktsioon- ja säilitusravi tõhusust 378-l naastulise

psoriaasiga patsiendil. Patsientidele manustati 5 mg/kg infliksimabi või platseebot 0., 2. ja 6. nädalal.

Sellele järgnes säilitusravi iga 8 nädala järel kuni 22. nädalani platseeborühmas ning 46. nädalani

infliksimabirühmas. 24. nädalal viidi platseeborühma patsiendid üle infliksimabi induktsioonravile

(5 mg/kg), millele järgnes säilitusravi (5 mg/kg). Küüne psoriaasi hinnati küüne psoriaasi raskuse

indeksi (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)) alusel. 71,4% patsientidest, ehkki nad ei olnud

tingimata raviresistentsed, olid varasemalt saanud ravi PUVA, metotreksaadi, tsüklosporiini või

atsitretiiniga. Põhilised tulemused on toodud tabelis 10. Infliksimabiga ravitud patsientide rühmas

esines ilmne PASI 50 saavutanute osakaal esimesel visiidil (2. nädal) ja PASI 75 saavutanute osakaal

teisel visiidil (6. nädal). Efektiivsus oli sarnane patsientide alarühmas, kes said eelnevalt süsteemset

ravi võrreldes uuringu üldpopulatsiooniga.

c analüüs põhines patsientidel, kellel oli algväärtusena küüne psoriaas (81,8% patsientidest). Keskmised NAPSI skoori

algväärtused olid 4,6 infliksimabi ja 4,3 platseebo rühmas.

Võrreldes algväärtusega täheldati märkimisväärset paranemist DLQI (Dermatology Life Quality

Index) (p < 0,001) osas ning SF 36 füüsilise ja vaimse komponendi skoorides (p < 0,001 iga

komponendi võrdluses).

Lapsed

Crohni tõbi lastel (6- kuni 17-aastased)

REACH-uuringus said 112 mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega (mediaanne pediaatriline

CDAI 40) patsienti (6- kuni 17-aastased, mediaanne vanus 13,0 aastat), kellel tavapärase raviga ei

saadud küllaldast ravivastust, nädalatel 0, 2 ja 6 infliksimabi 5 mg/kg. Kõik patsiendid pidid saama

stabiilsetes annustes 6-MP-d, AZA-t või MTX-i (35% said ravi alustamisel ka kortikosteroide).

Patsiendid, kellel uurija täheldas 10. nädalal kliinilist ravivastust, randomiseeriti uuringusse ja nad said

säilitusravina kas 8 või 12 nädala järel 5 mg/kg infliksimabi. Kui ravivastus säilitusravi ajal kadus,

lubati suurendada annust (10 mg/kg) ja/või lühendada annustamisintervalli (8 nädalani). Seda kasutati

kolmekümne kahe (32) uuringus osalenud lapse puhul (9 patsienti 8-nädalase annustamisintervalliga ja

23 patsienti 12-nädalase annustamisintervalliga säilitusravi rühmas). Nendest patsientidest saadi pärast

raviskeemi muutust kliiniline ravivastus kahekümne neljal patsiendil (75,0%).

Patsientide hulk, kellel 10. nädalal saadi kliiniline vastus, oli 88,4% (99/112). Patsientide hulk, kellel

10. nädalal saavutati kliiniline remissioon, oli 58,9% (66/112).

30. nädalal oli kliinilise remissiooni saavutanud patsientide hulk 8-nädalase annustamisintervalliga

säilitusravi rühmas (59,6%, 31/52) suurem kui 12-nädalase annustamisintervalliga rühmas (35,3%,

18/51, p = 0,013). 54. nädalal olid need näitajad vastavalt 8- ja 12-nädalase annustamisintervalliga

säilitusravi rühmades 55,8% (29/52) ja 23,5% (12/51) (p < 0,001).

Andmed fistulite kohta saadi PCDAI skooridest. 22 patsiendist, kellel olid ravi alguses fistulid,

paranesid need 8- ja 12-nädalase annustamisintervalliga säilitusravi ühendatud rühmades 10, 30 ja

54 nädalaga täielikult vastavalt 63,6%-l (14/22), 59,1%-l (13/22) ja 68,2%-l (15/22).

Peale selle täheldati ravialgusega võrreldes elukvaliteedi ja kasvu statistiliselt olulist paranemist,

samuti kortikosteroidide kasutamise olulist vähenemist.

Haavandiline koliit lastel (6- kuni 17-aastased)

Infliksimabi efektiivsust ja ohutust hinnati multitsentrilises, randomiseeritud, avatud, paralleelrühmaga

kliinilises uuringus (C0168T72) 60 lapsel vanuses 6 kuni 17 eluaastat (mediaanvanus

14,5 aastat), kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit (Mayo skoor 6 kuni 12;

endoskoopia alamskoor ≥ 2) ja kes ei olnud adekvaatselt allunud konventsionaalsele ravile. Uuringu

alguses said 53% patsientidest immunomodulaatorravi (6-MP, AZA ja/või MTX) ja 62%

kortikosteroide. Immunomodulaatorite ja kortikosteroidide annuste vähendamise katkestamine oli

lubatud pärast nädalat 0.

Kõigile patsientidele määrati induktsiooni režiim, 5 mg/kg infliksimabi nädalatel 0, 2 ja 6. Patsiendid,

kellel ei tekkinud infliksimabile ravivastust 8. nädalal (n = 15), ei saanud enam ravimeid ja nad jäid

ohutusalasele jälgimisele. 8. nädalal randomiseeriti 45 patsienti, kes said 5 mg/kg infliksimabi iga 8

või 12 nädala järel säilitusravina.

Kliinilise ravivastuse saavutasid 8. nädalal 73,3% patsientidest (44/60). Ravivastus 8. nädalal oli

sarnane neil, kes ei kasutanud ja neil, kes kasutasid uuringu alguses samaaegselt

immunomodulaatoreid. Kliiniline remissioon 8. nädalal oli 33,3% (17/51) mõõdetuna lastel esineva

haavandilise koliidi aktiivsuse indeksi skoori järgi (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index,

[PUCAI]).

54. nädalal olid kliinilise remissiooni PUCAI skoori järgi saavutanud 38% patsientidest (8/21)

säilitusravi rühmas, kes said ravi iga 8 nädala järel, ja 18% patsientidest (4/22) säilitusravi rühmas, kes

said ravi iga 12 nädala järel. Patsientidest, kes said uuringu alguses kortikosteroide, saavutasid

remissiooni ega võtnud 54. nädalal kortikosteroide 38,5% (5/13) säilitusravi rühmas, kes said ravi iga

8 nädala järel, ja 0% patsientidest (0/13) säilitusravi rühmas, kes said ravi iga 12 nädala järel.

Selles uuringus kuulus rohkem patsiente vanuserühma 12 kuni 17 eluaastat kui vanuserühma 6 kuni

11 eluaastat (45/60 vs 15/60). Kuigi mõlemas alarühmas oli liiga väike arv patsiente, et saaks teha

kindlaid järeldusi vanuse ja ravi tõhususe seose kohta, oli nooremas vanuserühmas suurem osakaal

patsiente kui vanemas rühmas, kelle puhul pidi annust suurendama või ravi ebapiisava tõhususe pärast

katkestama.

Muud näidustused lastel

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama infliksimabi sisaldava originaalravimiga läbi viidud

reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatrilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi,

psoriaasi ning Crohni tõve uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise

kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Infliksimabi ühekordse intravenoosse annuse 1, 3, 5, 10 või 20 mg/kg manustamisel suurenesid

proportsionaalselt maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) ja AUC. Jaotusruumala püsiseisundi

korral (keskmine Vd 3,0 kuni 4,1 liitrit) ei ole sõltuvuses manustatud annusest, mis osutab, et

infliksimab jaotub peamiselt vaskulaarsüsteemis. Farmakokineetika ei ole sõltuvuses ajast.

Infliksimabi eliminatsiooni rajad ei ole teada. Muutmata kujul infliksimab ei ole uriinis määratav.

Suuri ajast või kaalust sõltuvaid erinevusi kliirensis või jaotuvusruumalas ei ole reumatoidartriidi

patsientidel täheldatud. Infliksimabi farmakokineetikat eakatel patsientidel ei ole uuritud. Maksa- või

neeruhaigustega patsientidel ei ole uuringuid tehtud.

Ühekordses annuses 3, 5 või 10 mg/kg oli keskmine Cmax vastavalt 77, 118 ja 277 μg/ml. Keskmine

lõplik poolväärtusaeg nendes annustes jäi vahemikku 8…9,5 ööpäeva. Enamikul patsientidest oli

infliksimab seerumist määratav vähemalt 8 nädalat pärast soovitatava ühekordse annuse (5 mg/kg)

manustamist Crohni tõve korral ja reumatoidartriidi iga 8 nädala järel manustatava säilitusannuse

3 mg/kg korral.

Infliksimabi korduv manustamine (5 mg/kg nädalatel 0, 2 ja 6 Crohni tõve fistulitega vormi raviks; 3

või 10 mg/kg iga 4 või 8 nädala järel reumatoidartriidi korral) viis infliksimabi vähese kogunemiseni

seerumis pärast teist annust. Kliinilist tähendust omavat edasist kumuleerumist ei täheldatud.

Enamikul Crohni tõve fistulitega vormi patsientidel oli infliksimab seerumis määratav 12 nädala

jooksul (vahemikus 4…28 nädalat) pärast režiimi järgivat manustamist.

Lapsed

Haavandilise koliidiga (N = 60), Crohni tõvega (N = 112), juveniilse reumatoidartriidiga (N = 117) ja

Kawasaki haigusega (N = 16) patsientidelt vanuses 2 kuud kuni 17 aastat kogutud andmete alusel viidi

läbi populatsiooni farmakokineetika analüüs, millest selgus, et ekspositsioon infliksimabile on

mittelineaarselt kehamassist sõltuv. Pärast infliksimabi manustamist annuses 5 mg/kg iga 8 nädala

järel oli pediaatriliste patsientide (vanuses 6 aastat kuni 17 aastat) eeldatav tasakaaluseisundi

ekspositsioon infliksimabile (kõveraalune kontsentratsiooni-aja kõver tasakaaluseisundis, AUCss)

ligikaudu 20% madalam kui täiskasvanute eeldatav tasakaaluseisundi ekspositsioon. 2...6-aastastel

lastel oli keskmine AUCss eeldatavalt ligikaudu 40% madalam kui täiskasvanutel, kuid selle hüpoteesi

toetamiseks oli patsiente liiga vähe.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Infliksimab reageerib ainult inimese ja šimpansi, mitte teiste liikide TNFα-ga. Seetõttu on

traditsioonilised mittekliinilised andmed ohutuse kohta infliksimabi puhul vähesed. Hiirtega tehtud

toksilisuse uuringutes, kus kasutati analoogilist hiire TNFα funktsionaalset aktiivsust selektiivselt

inhibeerivaid antikehi, ei täheldatud ravi toksilisust emasloomale, embrüotoksilisust ega

teratogeensust. Fertiilsuse ja üldise paljunemisfunktsiooni uuringutes vähenes analoogse antikeha

manustamise järgselt tiinete hiirte hulk. Ei ole teada, kas antud efekt tekkis mõjust isastele ja/või

emastele isenditele. Hiirte 6 kuu pikkuses korduvannustega toksilisuse uuringus, kus kasutati samu

analoogilisi hiire TNFα vastaseid antikehi, täheldati mõnedel ravi saanud isasloomadel kristallilise

sedimendi teket silmaläätse kapslile. Patsientidele ei ole tehtud spetsiifilisi oftalmoloogilisi

läbivaatusi, et uurida antud nähtuse esinemist inimestel.

Infliksimabi kartsinogeenset potentsiaali ei ole pikaajalistes uuringutes hinnatud. TNFα-defektsete

hiirtega läbi viidud uuringutes on näidatud, et tuumorite esinemine tuntud kasvajate initsiaatorite

ja/või promootorite mõjul ei suurene.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos

Polüsorbaat 80

Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat

Dinaatriumfosfaatdihüdraat

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Kasutamisvalmis lahus on 25 °C juures keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 24 tundi.

Mikrobioloogilisest aspektist tuleks infusioonilahuse manustamist alustada võimalikult ruttu ja

hiljemalt 3 tunni jooksul alates lahustamisest. Kui valmis lahust ei kasutata koheselt, on lahuse

säilitamise aeg ja tingmused enne kasutamist kasutaja vastutusel ja ei tohiks ületada 24 tundi

temperatuuril 2...8 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaal, millel on (butüül)kummist punnkork ja eemaldatava nööpkattega alumiiniumist

isoleerkate.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1. Vajalik annuse suurus ja vajaminevate Remsima viaalide hulk tuleb välja arvestada. Iga

Remsima viaal sisaldab 100 mg infliksimabi. Kasutamisvalmis Remsima-lahuse kogumaht tuleb

välja arvestada.

2. Iga Remsima viaali sisu tuleb aseptilistes tingimustes lahustada10 ml süstevees, kasutades

selleks 21 G (0,8 mm) või peenema nõelaga süstalt. Viaali kaitse tuleb eemaldada ja kork 70%-

lise alkoholiga niisutatud lapiga puhtaks pühkida. Nõel tuleb läbi viaali kummist punnkorgi

keskosa suruda ja süstevee juga vastu viaali klaasseina juhtida. Lahust tuleb viaali õrnalt

keerutades liigutada, et pulber lahustuks. Pikaajalist ja jõulist raputamist tuleb vältida. VIAALI

EI TOHI LOKSUTADA! Kasutamiskõlblikuks muutmise käigus võib lahuses moodustuda vaht.

Valmistatud lahusel tuleb lasta 5 minutit seista. Lahus peab olema värvitu või helekollakas ja

opalestseeruv. Kuna infliksimab on valk, võivad lahuses moodustuda mõned väikesed

läbipaistvad osakesed. Lahust ei tohi kasutada, kui on märgata hägustumist, värvuse muutumist

või võõrkehi.

3. Kogu kasutamiseks valmistatud Remsima-lahus tuleb lahjendada 250 ml-sse 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidi lahusesse. Selleks tuleb esmalt eemaldada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi

sisaldavast 250 ml-st klaaspudelist või infusioonikotist Remsima-lahusega võrdne maht

naatriumkloriidi lahust. Vajalik kogus valmistatud Remsima-lahust tuleb aeglaselt 250 ml

infusioonipudelisse või –kotti lisada ning ettevaatlikult segada.

4. Lahus tuleb infundeerida perioodi jooksul, mis ei tohi olla lühem soovituslikust infusiooniajast

(vt lõik 4.2). Preparaadi manustamiseks tohib kasutada ainult steriilset, mittepürogeenset,

madala valgusiduvusega filtrit (poori suurus 1,2 μm või väiksem). Kuna preparaadis ei ole

säilitusaineid, on soovitav alustada infusioonilahuse manustamist võimalikult ruttu, hiljemalt

3 tunni jooksul lahustamise hetkest. Kui lahus on valmistatud aseptilistes tingimustes ja

säilitatud temperatuuril 2 °C...8 °C, võib Remsima infusioonilahust kasutada 24 tunni jooksul.

Järele jäänud infusioonilahust ei tohi säilitada järgmiseks kasutamiskorraks.

5. Enne ravimi manustamist tuleb Remsima’t visuaalselt kontrollida, et ei esineks tahkeid osakesi

ja värvuse muutusi. Lahust ei tohi kasutada kui on märgata hägustumist, värvuse muutumist või

muid võõrkehi.

6. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1023 Budapest

Árpád Fejedelem útja 26-28.

Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/853/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel