Näidustus: HIV-infektsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega. HIV-1 emalt lapsele transmissiooni primaarne profülaktika monoteraapiana HIV-positiivsetel naistel (pärast 14. rasedusnädalat) ning nende vastsündinutel.

suukaudne lahus (10mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Retrovir suukaudne lahus ja milleks seda kasutatakse

Retrovir suukaudset lahust kasutatakse HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus) infektsiooni raviks.

Retrovir suukaudse lahuse toimeaine on zidovudiin. Retrovir kuulub retroviiruse vastaste ravimite hulka. See kuulub NRTI-deks (nukleosiidi analoogi pöördtranskriptaasi inhibiitorid) nimetatavate ravimite rühma.

Retrovir suukaudne lahus ei ravi HIV-infektsiooni; see vähendab viiruse levikut ja hoiab seda madalal tasemel. Retrovir suurendab ka CD4 rakkude arvu teie veres. CD4 rakud on valgeverelibled, mis on olulised aitamaks teie organismi võitluses infektsiooniga.

Retrovir suukaudset lahust kasutatakse koos teiste ravimitega (kombineeritud ravi) HIV raviks täiskasvanutel ja lastel. Oma HIV-infektsiooni kontrollimiseks ja haiguse halvenemise peatamiseks peate te jätkama kõikide teile määratud ravimite võtmist.

Kui te olete rase, võib teie arst soovida, et te võtaksite Retrovir’i aitamaks ära hoida HIV ülekandumist teie sündimata lapsele. Pärast sündi võidakse teie lapsele HIV-infektsiooni ärahoidmiseks manustada Retrovir’i.

2. Mida on vaja teada enne Retrovir suukaudse lahuse kasutamist

Retrovir suukaudset lahust ei tohi kasutada

• kui olete zidovudiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui teie valgevereliblede või punavereliblede arv on väga madal (neutropeenia või aneemia).

➔ Kui te arvate, et midagi sellest kehtib teie kohta, ärge võtke Retrovir suukaudset lahust, kuni te olete oma arstiga konsulteerinud.

Oluliste sümptomite jälgimine

Mõnedel inimestel, kes võtavad HIV-infektsiooni vastaseid ravimeid, võivad tekkida teised seisundid, mis võivad olla tõsised. Te peate Retrovir’i võtmise ajal olema teadlik olulistest märkidest ja sümptomitest, mida jälgida.

Lugege selle infolehe lõigus 4 toodud informatsiooni teistest võimalikest kõrvaltoimetest. Kui teil on selle informatsiooni või nõuannete kohta mingeid küsimusi:

➔ Rääkige sellest oma arstile.

Muud ravimid ja Retrovir Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Siia alla kuuluvad ka loodustooted või teised retseptita ostetavad ravimid.

Seda ravimit ei ole soovitatav kasutada koos Retrovir’iga:

• stavudiin, kasutatakse HIV-infektsiooni raviks

➔ Küsige oma arsti käest, kas te võtate seda ravimit.

Mõned ravimid võivad suurendada kõrvaltoimete tekkimise tõenäosust või kõrvaltoimeid halvendada. Need ravimid on:

• ribaviriin, kasutatakse C-hepatiidi raviks
• gantsükloviir või interferoon, kasutatakse viirusinfektsioonide raviks
• pürimetamiin, kasutatakse malaaria ja muude parasiitide poolt tekitatud infektsioonide raviks
• dapsoon, kasutatakse kopsupõletiku profülaktikaks ja nahainfektsioonide raviks
• flutsütosiin, kasutatakse seeninfektsioonide, nt kandidiaasi raviks
• atovakuoon, kasutatakse parasiitide poolt tekitatud infektsioonide, nagu nt PCP raviks
• amfoteritsiin või ko-trimoksasool, kasutatakse seen- ja bakteriaalsete infektsioonide raviks
• probenetsiid, kasutatakse podagra ja teiste sarnaste seisundite raviks ning manustatakse koos

mõningate antibiootikumidega nende toime parandamiseks

• metadoon, kasutatakse heroiini asendusravis
• vinkristiin, vinblastiin või doksorubitsiin, kasutatakse vähi raviks.

➔ Kui te võtate mõnda nendest ravimitest, rääkige sellest oma arstile.

Mõned teised ravimid võivad omada koostoimeid Retrovir’iga Need ravimid on:

• antibiootikumid rifampitsiin ja klaritromütsiin
• fenütoiin, kasutatakse epilepsia raviks
• kodeiin või morfiin, kasutatakse valu leevendamiseks
• atsetüülsalitsüülhape, indometatsiin, ketoprofeen või naprokseen, kasutatakse valu ja põletiku

leevendamiseks

• oksasepaam või lorasepaam, kasutatakse ärevuse raviks või uinumise kergendamiseks
• tsimetidiin, kasutatakse haavandite raviks
• klofibraat, kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme alandamiseks

• isoprinosiin, kasutatakse viirusinfektsioonide raviks

➔ Kui te võtate mõnda nendest ravimitest, rääkige sellest oma arstile. Teie arst võib pidada vajalikuks teid Retrovir’i võtmise ajal jälgida.

Rasedus ja imetamine Kui HIV-positiivsed rasedad naised võtavad Retrovir’i suukaudset lahust, võib HIV-infektsioon nende sündimata lastele edasi kanduda väiksema tõenäosusega. Mõnedel juhtudel võib HIV-infektsioon kanduda üle sündimata lastele isegi Retrovir’i kasutamisel.

Retrovir suukaudne lahus ja teised sarnased ravimid võivad sündimata lastel põhjustada kõrvaltoimeid, mis ei ilmne enne, kui laps on sündinud. Siiski ei mõjuta see Retrovir’i kasutamise soovitust, et kaitsta teie last HIV-i nakatumise eest.

Kui te olete rase, rasestute või planeerite rasestumist:

➔ Rääkige oma arstiga Retrovir suukaudse lahuse võtmise riskidest ja kasudest.

HIV-positiivsetele naistele ei soovitata last imetada, sest HIV-infektsioon võib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda. Kui te ei saa last üle viia kunstlikule toidule, küsige palun arsti käest nõu. Väike kogus Retrovir’is sisalduvat ziovudiini võib erituda ka teie rinnapiimaga.

Kui te imetate või plaanite imetamist, arutage seda oma arstiga võimalikult kiiresti.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Retrovir suukaudne lahus võib põhjustada pearinglust ja teisi kõrvaltoimeid, mis muudavad teid vähem tähelepanelikuks. ➔ Ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid, välja arvatud juhul kui te end hästi tunnete.

Kui te võtate Retrovir suukaudset lahust

Te vajate korrapäraseid vereanalüüse Retrovir suukaudse lahuse võtmise ajal võtab teie arst teilt korrapäraselt vereanalüüse, et varakult avastada vereloome kõrvaltoimete esinemist.

Olge oma arstiga korrapäraselt ühenduses Retrovir suukaudne lahus aitab teie seisundit kontrolli all hoida, aga see ei ole HIV-infektsiooni ravi. Te peate seda võtma iga päev, et haigus ei saaks halvemaks minna. Kuna Retrovir suukaudne lahus ei ravi HIV-infektsiooni, võib teil siiski tekkida teisi infektsioone ja haigusi, mis on seotud HIV- infektsiooniga.

Teiste inimeste kaitsmine HIV-infektsioon levib edasi sugulisel teel kelleltki, kellel on infektsioon, või nakatunud vere ülekandumisel (nt nõelte jagamisel). Seda ravimit võttes võite HIV-infektsiooni siiski edasi kanda, kuigi tänu efektiivsele retroviiruse vastasele ravile on risk vähenenud. Pidage nõu oma arstiga ettevaatusabinõudest, et vältida teiste inimeste nakatumist.

Retrovir sisaldab hüdrogeniseeritud glükoosisiirupit (vedel maltitool) Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Maltitool võib omada kerget lahtistavat toimet. Kaloriline väärtus 2,3 kcal/g maltitooli kohta.

Retrovir sisaldab naatriumbensoaati Ravim sisaldab 10 mg naatriumbensoaati ühes annuses (5 ml-s), mis vastab 2 mg/ml. Naatriumbensoaat võib suurendada vastsündinutel (kuni 4 nädala vanustel) kollasuse riski (naha ja silmavalgete kollasus).

Retrovir sisaldab propüleenglükooli Ravim sisaldab 48 mg propüleenglükooli ühes annuses (5 ml-s), mis vastab 9,6 mg/ml. Kui teie laps on alla 4 nädala vanune, pidage enne selle ravimi andmist nõu arsti või apteekriga, eriti kui laps saab ka teisi propüleenglükooli või alkoholi sisaldavaid ravimeid.

Retrovir sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Retrovir suukaudset lahust kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta

Täiskasvanud ja vähemalt 30 kg kaaluvad noorukid

Tavaline Retrovir suukaudse lahuse annus on 250 või 300 mg kaks korda ööpäevas. Võtke annused 12- tunniste vahedega. Vähemalt 9 kg ja alla 30 kg kaaluvad lapsed

Teie arst määrab teie lapsele sõltuvalt lapse kehakaalust Retrovir suukaudse lahuse täpse annuse. Tavaline Retrovir suukaudse lahuse annus on 0,9 ml/kg (9 mg/kg) kaks korda ööpäevas (nt 15 kg kaaluva lapse annus on 13,5 ml suukaudset lahust kaks korda ööpäevas). Andke annused 12-tunniste vahedega. Vähemalt 4 kg ja alla 9 kg kaaluvad lapsed Teie arst määrab teie lapsele sõltuvalt lapse kehakaalust Retrovir suukaudse lahuse täpse annuse. Tavaline Retrovir suukaudse lahuse annus on 1,2 ml/kg (12 mg/kg) kaks korda ööpäevas (nt 5 kg kaaluva imiku annus on 6 ml suukaudset lahust kaks korda ööpäevas). Andke annused 12-tunniste vahedega.

Neeru- või maksaprobleemidega patsiendid Kui teil on raskeid neeru- või maksaprobleeme, võite te saada Retrovir’i väiksemas annuses, sõltuvalt sellest, kuidas teie neerud või maks töötavad. Järgige oma arsti nõuandeid.

Kuidas ravimit võtta Järgige samm-sammult juhiseid

Määratud annuse täpseks väljamõõtmiseks kasutage pakendis kaasas olevat suukaudse annuse mõõtesüstalt. 1. Eemaldage plastümbris süstlalt/adapterilt. 2. Eemaldage adapter süstlalt. 3. Eemaldage pudelilt plastkork ja paigutage ohutusse kohta. 4. Hoides pudelit kindlalt paigal, suruge plastist adapter pudeli kaela. 5. Viige süstlaots adapterisse. 6. Pöörake pudel põhjaga ülespoole. 7. Tõmmake süstlakolbi tagasi, kuni vajalik kogus teie annusest on süstlas. 8. Pöörake pudel tagasi õigesse asendisse ning eemaldage mõõtesüstal adapterist. 9. Asetage mõõtesüstal endale suhu, nii et süstlaots jääks teie põse sisekülje vastu. Suruge süstlakolb aeglaselt alla, nii et teil jääks aega ravimi neelamiseks. Ärge suruge süstlakolbi liiga tugevalt ega pritsige lahust kurgu tagaossa, kuna see võib põhjustada lämbumist. 10. Korrake samme 5...9 samal viisil, kuni te olete ära võtnud terve oma annuse. 11. Ärge jätke süstalt pudelisse. Võtke süstal ja adapter küljest ära ja peske need puhtas vees läbi. Laske neil enne uut kasutamist täielikult kuivada. 12. Sulgege pudel tihedalt plastkorgiga.

Kui te unustate Retrovir suukaudset lahust võtta Kui te unustate annuse võtta, võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te võtate Retrovir suukaudset lahust rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate liiga palju Retrovir suukaudset lahust, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui võimalik, näidake neile Retrovir suukaudse lahuse pakendit.

Ärge lõpetage ravimi võtmist ilma arsti loata. Võtke Retrovir suukaudset lahust nii kaua, kui teie arst seda ütleb. Ärge lõpetage ravimi võtmist ilma arsti loata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned kõrvaltoimed võivad olla tuvastatavad ainult vereanalüüsidega ja ei pruugi ilmneda enne 4...6 nädalat peale Retrovir’i võtma hakkamist. Kui teil tekib mõni nendest kõrvaltoimetest ja kui need on tõsised, võib teie arst soovitada teil Retrovir’i võtmine lõpetada.

Lisaks allpool loetletud kõrvaltoimetele, võib HIV kombineeritud ravi ajal tekkida teisi seisundeid. ➔ On tähtis, et te loeksite infot „Teised võimalikud HIV kombineeritud ravi kõrvaltoimed“ selle lõigu lõpus.

Väga sagedased kõrvaltoimed Võivad ilmneda rohkem kui ühel inimesel 10-st:

• peavalud
• iiveldus.

Sagedased kõrvaltoimed

Võivad ilmneda kuni ühel inimesel 10-st:

• oksendamine
• kõhulahtisus
• kõhuvalu
• üldine halb enesetunne
• pearinglus
• lihaste valulikkus.

Sagedased kõrvaltoimed, mis võivad olla tuvastatavad vereanalüüsidega, on:

• madal punaste (aneemia) või valgete (neutropeenia, leukopeenia) vereliblede arv
• maksaensüümide taseme suurenemine veres
• piimhappe taseme suurenemine
• bilirubiini (maksas toodetav aine) koguse suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed Võivad ilmneda kuni ühel inimesel 100-st:

• nahalööve (punane, turses või sügelev nahk)
• õhupuudus (hingeldus)
• palavik
• üldised valud
• puhitus
• nõrkus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed, mis võivad olla tuvastatavad vereanalüüsidega on:

• vere hüübimise eest vastutavate rakkude arvu vähenemine (trombotsütopeenia) või kõikide

vererakkude arvu vähenemine (pantsütopeenia).

Harvad kõrvaltoimed Võivad ilmneda kuni ühel inimesel 1000-st:

• maksahäired, nt maksa suurenemine või rasvumine
• laktatsidoos (vt lõiku „Teised võimalikud HIV kombineeritud ravi kõrvaltoimed“)
• kõhunäärmepõletik
• valu rinnus; südamelihase haigus
• krambihood
• masendus- või ärevustunne; unetus; keskendumisraskused; uimasus
• seedehäired; söögiisu kadumine; maitsetundlikkuse häired
• küünte, naha või suu limaskestade värvuse muutus
• gripilaadsed sümptomid – külmavärinad, higistamine ja köha

• torkimistunne nahal

• sagedasem urineerimine
• rinnanäärmete suurenemine meestel.

Harvad kõrvaltoimed, mis võivad olla tuvastatavad vereanalüüsidega on:

• punavereliblede arvu vähenemine (punarakuline aplaasia).

Väga harvad kõrvaltoimed Võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st:

Väga harvad kõrvaltoimed, mis võivad olla tuvastatavad vereanalüüsidega on:

• luuüdi häire uute vererakkude tootmisel (aplastiline aneemia).

Kui teil tekivad kõrvaltoimed ➔ Rääkige oma arstile või apteekrile, kui mõni kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või probleeme tekitavaks või kui te täheldate endal mõnda kõrvaltoimet, mida pole selles infolehes loetletud.

Teised võimalikud HIV kombineeritud ravi kõrvaltoimed HIV ravi ajal võivad tekkida mõned muud seisundid.

Vanad infektsioonid võivad uuesti ägeneda Kaugelearenenud HIV-infektsiooniga (AIDS) inimestel on immuunsüsteem nõrk ja neil võib suurema tõenäosusega tekkida raskeid infektsioone (opportunistlikke infektsioone). Kui need inimesed alustavad raviga, võivad nad avastada, et vana ja varjatud infektsioon lööb uuesti välja, põhjustades põletiku ilminguid ja sümptomeid. Need sümptomid on tõenäoliselt põhjustatud organismi immuunsüsteemi tugevamaks muutumisest, nii et organism hakkab nende infektsioonidega võitlema. Kui teil tekivad Retrovir suukaudse lahuse võtmise ajal mingid sümptomid: ➔ Rääkige sellest kohe oma arstile. Ärge võtke infektsiooni vastu muid ravimeid ilma oma arsti käest nõu küsimata.

Teie kehakuju võib muutuda Ravi Retrovir’i või teiste zidovudiini sisaldavate ravimitega võib põhjustada rasvkoe kadumist jalgade, käte ja näo piirkonnast (lipoatroofia). Arst jälgib teid lipoatroofia nähtude suhtes. Öelge oma arstile, kui märkate rasvkoe kadumist jalgade, käte ja näo piirkonnast. Nende nähtude ilmnemisel hindab arst, kas ravi Retrovir’iga tuleb lõpetada ja HIV ravi muuta. Kui lõpetate Retrovir’i võtmise, võib rasvkoe taastumine aega võtta mitmeid kuid. Kogu kadunud rasvkude ei pruugi taastuda.

Muud toimed võivad avalduda vereanalüüsides.

• Vereanalüüsid võivad näidata veresuhkru, rasvhapete (triglütseriidide) ja kolesterooli taseme suurenemist.

Laktatsidoos on harv, kuid tõsine kõrvaltoime Mõnedel inimestel, kes võtavad Retrovir’i või teisi sellesarnaseid ravimeid (NRTI-sid), tekib seisund, mida nimetatakse laktatsidoosiks, koos suurenenud maksaga. Laktatsidoosi põhjustab piimhappe kuhjumine organismis. See on harvaesinev ja kui see juhtub, tekib see tavaliselt pärast mõnekuulist ravi. See võib olla eluohtlik, kuna põhjustab siseorganite töö häireid. Laktatsidoos tekib tõenäolisemalt naistel ja maksahaigusega inimestel.

Laktatsidoosi sümptomiteks on:

• sügav, kiire, raskendatud hingamine
• nõrkustunne jäsemetes
• söögiisu kadumine, äkiline seletamatu kehakaalukaotus
• iiveldus, oksendamine
• kõhuvalu

Ravi ajal jälgib teie arst teid laktatsidoosi ilmingute suhtes. Kui teil tekib mõni eespool loetletud sümptomitest või mõni muu sümptom, mis teid muretsema paneb:

➔ Pöörduge niipea kui võimalik oma arsti poole.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Retrovir suukaudset lahust säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30ºC. Hoida pudel välispakendis. Kõlblikkusaeg pärast esmakordset avamist: 1 kuu.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Retrovir suukaudne lahus sisaldab

• Toimeaine on zidovudiin. 5 ml suukaudset lahust sisaldab 50 mg (10 mg/ml) zidovudiini.
• Abiained on hüdrogeniseeritud glükoosisiirup (maltitooli lahus) (E965), glütserool, sidrunhape, naatriumbensoaat (E211), naatriumsahharinaat, maasika maitse- ja lõhnaaine (sisaldab propüleenglükooli (E1529)), suhkru maitse- ja lõhnaaine (sisaldab propüleenglükooli (E1520)) ning puhastatud vesi.

Kuidas Retrovir suukaudne lahus välja näeb ja pakendi sisu Retrovir suukaudne lahus on selge, kahvatukollase värvusega, maasikamaitseline, suhkruvaba lahus suukaudseks manustamiseks.

Pudelis on 200 ml suukaudset lahust. Pakendis on ka 1 ml või 10 ml suusüstal koos adapteriga, mis kinnitatakse enne annuse mõõtmist pudelile.

Müügiloa hoidja ja tootja Teisese müügiloa hoidja: UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu tel: +37065796198

Tootja: ViiV Healthcare Trading Services UK Limited

12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa

Ümberpakendaja:

UAB Entafarma Klonėnų vs. 1 LT-19156 Širvintų r. sav., Jauniūnų sen. Leedu

Cefea Sp. z o.o. S.K. ul. Działkowa 69 02-234 Warszaw Poola

Medezin Sp. z o.o. Ul. Księdza Kazimierza Janika 14 Konstantynów Łódzki, Łódzkie 95-050 Poola

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun teisese müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Apteegikaubanduse Hulgimüük OÜ Lelle tn 24, Kesklinna linnaosa Tallinn, Harju maakond, 11318 Eesti

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retrovir 10 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 ml suukaudset lahust sisaldab 50 mg (10 mg/ml) zidovudiini. INN. Zidovudinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: 5 ml suukaudset lahust sisaldab 3,2 g hüdrogeniseeritud glükoosisiirupit, 10 mg naatriumbensoaati, 48 mg propüleenglükooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus. Selge, kahvatukollane, maasikamaitseline lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HIV-infektsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega. HIV-1 emalt lapsele transmissiooni primaarne profülaktika monoteraapiana HIV-positiivsetel naistel (pärast 14. rasedusnädalat) ning nende vastsündinutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Zidovudiin-ravi tohivad alustada ainult HIV-ravile spetsialiseerunud ja kogemustega arstid.

Annustamine

Täiskasvanud ja üle 30 kg kehakaaluga noorukid Tavaline soovitatav zidovudiini annus kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega on 250...300 mg kaks korda ööpäevas. Lapsed Lapsed, kes kaaluvad vähemalt 9 kg ja alla 30 kg: Soovitatav zidovudiini annus kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega on 0,9 ml/kg (9 mg/kg) kohta kaks korda ööpäevas (nt 15 kg kaaluva lapse annus on 13,5 ml suukaudset lahust kaks korda ööpäevas). Maksimaalne annus ei tohi ületada 300 mg (30 ml) kaks korda ööpäevas.

Lapsed, kes kaaluvad vähemalt 4 kg ja alla 9 kg: Soovitatav zidovudiini annus kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega on 1,2 ml/kg (12 mg/kg) kohta kaks korda ööpäevas (nt 5 kg kaaluva imiku annus on 6 ml suukaudset lahust kaks korda ööpäevas).

Olemasolevad andmed on ebapiisavad ega võimalda soovitada spetsiifilist annustamisskeemi alla 4 kg kehakaaluga lastele. Vt ka alalõike Viiruse emalt lapsele transmissiooni preventsioon ja lõik 5.2.

Viiruse emalt lapsele transmissiooni preventsioon Kuigi optimaalne annustamisskeem puudub, on allpooltoodud annustamisskeem osutunud efektiivseks (vt lõik 4.6).

ACTG 076 uuring: Rasedatele naistele (pärast 14. rasedusnädalat) on zidovudiini soovitatav annus suukaudselt 500 mg ööpäevas (100 mg 5 korda ööpäevas) kuni sünnitustegevuse alguseni. Sünnituse ajal manustatakse zidovudiini intravenoosselt 2 mg kehakaalu kg kohta 1 tunni jooksul, millele järgneb püsiinfusioon kiirusega 1 mg/kg/tunnis kuni nabaväädi klemmimiseni.

Vastsündinule manustatakse zidovudiini suukaudselt annuses 0,2 ml/kg (2 mg/kg) kohta iga 6 tunni järel, alates 12. tunnist pärast sündi kuni 6-nädalaseks saamiseni.

Ravimi täpseks annustamiseks vastsündinule tuleb kasutada sobiva suurusega süstalt (gradueeringu vahemik 0,1 ml).

Tabel 1. Retrovir’i suukaudse lahuse annustamissoovitused vastsündinutele (näited), et vältida HIV ülekannet emalt lapsele.

Vastsündinu kehakaal Annuse kogumaht Zidovudiini annus Annuse manustamise kilogrammides (kg) milliliitrites (ml) 0,2 milligrammides (mg) 2 sagedus 2,0 kg 0,4 ml 4 mg 4 korda

5,0 kg 1,0 ml 10 mg 4 korda

Vastsündinutele, kellele pole võimalik ravimit suu kaudu manustada, manustatakse Retrovir´i intravenoosse infusioonina 30 min jooksul iga 6 tunni järel annuses 1,5 mg kehakaalu kg kohta.

Haiguste kontrolli Tai-keskuste (CDC) uuring (Thailand-Centers for Disease Control (CDC) study): Rasedatele naistele pärast 36. rasedusnädalat on zidovudiini soovitatav suukaudne annus on 300 mg ööpäevas kuni sünnitustegevuse alguseni ja 300 mg zidovudiini suukaudselt iga 3 tunni järel sünnitegevuse algusest kuni sünnituse lõpuni.

Eakad Zidovudiini farmakokineetikat ei ole üle 65-aastastel patsientidel uuritud ning seega spetsiifilised andmed puuduvad. Kuna antud vanusrühma patsiente on soovitatav vanusest tingitud muutuste tõttu (näiteks neerufunktsiooni halvenemine ja hematoloogiliste parameetrite hälbed) spetsiaalselt jälgida, on soovitatav enne Retrovir-ravi alustamist ning ravi käigus patsiente vastavalt monitoorida.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel on sobivaks päevannuseks annus 300...400 mg. Edasine vajadus annuste kohandamise ja selle ulatuse üle sõltub hematoloogilistest näitajatest ja kliinilisest reaktsioonist. Hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs ei mõjuta oluliselt zidovudiini eliminatsiooni, kuid kiirendavad glükuroniseeritud metaboliidi eliminatsiooni. Hemodialüüsil või peritoneaaldialüüsil olevatel lõpp-staadiumis neerupuudulikkusega patsientidel on soovitatav annus 100 mg iga 6...8 tunni järel (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Maksatsirroosiga patsientidelt saadud andmed viitavad sellele, et maksakahjustusega patsientidel võib glükuroniseerimisprotsessi aeglustumise tõttu zidovudiin organismis kumuleeruda. Vajalikuks võib osutuda ka annuste kohandamine, kuid kuna andmeid selle kohta on vähe, ei ole võimalik anda täpsemaid soovitusi. Kui zidovudiini plasmataseme jälgimine ei ole teostatav, on arstil vaja jälgida preparaadi talumatuse sümptomeid ja/või suurendada vastavalt vajadusele annustevahelist intervalli.

Hematoloogiliste kõrvaltoimetega patsiendid Zidovudiini annuse vähendamine või ravi katkestamine võib olla vajalik patsientidel, kelle hemoglobiinitase on vahemikus 7,5 g/dl...9 g/dl (4,65...5,59 mmol/l) või neutrofiilide arv vahemikus

0,75x109/l...1,0x109/l (vt lõike 4.3 ja 4.4).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus zidovudiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Zidovudiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on äärmiselt madal neutrofiilide arv (vähem kui 0,75x109/l) või äärmiselt madal hemoglobiinisisaldus (alla 7,5 g/dl ehk 4,65 mmol/l) (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb hoiatada samaaegse teiste ravimite (eriti käsimüügiravimite) kasutamise suhtes (vt lõik 4.5).

Rasedaid naisi, kes kaaluvad zidovudiin-ravi raseduse ajal HI-viiruse transmissiooni pärssimiseks emalt lapsele, tuleb teavitada, et hoolimata nimetatud profülaktikast võib transmissioon ikkagi toimuda.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Zidovudiin-ravi saavatel patsientidel võib eeldada järgmisi kõrvaltoimeid: aneemia (tavaliselt ei esine enne 6-nädalast ravi, kuid mõnikord on tekkinud ka varem), neutropeenia (tavaliselt ei esine enne 4- nädalast ravi, kuid mõnikord on tekkinud ka varem) ja leukopeenia (tavaliselt sekundaarne neutropeenia tagajärjel). Nimetatud toimed tekivad sagedamini suurte annuste kasutamisel (1200...1500 mg/ööpäevas) ning halva ravieelse luuüdireserviga patsientidel, eeskätt kaugelearenenud HIV-infektsiooni korral.

Hematoloogilisi parameetreid tuleb hoolikalt jälgida. Kaugelearenenud, sümptomaatilise HIV- infektsiooniga patsientidel on üldiselt soovitatav ravi esimese kolme kuu kestel teha vereanalüüse vähemalt iga kahe nädala järel ning seejärel vähemalt kord kuus. Varajases staadiumis HIV- infektsiooniga patsientidel, kellel on ravieelne luuüdireserv hea, tekib hematoloogilisi kõrvaltoimeid harva. Sõltuvalt patsiendi üldseisundist on mõeldav ka vereanalüüside harvem teostamine – näiteks kord kuus kuni kord kolme kuu järel.

Kui hemoglobiinitase langeb väärtusteni 7,5 g/dl...9 g/dl (4,65...5,59 mmol/l) või neutrofiilide arv vahemikku 0,75x109/l...1,0x109/l, võib ööpäevast annust vähendada, kuni luuüdi funktsioon taastub. Alternatiivse variandina võib luuüdi funktsiooni taastumise saavutada Retrovir-ravi lühiajalise katkestamisega (2...4 nädalaks). Tavaliselt täheldatakse luuüdi taastumist 2 nädalat pärast zidovudiini annuste vähendamist, selle aja möödudes võib ravi vähendatud annustega jätkata. Väljendunud aneemiaga patsientidel ei pruugi annuste kohandamine tingimata tähendada, et vajadus vereülekannete tegemiseks kaob (vt ka lõiku 4.3). Laktatsidoos ja raske hepatomegaalia koos steatoosiga

Nukleosiidide analoogide kasutamisel kas eraldi või kombinatsioonis zidovudiiniga on täheldatud laktatsidoosi kujunemist (ilma samaaegse hüpokseemia esinemiseta), mis on mõnikord osutunud letaalseks ning millega on tavaliselt kaasnenud raske hepatomegaalia koos steatoosiga. Enamasti on seda kirjeldatud naistel.

Sümptomid, mis viitavad laktatsidoosi tekkele, on üldine väsimus, anoreksia ja ootamatu kaalukaotus, gastrointestinaalsed ja hingamisteede vaevused (düspnoe, tahhüpnoe).

Zidovudiini manustamisel tuleb rakendada ettevaatust, kuid erilist ettevaatust vajavad maksahaiguse riskifaktoritega patsiendid. Ravi zidovudiiniga tuleb katkestada, kui patsiendil ilmnevad muutused laborianalüüside vastustes, mis võiksid viidata laktatsidoosi, hepatiidiga või ilma, tekkele (siia kuulub ka hepatomegaalia ja steatoos, isegi transaminaaside aktiivsuse märkimisväärse tõusuta).

Lipoatroofia

Zidovudiinravi on seostatud nahaaluse rasvkoe kadumisega. Lipoatroofia esinemissagedus ja raskusaste on seotud kumulatiivse ekspositsiooniga. Rasvkoe kadumine, mis on enim väljendunud näo, jäsemete ja tuharate piirkonnas, võib olla ainult osaliselt pöörduv ja taastumine võib kesta mitu kuud pärast üleminekut zidovudiinivabale raviskeemile. Ravi ajal zidovudiini ja teiste zidovudiini sisaldavate ravimitega (Combivir ja Trizivir) tuleb patsiente regulaarselt hinnata lipoatroofia nähtude suhtes. Kui tekib lipoatroofia kujunemise kahtlus, tuleb üle minna muule ravile.

Seerumi lipiidide- ja vere glükoosisisaldus

Retroviirusevastase ravi ajal võib suureneda seerumi lipiidide- ja vere glükoosisisaldus. Soodustavateks teguriteks võivad olla ka haiguskontrolli ja eluviisi muutused. Kaaluda tuleb seerumi lipiidide- ja vere glükoosisisalduse mõõtmist. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Immuunrekonstitutsiooni sündroom (IRIS)

Tõsise immuunpuudulikkusega HIV-nakkusega patsientidel võivad antiretroviraalse ravi (ART) alustamisel tekkida põletikureaktsioonid seni asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele ja põhjustada tõsiseid kliinilisi seisundeid või sümptomite ägenemist. Tüüpiliselt on sellised reaktsioonid ilmnenud ART esimeste ravinädalate või -kuude jooksul. Vastavad näited on tsütomegaloviirus-retiniit, generaliseerunud või paikne mükobakterite infektsioon ja Pneumocystis jiroveci (P. carinii) pneumoonia. Mistahes põletikulisi sümptomeid tuleb ilma viivituseta hinnata ja vajadusel alustada sobiva raviga. Immuunrekonstitutsiooni sündroomina on kirjeldatud ka autoimmuunhaigusi (nt Gravesi tõbi, polümüosiit ja Guillain-Barre sündroom), kuigi aeg nende avaldumiseni varieerub, ja haigused võivad ilmneda palju kuid pärast ravi algust ja olla mõnikord oma olemuselt atüüpilised.

C-hepatiidiga HIV patsiendid

Ribaviriinist tingitud aneemia süvenemist on täheldatud juhtudel, kui zidovudiin on HIV raviskeemi osa, kuigi täpne toimemehhanism vajab veel selgitamist. Seega pole soovitatav ribavariini ja zidovudiini koos manustada ning zidovudiini asendamist juba kasutatavas ART kombinatsioonraviskeemis tuleks eelnevalt hoolikalt kaaluda. See on eriti oluline nende patsientide puhul, kellel on varem esinenud zidovudiinist põhjustatud aneemiat.

Osteonekroos

Kuigi etioloogia on multifaktoriaalne (sh kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassiindeks), on teatatud osteonekroosi juhtudest, eriti kaugelearenenud HIV-infektsiooni ja/või kombineeritud retroviirusevastase ravi (CART) pikaajalise kasutamise korral. Patsiendid, kellel tekib liigesevalu, -jäikus või raskendatud liikuvus, peaksid pöörduma arsti poole. Toimet omavad abiained Hüdrogeniseeritud glükoosisiirup (vedel maltitool): päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Maltiool võib omada nõrka lahtistavat toimet. Kaloriline väärtus 2,3 kcal/g maltitooli kohta.

Naatriumbensoaat: albumiiniga seondumata bilirubiini sisalduse tõus veres suurendab neonataalse ikteruse teket, mis võib areneda kernikteruseks (konjugeerimata bilirubiin ladestub ajutuumades).

Naatrium: ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Propüleenglükool: samaaegne manustamine mis tahes alkoholdehüdrogenaasi substraadiga, näiteks etanooliga, võib vastsündinutel põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Zidovudiin elimineerub peamiselt maksas aset leidva konjugatsiooni tulemusel, mille käigus moodustub inaktiivne glükuroniidkonjugaat. Seega omavad kõik ravimid, mis elimineeruvad metabolismi tulemusel maksas, eelkõige aga just glükuroniseerimise tulemusel, potentsiaali pärssida zidovudiini metabolismi. Allpool esitatud koostoimete loetelu ei ole kindlasti ammendav, vaid lihtsalt illustratiivne, näitamaks, milliste ravimrühmade esindajate korral on kasutamisel vajalik ettevaatus.

Atovakuoon Kuigi zidovudiin ei näi mõjutavat atovakuooni farmakokineetikat, näitavad farmakokineetilised andmed, et atovakuoon aeglustab zidovudiini metaboliseerumist glükuroniidmetaboliidiks (zidovudiini püsikontsentratsiooni korral AUC suurenemine 33% ja glükuroniidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni langus 19%). On ebatõenäoline, et 500 ja 600 mg zidovudiini manustamise ajal kolm nädalat kestev PCP (Pneumocystis Carinii pneumoonia) ravi atovakuooniga põhjustaks zidovudiini plasmakontsentratsiooni suurenemisest tingitud kõrvaltoimete esinemissageduse tõusu. Eriti oluline on jälgida patsiente, kes saavad atovakuoon-ravi pikaajaliselt.

Klaritromütsiin Klaritromütsiini tabletid vähendavad zidovudiini imendumist. Seda saab vältida, kui manustada zidovudiini ja klaritromütsiini vähemalt kahetunniste intervallidega.

Lamivudiin Kui zidovudiini manustati koos lamivudiiniga, täheldati C väärtuse mõõdukat suurenemist (28%), kuigi üldine ekspositsioon ravimile (AUC) oluliselt ei muutunud. Zidovudiinil lamivudiini farmakokineetikale toimet ei esinenud. Fenütoiin On teatatud fenütoiini plasmasisalduse vähenemisest (ühel patsiendil suurenemisest) patsientidel, kes said ravi zidovudiiniga. Sellised andmed viitavad vajadusele jälgida nimetatud ravimeid saavatel patsientidel eriti hoolikalt fenütoiini taset.

Probenetsiid Piiratud hulga andmete põhjal on näidatud, et probenetsiid pikendab zidovudiini keskmist poolväärtusaega ning suurendab kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC), kuna ta vähendab ravimi glükuroniseerimise aktiivsust. Probenetsiidi kasutamisel väheneb glükuroniidide (ja võimalik, et ka zidovudiini enda) eritumine neerude kaudu.

Rifampitsiin Piiratud andmete põhjal saab näidata, et zidovudiini ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel väheneb zidovudiini AUC väärtus 4834% võrra. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada.

Stavudiin Zidovudiini ja stavudiini koosmanustamisel võib zidovudiin inhibeerida stavudiini rakusisest fosforülisatsiooni. Seetõttu tuleks stavudiini manustamist koos zidovudiiniga vältida. Muud ravimid Ka mõned teised ravimid, nt atsetüülsalitsüülhape, kodeiin, morfiin, metadoon, indometatsiin, ketoprofeen, naprokseen, oksasepaam, lorasepaam, tsimetidiin, klofibraat, dapsoon ja isoprinosiin võivad mõjutada zidovudiini metabolismi, inhibeerides konkureerivalt zidovudiini glükuroniseerimist või otseselt mikrosomaalses metabolismis osalevaid maksaensüüme. Enne nimetatud ravimite kasutama hakkamist koos zidovudiiniga tuleb hinnata koostoimete võimalusi, eriti tähtis on ettevaatlikkus kroonilise ravi korral.

Zidovudiini kõrvaltoimete tekkeohtu võib suurendada ka samaaegne ravi (eriti akuutravi) teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste või müelosupressiivsete ravimitega (näiteks süsteemselt manustatavad pentamidiin, dapsoon, pürimetamiin, kotrimoksasool, amfoteritsiin, flutsütosiin, gantsükloviir, interferoon, vinkristiin, vinblastiin ja doksürubitsiin). Kui on vajalik kaasnev ravi mõnega eelnimetatud preparaatidest, siis tuleb pöörata spetsiaalselt tähelepanu neerufunktsiooni ja hematoloogiliste parameetrite jälgimisele ning kui see peaks vajalik olema, tuleb vähendada ka ühe või mitme preparaadi annuseid.

Kuna mõnedel zidovudiin-ravi saavatel patsientidel võib ravist hoolimata jätkuda oportunistlike infektsioonide esinemine, võib kaaluda kaasnevat antibiootikumprofülaktika kasutamist. Sellised profülaktilised preparaadid on näiteks ko-trimoksasool, aerosoolne pentamidiin, pürimetamiin ja atsükloviir. Piiratud hulk kliinilistest uuringutest pärinevaid andmeid viitavad märkimisväärse kõrvaltoimete riski puudumisele, kui nimetatud ravimeid kasutatakse koos Retrovir’iga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Zidovudiini on hinnatud retroviirusevastaste ravimite rasedusregistris enam kui 13 000 naisel raseduse ajal ja sünnitusejärgselt, mis lõppes elussünniga. Registrist saadud olemasolevad andmed inimeste kohta ei näita zidovudiini puhul suurte väärarengute suurenenud riski võrreldes esinemissagedusega üldpopulatsioonis. Register hõlmab üle 4100 kokkupuute esimesel trimestril ja üle 9300 kokkupuute teisel/kolmandal trimestril ning täheldati vastavalt 133 ja 264 väärarengut. Väärarengute esinemissagedus (95% CI) esimesel trimestril oli 3,2% (2,7, 3,8%) ja teisel/kolmandal trimestril 2,8% (2,5, 3,2%). See ei ole oluliselt suurem kahes populatsioonipõhises järelevalvesüsteemis kirjeldatust (vastavalt 2,72 ja 4,17 100 elussünni kohta). Register ei näita zidovudiini puhul suurte väärarengute suurenenud riski võrreldes nende esinemissagedusega üldpopulatsioonis.

Zidovudiini kasutamise ohutus raseduse ajal inimestel ei ole kindlaks tehtud kaasasündinud väärarenguid uurivates adekvaatsetes ja hästi kontrollitud uuringutes. Seetõttu tuleb zidovudiini manustamist raseduse ajal kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimalikud ohud lootele.

On näidatud, et zidovudiin läbib platsentaarbarjääri (vt lõik 5.1). Zidovudiiniga on seostatud leide loomade reproduktsiooniuuringutes (vt lõik 5.3). Rasedaid, kes kaaluvad zidovudiini kasutamist raseduse ajal, tuleb nendest leidudest teavitada.

Kirjeldatud on kerget, pöörduvat seerumi laktaadi sisalduse tõusu, mis võib olla põhjustatud mitokondrite düsfunktsioonist vastsündinutel ja lastel, kes on saanud üsasiseselt või sünnijärgselt ravi nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI). Seerumi laktaadi sisalduse tõusu kliiniline tähendus ei ole teada. Samuti on väga harva kirjeldatud arengupeetust, psühhoose ja teisi neuroloogilisi haigusi, kuigi seost nende haiguste ja üsasisese või sünnijärgse raviga NRTI-ga ei ole leitud. Need andmed ei mõjuta kasutusel olevaid soovitusi retroviirusevastaseks raviks raseduse ajal, et ära hoida vertikaalset HIV-nakkust emalt lapsele. Transmissioon emalt lapsele Uuringus ACTG 076, kus kasutati zidovudiini üle 14 nädala rasedatel naistel koos sellele järgnenud vastsündinu raviga, näidati HI-viiruse märkimisväärset emalt-lootele ülekandumise määra langust (infektsiooni esinemise määr 23% platseeboga vs. 8% zidovudiiniga). Zidovudiini suukaudne ravi algas 14. rasedusnädal, kestis 34. nädalani ja jätkus kuni sünnituse alguseni. Sünnituse ajal ja lapse väljutamise ajal manustati zidovudiini intravenoosselt. Vastsündinud said kuni 6. elunädalani suukaudselt zidovudiini. Imikutele, kes ei olnud võimelised suukaudset annust võtma, manustati ravimit intravenoosselt (vt lõiku 4.2 Viiruse emalt lapsele transmissiooni preventsioon).

Ei ole teada, millised võiksid olla hilistagajärjed loote pikaajalisel in utero ekspositsioonil zidovudiinile. Tuginedes kartsinogeensus/mutageensus-uuringute andmetele katseloomadel, ei ole võimalik välistada kartsinogeense toime riski ka inimestel (vt ka lõiku 5.3). Nende uuringute tulemuste tähendus nii infitseeritud kui ka infitseerumata zidovudiin-ravi saanud imikutele ei ole teada, kuid arst

peab rasedat naist, kes kaalub rasedusaegse zidovudiin-ravi alustamist, nendest andmetest informeerima. 1998. a läbi viidud Thailand CDC-uuringus vähendas ainult zidovudiini suukaudne ravi manustatuna 36. rasedusnädalast kuni sünnituseni oluliselt HI-viiruse transmissiooni emalt lapsele (infektsiooni esinemise määr 19% platseeboga vs. 9% zidovudiiniga). Ükski ema selles uuringus oma last ei imetanud.

Imetamine HIV ülekandumise vältimiseks ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel last imetada. Kuid kui last ei ole võimalik kunstlikule toidule üle viia, tuleb antiretroviraalse ravi ajal rinnaga toitmise jätkamisel lähtuda kohalikest imetamise ja ravi juhistest.

Ühekordse 200 mg zidovudiini annuse manustamisel HIV-infektsiooniga emadele oli zidovudiini kontsentratsioon rinnapiimas samaväärne ravimi kontsentratsiooniga seerumis. Teistes uuringutes, kus kasutati zidovudiini korduvaid suukaudseid 300 mg annuseid kaks korda päevas (manustatuna kas üksi või Combivir’i või Trizivir’ina) oli ema plasma:rinnapiima suhe vahemikus 0,4 ja 3,2. Zidovudiini kontsentratsiooni mediaan imiku vereseerumis oli ühes uuringus 24 ng/ml ning teises uuringus alla määramispiiri miinimumi (30 ng/ml). Intratsellulaarse zidovudiintrifosfaadi (zidovudiini aktiivne metaboliit) sisaldust ei ole rinnaga toidetavatel imikutel mõõdetud, seetõttu on algaine määratud seerumikontsentratsiooni kliiniline tähtsus teadmata.

Fertiilsus Andmeid zidovudiini toime kohta naiste viljakusele ei ole. Meestel on näidatud zidovudiini negatiivset toimet spermatosoidide arvule, nende morfoloogiale või liikumisvõimele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole teostatud uuringuid selgitamaks zidovudiini toimet auto juhtimisel ja liikuvate mehhanismidega töötamisel vajalikele võimetele. Ravimi farmakokineetikat arvestades ei ole põhjust eeldada kahjulike toimete esinemist nimetatud tegevuste sooritamisele. Igal juhul tuleb aga arvestada patsiendi kliinilist seisundit ning zidovudiini kõrvaltoimete profiili, kui hinnatakse patsiendi võimekust juhtida autot ja töötada liikuvate mehhanismidega.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete profiil näib olevat sarnane nii täiskasvanutel kui lastel. Zidovudiin-ravi saanud patsientidel on täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage  1/10, sage  1/100 kuni < 1/10, aeg-ajalt  1/1000 kuni < 1/100, harv  1/10 000 kuni < 1/1000, väga harv < 1/10 000.

Vere- ja lümfisüsteemi häired Sage: aneemia (võib vajada vereülekandeid), neutropeenia, leukopeenia Sagedamini tekivad vere- ja lümfiteede häired suurte annustega (1200…1500 mg päevas) kaugelearenenud HIV-nakkusega patsientidel, iseäranis juhul, kui ravi alguseks on ammendunud luuüdi reserv ja eriti patsientidel, kellel CD4 rakke on alla 100 mm³. Vajadusel tuleb annust vähendada või isegi ravi katkestada (vt 4.4).

Neutropeenia esinemissagedus oli suurem ka nendel patsientidel, kellel ravi alustamisel Retrovir’iga oli madal neutrofiilide arv, hemoglobiini tase ja vitamiin B kontsentratsioon seerumis. Aeg-ajalt: trombotsütopeenia ja pantsütopeenia (luuüdi hüpoplaasiaga) Harv: punaste vereliblede aplaasia

Väga harv: aplastiline aneemia Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: hüperlaktateemia Harv: laktatsidoos, isutus (vt 4.4)

Zidovudiinravi on seostatud nahaaluse rasvkoe kadumisega (vt lõik 4.4).

Psühhiaatrilised häired Harv: ärevus, depressioon

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu Sage: pearinglus

Harv: unetus, paresteesiad, somnolentsus, vaimse terasuse kadu, krambid Südame häired Harv: kardiomüopaatia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe Harv: köha Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus Sage: oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus Aeg-ajalt: meteorism

Harv: suuõõne limaskesta pigmentatsioon, maitsetundlikkuse häired, düspepsia, pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Sage: maksaensüümide aktiivsuse ja bilirubiinitaseme tõus veres

Harv: maksahaigused nagu hepatomegaalia koos steatoosiga Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nahalööve, sügelus

Harv: küünte ja naha pigmenteerumine, nõgestõbi, higistamine Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia

Aeg-ajalt: müopaatia Neerude ja kuseteede häired Harv: sage urineerimine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Harv: günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: halb enesetunne Aeg-ajalt: palavik, generaliseerunud valud, asteenia Harv: vappekülm, rinnavalu, gripilaadne sündroom

Platseeboga kontrollitud ja avatud uuringutest pärinevad andmed viitavad tendentsile, et iivelduse ja teiste sagedamini teatatud kõrvaltoimete esinemine väheneb ravi esimeste nädalate jooksul püsivalt

Kõrvaltoimed Retrovir’i kasutamisel emalt lapsele transmissiooni vältimiseks

Platseeboga kontrollitud uuringus (ACTG 076) talusid rasedad antud näidustuse korral soovitatud zidovudiini annuseid hästi. Kliinilised kõrvaltoimed ja laboratoorsete näitajate hälbed olid zidovudiini ja platseeborühmas sarnased. Samas uuringus oli eelnimetatud näidustusel zidovudiinile eksponeeritud imikutel hemoglobiini kontsentratsioon oluliselt madalam kui platseeborühmas, kuid transfusioonivajadust siiski ei esinenud. Pärast zidovudiin-ravi lõpetamist taandus aneemia 6 nädala jooksul. Teised esinenud kliinilised kõrvaltoimed ja laboratoorsete näitajate hälbed olid zidovudiini ja platseeborühmas sarnased. Pikaajalise zidovudiini üsasisese ja imetamisaegse ekspositsiooni tagajärjed ei ole teada

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja nähud Spetsiifilisi sümptomeid, mida pole kõrvaltoimete alalõigus loetletud, ei ole zidovudiini ägeda üleannustamise korral täheldatud.

Ravi Patsiente tuleb hoolikalt toksilisussümptomite suhtes jälgida (vt lõik 4.8) ning rakendada toetavat ravi vastavalt vajadusele. Hemodialüüsi ja peritoneaaldialüüsi abil on zidovudiini võimalik elimineerida vaid vähesel määral, glükuroniidmetaboliidi eliminatsioon aga paraneb.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Nukleosiidid ja nukleotiidid, välja arvatud pöördtranskriptaasi inhibiitorid; ATC-kood. J05AF01

Toimemehhanism Zidovudiin on viirusevastane preparaat, millel on in vitro tugev retroviirusevastane toime – sh toimib ka inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV). Nii viiruse poolt infitseeritud kui infitseerimata rakkudes toimub rakusisese ensüümi tümidiinkinaasi toimel zidovudiini fosforüülimine monofosfaatderivaadiks (MP). Seejärel fosforüülitakse zidovudiin-MP tümidülaadikinaasi toimel difosfonaatderivaadiks (DP) ja lõpuks mittespetsiifiliste kinaaside toimel trifosfonaatderivaadiks (TP). Zidovudiin-TP kujutab endast viirusliku pöördtranskriptaasi substraati ja inhibiitorit. Proviraalse DNA süntees peatub, kui selle ahelasse lülitatakse zidovudiin-MP, kuna sellega pole järgmist jääki enam võimalik liita. Zidovudiini seonduvus HIV pöördtranskriptaasiga on umbkaudu 100 korda tugevam kui afiinsus inimese DNA-polümeraas alfa suhtes. In vitro ei ole zidovudiini ja teiste viirusevastate ravimite vahel antagonistlikku toimet täheldatud (testitud toimeained: abakaviir, didanosiin, lamivudiin ja alfainterferoon).

Farmakodünaamilised toimed Resistentsuse kujunemine tümidiini analoogidele (millest üks on zidovudiin) on vastavuses kuni kuue spetsiifilise mutatsiooni järkjärgulise kumuleerumisega pöördtranskriptaasi kodeerivas regioonis koodonites 41, 67, 70, 210, 215 ja 219. Viirused omandavad fenotüübilise resistentsuse tümidiini analoogidele, kui neil on mutatsioonikombinatsioon koodonites 41 ja 215 või kui pöördtranskriptaasi regioonis on kumuleerunud vähemalt neli mutatsiooni kuuest. Need tümidiini analoogidele

resistentsust määravad mutatsioonid ei põhjusta tugevat ristresistentsust teiste nukleosiidide suhtes, võimaldades seega kasutada teistsuguseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid.

Multiravimresistentsusel on kaks mutatsiooniprofiili: esimest iseloomustavad mutatsioonid HIV pöördtranskriptaasi koodonites 62, 75, 77, 116 ja 151 ning teine seisneb T69S mutatsioonis ning 6 nukleosiidipaari pikkuses insertsioonis samas lokalisatsioonis. Nende tulemuseks on fenotüübiline resistentsus AZT-le ning kõigile teistele praeguseks registreeritud nukleosiidsetele pöördtranskriptaasi inhibiitoritele. Nukleosiidi analoogidele multiresistentsust põhjustavad mutatsiooniprofiilid piiravad oluliselt tuleviku raviväljavaateid.

HI-viiruse isolaatidel patsientidelt, kes on saanud pikaajaliselt zidovudiin-ravi, on täheldatud in vitro tundlikkuse langust zidovudiinile. Olemasolevate andmete põhjal nähtub, et HIV-infektsiooni varajaste staadiumide puhul isoleeritud viirustel on in vitro tundlikkuse vähenemist harvem ja see on vähem väljendunud kui kaugelearenenud haigusega patsientidelt pärinevatel isolaatidel.

HIV zidovudiinile in vitro tundlikkuse ja kliinilise vastuse vahelist seost uuritakse seniajani. In vitro tundlikkuse määramist ei ole standardiseeritud ja seetõttu võivad tulemused varieeruda sõltuvalt kasutatavast metodoloogiast.

Kliinilised ja in vitro uuringud zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooniga näitavad, et zidovudiinresistentne viirustüvi võib muutuda samaaegselt lamivudiin-resistentsuse omandamisega zidovudiintundlikuks. Lisaks sellele viitab kliiniline kogemus, et varem retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel lükkab zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooni kasutamine edasi ka resistentsuse kujunemist zidovudiinile.

Zidovudiini on laialdaselt kasutatud ühe komponendina antiretroviraalses kombineeritud ravis koos teiste sama klassi viirusevastate ainetega (nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid) või muude ravimirühmade esindajatega (proteaasi inhibiitorid, mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika täiskasvanutel

Imendumine Zidovudiin imendub soolest hästi ja tema biosaadavus on 60...70%. I faasi uuringus oli suukaudse zidovudiini (lahusena) manustamise järgselt annuses 5 mg/kg iga 4 tunni järel maksimaalne kontsentratsioon plasmas (CSS ) 7,1 µM ja minimaalne kontsentratsioon (CSS ) 0,4 µM (ehk vastavalt 1,9 ja 0,1 µg/ml). Bioekvivalentsusuuringus mõõdetud CSS ja CSS väärtused zidovudiini kapslite manustamisel annuses 200 mg iga 4 tunni järel olid järgmised: maksimaalne 4,5 μM (ehk 1,2 μg/ml) ja minimaalne 0,4 µM (ehk 0,1 µg/ml). Bioekvivalentsus Näidati, et zidovudiini suukaudne lahus on zidovudiini aja-kontsentratsiooni kõvera aluse pindala (AUC) järgi patsientidel bioekvivalentne zidovudiini kapslitega. Zidovudiini imendumine pärast suukaudse lahuse manustamist on vaid marginaalselt kiirem võrreldes kapslitega, plasmakontsentratsiooni maksimumid tekivad vastavalt 0,5 ja 0,8 t pärast. Keskmised CSS väärtused 200 mg annuse manustamisel olid suukaudse lahuse ja kapslite jaoks vastavalt 5,8 µM (ehk 1,55 mikrogrammi/ml) ja 4,5 µM (ehk 1,2 mikrogrammi/ml). Need andmed on saadud Ameerika Ühendriikides suukaudse siirupi kasutamisest, kuid neid saab arvestada võrdsete andmetena ka zidovudiini suukaudse lahuse manustamiseks. Jaotumine Zidovudiini intravenoosse manustamise uuringutes oli ravimi terminaalne poolväärtusaeg plasmas 1,1 tundi, keskmine totaalne (kogu organismi) kliirens 27 ml/min/kg ning näiv jaotusruumala 1,6 l/kg. Täiskasvanutel on zidovudiini liikvori/plasma kontsentratsioonide suhe 2...4 tunni möödumisel manustamisest umbes 0,5.

Olemasolevate andmete põhjal läbib zidovudiin platsentat ja teda leidub ka amnioniõõne vedelikus ja loote veres. Zidovudiini on leitud ka rinnapiimas ja seemnevedelikus.

Suhteline seondumine vereplasma proteiinidega on madal (34...38%) ning seega ei ole põhjust eeldada koostoimeid konkurentsist valkude seondumiskohtadel.

Metabolism Zidovudiin-5'-glükuroniid on ravimi peamine metaboliit nii plasmas kui uriinis; selle metaboliidi kujul eritub uriiniga ligikaudu 50...80% manustatud annusest. Zidovudiini intravenoosse manustamise järgselt moodustuv metaboliit on 3’-amino-3’-deoksütümidiin (AMT).

Eritumine Zidovudiini neerukliirens ületab märkimisväärselt kreatiniini kliirensi, mis viitab tubulaarse sekretsiooni olulisele osale ravimi eritumises.

Patsientide erirühmad

Lapsed 5...6-kuulistel lastel on zidovudiini farmakokineetilised näitajad sarnased täiskasvanute vastavate näitajatega.

Kõigi uuritud annuste korral imendus zidovudiin soolest hästi ning tema biosaadavus (baseerudes kõigile uuritud annusesuurustele) jäi vahemikku 60...74% (keskmine 65%). Maksimaalne kontsentratsioon (CSS ) plasmas zidovudiini suukaudse lahuse manustamise järgselt annuses 120 mg/m2 kehapindala kohta oli 4,45 µM (1,19 µg/ml) ning manustamisel annuses 180 mg/m2 kehapindala kohta oli 7,7 µM (2,06 µg/ml). Lastel on liikvori/plasma kontsentratsioonide suhe 0,5...4 tunni möödumisel suukaudsest manustamisest umbes 0,52...0,85 ning intravenoossel manustamisel 1...5 tundi pärast 1-tunnist infusiooni 0,87. Intravenoosse püsiinfusiooni korral on ravimi kontsentratsioonide suhe liikvoris/plasmas 0,24.

Farmakokineetika andmed vastsündinutelt ja väikestelt imikutelt näitavad, et alla 14-päevastel imikutel on zidovudiini glükuronisatsioon vähene, millega kaasnevad biosaadavuse suurenemine, kliirensi langus ja poolväärtusaja pikenemine. Seejärel on ravimi farmakokineetika sarnane kineetikaga täiskasvanuil.

Eakad Zidovudiini farmakokineetikat ei ole uuritud üle 65-aastastel patsientidel.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel on zidovudiini maksimaalne plasmakontsentratsioon 50% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga tervetel vabatahtlikel. Zidovudiini aja-kontsentratsiooni kõvera alune pindala suureneb 100%; poolväärtusaeg jääb muutumatuks. Neerupuudulikkuse korral kuhjub glükuroniidmetaboliit, mis aga ei põhjusta toksiliste toimete esinemissageduse tõusu. Hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs ei mõjuta oluliselt zidovudiini eliminatsiooni, kuid kiirendavad glükuroniseeritud metaboliidi eliminatsiooni (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Maksatsirroosiga patsientidelt saadud andmed viitavad sellele, et maksakahjustusega patsientidel võib glükuroniseerimisprotsessi aeglustumise tõttu zidovudiin organismis kumuleeruda. Vajalikuks võib osutuda annuste kohandamine, kuid kuna andmeid selle kohta on vähe, ei ole võimalik anda täpsemaid soovitusi.

Rasedus Zidovudiini farmakokineetikat on uuritud ühes uuringus, kaheksal naisel, raseduse kolmanda trimestri vältel. Raseduse arenedes viiteid ravimi kumuleerumisele ei ilmnenud. Zidovudiini

farmakokineetilised näitajad olid sarnased mitterasedate näitajatega. Kuna zidovudiin läbib platsentat passiivse transpordi teel, olid imiku vereplasmas määratud zidovudiini kontsentratsioonid sünnituse ajal sarnased ema vereplasmast määratutega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensus Ames’i testis mutageensust ei ilmnenud. Kuid hiire lümfoomirakkude testis oli zidovudiin nõrgalt mutageenne ja in vitro rakkude transformatsiooni testis oli ta positiivne. Klastogeenset toimet täheldati in vitro uuringus inimese lümfotsüütidel ja in vivo rottide ja hiirte mikronukleuste testis korduva manustamise tingimustes. Ühes in vivo tsütogeneetilises uuringus rottidel kromosomaalset kahjustust ei tekkinud. Ühes üheteistkümne aidsihaige perifeerse vere lümfotsüütide uuringus leiti nendel, kes olid saanud zidovudiin-ravi, sagedamini kromosoomi kahjustusi. Selle leiu kliiniline tähendus on aga ebaselge.

Kartsinogeensus Zidovudiini suukaudse manustamisega seotud kartsinogeensusuuringutes hiirtel ja rottidel täheldati hilise algusega tupeepiteelist lähtuvaid kasvajaid. Seejärel leidis intravaginaalse kartsinogeense toime uuringus kinnitust hüpotees, et tupeepiteelist lähtuvad kasvajad olid uriinis kõrges kontsentratsioonis esineva metaboliseerumata zidovudiini lokaalse toime tagajärg. Teisi ravimi toimel vallandunud kasvajaid uuringus ei leitud kummalgi liigil ega kummagi soo esindajatel. Lisaks eelnevale on hiirtel teostatud kaks transplatsentaarse kartsinogeensuse uuringut. Ühes Ameerika Ühendriikide Vähiinstituudi poolt läbi viidud uuringus manustati zidovudiini tiinetele hiirtele maksimaalses talutavas annuses gestatsiooni 12. kuni 18. päevani. Ühe aasta möödudes esines suurimas annuses (420 mg/kg kehakaalu kohta) ravimit saanud katseloomade järglaskonnas kasvaja tekkesageduse tõus kopsu-, maksa- ja naissuguorganite kasvajate osas. Teises uuringus manustati hiirtele zidovudiini annustes kuni 40 mg/kg 24 kuu vältel, kusjuures esmane kokkupuude ravimiga algas 10. gestatsioonipäevast. Raviga seotud kasvajad piirdusid hilise algusega tupeepiteelist lähtuvatega (mis esinesid sama sagedusega ja algasid samal ajal kui need kasvajad, mida täheldati ka standardses suukaudse manustamise kartsinogeensusuuringus). Teine uuring näitas seega, et zidovudiini näol ei ole tegemist transplatsentaarse kartsinogeeniga. Uuringute andmeid interpreteerides järeldati, et esimeses uuringus täheldatud transplatsentaarne kartsinogeenne toime kujutab endast hüpoteetilist riski, samas kui HIV transmissiooni vähenemine emalt infitseerumata lapsele zidovudiini kasutamisel raseduse ajal on piisavalt tõestatud.

Reproduktsioonitoksilisus Ziovudiini uuringud tiinete rottide ja küülikutega on näidanud embrüo varajase surma juhtumeid. Eraldi läbi viidud uuringus rottidega leiti, et annused, mis olid väga lähedal keskmisele suukaudsele letaalsele annusele, põhjustasid loote väärarengute tekke tõusu. Väiksemate testitud annuste kasutamisel teratogeenset toimet ei täheldatud.

Fertiilsus Uuringus rottidega ei mõjutanud zidovudiin isaste ega emaste rottide viljakust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüdrogeniseeritud glükoosisiirup (E965) Glütserool Sidrunhape Naatriumbensoaat (E211) Naatriumsahhariin Maasika maitse- ja lõhnaaine (sisaldab propüleenglükooli (E1520)) Suhkru maitse- ja lõhnaaine (sisaldab propüleenglükooli (E1520)) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Kõlblikkusaeg pärast esmakordset avamist: 1 kuu.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC. Hoida pudel välispakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Plastkorgi ja polüetüleenist sisekorgiga merevaikkollasest klaasist 200 ml pudel. Pakendis on veel 1 ml või 10 ml suusüstal koos adapteriga, mis kinnitatakse enne annuse mõõtmist pudelile.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1185824

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

20.12.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2024