RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Safinamide Teva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Safinamide Teva 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Safinamide Teva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab safinamiidmetaansulfonaati, mis vastab 50 mg safinamiidile.

Safinamide Teva 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab safinamiidmetaansulfonaati, mis vastab 100 mg safinamiidile.

INN. Safinamidum

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Safinamide Teva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranžid kuni vasetooni ümmargused kaksikkumerad metalse läikega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on surutrükk „50“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 6,6 mm.

Safinamide Teva 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranžid kuni vasetooni ümmargused kaksikkumerad metalse läikega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on surutrükk „100“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 9,1 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Idiopaatilise Parkinsoni tõve ravi täiendava ravimina levodopa (L-dopa) stabiilsele annusele keskmises kuni hilises staadiumis haigusega täiskasvanud patsientidel, kellel esineb ravitoime kõikumisi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi safinamiidiga tuleb alustada annusega 50 mg ööpäevas. Ööpäevast annust võib suurendada 100 mg-ni ööpäevas vastavalt individuaalsele kliinilisele vajadusele. Kui ravimi annus jääb võtmata, tuleb järgmine annus manustada tavalisel ajal järgmisel päeval.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Safinamiidi kasutamise kogemus üle 75-aastastel patsientidel on piiratud.

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidele on safinamiid vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientidele on soovitatav väiksem annus – 50 mg ööpäevas. Mõõduka maksakahjustuse progresseerumisel raskeks tuleb safinamiidi kasutamine lõpetada (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed Safinamiidi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Safinamiidi tuleb võtta koos veega. Safinamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Samaaegne ravi teiste monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Samaaegne ravi petidiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). Kasutamine albinismiga, võrkkesta degeneratsiooniga, uveiidiga, päriliku retinopaatiaga või raske progresseeruva diabeetilise retinopaatiaga patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine hoiatus

Üldjuhul võib safinamiidi kasutada koos selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d), võttes väikseimat toimivat annust ning jälgides serotoniinergiliste sümptomite suhtes. Eriti tuleb vältida safinamiidi samaaegset kasutamist fluoksetiini või fluvoksamiiniga, või kui samaaegne ravi on vajalik, tuleb neid ravimeid kasutada väikestes annustes (vt lõik 4.5). Safinamiidiga ravi alustamisele peab eelnema puhastusperiood, mis vastab eelnevalt kasutatud SSRI viiekordsele poolväärtusajale.

Pärast safinamiidiga ravi lõpetamist tuleb oodata vähemalt 7 päeva, enne kui alustatakse ravi MAO inhibiitorite või petidiiniga (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Safinamiidi manustamisel koos ravimitega, mis on rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraadid, vt konkreetse ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Maksakahjustus Ettevaatus on vajalik safinamiidiga ravi alustamisel mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Kui patsientide maksakahjustus progresseerub mõõdukast raskeks, tuleb ravi safinamiidiga lõpetada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Võimalik võrkkesta degeneratsioon patsientidel, kellel on esinenud võrkkesta haigusi Safinamiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on esinenud silmahaigusi, mis võivad suurendada võimalikku võrkkesta kahjustuse riski (nt patsiendid, kelle suguvõsas on esinenud pärilikke võrkkesta haigusi, või patsiendid, kellel on esinenud uveiit), vt lõigud 4.3 ja 5.3.

Impulsikontrolli häired (IKH) Dopamiini agonistide ja/või dopaminergiliste ravimitega ravitud patsientidel võib esineda impulsikontrolli häireid. Mõnel juhul on impulsikontrolli häiretest teatatud ka teiste MAO inhibiitorite kasutamisel. Ravi safinamiidiga ei ole seostatud impulsikontrolli häirete ilmemise sagenemisega.

Patsiente ja hooldajaid tuleb teavitada IKH-de käitumuslikest sümptomitest, mida on täheldatud MAO inhibiitoritega ravitud patsientidel, sh sundkäitumised, obsessiivsed mõtted, patoloogiline hasartmängurlus, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, impulsiivne käitumine ning kompulsiivne raha kulutamine või ostlemine.

Dopaminergilised kõrvaltoimed Safinamiid, kasutatuna lisaks levodopale, võib levodopa kõrvaltoimeid võimendada. Eelnevalt esinenud düskineesia võib ägeneda, nõudes levodopa annuse vähendamist. Seda kõrvaltoimet ei täheldatud, kui safinamiidi kasutati Parkinsoni tõve varases staadiumis patsientidel lisaks dopamiini agonistidele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed in vivo ja in vitro MAO inhibiitorid ja petidiin Safinamiidi ei tohi manustada koos teiste MAO inhibiitoritega (sh moklobemiid ), kuna see võib põhjustada mitteselektiivset MAO inhibeerimist, mis võib viia hüpertensiivse kriisini (vt lõik 4.3).

On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest petidiini ja MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel. Kuna see võib olla klassiefekt, on safinamiidi ja petidiini samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

On teatatud koostoimetest MAO inhibiitorite ja sümpatomimeetiliste ravimite samaaegsel kasutamisel. Võttes arvesse safinamiidi MAO inhibeerivat toimet, tuleb safinamiidi ja sümpatomimeetikumide (mida sisaldavad näiteks nasaalsed ja oraalsed dekongestandid, samuti efedriini või pseudoefedriini sisaldavad külmetushaiguste ravimid) samaaegsel manustamisel rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

Dekstrometorfaan On teatatud koostoimetest dekstrometorfaani ja mitteselektiivsete MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel. Võttes arvesse safinamiidi MAO inhibeerivat toimet, ei ole safinamiidi ja dekstrometorfaani soovitatav samaaegselt manustada või kui samaaegne ravi on vajalik, tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4). Antidepressandid Safinamiidi ja fluoksetiini või fuvoksamiini samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4), kuna SSRI-de ja dekstrometorfaani kasutamisel koos MAO inhibiitoritega on esinenud (küll harva) tõsiseid kõrvaltoimeid (nt serotoniinisündroom). Vajadusel peab neid ravimeid kasutama väikseimas toimivas annuses. Enne safinamiidiga ravi alustamist tuleb arvestada puhastusperioodiga, mis vastab eelnevalt kasutatud SSRI viiekordsele poolväärtusajale.

On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d), tritsükliliste/tetratsükliliste antidepressantide ja MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4). Võttes arvesse safinamiidi selektiivset ja pöörduvat MAO-B inhibeerivat toimet, võib antidepressante manustada, kuid kasutada väikseimat vajalikku annust.

Farmakokineetilised koostoimed in vivo ja in vitro

Safinamiid võib põgusalt inhibeerida BCRP-d in vitro. Inimestel läbi viidud koostoimete uuringutes täheldati nõrka koostoimet rosuvastatiiniga (AUC suurenemine 1,25 kuni 2,00 korda), kuid diklofenakiga olulist koostoimet ei täheldatud.

Safinamiidi manustamisel koos ravimitega, mis on BCRP substraadid (nt rosuvastatiin, pitavastatiin, pravastatiin, tsiprofloksatsiin, metotreksaat, topotekaan, diklofenak või glüburiid), on soovitatav patsiente jälgida ja uurida nende ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetest, kas tuleb annust kohandada.

Safinamiidi eliminatsioon toimub peaaegu täielikult metabolismi teel, peamiselt suure sidumisvõimega amidaaside abil, mida pole veel iseloomustatud. Safinamiid eritub peamiselt uriiniga. Inimese maksa mikrosoomides (IMM) toimub N-dealküülimise aste ilmselt CYP3A4 vahendusel toimuva katalüüsi teel, sest ketokonasool inhibeerib safinamiidi kliirensit inimese maksa mikrosoomides 90% ulatuses.

Safinamiid inhibeerib OCT1 in vitro kliiniliselt oluliste portaalveeni kontsentratsioonide juures. Seetõttu on vajalik ettevaatus safinamiidi samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis on OCT1 substraadid ja mille t on safinamiidiga sarnane (2 tundi) (nt metformiin, atsükloviir, gantsikloviir), max sest tagajärjeks võib olla nende substraatide kontsentratsioonide suurenemine. Metaboliit NW-1153 on OAT3 substraat kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures. Safinamiidiga samaaegselt manustatud OAT3 inhibiitorid võivad vähendada NW1153 kliirensit ning seeläbi suurendada selle süsteemset ekspositsiooni. NW-1153 süsteemne ekspositsioon on väike (1/10 eelravimist safinamiidist). Väga tõenäoliselt ei ole see potentsiaalne suurenemine kliiniliselt oluline, sest metaboolse raja esimene saadus NW-1153 muutub edasi sekundaarseteks ja tertsiaarseteks metaboliitideks.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Safinamiidi ei tohi anda rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasutata efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Rasedus Safinamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Safinamide Teva’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Imetamine Kättesaadavad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidanud safinamiidi eritumist loomade piima (vt täpsemalt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada. Safinamide Teva’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus Loomkatsed on näidanud, et safinamiid kahjustab emaste rottide paljunemiskäitumist ning põhjustab muutusi sperma kvaliteedis. Isaste rottide fertiilsust see ei mõjuta (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravi ajal safinamiidiga võib esineda unisust ja pearinglust, seetõttu tuleb patsiente hoiatada ohtlike masinate, sh mootorsõidukite käsitsemise eest, kuni nad on piisavalt kindlad, et safinamiid ei mõju neile halvasti.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ravi ajal safinamiidiga kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime patsientidel, kes kasutasid seda koos ainult L-dopaga või koos teiste Parkinsoni tõve ravimitega, oli düskineesia. SSRI-de, SNRI-de, tritsükliliste/tetratsükliliste antidepressantide ja MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed, nagu hüpertensiivne kriis (kõrge vererõhk, teadvusekaotus), maliigne neuroleptiline sündroom (segasus, higistamine, lihasjäikus, hüpertermia, kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine), serotoniinisündroom (segasus, hüpertensioon, lihaskangus, hallutsinatsioonid) ja hüpotensioon. MAO inhibiitorite puhul on teatatud ravimite koosmõjust sümpatomimeetiliste ravimite samaaegsel manustamisel.

Patsientidel, keda on ravitud dopamiini agonistidega ja/või teiste dopaminergiliste ravimitega, võivad tekkida impulsikontrolli häired; patoloogiline hasartmängurlus, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostmine, söömishood ja kompulsiivne söömine.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool on tabelis esitatud kõik kõrvaltoimed, mida kliiniliste uuringute käigus peeti ravimiga seotuks.

Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduste järgi järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv klass sage Infektsioonid ja Kuseteede infektsioon Bronhopneumoonia, infestatsioonid furunkul, Hea-, Basaalrakuline kartsinoom Naha hüpertroofiline pahaloomulised moodustis, ja täpsustamata melanotsüütneevus, kasvajad seborroiline keratoos, (sealhulgas nahapapilloom tsüstid ja polüübid) Vere ja Aneemia, leukopeenia, Eosinofiilia, lümfisüsteemi kõrvalekalded punaste lümfopeenia häired vereliblede arvus Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine, Kahheksia, toitumishäired hüpertriglütserideemia, hüperkaleemia Psühhiaatrilised Unetus Hallutsinatsioonid, Sundkäitumine, häired depressioon, ebatavalised deliirium,

Närvisüsteemi Düskineesia, Paresteesia, tasakaaluhäire, Koordinatsioonihäired, häired somnolentsus, hüpesteesia, düstoonia, tähelepanuhäired, Silma Katarakt Hägune nägemine, Amblüoopia, kahjustused skotoom, diploopia, kromatopsia, Kõrva ja Vertiigo labürindi kahjustused Südame häired Südamepekslemine, Müokardiinfarkt Vaskulaarsed Ortostaatiline Hüpertensioon, Arteriaalne spasm, häired hüpotensioon hüpotensioon, varikoossed arterioskleroos, Respiratoorsed, Köha, düspnoe, nohu Bronhospasm, rindkere ja düsfoonia, mediastiinumi orofarüngeaalne valu, häired orofarüngeaalne spasm Seedetrakti Iiveldus Kõhukinnisus, düspepsia, Seedehaavand, häired oksendamine, suukuivus, öökimine, seedetrakti Maksa ja Hüperbilirubineemia sapiteede häired Naha ja Hüperhidroos, üldine Alopeetsia, villid, nahaaluskoe sügelus, kontaktdermatiit, kahjustused valgustundlikkusreaktsioon, dermatoos, ekhümoos, Lihaste, luustiku Seljavalu, artralgia, Anküloseeriv ja sidekoe lihasspasmid, lihasjäikus, spondüliit, valu küljes, kahjustused liigese turse, lihaste ja

Neerude ja Noktuuria, düsuuria Urineerimispakitsus, kuseteede häired polüuuria, püuuria, Reproduktiivse Erektsioonihäired Eesnäärme süsteemi ja healoomuline rinnanäärme hüperplaasia, häired rinnanäärme häired, Üldised häired Väsimus, asteenia, Ravimi toime ja kõnnihäired, perifeersed vähenemine, manustamiskoha tursed, valu, kuumatunne ravimitalumatus, reaktsioonid külmatunne, Uuringud Kehakaalu vähenemine, Vere Vigastus, Kukkumine Jalaluu murd Põrutus, rasvemboolia, mürgistus ja peavigastus, protseduuri suuvigastus, luustiku tüsistused vigastus Sotsiaalsed Hasartmängurlus tingimused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ravi varajases faasis esines düskineesiat, mida hinnati „tõsiseks“ ja oli põhjuseks ravimi manustamise lõpetamiseks väga vähestel patsientidel (ligikaudu 1,5%), nõudmata annuse vähendamist ühegi patsiendi puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ühel patsiendil, kes arvatavasti manustas ühe kuu jooksul rohkem kui talle määratud annus 100 mg ööpäevas, täheldati segasuse sümptomeid, unisust, hajameelsust ning laienenud pupille. Need sümptomid kadusid ilma tagajärgedeta pärast ravimi võtmise katkestamist.

Safinamiidi tahtliku või mittetahtliku üleannustamisega kaasnevate sündmuste muster ja sümptomid on seotud selle farmakodünaamikaga: MAO-B inhibeerimine koos toimest sõltuvate Na+ kanalite inhibeerimisega. MAO-B liigse inhibeerimise (dopamiinisisalduse suurenemine) sümptomid võivad olla hüpertensioon, posturaalne hüpotensioon, hallutsinatsioonid, agiteeritus, iiveldus, oksendamine ja düskineesia.

Safinamiidil ei ole teadaolevat antidooti ning safinamiidi üleannustamise korral puudub spetsiifiline ravi. Olulise üleannustamise korral tuleb ravi safinamiidiga katkestada ja tagada toetav ravi vastavalt kliinilisele näidustusele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Parkinsonismivastased ained, monoamiini oksüdaasi B (MAO-B) inhibiitorid, ATC kood: N04BD03.

Toimemehhanism

Safinamiidi toime hõlmab nii dopaminergilist kui mittedopaminergilist toimemehhanismi. Safinamiid on selektiivne ja pöörduv monoamiini oksüdaasi B (MAO-B) inhibiitor, mis põhjustab dopamiini ekstratsellulaarse sisalduse suurenemist juttkehas. Safinamiidi seostatakse voltaaž-sõltuvate naatriumi (Na+) kanalite olekust sõltuva inhibeerimisega ja stimuleeritud glutamaatide vabanemise moduleerimisega. Puuduvad andmed, millises ulatuses mitte-dopaminergiline mõju mõjutab üldist toimet. Farmakodünaamilised toimed

Parkinsoni tõvega patsientidel tehtud uuringute alusel välja töötatud populatsiooni FK mudelid näitavad, et safinamiidi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline toime ei sõltu vanusest, soost, kehakaalust, neerufunktsioonist ega levodopa kasutamisest, mis viitab sellele, et nende muutujate põhjal ei ole tarvis annuseid muuta.

Parkinsoni tõvega patsientidel tehtud platseebokontrolliga uuringute kõrvaltoimeandmete koondanalüüs näitab, et safinamiidi samaaegne manustamine koos paljude nende patsientide poolt sagedamini kasutatavate ravimitega (antihüpertensiivsed, beetablokaatorid, kolesteroolisisaldust vähendavad, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, prootonpumba inhibiitorid, antidepressandid jne) ei suurendanud kõrvaltoimete esinemise riski. Uuringuid ei stratifitseeritud kaasuvate ravimite järgi ning nende ravimitega ei viidud läbi randomiseerituid koostoimete uuringuid.

Kliiniline efektiivsus

Uuringud keskmises kuni hilises staadiumis haigusega PT patsientidel Safinamiidi efektiivsust lisaravimina keskmises kuni hilises staadiumis haigusega PT patsientidel, kellel esines motoorseid fluktuatsioone ja kes võtsid juba L-dopat kas ainsa ravimina või

kombinatsioonis teiste PT ravimitega, hinnati kahes topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus: uuring SETTLE (uuring 27919; 50…100 mg ööpäevas; 24 nädalat) ja uuring 016/018 (50 mg ja 100 mg ööpäevas; 2-aastane topeltpime platseebokontrolliga uuring).

Esmane efektiivsusnäitaja oli muutus ravieelsest kuni uuringu lõpp-punktini „ON-ajal ja ilma häiriva düskineesiata“.

Teisesed efektiivsusnäitajad olid OFF-aeg, UPDRS II ja III (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale

• sections II and III [ühtlustatud Parkinsoni tõve hindamisskaala – osad II ja III]) ja CGI-C (Clinical

Global Impression of Change [üldine kliiniline muutus]).

Mõlemad, nii SETTLE kui ka 016/018 uuringud näitasid olulist safinamiidi paremust võrreldes platseeboga annustes 50 ja 100 mg ööpäevas nii esmaste kui ka valitud teiseste efektiivsusnäitajate puhul, nagu on kokku võetud allolevas tabelis. Mõju ON-ajale võrreldes platseeboga säilis mõlema safinamiidi annuse korral 24-kuulise topeltpimeda raviperioodi lõpuni.

Uuring 016 016/018 27919 (SETTLE) Annus (mg Platseebo Safinamiid Platseebo Safinamiid Platseebo Safinamiid ööpäevas) (a) 50 100 50 100 50-100 (d) Randomiseeritud 222 223 224 222 223 224 275 274 Vanus (aastad) 60,1 60,1 60,1 60,1 (b) (9,7) (9,2) (9,7) (9,2) PT kestus 7,9 7,9 8,2 (aastad) (b) (3,9) (3,9) (3,8) ON-aeg ilma häiriva düskineesiata (h) (c) Algtase (b) 9,4 9,4 9,6 Vähimruutude keskmise muutus 0,5 (0,2) 1,2 (0,2) 0,8 (0,2) 0,6 (0,1) 1,4 (0,1) (SV) Vähimruutude erinevus vs. 0,5 0,7 0,6 0,7 0,9 platseebo 95% CI [0,1; [0,3; [0,1; [0,2; p-väärtus 0,0054 0,0002 0,0110 0,0028 < 0,0001 OFF- aeg (h) (c) Algtase (b) 5,2 5,2 5,2 Vähimruutude keskmise muutus -1,5 (0,10) (SV) Vähimruutude erinevus vs. -0,6 -0,7 -0,5 -0,6 -1,0 platseebo 95% CI [-0,9; [-1,0; - [-0,8; [-0,9; p-väärtus 0,0002 < 0,0001 0,0028 0,0003 < 0,0001

UPDRS III (c) Algtase (b) 28,6 27,3 28,4 28,6 27,3 28,4 23,0 Vähimruutude keskmise muutus -3,5 (0,34) (SV) Vähimruutude erinevus vs. -1,6 -2,3 -1,2 -2,1 -0,9 platseebo 95% CI [-3,0; [-3,7; - [-2,6; [-3,5; p-väärtus 0,0207 0,0010 0,0939 0,0047 0,0514 UPDRS II (c) Algtase (b) 11,8 12,1 11,8 12,1 Vähimruutude keskmise muutus -1,2 (0,4) -1,4 (0,3) -0,8 (0,2) -1,2 (0,2) (SV) Vähimruutude erinevus vs. -0,7 -1,1 -0,6 -1,1 -0,4 platseebo 95% CI [-1,3; [-1,7; - [-1,3; [-1,8; p-väärtus 0,0367 0,0007 0,0676 0,0010 0,0564 Ravile allumise analüüsid (post-hoc) (e) n(%)

Uuring 016 016/018 27919 (SETTLE) Annus (mg Platseebo Safinamiid Platseebo Safinamiid Platseebo Safinamiid ööpäevas) (a) 50 100 50 100 50-100 (d) ON-aja pikenemine 93 (43,9) 100 (47,2) 116 (42,5) 152 (56,3) ≥ 60 minutit p-väärtus 0,0233 0,0122 0,0308 0,1481 0,0013 ≥ 60 minutit ON-aja pikenemine ja OFF-aja 32 (15,1) 28 (13,2) 24 (8,8) 49 (18,1) vähenemine ning ≥ 30% UPDRS III paranemine p-väärtus 0,0216 0,0061 0,0671 0,0827 0,0017 CGI-C: palju/väga palju paranenud 42 (19,8) 46 (21,7) 26 (9,5) 66 (24,4) seisundiga patsiendid p-väärtus (f) 0,0017 0,0002 0,0962 0,0575 < 0,0001 (a) ööpäevane suunatud annus, (b) keskmine (standardhälve), (c) analüüsi (mITT) populatsioon; algtaseme ja lõpp-punkti vahelise muutuse hindamise MMRM mudel hõlmab ravi, piirkonda ja visiiti kui fikseeritud tegureid ja algtaseme väärtusi kui kaasmuutujaid; (d) suunatud annus 100 mg/ööpäevas; (e) analüüsi (mITT) populatsioon; andmed on esitatud igas rühmas ravivastuse määratlusele vastavate patsientide arvuna (protsent); (f) šansside suhete hii-ruut-test ravirühmade ja platseebo võrdluses, kasutades logistilist regressioonimudelit koos ravi ja riigi fikseeritud teguritega. SV: standardviga mITT (modifitseeritud ravikavatsuslik) populatsioon: uuring 016/018 – platseebo (n = 212), safinamiid 50 mg ööpäevas (n = 217) ja 100 mg ööpäevas (n = 216); uuring SETTLE – platseebo (n = 270), safinamiid 50…100 mg ööpäevas (n = 273). Lapsed Lastel ja noorukitel ei ole safinamiidi farmakodünaamilisi toimeid hinnatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Safinamiid imendub kiiresti pärast ühekordset või korduvat suukaudset manustamist, saavutades T -i ajavahemikus 1,8…2,8 h pärast tühja kõhuga annustamist. Absoluutne biosaadavus on suur (95%), mis näitab, et safinamiid imendub pärast suukaudset manustamist peaaegu täielikult ja esmase passaaži metabolism on tühine. Hea imendumise tõttu on safinamiid suure permeaablusega aine. Jaotumine Jaotusruumala (V ) on ligikaudu 165 l, mis on 2,5 korda suurem keha ruumalast, mis viitab ss safinamiidi ulatusliku jaotumiseni väljaspool vereringet. Kogukliirensina tuvastati 4,6 l/h, mis liigitab safinamiidi aeglase kliirensiga aineks. Safinamiidi seonduvus plasmavalkudega on 88…90%.

Biotransformatsioon

Inimestel eritub safinamiid peaaegu täielikult metabolismi teel (safinamiidist eritus uriiniga muutumata kujul < 10%, seda vahendasid peamiselt tugevad amidaasid, mida pole veel iseloomustatud). In vitro katsed viitasid, et amidaaside inhibeerimine inimese hepatotsüütides viis NW-1153 formatsiooni täieliku supressioonini. Amidaas, mida sisaldavad veri, plasma, seerum, simuleeritud maomahl ja simuleeritud soolenõre ja inimese karboksüülesteraasid hCE-1 ja hCE-2, ei vastuta safinamiidi biotransformatsiooni eest NW-1153-ks. Amidaas FAAH suutis NW-1153 moodustumist katalüüsida vaid väikeses mahus. Seega on tõenäoline, et konversioonil NW-1153 metaboliidiks osalevad teised amidaasid. Safinamiidi metabolism ei sõltu tsütokroom P450 (CYP) ensüümidest.

Metaboliidi struktuuri väljaselgitamisel selgus safinamiidi kolm metaboolset rada. Peamine rada hõlmab amiidi osa hüdrolüütilist oksüdatsiooni, mille tulemuseks on põhimetaboliit safinamiidhape (NW-1153). Teine rada hõlmab eetersideme oksüdatiivset lõhustamist, mille tulemusena tekib O-debensüülitud safinamiid (NW-1199). Viimasena moodustub N-dealküülitud hape’ (NW-1689) kas safinamiidi (vähesel määral) või peamise safinamiidhappe metaboliidi (NW-1153) (suurel määral) aminosideme oksüdatiivse lõhustamise tulemusena. N-dealküülitud hape (NW-1689) konjugeerub glükuroonhappega, andes ära oma atsüülglükuroniidi. Ükski neist metaboliitidest ei ole farmakoloogiliselt aktiivne.

Kliiniliselt olulistes süsteemsetes kontsentratsioonides safinamiid ensüüme ilmselt oluliselt ei indutseeri ega inhibeeri. In vitro metabolismiuuringud on viidanud, et oluliste kontsentratsioonide juures (vaba safinamiidi C 0,4 µM annusega 100 mg ööpäevas) ei esine inimesel P450 tsütokroomide CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A3/5 olulist induteerimist ega inhibeerimist. Ketokonasooli, L-dopa ning CYP1A2 ja CYP3A4 substraatidega (kofeiin ja midasolaam) läbi viidud spetsiaalsed koostoimete uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist mõju safinamiidi või L-dopa, kofeiini ja midasolaami farmakokineetikale. Massibilansi uuring näitas, et muutumata kujul 14C-safinamiidi plasma AUC moodustas ligikaudu 30% koguradioaktiivsuse AUC -st, mis viitab ulatuslikule metabolismile. Transportvalgud Esialgsed in vitro uuringud on näidanud, et safinamiid ei ole transportvalkude P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ega OAT2P1 substraat. Metaboliit NW-1153 ei ole OCT2 ega OAT1 substraat, kuid on OAT3 substraat. See koostoime võib vähendada metaboliidi NW-1153 kliirensit ja suurendada selle sisaldust, kuid NW-1153 süsteemne ekspositsioon on väike (1/10 algsest safinamiidist) ja kuna see muutub ainevahetuse käigus sekundaarseteks ja tertsiaarseteks metaboliitideks, ei ole see leid tõenäoliselt kliiniliselt oluline. Safinamiid inhibeerib mööduvalt BCRP-d peensooles (vt lõik 4.5). Kontsentratsiooni 50 µM juures inhibeeris safinamiid transportvalke OATP1A2 ja OATP2P1. Olulised safinamiidi plasmakontsentratsioonid on tunduvalt väiksemad, seega on nende transportvalkude kliiniliselt oluline koosmõju samaaegselt manustatud substraatidega ebatõenäoline. Metaboliit NW-1153 ei ole kontsentratsioonis kuni 5 µM OCT2, MATE1 ega MATE2-K inhibiitor.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Safinamiidi farmakokineetika on lineaarne nii peale ühekordset kui korduvaid annuseid. Ajalist sõltuvust ei täheldatud.

Eritumine

Safinamiid metaboliseerub peaaegu täielikult (< 10% manustatud annusest tuvastati uriinis muutumata kujul). Pärast 192 tunni möödumist eraldus suurem osa ainega seotud radioaktiivsusest uriiniga (76%)

ning vaid väike kogus roojaga (1,5%). Radioaktiivsuse terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 80 tundi. Safinamiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on 20…30 tundi. Tasakaaluseisund saabub ühe nädala jooksul.

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge maksahaigusega patsientide suurenes safinamiidi plasmakontsentratsioon marginaalselt (30% AUC alusel), samas kui mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes plasmakontsentratsioon ligikaudu 80% võrra (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Mõõdukas või raske neerukahjustus ei muutnud safinamiidi plasmakontsentratsioone võrreldes tervete uuritavatega (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pärast safinamiidi korduvaid annuseid, mille tulemuseks oli väiksem plasmakontsentratsioon kui maksimaalset raviannust saavate patsientide eeldatav plasmakontsentratsioon, täheldati närilistel võrkkesta degeneratsiooni. Ahvidel võrkkesta degeneratsiooni ei täheldatud vaatamata suuremale plasmakontsentratsioonile kui närilistel või patsientidel inimeste maksimaalse annuse korral.

Pikaajalised loomkatsed on näidanud krambihoogude teket (plasma AUC põhjal inimese kliinilisest ekspositsioonist 1,6 kuni 12,8 korda suurema kontsentratsiooni juures). Inimeste plasmakontsentratsioonidele sarnastel kontsentratsioonidel täheldati maksa hüpertroofiat ning maksa rasvväärastusi ainult näriliste maksas. Fosfolipidoosi täheldati peamiselt näriliste kopsudes, kui nende plasmakontsentratsioon sarnanes inimeste plasmakontsentratsioonile, samuti ahvidel (inimeste plasmakontsentratsioonist 12 korda suurema kontsentratsiooni juures).

Safinamiid ei omanud genotoksilisi toimeid in vivo ja mitmetes in vitro süsteemides, milles kasutati baktereid või imetajate rakke.

Hiirte ja rottide kartsinogeensusuuringute tulemusel puudus tumorigeenne potentsiaal safinamiidi plasmakontsentratsioonide juures, mis olid maksimaalset raviannust saavate patsientide oodatavatest kontsentratsioonidest vastavalt 2,3 kuni 4,0 korda suuremad. Emaste rottide fertiilsusuuringud näitasid inimestel kasutatavast kontsentratsioonist 3 korda suurema kontsentratsiooni puhul implantatsioonide ja kollaskehade arvu vähenemist. Isastel rottidel täheldati inimeste puhul eeldatavast kontsentratsioonist 1,4 korda suuremate kontsentratsioonide korral kergeid morfoloogilisi kõrvalekaldeid ja spermatosoidide kiiruse vähenemist. Isaste rottide fertiilsust see ei mõjutanud.

Rottide ja küülikute embrüo- ja looteuuringutes tekkisid väärarendid inimeste plasmakontsentratsioonidest vastavalt 2 ja 3 korda suuremate safinamiidi plasmakontsentratsioonide korral. Safinamiidi kasutamine koos levodopa/karbidopaga põhjustas embrüo- ja lootearengu uuringutes liituvaid toimeid, kusjuures loote skeleti-lihassüsteemi anomaaliate esinemissagedus oli suurem kui kummagi ravimi puhul eraldi.

Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringu käigus täheldati eeldatavate kliiniliste kontsentratsioonidega sarnastel kontsentratsioonidel poegade suremust, piima puudumist maos ja vastsündinute hepatotoksilisust. Toksiline mõju maksale koos kaasnevate sümptomitega, nagu kollane/oranž nahk ja kolju, tuleneb imetamise ajal safinamiidiga kokku puutunud rotipoegadel peamiselt emakasisesest kokkupuutest, samas kui emapiima kaudsel kokkupuutel oli nõrk mõju.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon tüüp A Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate

Hüpromelloos Makrogool (6000) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kaaliumalumiiniumsilikaat (E555)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC//alumiinium blister või PVC/PE/PVDC//alumiinium blisterpakendid, milles on 14, 30 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva GmbH Graf-Arco- Str.3 89079 Ulm Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

50 mg: 1232325 100 mg: 1231525

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.01.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026