RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Saphnelo 300 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 150 mg anifrolumabi*.

Üks viaal 2,0 ml kontsentraadiga sisaldab 300 mg anifrolumabi (150 mg/ml).

*Anifrolumab on inimese monoklonaalne antikeha immunoglobuliin G1 kapa (IgG1κ), mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiire müeloomirakkudes (NS0).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks viaal sisaldab 1 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat)

Selge kuni pärlendav, värvitu kuni kergelt kollakas lahus, pH 5,9.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Saphnelo on näidustatud täiendava ravina täiskasvanud patsientidele, kellel esineb standardravile vaatamata mõõdukas kuni raske aktiivne autoantikehade positiivse leiuga süsteemne erütematoosne luupus.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima süsteemse erütematoosse luupuse (systemic lupus erythematosus, SLE) ravikogemusega arst.

Annustamine

Soovitatav annus on 300 mg, manustatuna intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 4 nädala järel.

Patsientidele, kellel on esinenud infusiooniga seotud reaktsioone, võib enne anifrolumabi infusiooni manustada premedikatsiooni (nt antihistamiin) (vt lõik 4.4). Vahelejäänud annus Kui plaaniline infusioon jääb vahele, tuleb ravimit manustada niipea kui võimalik. Annuste vaheline intervall peab olema vähemalt 14 päeva.

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik. ≥ 65-aastaste isikute kohta on andmeid piiratud hulgal (n = 33); üle 75-aastaste patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik. Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravikogemus puudub (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Saphnelo ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Saphnelot ei tohi manustada intravenoosse tõuke- või boolussüstena.

Pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega manustatakse Saphnelot 30 minutit kestva infusiooni teel intravenoosse infusioonisüsteemi kaudu, mis sisaldab steriilset väikese valgusiduvusega 0,2- kuni 15-mikronilist süsteemisisest või lisafiltrit.

Infusioonireaktsiooni tekkimisel võib infusioonikiirust aeglustada või infusiooni katkestada.

Pärast infusiooni tuleb infusioonisüsteemi loputada 25 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, et tagada kogu infusioonilahuse manustamine.

Ärge manustage sama infusioonisüsteemi kaudu ühtegi teist ravimit.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

Üleminek ühelt manustamisviisilt teisele Kui patsient viiakse subkutaanselt manustamiselt üle intravenoossele manustamisele, tuleb esimene intravenoosne infusioon manustada ligikaudu 3...4 nädalat pärast viimast subkutaanset annust. Kui patsient viiakse intravenoosselt manustamiselt üle subkutaansele manustamisele, tuleb esimene subkutaanne süste manustada ligikaudu 2 nädalat pärast viimast intravenoosset annust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Kliinilistest uuringutest välja jäetud patsiendirühmad

Anifrolumabi ei ole uuritud kombinatsioonis teiste bioloogiliste ravimeetoditega, sealhulgas B-rakkude vastu suunatud ravidega. Seetõttu ei soovitata anifrolumabi ravi kombineerida bioloogiliste ravimeetoditega.

Raske aktiivse kesknärvisüsteemi luupuse või raske aktiivse luupusnefriidiga patsientidel ei ole anifrolumabi kasutamist uuritud (vt lõik 5.1).

Ülitundlikkus

Anifrolumabi manustamise järgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, kaasa arvatud anafülaksiast (vt lõik 4.8).

52-nädalase kestusega intravenoosse ja subkutaanse ravi kliinilistes uuringutes teatati tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest (sealhulgas angioödeemist) 0,5%-l anifrolumabi saanud patsientidest.

Patsientidele, kellel on esinenud infusiooniga seotud reaktsioone ja/või ülitundlikkust, võib enne anifrolumabi infusiooni manustada premedikatsiooni (nt antihistamiin) (vt lõik 4.2).

Tõsise infusiooniga seotud või ülitundlikkusreaktsiooni (nt anafülaksia) tekkimisel tuleb anifrolumabi manustamine kohe katkestada ja alustada sobivat ravi.

Infektsioonid

Anifrolumab suurendab hingamisteede infektsioonide ja vöötohatise (herpes zoster) riski; täheldatud on dissemineerunud vöötohatise juhtusid (vt lõik 4.8). SLE patsientidel, kes saavad ka ravi immunosupressantidega, võib olla suurem risk vöötohatise infektsioonide tekkeks.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes esines tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppenud infektsioone (kaasa arvatud pneumoonia), sealhulgas anifrolumabi saanud patsientidel.

Toimemehhanismi tõttu tuleb anifrolumabi ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on krooniline infektsioon, anamneesis korduvad infektsioonid või esinevad teadaolevad riskifaktorid infektsiooni tekkeks. Ükskõik millise kliiniliselt olulise aktiivse infektsiooniga patsientidel ei tohi ravi anifrolumabiga alustada enne, kui infektsioon on taandunud või piisavalt ravitud. Patsiente tuleb juhendada, et nad otsiksid kliiniliselt olulise infektsiooni nähtude või sümptomite korral arstiabi. Kui patsiendil tekib infektsioon või see ei allu standardravile, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja kaaluda hoolega ravi katkestamist anifrolumabiga kuni infektsiooni taandumiseni. Primaarse immuunpuudulikkuse anamneesiga patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

Platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest jäeti välja aktiivse tuberkuloosi anamneesi või latentse tuberkuloosiga patsiendid, kelle puhul puudus kinnitus piisava ravikuuri läbimise kohta. Ravimata latentse tuberkuloosiga patsientidel tuleb enne anifrolumabiga ravi alustamist kaaluda tuberkuloosivastase ravi läbimist. Anifrolumabi ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele.

Immuniseerimised

Enne ravi alustamist tuleb lõpule viia kõik vajalikud immuniseerimised vastavalt kehtivatele immuniseerimisjuhistele. Anifrolumabiga ravi saavatel patsientidel tuleb elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide samaaegset kasutamist vältida.

Väikesel arvul patsientidel on hinnatud mitte-elusvaktsiinide suhtes tekkinud immuunvastuseid (vt lõik 4.5).

Pahaloomulised kasvajad

Anifrolumabi mõju pahaloomuliste kasvajate võimalikule tekkele on teadmata. Uuringuid ei ole läbi viidud patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomuline kasvaja; kuid SLE kliinilistes uuringutes sobisid osalema lame- või basaalrakk-nahavähiga või emakakaelavähiga patsiendid, kelle kasvaja oli täielikult eemaldatud või piisavalt ravitud.

52-nädalase kestusega intravenoosse ja subkutaanse ravi kliinilistes uuringutes teatati pahaloomulise kasvaja (sealhulgas mittemelanoomsed nahavähid) tekkest 0,9%-l anifrolumabi saanud patsientidest võrreldes 0,6%-ga platseebo puhul (kokkupuute järgi kohandatud esinemuskordaja [exposure-adjusted incidence rate, EAIR]: vastavalt 0,95 ja 0,64 juhtu 100 patsiendiaasta [patient years, PY] kohta). Pahaloomulisi kasvajaid (välja arvatud mittemelanoomsed nahavähid) täheldati vastavalt 0,5%-l ja 0,6%-l anifrolumabi ja platseebot saanud patsientidest. Pahaloomulised kasvajad, mida täheldati anifrolumabi saanud patsientidel rohkem kui ühel juhul, olid rinnavähk ja lamerakk-kartsinoom.

Patsientidel, kellel esinevad teadaolevad riskifaktorid pahaloomulise kasvaja tekkeks või kordumiseks, tuleb individuaalselt kaaluda kasu ja riski suhet. Ravi jätkamise kaalumisel patsientidel, kellel tekib pahaloomuline kasvaja, tuleb olla ettevaatlik.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Ravim sisaldab 1 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mis vastab 0,5 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud.

Anifrolumab ei metaboliseeru maksaensüümide vahendusel ega eritu neerude kaudu.

Kroonilise põletikuga kaasnev teatud tsütokiinide sisalduse suurenemine pärsib mõningate CYP450 ensüümide teket. Anifrolumab pärsib mõõdukalt mõnede tsütokiinide taset; mõju CYP450 aktiivsusele on teadmata. Patsientidel, kes saavad ravi teiste ravimitega, mis on kitsa terapeutilise indeksiga CYP substraadid ning mille annust individuaalselt kohandatakse (nt varfariin), on soovitatav terapeutiline jälgimine.

Immuunvastus

Mitte-elusvaktsiinid Eksperimentaalses uuringus hinnati väikesel arvul mõõduka kuni raske SLE-ga täiskasvanud patsientidel immuunvastuse teket hooajalise gripi vastase mitte-elusvaktsiini suhtes. Hooajalise gripiviiruse vastase vaktsineerimise tulemusena tekkinud antikehade vahendatud humoraalne immuunvastus oli arvuliselt võrreldav lisaks standardravile anifrolumabi saanud ja ainult standardravi saanud patsientidel. Elusvaktsiinid Anifrolumabi samaaegset kasutamist koos elusvaktsiinide ja nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Saphnelo kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).

Loomkatsed ei ole andnud kindlaid tulemusi kahjuliku toime kohta reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Saphnelo kasutamine raseduse ajal ja kontratseptsiooni mittekasutavatel rasestumisvõimelistel naistel ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu õigustab võimalikku riski.

Imetamine

Ei ole teada, kas anifrolumab eritub rinnapiima. Anifrolumabi leiti emaste makaakide piimast (vt lõik 5.3).

Riski rinnapiimaga toidetavale lapsele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või Saphneloga ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Inimeste kohta fertiilsusandmed puuduvad.

Loomkatsed ei näita anifrolumabi ebasoodsat toimet kaudsetele fertiilsusnäitajatele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Saphnelo ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ravi ajal anifrolumabiga kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioon (32%), bronhiit (9,8%), infusiooniga seotud reaktsioon (9,4%) ja vöötohatis (5,4%). Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid vöötohatis (0,3%) ja bronhiit (0,3%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klasside järgi, vt tabel 1. Igas organsüsteemi klassis on eelisterminid toodud esinemissageduse ja seejärel tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1 Kõrvaltoimed

MedDRA MedDRA eelistermin Esinemissagedus organsüsteemi klass Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede infektsioon* Väga sage infestatsioonid

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage

Lihaste, luustiku ja Artralgia Teadmata sidekoe kahjustused

MedDRA MedDRA eelistermin Esinemissagedus organsüsteemi klass Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud reaktsioon‡ Sage protseduuri tüsistused * Rühmitatud terminid: ülemiste hingamisteede infektsioon (sh ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, farüngiit); bronhiit (sh bronhiit, viiruslik bronhiit, trahheobronhiit); hingamisteede infektsioon (sh hingamisteede infektsioon, viiruslik hingamisteede infektsioon, bakteriaalne hingamisteede infektsioon). § Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool ja lõik 4.4. ‡ Ainult intravenoosse infusioonina manustamise korral.

Pikaajaline ohutus

Patsiendid, kes lõpetasid 52-nädalase osaluse uuringutes 1 ja 2 (III faasi intravenoosse ravi uuringud), olid sobivad jätkama ravi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga pikaajalises jätku-uuringus (long-term extension, LTE) veel 3 aasta jooksul (vt lõik 5.1). Intravenoosse anifrolumabi üldine pikaajaline ohutusprofiil oli kooskõlas 52-nädalastes uuringutes täheldatuga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkus 52-nädalase kestusega kontrolliga intravenoosse ja subkutaanse ravi kliinilistes uuringutes oli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedus anifrolumabi rühmas 2,2% ja platseeborühmas 0,5%. Ülitundlikkusreaktsioonid olid valdavalt kerge kuni mõõduka raskusega. Üks ülitundlikkuse juht subkutaanse ravi uuringus viis anifrolumabiga ravi katkestamiseni.

52-nädalase kestusega intravenoosse ravi kliinilistes uuringutes teatati kõikidest ülitundlikkusreaktsioonidest esimese 6 infusiooni puhul. Ühest tõsisest kõrvaltoimena tekkinud ülitundlikkuse juhust teatati patsiendi esimese infusiooni ajal; patsient jätkas ravi anifrolumabiga, millele järgnevate infusioonide puhul eelnes premedikatsiooni manustamine.

SLE arendusprogrammis teatati ühel patsiendil anafülaktilisest reaktsioonist, mis tekkis pärast 150 mg anifrolumabi intravenoosset manustamist, patsient sai ravi ja paranes (vt lõik 4.4). Infusiooniga seotud reaktsioonid 52-nädalase kestusega kontrolliga intravenoosse ravi kliinilistes uuringutes oli infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus anifrolumabi rühmas 9,4% ja platseeborühmas 7,1%. Infusiooniga seotud reaktsioonid olid kerge või mõõduka raskusega (kõige sagedamad sümptomid olid peavalu, iiveldus, oksendamine, väsimus ja pearinglus); ükski neist ei olnud tõsine ega viinud anifrolumabiga ravi katkestamiseni. Infusiooniga seotud reaktsioonidest teatati kõige sagedamini ravi alguses esimese ja teise infusiooni puhul, järgnevate infusioonide puhul oli teateid vähem.

Respiratoorsed infektsioonid 52-nädalase kestusega kontrolliga intravenoosse ja subkutaanse ravi kliinilistes uuringutes olid esinemissagedused anifrolumabi puhul võrreldes platseeboga: ülemiste hingamisteede infektsioon (32% vs. 21%), bronhiit (9,8% vs. 5,2%) ja hingamisteede infektsioon (2,8% vs. 1,2%). Infektsioonid olid valdavalt mittetõsised, kerge või mõõduka raskusega ning taandusid ilma anifrolumabiga ravi katkestamiseta (vt lõik 4.4).

Vöötohatis 52-nädalase kestusega kontrolliga intravenoosse ja subkutaanse ravi kliinilistes uuringutes oli vöötohatise infektsioonide esinemissagedus anifrolumabi rühmas 5,4% ja platseeborühmas 1,2% (vt lõik 4.4). Keskmine haigestumise tekkeaeg anifrolumabiga ravitud patsientidel oli 132 päeva (vahemik 2…351 päeva).

LTE-uuringus (intravenoosne manustamine) vähenesid esinemissageduse näitajad aja jooksul.

Vöötohatise infektsioonid piirdusid valdavalt paiksete nahanähtudega, olid kerge või mõõduka raskusega ja möödusid ilma anifrolumabi ravi katkestamata. Teatatud on ka mitme dermatoomi haaratusest ja dissemineerunud vormist (sealhulgas kesknärvisüsteemi haaratusest) (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Intravenoosse ravi III faasi uuringutes tuvastati ravist tingitud ravimivastased antikehad 6 patsiendil 352-st (1,7%), kes said anifrolumabi soovitatavat annustamisskeemi 60-nädalase uuringuperioodi jooksul.

LTE-uuringus (ravi jätkamine aastatel 2…4) tuvastati ravist tingitud ravimivastased antikehad veel 5-l anifrolumabiga ravitud patsiendil.

Metoodiliste piirangute tõttu on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on SLE patsientidele manustatud kuni 1000 mg intravenoosseid annuseid ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta.

Anifrolumabi üleannustamise korral spetsiifilist ravi ei ole. Üleannustamise korral kasutada vajadusel toetavat ravi koos vastava jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L04AG11 Toimemehhanism

Anifrolumab on inimese monoklonaalne antikeha immunoglobuliin G1 kapa, mis seondub suure spetsiifilisuse ja afiinsusega I tüüpi interferooni retseptori alaühikuga 1 (IFNAR1). Selline seondumine inhibeerib I tüüpi interferooni signaaliülekannet, blokeerides seeläbi I tüüpi interferoonide (IFN) bioloogilise aktiivsuse. Anifrolumab põhjustab ka IFNAR1 sisenemist, vähendades seeläbi rakupinnal retseptoriga seondumisvalmis IFNAR1 hulka. Retseptori vahendatud I tüüpi IFN-i signaaliülekande blokeerimine pärsib IFN-ile reageerivate geenide ekspressiooni ning ka järgnevaid põletikulisi ja immunoloogilisi protsesse. I tüüpi IFN-i inhibeerimine blokeerib plasmarakkude diferentseerumise ja normaliseerib perifeersete T-rakkude alamrühmi, taastades tasakaalu omandatud ja kaasasündinud immuunsuse vahel, mis on SLE korral häiritud.

Farmakodünaamilised toimed

SLE-ga täiskasvanud patsientidele anifrolumabi manustamine annustes ≥ 300 mg intravenoosse infusioonina iga 4 nädala järel näitas 21 geenist koosneva I tüüpi interferooni farmakodünaamilise (FD) signatuuri järjepidevat neutraliseerimist (≥ 80%) veres. See allasurumine ilmnes juba 4 nädalat pärast ravi ning jäi kas püsima või suurenes veelgi 52-nädalase raviperioodi jooksul. Pärast ravi lõpetamist anifrolumabiga SLE kliiniliste uuringute 52-nädalase raviperioodi lõppedes taastusid vereproovides I tüüpi IFN-i FD signatuuri ravieelsed väärtused 8…12 nädala jooksul. Anifrolumabi

150 mg intravenoosne manustamine pärssis varajasel hindamisel geenisignatuuri < 20%, mis

raviperioodi lõpuks saavutas maksimumi < 60%. Ravieelse dsDNA vastaste antikehade positiivse leiuga SLE patsientidel viis ravi 300 mg

anifrolumabiga aja jooksul 52 nädala vältel dsDNA vastaste antikehade arvulise vähenemiseni. 52 nädala jooksul 300 mg anifrolumabi saanud madala komplemendi tasemega (C3 ja C4) patsientidel

täheldati komplemendi sisalduse suurenemist. Kliiniline efektiivsus

Anifrolumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes 52-nädalase raviperioodiga mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kolmanda faasi uuringus (uuring 1 [TULIP 1] ja uuring 2 [TULIP 2]). Patsientidel diagnoositi SLE vastavalt Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (1997) klassifikatsioonikriteeriumitele.

Kõik patsiendid olid vanuses ≥ 18 aastat ja neil oli mõõdukas kuni raske haigus mõõdetuna SLE haiguse aktiivsuse indeks 2000 (SLE Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K) skooriga ≥ 6 punkti, organite haaratus põhines BILAG (British Isles Lupus Assessment Group, Briti saarte luupuse hindamisgrupp) hinnangul ja arsti üldhinnangul (Physician’s Global Assessment, PGA) skooriga ≥ 1, hoolimata SLE standardravi saamisest, mis sisaldas uuringueelselt kas üksinda või kombineeritult suukaudseid kortikosteroide, malaariavastaseid ravimeid ja/või immunosupressante. Peale suukaudsete kortikosteroidide (prednisoon või ekvivalent), mille annuse järk-järguline vähendamine oli ette nähtud uuringuplaanis, jätkasid patsiendid kliiniliste uuringute jooksul stabiilsetes annustes senist SLE ravi. Uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli raske aktiivne luupusnefriit, ning samuti patsiendid, kellel oli raske aktiivne kesknärvisüsteemi luupus. Teiste bioloogiliste ravimite ja tsüklofosfamiidi kasutamine ei olnud kliiniliste uuringute jooksul lubatud. Teisi bioloogilisi ravimeid saavad patsiendid pidid enne uuringutega liitumist läbima vähemalt 5 poolväärtusaja pikkuse ravimi organismist eemaldamise perioodi. Mõlemad uuringud viidi läbi Põhja-Ameerikas, Euroopas, Lõuna-Ameerikas ja Aasias. Patsiendid said anifrolumabi või platseebot, mida manustati intravenoosse infusioonina iga 4 nädala järel.

Uuring 1 (N = 457) ja uuring 2 (N = 362) olid sarnase ülesehitusega.

Uuringus 1 oli esmaseks tulemusnäitajaks SLE ravivastuse indeksi (SRI-4) vastus, mida määratleti kõikide järgnevate kriteeriumide täitmise järgi 52. nädalal võrreldes algtasemega:

• SLEDAI-2K algskoori vähenemine ≥ 4 punkti võrra;
• uuringueelsega võrreldes ei ole haaratud ühtegi uut organsüsteemi 1 või enama BILAG A või 2 või enama BILAG B määratluse kohaselt;
• uuringueelsega võrreldes ei ole halvenenud luupuse haiguse aktiivsus, mis on määratletud kui suurenemine ≥ 0,30 punkti võrra 3-punktilisel PGA visuaalsel analoogskaalal (VAS);
• keelatud ravimeid ei kasutata väljaspool uuringuplaanides lubatud piire;
• ravi ei katkestata.

Uuringus 2 oli esmaseks tulemusnäitajaks 52. nädalal hinnatud Briti saarte luupuse hindamisgrupi põhine kombineeritud luupuse hindamise (BICLA) vastus, mida määratleti kui paranemist kõikides organsüsteemides, mille aktiivsus algtasemel oli mõõdukas või raske:

• BILAG A algtaseme vähenemine B/C/D tasemeks ja BILAB B algtaseme vähenemine C/D tasemeks ja mitte ühtegi BILAG-i halvenemist teistes organsüsteemides, mis on määratletud kui ≥ 1 uut BILAG A-d või ≥ 2 uut BILAG B-d;
• uuringueelsega võrreldes ei ole halvenenud SLEDAI-2K, kus halvenemist määratletakse kui suurenemist > 0 punkti võrra algtasemest;
• uuringueelsega võrreldes ei ole halvenenud luupuse haiguse aktiivsus, kus halvenemine on määratletud kui suurenemine ≥ 0,30 punkti võrra 3-punktilisel PGA VAS-il;
• keelatud ravimeid ei kasutata väljaspool uuringuplaanides lubatud piire;
• ravi ei katkestata.

Mõlemas uuringus olid teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad suukaudsete kortikosteroidide vähendatud annuse ja aastase ägenemiste määra säilitamine. Mõlemas uuringus hinnati 300 mg anifrolumabi efektiivsust võrreldes platseeboga.

Patsientide demograafilised andmed oli mõlemas uuringus üldiselt sarnased; vanuse mediaan oli 41,3 ja 42,1 aastat (vahemik 18…69), 4,4% ja 1,7% olid ≥ 65-aastased, 92% ja 93% naised, 71% ja 60% valged, 14% ja 12% mustanahalised/afroameeriklased ning 5% ja 17% asiaadid vastavalt uuringutes 1 ja 2. Mõlemas uuringus oli 72%-l patsientidest suur haiguse aktiivsus (SLEDAI-2K skoor ≥ 10). Uuringutes 1 ja 2 oli vastavalt 48%-l ja 49%-l raske haigus (BILAG A) vähemalt ühes organsüsteemis ning 46%-l ja 47%-l mõõdukas haigus (BILAG B) vähemalt kahes organsüsteemis. Kõige sagedamini haaratud organsüsteemid (uuringueelselt BILAG A või B) olid nahk ja limaskestad (uuring 1: 87%, uuring 2: 85%) ning lihased ja luustik (uuring 1: 89%, uuring 2: 88%).

Uuringutes 1 ja 2 olid 90% patsientidest (mõlemas uuringus) seropositiivsed tuumavastaste antikehade (anti-nuclear antibodies, ANA) ning 45% ja 44% DNA kaksikahela vastaste (anti-double-stranded DNA, anti-dsDNA) antikehade suhtes; 34%-l ja 40%-l patsientidest oli väike C3 ning 21%-l ja 26%-l väike C4 sisaldus.

Uuringueelselt samaaegse standardravina kasutatud olid suukaudsed kortikosteroidid (uuring 1: 83%, uuring 2: 81%), malaariavastased ravimid (uuring 1: 73%, uuring 2: 70%) ja immunosupressandid (uuring 1: 47%, uuring 2: 48%; sealhulgas asatiopriin, metotreksaat, mükofenolaat ja misoribiin). Nendel patsientidel, kes said enne uuringut suukaudseid kortikosteroide (prednisoon või ekvivalent), oli keskmine ööpäevane annus uuringus 1 12,3 mg ja uuringus 2 10,7 mg. Nädalatel 8…40 pidid patsiendid, kes said enne uuringut suukaudseid kortikosteroide annuses ≥ 10 mg ööpäevas, vähendama annust järk-järgult ≤ 7,5 mg-ni ööpäevas, välja arvatud juhul, kui tekkis haiguse aktiivsuse halvenemine.

BICLA ja SRI-4 ravivastuse puhul loeti patsiendid, kes katkestasid ravi enne 52. nädalat, ravivastust mittesaavutanuteks. Uuringutes 1 ja 2 katkestas ravi enne 52. nädalat vastavalt 35 (19%) ja 27 (15%) anifrolumabi saanud patsienti ning 38 (21%) ja 52 (29%) platseebot saanud patsienti. Tulemused on toodud tabelis2.

Tabel 2 Efektiivsustulemused SLE-ga täiskasvanutel uuringus 1 ja uuringus 2

BICLA ravivastus 52. nädalal* Ravivastuse saavutanute osakaal, 47,1 30,2 47,8 31,5 % (n/N) (85/180) (55/184) (86/180) (57/182)

Erinevuse % (95% CI) 17,0 (7,2; 26,8) 16,3 (6,3; 26,3) BICLA ravivastuse komponendid:

BILAG paranemine, n (%) † 85 (47,2) 58 (31,5) 88 (48,9) 59 (32,4) SLEDAI-2K mittehalvenemine, n 121 (67,2) 104 (56,5) 122 (67,8) 94 (51,6) (%) †

PGA mittehalvenemine, n (%) † 117 (65,0) 105 (57,1) 122 (67,8) 95 (52,2) Ravi mittekatkestamine, n (%) 145 (80,6) 146 (79,3) 153 (85,0) 130 (71,4)

Keelatud ravimite mittekasutamine 140 (77,8) 128 (69,6) 144 (80,0) 123 (67,6) väljaspool uuringuplaanis lubatud piire, n (%)

SRI-4 ravivastus 52. nädalal* Ravivastuse saavutanute osakaal, 49,0 43,0 55,5 37,3 % (n/N) † (88/180) (79/184) (100/180) (68/182)

Erinevuse % (95% CI) 6,0 (-4,2; 16,2) 18,2 (8,1; 28,3) Suukaudsete kortikosteroidide vähendatud annuse säilitamine ‡

Ravivastuse saavutanute osakaal, 49,7 33,1 51,5 30,2 % (n/N) † (51/103) (34/102) (45/87) (25/83)

Erinevuse % (95% CI) 16,6 (3,4; 29,8) 21,2 (6,8; 35,7) Ägenemiste määr

Aastase ägenemiste määra 0,57 0,68 0,43 0,64 näitaja, (95% CI) (0,43; 0,76) (0,52; 0,90) (0,31; 0,59) (0,47; 0,86)

Määrade suhte näitaja (95% CI) 0,83 (0,61; 1,15) 0,67 (0,48; 0,94) BICLA: BILAG-põhine kombineeritud luupuse hindamine; BILAG: Briti saarte luupuse hindamisgrupp; PGA: arsti üldhinnang; SLEDAI-2K: süsteemse erütematoosse luupuse haiguse aktiivsuse indeks 2000; SRI-4: SLE ravivastuse indeks. Kõik patsiendid said standardravi. * BICLA ja SRI-4 põhinevad koondhinnangul, kus ravi katkestamine või ravimite kasutamise piiramine on osa ravivastuse kriteeriumidest. † Patsiendid, kes lõpetasid ravi või kasutasid keelatud ravimeid väljaspool uuringuplaanis lubatud piire, loeti ravivastust mittesaavutanuteks. ‡ Patsientide alamrühm, kes said enne uuringut suukaudseid kortikosteroide annuses ≥ 10 mg ööpäevas. Ravivastuse saavutanuid määratleti kui patsiente, kellel oli 40. nädalal annust vähendatud ≤ 7,5 mg-ni ööpäevas ja see püsis 52. nädalal. Pikaajaline jätku-uuring Patsiendid, kes lõpetasid 52-nädalase osaluse uuringutes 1 ja 2 (põhiuuringud), olid sobivad jätkama ravi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 3-aastases pikaajalises jätku-uuringus (LTE). Patsiendid, kes olid uuringutes 1 ja 2 saanud anifrolumabi kas annuses 150 mg või 300 mg, said LTE-uuringus anifrolumabi annuses 300 mg. Patsiendid, kes olid uuringutes 1 ja 2 saanud platseebot, randomiseeriti uuesti vahekorras 1 : 1 saama kas 300 mg anifrolumabi või platseebot; LTE-uuringus oli 300 mg anifrolumabi ja platseebo saamise ligikaudne suhe 4 : 1. Pikaajalist efektiivsust hinnati patsientidel, kes said põhiuuringus 300 mg anifrolumabi või platseebot ja jätkasid sama ravi LTE-uuringus (anifrolumab N = 257; platseebo N = 112). Nende seas said 69% anifrolumabiga ravitud patsientidest (177/257) ja 46% platseebot saanud patsientidest (52/112) ravi kokku 4 aasta jooksul. 208. nädalal oli keskmine SLEDAI-2K skoor (SE) anifrolumabi saanud patsientidel (n = 140) 3,4 (0,25) ja platseebot saanud patsientidel (n = 44) 4,0 (0,46).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada anifrolumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta süsteemse erütematoosse luupuse ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Anifrolumabi farmakokineetikat (FK) uuriti pärast 100…1000 mg iga 4 nädala järel manustatavate intravenoossete annuste ja 120 mg subkutaansete nädalaannuste manustamist SLE-ga täiskasvanud

patsientidele ning pärast intravenoosse või subkutaanse üksikannuse manustamist tervetele

vabatahtlikele. Annusevahemikus 100…1000 mg on anifrolumabil mittelineaarne FK. FK ekspositsioon vähenes

kiiremini annuste puhul, mis olid väiksemad kui 300 mg iga 4 nädala järel (soovitatav intravenoosne annus).

Imendumine Anifrolumabi manustatakse intravenoosse infusioonina.

Jaotumine

Populatsiooni FK analüüsi põhjal oli anifrolumabi hinnanguline tsentraalne ja perifeerne jaotusruumala 68 kg kaaluval patsiendil vastavalt 3,48 l ja 1,72 l.

Biotransformatsioon Anifrolumab on valk, mistõttu ei ole spetsiifilisi metabolismi uuringuid läbi viidud.

Anifrolumab eritub IFNAR-vahendatud eliminatsiooni sihtmärkraja ja retikuloendoteliaalsüsteemi kaudu, kus anifrolumab lagundatakse eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja üksikuteks aminohapeteks proteolüütiliste ensüümide poolt, mis on organismis laialdaselt jaotunud. Eritumine

IFNAR1-vahendatud kliirensi küllastumise tõttu suuremate annuste kasutamisel suureneb ekspositsioon rohkem kui proportsionaalselt annusega.

Populatsiooni FK modelleerimise põhjal oli hinnanguline tüüpiline süsteemne kliirens (CL) 0,146 l ööpäevas. Pikaajalise jälgimise tulemusena leiti, et anifrolumabi kliirens on 2. kuni 4. raviaastal stabiilne. Populatsiooni FK analüüsi põhjal oli ligikaudu 16 nädalat pärast anifrolumabi viimase annuse

manustamist ravimi kontsentratsioon seerumis enamikel patsientidel (95%) allpool määratavuse piiri, kui anifrolumabi oli manustatud ühe aasta jooksul. Patsientide erirühmad

Puudus süsteemse kliirensi kliiniliselt oluline erinevus vanuse, rassi, etnilise kuuluvuse, piirkonna, soo, IFN staatuse või kehakaalu põhjal, mis vajaks annuse kohandamist.

Eakad Populatsiooni FK analüüsi põhjal ei mõjutanud vanus (vahemik 18…70 aastat) anifrolumabi kliirensit; populatsiooni FK andmestik hõlmas 33 ≥ 65-aastast patsienti (3%).

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju hindamiseks anifrolumabile ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud. Populatsiooni FK analüüside põhjal oli anifrolumabi kliirens võrreldav eGFR väärtuste kerge (60…89 ml/min/1,73 m2) ja mõõduka vähenemisega (30…59 ml/min/1,73 m2) ning normaalse neerufunktsiooniga (≥ 90 ml/min/1,73 m2) SLE patsientidel. eGFR-i tõsise vähenemise või lõppstaadiumis neeruhaigusega (< 30 ml/min/1,73 m2) SLE patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja; anifrolumab ei eritu neerude kaudu.

Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli valgu ja kreatiniini suhe uriinis (urine

protein/creatinine ratio, UPCR) > 2 mg/mg. Populatsiooni FK analüüside põhjal ei mõjutanud UPCR-i suurenemine oluliselt anifrolumabi kliirensit.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju hindamiseks anifrolumabile ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Kuna anifrolumab kui IgG1 monoklonaalne antikeha eritub peamiselt katabolismi teel ning ei metaboliseeru maksaensüümide vahendusel, siis ei mõjuta maksafunktsiooni muutused tõenäoliselt anifrolumabi eritumist. Populatsiooni FK analüüside põhjal ei olnud uuringueelsetel maksafunktsiooni biomarkeritel (ALAT-i ja ASAT-i aktiivsus ≤ 2,0 x kõrgem normivahemiku ülempiirist [ULN] ja üldbilirubiin) kliiniliselt olulist mõju anifrolumabi kliirensile.

Koostoimed Populatsiooni FK analüüside põhjal ei mõjutanud suukaudsete kortikosteroidide, malaariavastaste

ravimite, immunosupressantide (sh asatiopriin, metotreksaat, mükofenolaat ja misoribiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, AKE inhibiitorite ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine olulisel määral anifrolumabi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised uuringud

Farmakoloogilise ohutuse või korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud makaakidel ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Anifrolumab on monoklonaalne antikeha, millega ei ole genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

IFNAR1 blokaadi näriliste mudelites on täheldatud kartsinogeense potentsiaali suurenemist. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata.

Reproduktsioonitoksilisus

Arengutoksilisus Makaakidega läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati embrüo/loote kaotuse esinemissageduse suurenemist; nende leidude esinemissagedus jäi varasemate kontrollnäitajate piiridesse ning ei olnud statistiliselt oluline. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata. Toimet emasloomale ega postnataalsele arengule ei ole täheldatud ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kuni ligikaudu 28 korda suuremad inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest AUC põhjal. Olemasolevate andmete põhjal ei saa välistada anifrolumabi võimalikku mõju eostumisele ja implantatsioonile.

Fertiilsus Loomkatsetes ei ole otseselt hinnatud toimet isas- ja emasloomade fertiilsusele. 9-kuulises korduvtoksilisuse uuringus ei täheldatud makaakidel anifrolumabiga seotud kõrvaltoimeid isas- ja emasloomade fertiilsuse kaudsetele näitajatele, mis põhinesid seemnevedeliku analüüsil, spermatogeneesi staadiumi määramisel, menstruatsioonitsüklil, elundite kaalul ja histopatoloogilistel leidudel reproduktiivorganites, kui kasutati ligikaudu 58-kordset intravenoosset ja 52-kordset subkutaanset inimesele soovitatavat maksimaalset annust AUC põhjal.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Lüsiinvesinikkloriid Trehaloosdihüdraat Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Lahjendatud infusioonilahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C ja 4 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe pärast lahjendamist ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaal

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda, loksutada ega hoida kuuma käes.

Lahjendatud infusioonilahus

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2,0 ml kontsentraati läbipaistvast I tüüpi klaasist viaalis, millel on elastomeerist punnkork ja hall alumiiniumist ümbris eemaldatava kattega.

Pakendi suurus on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Saphnelo on üheannuselises viaalis. Infusioonilahuse peab valmistama ja manustama tervishoiutöötaja nagu on kirjeldatud allpool, järgides aseptika nõudeid:

Lahuse valmistamine

1. Kontrollige ravimit visuaalselt nähtavate osakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes. Saphnelo on selge kuni pärlendav, värvitu kuni kergelt kollakas lahus. Kui märkate lahuses hägusust, värvuse muutust või nähtavaid osakesi, tuleb viaal hävitada. Viaali ei tohi loksutada.

2. Lahjendage 2,0 ml Saphnelo infusioonilahuse kontsentraati infusioonikotis naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega mahuni 50 ml või 100 ml.

3. Lahuse segamiseks pöörake kotti ettevaatlikult ümber. Ärge loksutage.

4. Viaali järele jäänud kontsentraat tuleb hävitada.

5. Infusioonilahus on soovitatav manustada kohe pärast valmistamist. Kui infusioonilahust on hoitud külmkapis (vt lõik 6.3), peab see enne manustamist saavutama toatemperatuuri (15 °C…25 °C).

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1623/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. veebruar 2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27. august 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Saphnelo 120 mg süstelahus süstlis Saphnelo 120 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 120 mg anifrolumabi* 0,8 ml-s.

Üks pen-süstel sisaldab 120 mg anifrolumabi* 0,8 ml-s.

*Anifrolumab on inimese monoklonaalne antikeha immunoglobuliin G1 kapa (IgG1κ), mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiire müeloomirakkudes (NS0).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks süstel/pen-süstel sisaldab 0,4 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)

Selge kuni pärlendav, värvitu kuni kergelt kollakas lahus, pH 5,9.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Saphnelo on näidustatud täiendava ravina täiskasvanud patsientidele, kellel esineb standardravile vaatamata mõõdukas kuni raske aktiivne autoantikehade positiivse leiuga süsteemne erütematoosne luupus.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima süsteemse erütematoosse luupuse (systemic lupus erythematosus, SLE) ravikogemusega arst.

Patsient võib ise või patsiendi hooldaja võib Saphnelot subkutaanselt manustada pärast seda, kui tervishoiutöötaja leiab, et see on sobiv. Tervishoiutöötaja peab läbi viima subkutaanse süstetehnika alase põhjaliku väljaõppe vastavalt kasutusjuhendile ning teavitama ülitundlikkusreaktsioonide nähtudest ja sümptomitest (vt lõik 4.4).

Annustamine Soovitatav annus on 120 mg, manustatuna subkutaanse süstena üks kord nädalas.

Vahelejäänud annus Kui subkutaanne annus jääb vahele, tuleb patsienti juhendada, et ta manustaks Saphnelot niipea kui meelde tuleb. Seejärel saab patsient alustada uut iganädalast manustamisskeemi alates vahelejäänud annuse manustamise päevast või jätkata annustamist tavapärasel manustamispäeval eeldusel, et süstete vaheline intervall on vähemalt 3 päeva.

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik. ≥ 65-aastaste isikute kohta on andmeid piiratud hulgal (n = 33); üle 75-aastaste patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik. Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravikogemus puudub (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Saphnelo ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Subkutaanne.

Saphnelot manustatakse subkutaanse süstena reie- või kõhupiirkonda, vähemalt 5 cm kaugusele nabast. Kui ravimit süstib tervishoiutöötaja või hooldaja, võib kasutada ka õlavarre piirkonda. Ravimit ei tohi süstida piirkonda, kus nahk on hell, verevalumiga, punetav või kõvastunud. Samasse piirkonda süstimisel tuleb patsiente juhendada, et nad kasutaksid süstekohta, mis on vähemalt 3 cm kaugusel eelmisest süstekohast.

Kasutusjuhendis on toodud põhjalikud juhised Saphnelo subkutaanse manustamise kohta süstlist või pen-süstlist.

Üleminek ühelt manustamisviisilt teisele Kui patsient viiakse intravenoosselt manustamiselt üle subkutaansele manustamisele, tuleb esimene subkutaanne süste manustada ligikaudu 2 nädalat pärast viimast intravenoosset annust.

Kui patsient viiakse subkutaanselt manustamiselt üle intravenoossele manustamisele, tuleb esimene intravenoosne infusioon manustada ligikaudu 3...4 nädalat pärast viimast subkutaanset annust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Kliinilistest uuringutest välja jäetud patsiendirühmad

Anifrolumabi ei ole uuritud kombinatsioonis teiste bioloogiliste ravimeetoditega, sealhulgas B-rakkude vastu suunatud ravidega. Seetõttu ei soovitata anifrolumabi ravi kombineerida bioloogiliste ravimeetoditega.

Raske aktiivse kesknärvisüsteemi luupuse või raske aktiivse luupusnefriidiga patsientidel ei ole anifrolumabi kasutamist uuritud (vt lõik 5.1).

Ülitundlikkus

Anifrolumabi manustamise järgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, kaasa arvatud anafülaksiast (vt lõik 4.8).

52-nädalase kestusega intravenoosse ja subkutaanse ravi kliinilistes uuringutes teatati tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest (sealhulgas angioödeemist) 0,5%-l anifrolumabi saanud patsientidest.

Tõsise ülitundlikkusreaktsiooni (nt anafülaksia) tekkimisel tuleb anifrolumabi manustamine kohe katkestada ja alustada sobivat ravi.

Infektsioonid

Anifrolumab suurendab hingamisteede infektsioonide ja vöötohatise (herpes zoster) riski; täheldatud on dissemineerunud vöötohatise juhtusid (vt lõik 4.8). SLE patsientidel, kes saavad ka ravi immunosupressantidega, võib olla suurem risk vöötohatise infektsioonide tekkeks.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes esines tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppenud infektsioone (kaasa arvatud pneumoonia), sealhulgas anifrolumabi saanud patsientidel.

Toimemehhanismi tõttu tuleb anifrolumabi ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on krooniline infektsioon, anamneesis korduvad infektsioonid või esinevad teadaolevad riskifaktorid infektsiooni tekkeks. Ükskõik millise kliiniliselt olulise aktiivse infektsiooniga patsientidel ei tohi ravi anifrolumabiga alustada enne, kui infektsioon on taandunud või piisavalt ravitud. Patsiente tuleb juhendada, et nad otsiksid kliiniliselt olulise infektsiooni nähtude või sümptomite korral arstiabi. Kui patsiendil tekib infektsioon või see ei allu standardravile, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja kaaluda hoolega ravi katkestamist anifrolumabiga kuni infektsiooni taandumiseni.

Primaarse immuunpuudulikkuse anamneesiga patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

Platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest jäeti välja aktiivse tuberkuloosi anamneesi või latentse tuberkuloosiga patsiendid, kelle puhul puudus kinnitus piisava ravikuuri läbimise kohta. Ravimata latentse tuberkuloosiga patsientidel tuleb enne anifrolumabiga ravi alustamist kaaluda tuberkuloosivastase ravi läbimist. Anifrolumabi ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele. Immuniseerimised

Enne ravi alustamist tuleb lõpule viia kõik vajalikud immuniseerimised vastavalt kehtivatele immuniseerimisjuhistele. Anifrolumabiga ravi saavatel patsientidel tuleb elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide samaaegset kasutamist vältida.

Väikesel arvul patsientidel on hinnatud mitte-elusvaktsiinide suhtes tekkinud immuunvastuseid (vt lõik 4.5).

Pahaloomulised kasvajad

Anifrolumabi mõju pahaloomuliste kasvajate võimalikule tekkele on teadmata. Uuringuid ei ole läbi viidud patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomuline kasvaja; kuid SLE kliinilistes uuringutes sobisid osalema lame- või basaalrakk-nahavähiga või emakakaelavähiga patsiendid, kelle kasvaja oli täielikult eemaldatud või piisavalt ravitud.

52-nädalase kestusega intravenoosse ja subkutaanse ravi kliinilistes uuringutes teatati pahaloomulise kasvaja (sealhulgas mittemelanoomsed nahavähid) tekkest 0,9%-l anifrolumabi saanud patsientidest võrreldes 0,6%-ga platseebo puhul (kokkupuute järgi kohandatud esinemuskordaja [exposure-adjusted incidence rate, EAIR]: vastavalt 0,95 ja 0,64 juhtu 100 patsiendiaasta [patient years, PY] kohta).

Pahaloomulisi kasvajaid (välja arvatud mittemelanoomsed nahavähid) täheldati vastavalt 0,5%-l ja 0,6%-l anifrolumabi ja platseebot saanud patsientidest. Pahaloomulised kasvajad, mida täheldati anifrolumabi saanud patsientidel rohkem kui ühel juhul, olid rinnavähk ja lamerakk-kartsinoom.

Patsientidel, kellel esinevad teadaolevad riskifaktorid pahaloomulise kasvaja tekkeks või kordumiseks, tuleb individuaalselt kaaluda kasu ja riski suhet. Ravi jätkamise kaalumisel patsientidel, kellel tekib pahaloomuline kasvaja, tuleb olla ettevaatlik.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Ravim sisaldab 0,4 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes süstlis/pen-süstlis, mis vastab 0,5 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud.

Anifrolumab ei metaboliseeru maksaensüümide vahendusel ega eritu neerude kaudu.

Kroonilise põletikuga kaasnev teatud tsütokiinide sisalduse suurenemine pärsib mõningate CYP450 ensüümide teket. Anifrolumab pärsib mõõdukalt mõnede tsütokiinide taset; mõju CYP450 aktiivsusele on teadmata. Patsientidel, kes saavad ravi teiste ravimitega, mis on kitsa terapeutilise indeksiga CYP substraadid ning mille annust individuaalselt kohandatakse (nt varfariin), on soovitatav terapeutiline jälgimine.

Immuunvastus

Mitte-elusvaktsiinid Eksperimentaalses uuringus hinnati väikesel arvul mõõduka kuni raske SLE-ga täiskasvanud patsientidel immuunvastuse teket hooajalise gripi vastase mitte-elusvaktsiini suhtes. Hooajalise gripiviiruse vastase vaktsineerimise tulemusena tekkinud antikehade vahendatud humoraalne immuunvastus oli arvuliselt võrreldav lisaks standardravile anifrolumabi saanud ja ainult standardravi saanud patsientidel.

Elusvaktsiinid Anifrolumabi samaaegset kasutamist koos elusvaktsiinide ja nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Saphnelo kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).

Loomkatsed ei ole andnud kindlaid tulemusi kahjuliku toime kohta reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Saphnelo kasutamine raseduse ajal ja kontratseptsiooni mittekasutavatel rasestumisvõimelistel naistel ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu õigustab võimalikku riski.

Imetamine

Ei ole teada, kas anifrolumab eritub rinnapiima. Anifrolumabi leiti emaste makaakide piimast (vt lõik 5.3).

Riski rinnapiimaga toidetavale lapsele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või Saphneloga ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Inimeste kohta fertiilsusandmed puuduvad.

Loomkatsed ei näita anifrolumabi ebasoodsat toimet kaudsetele fertiilsusnäitajatele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Saphnelo ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ravi ajal anifrolumabiga kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioon (32%), bronhiit (9,8%), infusiooniga seotud reaktsioon (9,4%) ja vöötohatis (5,4%). Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid vöötohatis (0,3%) ja bronhiit (0,3%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klasside järgi, vt tabel 1. Igas organsüsteemi klassis on eelisterminid toodud esinemissageduse ja seejärel tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kõrvaltoimed MedDRA MedDRA eelistermin Esinemissagedus organsüsteemi klass Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede infektsioon* Väga sage infestatsioonid

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage

Lihaste, luustiku ja Artralgia Teadmata sidekoe kahjustused

Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud reaktsioon‡ Sage protseduuri tüsistused * Rühmitatud terminid: ülemiste hingamisteede infektsioon (sh ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, farüngiit); bronhiit (sh bronhiit, viiruslik bronhiit, trahheobronhiit); hingamisteede infektsioon (sh hingamisteede infektsioon, viiruslik hingamisteede infektsioon, bakteriaalne hingamisteede infektsioon). § Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool ja lõik 4.4. ‡ Ainult intravenoosse infusioonina manustamise korral.

Pikaajaline ohutus

Patsiendid, kes lõpetasid 52-nädalase osaluse III faasi intravenoosse ravi uuringutes 1 ja 2, olid sobivad jätkama ravi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga pikaajalises jätku-uuringus

(long-term extension, LTE) veel 3 aasta jooksul (vt lõik 5.1). Intravenoosse anifrolumabi üldine pikaajaline ohutusprofiil oli kooskõlas 52-nädalastes uuringutes täheldatuga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ülitundlikkus

52-nädalase kestusega kontrolliga intravenoosse ja subkutaanse ravi kliinilistes uuringutes oli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedus anifrolumabi rühmas 2,2% ja platseeborühmas 0,5%. Ülitundlikkusreaktsioonid olid valdavalt kerge kuni mõõduka raskusega. Üks ülitundlikkuse juht subkutaanse ravi uuringus viis anifrolumabiga ravi katkestamiseni. 52-nädalase kestusega intravenoosse ravi kliinilistes uuringutes teatati kõikidest

ülitundlikkusreaktsioonidest esimese 6 infusiooni puhul. Ühest tõsisest kõrvaltoimena tekkinud ülitundlikkuse juhust teatati patsiendi esimese infusiooni ajal; patsient jätkas ravi anifrolumabiga, millele järgnevate infusioonide puhul eelnes premedikatsiooni manustamine. SLE arendusprogrammis teatati ühel patsiendil anafülaktilisest reaktsioonist, mis tekkis pärast 150 mg anifrolumabi intravenoosset manustamist, patsient sai ravi ja paranes (vt lõik 4.4).

Infusiooniga seotud reaktsioonid 52-nädalase kestusega kontrolliga intravenoosse ravi kliinilistes uuringutes oli infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus anifrolumabi rühmas 9,4% ja platseeborühmas 7,1%. Infusiooniga seotud reaktsioonid olid kerge või mõõduka raskusega (kõige sagedamad sümptomid olid peavalu, iiveldus, oksendamine, väsimus ja pearinglus); ükski neist ei olnud tõsine ega viinud anifrolumabiga ravi katkestamiseni. Infusiooniga seotud reaktsioonidest teatati kõige sagedamini ravi alguses esimese ja teise infusiooni puhul, järgnevate infusioonide puhul oli teateid vähem.

Respiratoorsed infektsioonid 52-nädalase kestusega kontrolliga intravenoosse ja subkutaanse ravi kliinilistes uuringutes olid esinemissagedused anifrolumabi puhul võrreldes platseeboga: ülemiste hingamisteede infektsioon (32% vs. 21%), bronhiit (9,8% vs. 5,2%) ja hingamisteede infektsioon (2,8% vs. 1,2%). Infektsioonid olid valdavalt mittetõsised, kerge või mõõduka raskusega ning taandusid ilma anifrolumabiga ravi katkestamiseta (vt lõik 4.4).

Vöötohatis 52-nädalase kestusega kontrolliga intravenoosse ja subkutaanse ravi kliinilistes uuringutes oli vöötohatise infektsioonide esinemissagedus anifrolumabi rühmas 5,4% ja platseeborühmas 1,2% (vt lõik 4.4). Keskmine haigestumise tekkeaeg anifrolumabiga ravitud patsientidel oli 132 päeva (vahemik 2…351 päeva).

LTE-uuringus (intravenoosne manustamine) vähenesid esinemissageduse näitajad aja jooksul.

Vöötohatise infektsioonid piirdusid valdavalt paiksete nahanähtudega, olid kerge või mõõduka raskusega ja möödusid ilma anifrolumabi ravi katkestamata. Teatatud on ka mitme dermatoomi haaratusest ja dissemineerunud vormist (sealhulgas kesknärvisüsteemi haaratusest) (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Intravenoosse ravi III faasi uuringutes tuvastati ravist tingitud ravimivastased antikehad 6 patsiendil 352-st (1,7%), kes said anifrolumabi soovitatavat annustamisskeemi 60-nädalase uuringuperioodi jooksul.

LTE-uuringus (ravi jätkamine aastatel 2…4) tuvastati ravist tingitud ravimivastased antikehad veel 5-l anifrolumabiga ravitud patsiendil.

Metoodiliste piirangute tõttu on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Subkutaanse ravi III faasi uuringus tuvastati ravist tingitud ravimivastased antikehad 9 patsiendil 178-st (5,1%), kes said anifrolumabi 52-nädalase raviperioodi jooksul; neutraliseerivaid antikehi ei tuvastatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on SLE patsientidele manustatud kuni 1000 mg intravenoosseid annuseid ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta.

Anifrolumabi üleannustamise korral spetsiifilist ravi ei ole. Üleannustamise korral kasutada vajadusel toetavat ravi koos vastava jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L04AG11

Toimemehhanism

Anifrolumab on inimese monoklonaalne antikeha immunoglobuliin G1 kapa, mis seondub suure spetsiifilisuse ja afiinsusega I tüüpi interferooni retseptori alaühikuga 1 (IFNAR1). Selline seondumine inhibeerib I tüüpi interferooni signaaliülekannet, blokeerides seeläbi I tüüpi interferoonide (IFN) bioloogilise aktiivsuse. Anifrolumab põhjustab ka IFNAR1 sisenemist, vähendades seeläbi rakupinnal retseptoriga seondumisvalmis IFNAR1 hulka. Retseptori vahendatud I tüüpi IFN-i signaaliülekande blokeerimine pärsib IFN-ile reageerivate geenide ekspressiooni ning ka järgnevaid põletikulisi ja immunoloogilisi protsesse. I tüüpi IFN-i inhibeerimine blokeerib plasmarakkude diferentseerumise ja normaliseerib perifeersete T-rakkude alamrühmi, taastades tasakaalu omandatud ja kaasasündinud immuunsuse vahel, mis on SLE korral häiritud. Farmakodünaamilised toimed

SLE-ga täiskasvanud patsientidele iga 4 nädala järel ≥ 300 mg anifrolumabi intravenoosne ja üks kord nädalas 120 mg subkutaanne manustamine näitas 21 geenist koosneva I tüüpi interferooni farmakodünaamilise (FD) signatuuri järjepidevat neutraliseerimist (≥ 80%) veres. See allasurumine ilmnes juba 4 nädalat pärast ravi ning jäi kas püsima või suurenes veelgi 52-nädalase raviperioodi jooksul. Pärast ravi lõpetamist anifrolumabiga SLE kliiniliste uuringute 52-nädalase raviperioodi lõppedes taastusid vereproovides I tüüpi IFN-i FD signatuuri ravieelsed väärtused 8…12 nädala jooksul.

Anifrolumab 150 mg (intravenoosne) pärssis varajasel hindamisel geenisignatuuri < 20%, mis raviperioodi lõpuks saavutas maksimumi < 60%.

Ravieelse dsDNA vastaste antikehade positiivse leiuga SLE patsientidel viis ravi 300 mg

anifrolumabiga iga 4 nädala järel intravenoosselt ja üks kord nädalas 120 mg subkutaanselt aja jooksul 52 nädala vältel dsDNA vastaste antikehade arvulise vähenemiseni.

52 nädala jooksul 300 mg anifrolumabi intravenoosselt saanud madala komplemendi tasemega (C3 ja C4) patsientidel täheldati komplemendi sisalduse suurenemist. Kliiniline efektiivsus

Intravenoosne manustamine Anifrolumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes 52-nädalase raviperioodiga mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kolmanda faasi uuringus (uuring 1 [TULIP 1] ja uuring 2 [TULIP 2]). Patsientidel diagnoositi SLE vastavalt Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (1997) klassifikatsioonikriteeriumitele.

Kõik patsiendid olid vanuses ≥ 18 aastat ja neil oli mõõdukas kuni raske haigus mõõdetuna SLE haiguse aktiivsuse indeks 2000 (SLE Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K) skooriga ≥ 6 punkti, organite haaratus põhines BILAG (British Isles Lupus Assessment Group, Briti saarte luupuse hindamisgrupp) hinnangul ja arsti üldhinnangul (Physician’s Global Assessment, PGA) skooriga ≥ 1, hoolimata SLE standardravi saamisest, mis sisaldas uuringueelselt kas üksinda või kombineeritult suukaudseid kortikosteroide, malaariavastaseid ravimeid ja/või immunosupressante. Peale suukaudsete kortikosteroidide (prednisoon või ekvivalent), mille annuse järk-järguline vähendamine oli ette nähtud uuringuplaanis, jätkasid patsiendid kliiniliste uuringute jooksul stabiilsetes annustes senist SLE ravi. Uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli raske aktiivne luupusnefriit, ning samuti patsiendid, kellel oli raske aktiivne kesknärvisüsteemi luupus. Teiste bioloogiliste ravimite ja tsüklofosfamiidi kasutamine ei olnud kliiniliste uuringute jooksul lubatud. Teisi bioloogilisi ravimeid saavad patsiendid pidid enne uuringutega liitumist läbima vähemalt 5 poolväärtusaja pikkuse ravimi organismist eemaldamise perioodi. Mõlemad uuringud viidi läbi Põhja-Ameerikas, Euroopas, Lõuna-Ameerikas ja Aasias. Patsiendid said anifrolumabi või platseebot, mida manustati intravenoosse infusioonina iga 4 nädala järel.

Uuring 1 (N = 457) ja uuring 2 (N = 362) olid sarnase ülesehitusega.

Uuringus 1 oli esmaseks tulemusnäitajaks SLE ravivastuse indeksi (SRI-4) vastus, mida määratleti kõikide järgnevate kriteeriumide täitmise järgi 52. nädalal võrreldes algtasemega:

• SLEDAI-2K algskoori vähenemine ≥ 4 punkti võrra;
• uuringueelsega võrreldes ei ole haaratud ühtegi uut organsüsteemi 1 või enama BILAG A või 2 või enama BILAG B määratluse kohaselt;
• uuringueelsega võrreldes ei ole halvenenud luupuse haiguse aktiivsus, mis on määratletud kui suurenemine ≥ 0,30 punkti võrra 3-punktilisel PGA visuaalsel analoogskaalal (VAS);
• keelatud ravimeid ei kasutata väljaspool uuringuplaanides lubatud piire;
• ravi ei katkestata.

Uuringus 2 oli esmaseks tulemusnäitajaks 52. nädalal hinnatud Briti saarte luupuse hindamisgrupi põhine kombineeritud luupuse hindamise (BICLA) vastus, mida määratleti kui paranemist kõikides organsüsteemides, mille aktiivsus algtasemel oli mõõdukas või raske:

• BILAG A algtaseme vähenemine B/C/D tasemeks ja BILAB B algtaseme vähenemine C/D tasemeks ja mitte ühtegi BILAG-i halvenemist teistes organsüsteemides, mis on määratletud kui ≥ 1 uut BILAG A-d või ≥ 2 uut BILAG B-d;
• uuringueelsega võrreldes ei ole halvenenud SLEDAI-2K, kus halvenemist määratletakse kui suurenemist > 0 punkti võrra algtasemest;
• uuringueelsega võrreldes ei ole halvenenud luupuse haiguse aktiivsus, kus halvenemine on määratletud kui suurenemine ≥ 0,30 punkti võrra 3-punktilisel PGA VAS-il;
• keelatud ravimeid ei kasutata väljaspool uuringuplaanides lubatud piire;
• ravi ei katkestata.

Mõlemas uuringus olid teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad suukaudsete kortikosteroidide vähendatud annuse ja aastase ägenemiste määra säilitamine. Mõlemas uuringus hinnati 300 mg anifrolumabi efektiivsust võrreldes platseeboga.

Patsientide demograafilised andmed oli mõlemas uuringus üldiselt sarnased; vanuse mediaan oli 41,3 ja 42,1 aastat (vahemik 18…69), 4,4% ja 1,7% olid ≥ 65-aastased, 92% ja 93% naised, 71% ja 60% valged, 14% ja 12% mustanahalised/afroameeriklased ning 5% ja 17% asiaadid vastavalt uuringutes 1 ja 2. Mõlemas uuringus oli 72%-l patsientidest suur haiguse aktiivsus (SLEDAI-2K skoor ≥ 10). Uuringutes 1 ja 2 oli vastavalt 48%-l ja 49%-l raske haigus (BILAG A) vähemalt ühes organsüsteemis ning 46%-l ja 47%-l mõõdukas haigus (BILAG B) vähemalt kahes organsüsteemis. Kõige sagedamini haaratud organsüsteemid (uuringueelselt BILAG A või B) olid nahk ja limaskestad (uuring 1: 87%, uuring 2: 85%) ning lihased ja luustik (uuring 1: 89%, uuring 2: 88%).

Uuringutes 1 ja 2 olid 90% patsientidest (mõlemas uuringus) seropositiivsed tuumavastaste antikehade (anti-nuclear antibodies, ANA) ning 45% ja 44% DNA kaksikahela vastaste (anti-double-stranded DNA, anti-dsDNA) antikehade suhtes; 34%-l ja 40%-l patsientidest oli väike C3 ning 21%-l ja 26%-l väike C4 sisaldus.

Uuringueelselt samaaegse standardravina kasutatud olid suukaudsed kortikosteroidid (uuring 1: 83%, uuring 2: 81%), malaariavastased ravimid (uuring 1: 73%, uuring 2: 70%) ja immunosupressandid (uuring 1: 47%, uuring 2: 48%; sealhulgas asatiopriin, metotreksaat, mükofenolaat ja misoribiin). Nendel patsientidel, kes said enne uuringut suukaudseid kortikosteroide (prednisoon või ekvivalent), oli keskmine ööpäevane annus uuringus 1 12,3 mg ja uuringus 2 10,7 mg. Nädalatel 8…40 pidid patsiendid, kes said enne uuringut suukaudseid kortikosteroide annuses ≥ 10 mg ööpäevas, vähendama annust järk-järgult ≤ 7,5 mg-ni ööpäevas, välja arvatud juhul, kui tekkis haiguse aktiivsuse halvenemine.

BICLA ja SRI-4 ravivastuse puhul loeti patsiendid, kes katkestasid ravi enne 52. nädalat, ravivastust mittesaavutanuteks. Uuringutes 1 ja 2 katkestas ravi enne 52. nädalat vastavalt 35 (19%) ja 27 (15%) anifrolumabi saanud patsienti ning 38 (21%) ja 52 (29%) platseebot saanud patsienti. Tulemused on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Efektiivsustulemused SLE-ga täiskasvanutel uuringus 1 ja uuringus 2

BICLA ravivastus 52. nädalal* Ravivastuse saavutanute osakaal, 47,1 30,2 47,8 31,5 % (n/N) (85/180) (55/184) (86/180) (57/182)

Erinevuse % (95% CI) 17,0 (7,2; 26,8) 16,3 (6,3; 26,3)

BICLA ravivastuse komponendid: BILAG paranemine, n (%) † 85 (47,2) 58 (31,5) 88 (48,9) 59 (32,4) SLEDAI-2K mittehalvenemine, n 121 (67,2) 104 (56,5) 122 (67,8) 94 (51,6) (%) †

PGA mittehalvenemine, n (%) † 117 (65,0) 105 (57,1) 122 (67,8) 95 (52,2) Ravi mittekatkestamine, n (%) 145 (80,6) 146 (79,3) 153 (85,0) 130 (71,4)

Keelatud ravimite mittekasutamine 140 (77,8) 128 (69,6) 144 (80,0) 123 (67,6) väljaspool uuringuplaanis lubatud piire, n (%)

SRI-4 ravivastus 52. nädalal* Ravivastuse saavutanute osakaal, 49,0 43,0 55,5 37,3 % (n/N) † (88/180) (79/184) (100/180) (68/182)

Erinevuse % (95% CI) 6,0 (-4,2; 16,2) 18,2 (8,1; 28,3) Suukaudsete kortikosteroidide vähendatud annuse säilitamine ‡

Ravivastuse saavutanute osakaal, 49,7 33,1 51,5 30,2 % (n/N) † (51/103) (34/102) (45/87) (25/83)

Erinevuse % (95% CI) 16,6 (3,4; 29,8) 21,2 (6,8; 35,7) Ägenemiste määr

Aastase ägenemiste määra 0,57 0,68 0,43 0,64 näitaja, (95% CI) (0,43; 0,76) (0,52; 0,90) (0,31; 0,59) (0,47; 0,86)

Määrade suhte näitaja (95% CI) 0,83 (0,61; 1,15) 0,67 (0,48; 0,94) BICLA: BILAG-põhine kombineeritud luupuse hindamine; BILAG: Briti saarte luupuse hindamisgrupp; PGA: arsti üldhinnang; SLEDAI-2K: süsteemse erütematoosse luupuse haiguse aktiivsuse indeks 2000; SRI-4: SLE ravivastuse indeks. Kõik patsiendid said standardravi. * BICLA ja SRI-4 põhinevad koondhinnangul, kus ravi katkestamine või ravimite kasutamise piiramine on osa ravivastuse kriteeriumidest. † Patsiendid, kes lõpetasid ravi või kasutasid keelatud ravimeid väljaspool uuringuplaanis lubatud piire, loeti ravivastust mittesaavutanuteks. ‡ Patsientide alamrühm, kes said enne uuringut suukaudseid kortikosteroide annuses ≥ 10 mg ööpäevas. Ravivastuse saavutanuid määratleti kui patsiente, kellel oli 40. nädalal annust vähendatud ≤ 7,5 mg-ni ööpäevas ja see püsis 52. nädalal. Pikaajaline jätku-uuring Patsiendid, kes lõpetasid 52-nädalase osaluse uuringutes 1 ja 2 (põhiuuringud), olid sobivad jätkama ravi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 3-aastases pikaajalises jätku-uuringus (LTE). Patsiendid, kes olid uuringutes 1 ja 2 saanud anifrolumabi kas annuses 150 mg või 300 mg, said LTE-uuringus anifrolumabi annuses 300 mg. Patsiendid, kes olid uuringutes 1 ja 2 saanud platseebot, randomiseeriti uuesti vahekorras 1 : 1 saama kas 300 mg anifrolumabi või platseebot; LTE-uuringus oli 300 mg anifrolumabi ja platseebo saamise ligikaudne suhe 4 : 1.

Pikaajalist efektiivsust hinnati patsientidel, kes said põhiuuringus 300 mg anifrolumabi või platseebot ja jätkasid sama ravi LTE-uuringus (anifrolumab N = 257; platseebo N = 112). Nende seas said 69% anifrolumabiga ravitud patsientidest (177/257) ja 46% platseebot saanud patsientidest (52/112) ravi kokku 4 aasta jooksul. 208. nädalal oli keskmine SLEDAI-2K skoor (SE) anifrolumabi saanud patsientidel (n = 140) 3,4 (0,25) ja platseebot saanud patsientidel (n = 44) 4,0 (0,46).

Subkutaanne manustamine Subkutaanselt manustatud anifrolumabi ohutust ja efektiivsust hinnati 52-nädalase raviperioodiga mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus. Kõik patsiendid olid vanuses ≥ 18 aastat, neil oli diagnoositud SLE vastavalt Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (1997 revideeritud) klassifikatsioonikriteeriumitele ning neil oli mõõdukas kuni raske haigus SLEDAI-2K skooriga ≥ 6 punkti, BILAG hinnangul põhinev organite haaratus ja PGA skoor ≥ 1, hoolimata SLE standardravi saamisest, mis sisaldas uuringueelselt kas üksinda või kombineeritult suukaudseid kortikosteroide, malaariavastaseid ravimeid ja/või immunosupressante. Peale suukaudsete kortikosteroidide (prednisoon või ekvivalent), mille annuse järk-järguline vähendamine oli ette nähtud uuringuplaanis, jätkasid patsiendid uuringu jooksul stabiilsetes annustes

senist SLE ravi. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli raske aktiivne luupusnefriit või raske aktiivne kesknärvisüsteemi luupus. Patsiendid randomiseeriti (1 : 1) saama 120 mg anifrolumabi või platseebot subkutaanse süstena üks kord nädalas.

Eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüs viidi läbi siis, kui 220 randomiseeritud patsienti olid läbinud 52 nädalat või uuringust eemaldatud. Nendest 89% olid naised, 78% valged, 7% asiaadid ja 4% mustanahalised/afroameeriklased. Vanuse mediaan oli 43 aastat (vahemik: 19…70). Uuringueelselt oli 67%-l suur haiguse aktiivsus (SLEDAI-2K skoor ≥ 10), 45%-l raske haigus (BILAG A) vähemalt ühes organsüsteemis ning 50%-l mõõdukas haigus (BILAG B) vähemalt kahes organsüsteemis. Kõige sagedamini haaratud organsüsteemid (uuringueelselt BILAG A või B) olid lihased ja luustik (95%) ning nahk ja limaskestad (92%); 2%-l esines südame ja hingamisteede ning 2%-l neerude haaratus. Uuringueelselt olid 95% seropositiivsed ANA antikehade ja 40% anti-dsDNA antikehade suhtes; 33%-l patsientidest oli väike C3 ning 24%-l väike C4 sisaldus. SLE standardravina kasutatud baasravimid olid suukaudsed kortikosteroidid (82%; keskmine ööpäevane annus (prednisoon või ekvivalent) 9,8 mg), immunosupressandid (56%) ja malaariavastased ravimid (80%). Nädalatel 8…40 pidid patsiendid, kes said enne uuringut suukaudseid kortikosteroide annuses ≥ 10 mg ööpäevas, vähendama annust järk-järgult ≤ 7,5 mg-ni ööpäevas, välja arvatud juhul, kui tekkis haiguse aktiivsuse halvenemine.

Randomiseerimine stratifitseeriti SLEDAI-2K algskoori (< 10 vs. ≥ 10 punkti), 1. päeval kasutatud suukaudsete kortikosteroidide annuse (< 10 mg/ööpäevas vs. ≥ 10 mg/ööpäevas prednisolooni või ekvivalenti) ja interferooni geenisignatuuri testi tulemuste (kõrge vs. madal) alusel.

Esmased analüüsid hindasid üldise haiguse aktiivsuse vähenemist, mõõdetuna BICLA ravivastuse põhjal 52. nädalal. Vaheanalüüsi põhjal näitas subkutaanselt manustatud anifrolumab 120 mg üldise haiguse aktiivsuse statistiliselt olulist ja kliiniliselt tähendusrikast vähenemist võrreldes platseeboga.

Tabel 3 BICLA ravivastuse määr 52. nädalal BICLA ravivastuse määr Ravivastuse saavutanute osakaal, % 59,4 (65/109) 43,9 (49/111) (n/N)* Erinevuse % (95% CI) 15,5 (2,3; 28,6)

BICLA ravivastuse komponendidǂ BILAG paranemine, n (%) 65 (59,5) 49 (44,1)

SLEDAI-2K mittehalvenemine, n (%) 81 (74,3) 80 (71,6) PGA mittehalvenemine, n (%) 81 (74,4) 82 (73,7) BICLA: BILAG-põhine kombineeritud luupuse hindamine; BILAG: Briti saarte luupuse hindamisgrupp; PGA: arsti üldhinnang; SLEDAI-2K: süsteemse erütematoosse luupuse haiguse aktiivsuse indeks 2000 Kõik patsiendid said standardravi. * Patsiendid, kes lõpetasid ravi või kasutasid keelatud ravimeid väljaspool uuringuplaanis lubatud piire või surid, loetakse ravivastust mittesaavutanuteks. ǂ Puuduvate andmete asendamiseks kasutati mitmest imputatsiooni.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada anifrolumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta süsteemse erütematoosse luupuse ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Anifrolumabi farmakokineetikat (FK) uuriti pärast 100…1000 mg iga 4 nädala järel manustatavate intravenoossete annuste ja 120 mg subkutaansete nädalaannuste manustamist SLE-ga täiskasvanud patsientidele ning pärast intravenoosse või subkutaanse üksikannuse manustamist tervetele vabatahtlikele.

Annusevahemikus 100…1000 mg on anifrolumabil mittelineaarne FK. FK ekspositsioon vähenes kiiremini annuste puhul, mis olid väiksemad kui 300 mg iga 4 nädala järel (soovitatav intravenoosne annus).

Imendumine

Populatsiooni FK analüüsi põhjal oli pärast subkutaanset manustamist anifrolumabi hinnanguline biosaadavus ligikaudu 75%. Tasakaaluseisundi ekspositsioon saavutati pärast ligikaudu 16 nädalat kestnud subkutaanset manustamist.

Jaotumine

Populatsiooni FK analüüsi põhjal oli anifrolumabi hinnanguline tsentraalne ja perifeerne jaotusruumala 68 kg kaaluval patsiendil vastavalt 3,48 l ja 1,72 l.

Biotransformatsioon

Anifrolumab on valk, mistõttu ei ole spetsiifilisi metabolismi uuringuid läbi viidud.

Anifrolumab eritub IFNAR-vahendatud eliminatsiooni sihtmärkraja ja retikuloendoteliaalsüsteemi kaudu, kus anifrolumab lagundatakse eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja üksikuteks aminohapeteks proteolüütiliste ensüümide poolt, mis on organismis laialdaselt jaotunud.

Eritumine

IFNAR1-vahendatud kliirensi küllastumise tõttu suuremate annuste kasutamisel suureneb ekspositsioon rohkem kui proportsionaalselt annusega.

Populatsiooni FK modelleerimise põhjal oli hinnanguline tüüpiline süsteemne kliirens (CL) 0,146 l ööpäevas. Pikaajalise jälgimise tulemusena leiti, et anifrolumabi kliirens on 2. kuni 4. raviaastal stabiilne.

Populatsiooni FK analüüsi põhjal oli ligikaudu 16 nädalat pärast anifrolumabi viimase annuse manustamist ravimi kontsentratsioon seerumis enamikel patsientidel (95%) allpool määratavuse piiri, kui anifrolumabi oli manustatud ühe aasta jooksul.

Patsientide erirühmad

Puudus süsteemse kliirensi kliiniliselt oluline erinevus vanuse, rassi, etnilise kuuluvuse, piirkonna, soo, IFN staatuse või kehakaalu põhjal, mis vajaks annuse kohandamist.

Eakad Populatsiooni FK analüüsi põhjal ei mõjutanud vanus (vahemik 18…70 aastat) anifrolumabi kliirensit; populatsiooni FK andmestik hõlmas 33 ≥ 65-aastast patsienti (3%).

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju hindamiseks anifrolumabile ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud. Populatsiooni FK analüüside põhjal oli anifrolumabi kliirens võrreldav eGFR väärtuste kerge (60…89 ml/min/1,73 m2) ja mõõduka vähenemisega (30…59 ml/min/1,73 m2) ning normaalse

neerufunktsiooniga (≥ 90 ml/min/1,73 m2) SLE patsientidel. eGFR-i tõsise vähenemise või

lõppstaadiumis neeruhaigusega (< 30 ml/min/1,73 m2) SLE patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja; anifrolumab ei eritu neerude kaudu.

Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli valgu ja kreatiniini suhe uriinis (urine protein/creatinine ratio, UPCR) > 2 mg/mg. Populatsiooni FK analüüside põhjal ei mõjutanud UPCR-i suurenemine oluliselt anifrolumabi kliirensit. Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju hindamiseks anifrolumabile ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Kuna anifrolumab kui IgG1 monoklonaalne antikeha eritub peamiselt katabolismi teel ning ei metaboliseeru maksaensüümide vahendusel, siis ei mõjuta maksafunktsiooni muutused tõenäoliselt

anifrolumabi eritumist. Populatsiooni FK analüüside põhjal ei olnud uuringueelsetel maksafunktsiooni biomarkeritel (ALAT-i ja ASAT-i aktiivsus ≤ 2,0 x kõrgem normivahemiku ülempiirist [ULN] ja üldbilirubiin) kliiniliselt olulist mõju anifrolumabi kliirensile.

Koostoimed

Populatsiooni FK analüüside põhjal ei mõjutanud suukaudsete kortikosteroidide, malaariavastaste ravimite, immunosupressantide (sh asatiopriin, metotreksaat, mükofenolaat ja misoribiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, AKE inhibiitorite ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine olulisel määral anifrolumabi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised uuringud

Farmakoloogilise ohutuse või korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud makaakidel ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Anifrolumab on monoklonaalne antikeha, millega ei ole genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

IFNAR1 blokaadi näriliste mudelites on täheldatud kartsinogeense potentsiaali suurenemist. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata.

Reproduktsioonitoksilisus

Arengutoksilisus Makaakidega läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati embrüo/loote kaotuse esinemissageduse suurenemist; nende leidude esinemissagedus jäi varasemate kontrollnäitajate piiridesse ning ei olnud statistiliselt oluline. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata. Toimet emasloomale ega postnataalsele arengule ei ole täheldatud ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kuni ligikaudu 28 korda suuremad inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest AUC põhjal. Olemasolevate andmete põhjal ei saa välistada anifrolumabi võimalikku mõju eostumisele ja implantatsioonile.

Fertiilsus Loomkatsetes ei ole otseselt hinnatud toimet isas- ja emasloomade fertiilsusele. 9-kuulises korduvtoksilisuse uuringus ei täheldatud makaakidel anifrolumabiga seotud kõrvaltoimeid isas- ja emasloomade fertiilsuse kaudsetele näitajatele, mis põhinesid seemnevedeliku analüüsil, spermatogeneesi staadiumi määramisel, menstruatsioonitsüklil, elundite kaalul ja histopatoloogilistel

leidudel reproduktiivorganites, kui kasutati ligikaudu 58-kordset intravenoosset ja 52-kordset subkutaanset inimesele soovitatavat maksimaalset annust AUC põhjal.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Lüsiinvesinikkloriid Trehaloosdihüdraat Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Vajadusel võib Saphnelo süstlit/pen-süstlit hoida toatemperatuuril (20 °C kuni 25 °C) maksimaalselt 7 päeva, valguse eest kaitstult. Kui Saphnelo süstel/pen-süstel on soojenenud toatemperatuurini, ärge pange seda külmkappi tagasi. Kui seda ei kasutata 7 päeva jooksul toatemperatuuril säilitamisel, tuleb see ära visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda, loksutada ega hoida kuuma käes.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel 0,8 ml lahust I tüüpi klaasist süstlas, millel on 27G, 12,7 mm roostevabast terasest nõel, mis on kaetud jäiga nõelakaitsega, ja bromobutüülist kolvikork. Süstel on varustatud nõelakaitse, kolvivarre ja sõrmeäärikuga.

Pakendi suurus on 1 süstel.

Pen-süstel

0,8 ml lahust I tüüpi klaasist süstlas, millel on 27G, 12,7 mm roostevabast terasest nõel, mis on kaetud jäiga nõelakaitsega, ja bromobutüülist kolvikork. Pen-süstel koosneb süstlast ja käeshoitavast mehaanilisest (vedrupõhisest) süstimisseadmest.

Pakendi suurus:

• 1 pen-süstel;
• 4 pen-süstlit;
• mitmikpakend, mis sisaldab 12 (3 pakki, igas 4) pen-süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks.

1. Võtke Saphnelo süstel/pen-süstel külmkapist välja ja laske süstelahusel soojeneda 60 minuti jooksul toatemperatuurini.

2. Enne manustamist kontrollige süstelahust visuaalselt nähtavate osakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes. Kui märkate lahuses hägusust, värvuse muutust või nähtavaid osakesi, tuleb süstel või pen-süstel hävitada.

3. Kasutusjuhendis on toodud põhjalikud juhised Saphnelo ettevalmistamise ja manustamise kohta süstlist või pen-süstlist.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1623/002 süstel EU/1/21/1623/003 pen-süstel EU/1/21/1623/004 4 pen-süstlit EU/1/21/1623/005 12 (3 pakki, igas 4) pen-süstlit (mitmikpakend)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. veebruar 2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27. august 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

AstraZeneca Pharmaceuticals LP Frederick Manufacturing Center (FMC) 633 Research Court Frederick, Maryland 21703 Ameerika Ühendriigid

Samsung Biologics Co. Ltd 300, Songdo bio-daero Yeonsu-gu Incheon, 21987 Korea Vabariik

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP (VIAAL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Saphnelo 300 mg infusioonilahuse kontsentraat anifrolumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal 2 ml kontsentraadiga sisaldab 300 mg anifrolumabi (150 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, lüsiinvesinikkloriid, trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda, loksutada ega hoida kuuma käes. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1623/001 1 viaal

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Saphnelo 300 mg steriilne kontsentraat anifrolumabum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

AstraZeneca

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP (SÜSTEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Saphnelo 120 mg süstelahus süstlis anifrolumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 120 mg anifrolumabi 0,8 ml-s.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, lüsiinvesinikkloriid, trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda, loksutada ega hoida kuuma käes. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1623/002 1 süstel

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

saphnelo 120 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Saphnelo 120 mg süstevedelik anifrolumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,8 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP (PEN-SÜSTEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Saphnelo 120 mg süstelahus pen-süstlis anifrolumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 120 mg anifrolumabi 0,8 ml-s.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, lüsiinvesinikkloriid, trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 pen-süstel 4 pen-süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kord nädalas. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

Mitte lasta külmuda, loksutada ega hoida kuuma käes. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1623/003 1 pen-süstel EU/1/21/1623/004 4 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

saphnelo 120 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP (PEN-SÜSTLI MITMIKPAKEND – SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Saphnelo 120 mg süstelahus pen-süstlis anifrolumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 120 mg anifrolumabi 0,8 ml-s.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, lüsiinvesinikkloriid, trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus Mitmikpakend: 12 (3 pakki, igas 4) pen-süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kord nädalas. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda, loksutada ega hoida kuuma käes.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1623/005 12 (3 pakki, igas 4) pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

saphnelo 120 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHEPAKENDIL

SISEKARP (PEN-SÜSTLI MITMIKPAKEND – ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Saphnelo 120 mg süstelahus pen-süstlis anifrolumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 120 mg anifrolumabi 0,8 ml-s.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, lüsiinvesinikkloriid, trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 4 pen-süstlit. Mitmikpakendi komponent, ei ole eraldi müügiks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kord nädalas. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

Mitte lasta külmuda, loksutada ega hoida kuuma käes. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1623/005 12 (3 pakki, igas 4) pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

saphnelo 120 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Saphnelo 120 mg süstevedelik anifrolumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,8 ml

6. MUU

AstraZeneca