Näidustus: Scemblix on näidustatud Philadelphia kromosoom-positiivse kroonilise müeloidleukeemia (Ph+ KML) kroonilise faasi raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1). Scemblix on näidustatud T315I mutatsiooniga Philadelphia kromosoom-positiivse kroonilise müeloidleukeemia (Ph+ KML) raviks täiskasvanutel, kes on ponatiniibi suhtes resistentsed, esineb talumatus või kellele ponatiniib ei sobi (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4. Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Scemblix ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Scemblix Scemblix sisaldab toimeainena astsiminiibi, mis kuulub proteiini kinaasi inhibiitoriteks nimetatavate ravimite rühma.

Milleks Scemblixit kasutatakse Scemblix on vähiravim, mida kasutatakse teatud tüüpi verevähi (leukeemia) raviks täiskasvanutel, mida nimetatakse kroonilises faasis Philadelphia-kromosoom-positiivseks krooniliseks müeloidleukeemiaks (Ph+ KML-KF).

Scemblixit kasutatakse ka Ph+ KML-KF raviks täiskasvanutel, kellel on tekkinud teatud geneetiline erinevus (mutatsioon) nimetusega T315I ning kes ei saa kasu ravimist nimega ponatiniib või kes ei saa seda kasutada.

Kuidas Scemblix toimib Ph+ KML-KF korral toodab organism suurtes kogustes ebanormaalseid valgeliblesid. Scemblix blokeerib ebanormaalsete valgeliblede toodetud valgu (BCR::ABL1) toime ning peatab nende valgeliblede jagunemise ja kasvu. Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas see ravim toimib või miks see ravim on teile välja kirjutatud, rääkige oma arsti või apteekriga.

2. Mida on vaja teada enne Scemblixi võtmist

Scemblixit ei tohi võtta

• kui olete astsiminiibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Kui teie kohta kehtib mõni järgnevast, pidage enne Scemblixi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on või on olnud tugev ülakõhuvalu, mis võib olla tingitud teie kõhunäärmeprobleemidest (kõhunäärmepõletik ehk pankreatiit);
• kui teil on olnud või võib praegu olla B-hepatiidi infektsioon. Seda seepärast, et Scemblix võib põhjustada B-hepatiidi ägenemist. Enne ravi alustamist kontrollib arst teid hoolikalt selle infektsiooni nähtude suhtes;
• kui teil on tõsised neeruprobleemid;
• kui teil on tõsised maksaprobleemid.

Rääkige viivitamata arstile või apteekrile, kui märkate ravi ajal Scemblixiga mis tahes järgmisi nähtusid:

• teil tekib nõrkus, spontaanne verejooks või verevalumite teke ning sagedad infektsioonid, millega kaasnevad sellised nähud nagu palavik, külmavärinad, kurguvalu või suuhaavandid. Need võivad olla nähud, mis viitavad luuüdi aktiivsuse vähenemisele, mille tagajärjel tekib müelosupressioon (valgeliblede, erütrotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine);
• kui vereanalüüsid näitavad, et teil on suurenenud ensüümide lipaasi ja amülaasi sisaldus (viitavad kõhunäärme kahjustusele, nimetatakse ka pankreasetoksilisuseks);
• kui teil on südametegevuse häire või südamerütmi häire, nagu ebaregulaarne südametegevus või ebanormaalne elektriline südameaktiivsus, mida nimetatakse QT-intervalli pikenemiseks, mida võib näha elektrokardiogrammil (EKG);
• kui vereanalüüsid näitavad, et teil on väike kaaliumi- või magneesiumisisaldus (hüpokaleemia või hüpomagneseemia);
• kui saate ravimeid, mis võivad avaldada südametalitlusele soovimatut toimet (torsades de pointes) (vt lõik „Muud ravimid ja Scemblix“);
• kui teil tekib peavalu, pearinglus, rindkerevalu või õhupuudus (võimalikud kõrge vererõhu ehk hüpertensiooni nähud).

Jälgimine ravi ajal Scemblixiga Teie arst kontrollib regulaarselt teie seisundit, et hinnata, kas ravil on soovitud toime. Ravi ajal tehakse teile regulaarselt uuringuid, sealhulgas vereanalüüse. Nende uuringutega kontrollitakse järgmist:

• vererakkude arvu (punalibled ehk erütrotsüüdid, valgelibled ehk leukotsüüdid ja vereliistakud ehk trombotsüüdid);
• kõhunäärmeensüümide (amülaas ja lipaas) sisaldust;
• elektrolüütide (kaalium, magneesium) sisaldust;
• südame löögisagedust ja vererõhku.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 18-aastastele lastele ega noorukitele.

Muud ravimid ja Scemblix Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Kindlasti öelge oma arstile või apteekrile, kui kasutate:

• bakteriaalsete infektsioonide raviks kasutatavaid ravimeid, nagu klaritromütsiin, telitromütsiin või troleandomütsiin;
• seeninfektsioonide raviks kasutatavaid ravimeid, nagu itrakonasool, ketokonasool või vorikonasool;
• inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) raviks kasutatavaid ravimeid, nagu ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir või sakvinaviir;
• ravimeid, mida kasutatakse tavaliselt krambihoogude raviks, nagu karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin;

• ravimeid, mida kasutatakse enne meditsiinilist protseduuri või operatsiooni või nende ajal valuvaigistina ja/või rahustina, nagu alfentanüül või fentanüül;
• migreeni või dementsuse raviks kasutatavaid ravimeid, nagu dihüdroergotamiin või ergotamiin;
• ravimeid, mis võivad avaldada südame elektrilisele aktiivsusele soovimatut toimet (torsades de pointes), nagu bepridiil, klorokviin, klaritromütsiin, halofantriin, haloperidool, metadoon, moksifloksatsiin või pimosiid;
• verehüübivust vähendavaid ravimeid (verevedeldajaid), nagu varfariin või dabigatraan;
• ravimeid, mida kasutatakse raske soolepõletiku või raske reumaatilise või valuliku liigesepõletiku raviks, nagu sulfasalasiin või kolhitsiin;
• vähi, raske reumaatilise liigesepõletiku või psoriaasi raviks kasutatavaid ravimeid, nagu metotreksaat;
• rosuvastatiini, vere kolesteroolisisalduse langetamiseks kasutatav ravim;
• kõrge vererõhu ja teiste südamehaiguste jaoks kasutatavaid ravimeid, nagu digoksiin;
• liht-naistepuna (Hypericum perforatum), mis on taimne ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks).

Kui te juba võtate Scemblixi, peate oma arstile rääkima, kui teile kirjutatakse välja mõni uus ravim.

Kui te ei ole kindel, kas teie võetav ravim kuulub ülal loetletute hulka, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Scemblix koos toidu ja joogiga Seda ravimit ei tohi võtta koos toiduga. Võtke ravimit vähemalt 2 tundi pärast või 1 tund enne sööki. Lisateave vt lõik 3 „Millal Scemblixit võtta“.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Scemblix võib olla lootele kahjulik. Kui olete rasestumisvõimeline naine, arutab arst teiega võimalikke riske, mis kaasnevad selle võtmisega raseduse või imetamise ajal.

Kui olete rasestumisvõimeline naine, võib arst teile enne Scemblixiga ravimise alustamist teha rasedustesti.

Kui te pärast ravi alustamist Scemblixiga rasestute või arvate, et võite olla rase, rääkige sellest kohe oma arstile. Nõuanded naistele rasestumisvastaste vahendite kohta Kui olete rasestumisvõimeline naine, peate ravi ajal Scemblixiga ja vähemalt 3 päeva pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Küsige oma arstilt, millised on efektiivsed rasestumisvastased vahendid.

Imetamine Ei ole teada, kas Scemblix eritub rinnapiima. Seega tuleb katkestada imetamine selle ravimi võtmise ajaks ja vähemalt 3 päevaks pärast ravimi võtmise lõpetamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui teil pärast selle ravimi võtmist tekivad kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada teie võimet ohutult autot juhtida või mis tahes tööriistu või masinaid kasutada (nt pearinglus või nägemishäired), tuleb teil sellistest tegevustest kuni kõrvaltoimete möödumiseni hoiduda.

Scemblix sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Scemblixit võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju Scemblixit võtta Arst ütleb teile täpselt, mitu tabletti teil tuleb ööpäevas võtta ja kuidas neid võtta.

Sõltuvalt teie reaktsioonist ravile ja võimalikest kõrvaltoimetest võib arst teie annust vähendada või ravi ajutiselt katkestada või jäädavalt lõpetada.

Ph+ KML-KF Scemblixi soovitatav ööpäevane koguannus on 80 mg. Te võite oma ööpäevase annuse võtta:

• üks kord ööpäevas: võtke korraga kaks tabletti ligikaudu samal ajal iga päev VÕI
• kaks korda ööpäevas: võtke korraga üks tablett, teine tablett võtke ligikaudu 12 tundi hiljem.

T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF patsientidel, kes ei saa kasu ravimist nimetusega ponatiniib või kes ei saa seda kasutada Scemblixi soovitatav annus on 200 mg kaks korda ööpäevas. Pärast selle ööpäeva esimese annuse võtmist võtke teine annus ligikaudu 12 tundi hiljem.

Kui te kasutate 200 mg annust kaks korda ööpäevas, võib teie arst teid hoolikamalt jälgida, kuna sel juhul võib võimalikke kõrvaltoimeid sagedamini tekkida kui 80 mg ööpäevase annuse puhul.

100 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kasutamiseks ainult T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF patsientidele.

Millal Scemblixit võtta Scemblixit tuleb võtta:

• vähemalt 2 tundi pärast sööki,
• seejärel peate vähemalt 1 tunni söömata olema.

Selle ravimi võtmine iga päev samal kellaajal aitab teil meeles pidada, millal seda võtta.

Kuidas Scemblixit võtta Neelake tabletid alla tervelt, koos klaasitäie veega. Ärge neid poolitage, purustage ega närige, et tagada õige annuse manustamine. Kui kaua Scemblixit võtta Võtke seda ravimit nii kaua, kui arst on teile öelnud. See on pikaajaline ravi, mis võib kesta kuid või aastaid. Teie arst kontrollib regulaarselt teie seisundit, et hinnata, kas ravil on soovitud toime. Kui teil on küsimusi selle kohta, kaua seda ravimit võtta, rääkige oma arsti või apteekriga.

Kui te võtate Scemblixit rohkem, kui ette nähtud Kui olete tablette võtnud rohkem, kui ette nähtud, või kui keegi võtab kogemata teie ravimit, pidage kohe nõu arstiga. Näidake talle pakendit. Vajalik võib olla arstiabi.

Kui te unustate Scemblixit võtta Kui te võtate Scemblixit üks kord ööpäevas: Kui järgmise annuseni on vähem kui 12 tundi, jätke unustatud annus vahele ja seejärel võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Kui järgmise annuseni on rohkem kui umbes 12 tundi, võtke unustatud annus ja seejärel võtke järgmine annus ettenähtud ajal.

Kui te võtate Scemblixit kaks korda ööpäevas: Kui järgmise annuseni on vähem kui 6 tundi, jätke unustatud annus vahele ja seejärel võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Kui järgmise annuseni on rohkem kui umbes 6 tundi, võtke unustatud annus ja seejärel võtke järgmine annus ettenähtud ajal.

Kui te lõpetate Scemblixi võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist enne, kui arst on nii öelnud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised Kui teil tekivad tõsised kõrvaltoimed, lõpetage ravimi võtmine ja rääkige sellest kohe oma arstile.

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st)

• iseeneslik verejooks või verevalumid (vereliistakute vähesuse ehk trombotsütopeenia nähud);
• palavik, kurguvalu, sagedased infektsioonid (valgeliblede vähesuse ehk neutropeenia nähud).

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100st)

• palavik üle 38 °C, mis on seotud valgeliblede vähesusega (palavikuga neutropeenia);
• igat tüüpi vererakkude vähesus (pantsütopeenia);
• ebaregulaarne südametegevus, muutused südame elektrilises aktiivsuses (QT-intervalli pikenemine).

Muud võimalikud kõrvaltoimed Muud võimalikud kõrvaltoimed on loetletud allpool. Kui need kõrvaltoimed muutuvad raskeks, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st)

• nina- ja kurguinfektsioonid (ülemiste hingamisteede infektsioon);
• väsimus, kurnatus, kahvatu nahk (erütrotsüütide vähesuse ehk aneemia nähud);
• peavalu;
• pearinglus;
• peavalu, pearinglus, rindkerevalu, õhupuudus (kõrge vererõhu ehk hüpertensiooni nähud);
• köha;
• oksendamine;
• kõhulahtisus;
• iiveldus;
• kõhuvalu (valu kõhus);
• kõhukinnisus;
• lööve;
• sügelus (kihelus);
• lihaste, luude või liigeste valu;
• liigesvalu (artralgia);
• väsimus (kurnatus).

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st)

• palavik, köha, hingamisraskused, vilisev hingamine (alumiste hingamisteede infektsioonide nähud);
• gripp;
• väsimus, kaalutõus, naha ja juuste muutused (kilpnäärme alatalitluse nähud, hüpotüreoos);

• isutus;
• ähmane nägemine;
• silmakuivus;
• südamepekslemine;
• rindkere valu, köha, luksumine, kiire hingamine, vedeliku kogunemine kopsude ja rindkereseina vahele, mis raskel juhul võib põhjustada hingeldust (pleuraefusioon);
• õhupuudus, raskendatud hingamine (düspnoe nähud);
• rindkerevalu (mittekardiaalne rindkerevalu);
• tugev ülakõhuvalu (kõhunäärmepõletiku ehk pankreatiidi näht);
• sügelev lööve (nõgeslööve ehk urtikaaria);
• kogu keha tursed (ödeem);
• palavik (püreksia).

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100st)

• allergiline reaktsioon, mis avaldub järgmiste nähtudena: lööve, nõgestõbi, hingamisraskused või vererõhu langus (ülitundlikkus).

Kõrvalekalded vereanalüüsi tulemustes Ravi ajal võivad elundite tööd näitavate vereanalüüside tulemused olla normist erinevad. Näiteks järgmised:

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st)

• rasvade/lipiidide suur sisaldus (düslipideemia);
• ensüümide lipaasi ja amülaasi suur sisaldus (pankrease talitlus);
• transaminaaside (alaniini aminotransferaas (ALAT), aspartaadi aminotransferaas (ASAT) ja gammaglutamüüli transferaas (GGT)) suur sisaldus (maksatalitlus).

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st)

• bilirubiini suur sisaldus (maksatalitlus);
• ensüümi kreatiinfosfokinaas suur sisaldus (lihastalitlus);
• veresuhkru suur sisaldus (hüperglükeemia).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Scemblixit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit, kui märkate pakendil mis tahes kahjustusi või kui pakend on rikutud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Scemblix sisaldab

• Toimeaine on astsiminiib. Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab astsiminiibvesinikkloriidi, mis vastab 20 mg-le astsiminiibile. Üks 40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab astsiminiibvesinikkloriidi, mis vastab 40 mg-le astsiminiibile. Üks 100 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab astsiminiibvesinikkloriidi, mis vastab 100 mg-le astsiminiibile.
• Teised koostisosad on: 20 mg, 40 mg ja 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos (E460i), hüdroksüpropüültselluloos (E463), naatriumkroskarmelloos (E468), polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), magneesiumstearaat, talk (E553b), kolloidne ränidioksiid, letsitiin (E322), ksantaankummi (E415), punane raudoksiid (E172). Ainult Scemblix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollane raudoksiid (E172). Ainult Scemblix 40 mg ja 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid: must raudoksiid (E172). Vt lõik 2 „Scemblix sisaldab laktoosi ja naatriumi“.

Kuidas Scemblix välja näeb ja pakendi sisu Scemblix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid): kahvatukollased ümmargused kaksikkumerad kaldservadega ligikaudu 6 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis ettevõtte logo ja teisel küljel „20“.

Scemblix 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid): lillakasvalged ümmargused kaksikkumerad kaldservadega ligikaudu 8 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis ettevõtte logo ja teisel küljel „40“.

Scemblix 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid): helepunased ümmargused kaksikkumerad kaldservadega ligikaudu 11 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis ettevõtte logo ja teisel küljel „100“.

Scemblixit tarnitakse blistrites, milles on 10 õhukese polümeerikattega tabletti.

Ravim on saadaval järgmistes pakendi suurustes: Scemblix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 20 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavad pakendid.

Scemblix 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 20 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavad pakendid ning 180 (3 pakendit, igas 60) õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavad hulgipakendid.

Scemblix 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavad pakendid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

Tootja Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien Lietuva Novartis Pharma N.V. SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Tel: +370 5 269 16 50

България Luxembourg/Luxemburg Novartis Bulgaria EOOD Novartis Pharma N.V. Тел.: +359 2 489 98 28 Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Magyarország Novartis s.r.o. Novartis Hungária Kft. Tel: +420 225 775 111 Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Malta Novartis Healthcare A/S Novartis Pharma Services Inc. Tlf.: +45 39 16 84 00 Tel: +356 2122 2872

Deutschland Nederland Novartis Pharma GmbH Novartis Pharma B.V. Tel: +49 911 273 0 Tel: +31 88 04 52 111

Eesti Norge SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Novartis Norge AS Tel: +372 66 30 810 Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Österreich Novartis (Hellas) A.E.B.E. Novartis Pharma GmbH Τηλ: +30 210 281 17 12 Tel: +43 1 86 6570

España Polska Novartis Farmacéutica, S.A. Novartis Poland Sp. z o.o. Tel: +34 93 306 42 00 Tel.: +48 22 375 4888

France Portugal Novartis Pharma S.A.S. Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tél: +33 1 55 47 66 00 Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska România

Novartis Hrvatska d.o.o. Novartis Pharma Services Romania SRL Tel. +385 1 6274 220 Tel: +40 21 31299 01

Ireland Slovenija Novartis Ireland Limited Novartis Pharma Services Inc. Tel: +353 1 260 12 55 Tel: +386 1 300 75 50 Ísland Slovenská republika Vistor hf. Novartis Slovakia s.r.o.

Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5542 5439 Italia Suomi/Finland

Novartis Farma S.p.A. Novartis Finland Oy Tel: +39 02 96 54 1 Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος Sverige Novartis Pharma Services Inc. Novartis Sverige AB Τηλ: +357 22 690 690 Tel: +46 8 732 32 00

Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Scemblix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Scemblix 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Scemblix 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Scemblix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,62 mg astsiminiibvesinikkloriidi, mis vastab 20 mg astsiminiibile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 43 mg laktoosmonohüdraati.

Scemblix 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 43,24 mg astsiminiibvesinikkloriidi, mis vastab 40 mg astsiminiibile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 86 mg laktoosmonohüdraati.

Scemblix 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 108,10 mg astsiminiibvesinikkloriidi, mis vastab 100 mg astsiminiibile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 216 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Scemblix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvatukollased ümmargused kaksikkumerad kaldservadega ligikaudu 6 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis ettevõtte logo ja teisel küljel „20“.

Scemblix 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lillakasvalged ümmargused kaksikkumerad kaldservadega ligikaudu 8 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis ettevõtte logo ja teisel küljel „40“.

Scemblix 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helepunased ümmargused kaksikkumerad kaldservadega ligikaudu 11 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis ettevõtte logo ja teisel küljel „100“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Scemblix on näidustatud Philadelphia kromosoom-positiivse kroonilise müeloidleukeemia (Ph+ KML) kroonilise faasi raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

Scemblix on näidustatud T315I mutatsiooniga Philadelphia kromosoom-positiivse kroonilise müeloidleukeemia (Ph+ KML) raviks täiskasvanutel, kes on ponatiniibi suhtes resistentsed, esineb talumatus või kellele ponatiniib ei sobi (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama leukeemia diagnoosimises ja ravis kogenud arst.

Annustamine

Philadelphia kromosoom-positiivne krooniline müeloidleukeemia krooniline faas (Ph+ KML-KF) Astsiminiibi soovitatav ööpäevane koguannus on 80 mg. Astsiminiibi võib võtta suukaudselt kas 80 mg üks kord ööpäevas iga päev ligikaudu samal kellaajal või 40 mg kaks korda ööpäevas ligikaudu 12-tunnise vahega (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes lähevad annuselt 40 mg kaks korda ööpäevas üle annusele 80 mg üks kord ööpäevas, peaksid alustama astsiminiibi võtmist üks kord ööpäevas ligikaudu 12 tundi pärast viimast kaks korda ööpäevas manustatavat annust ja seejärel jätkama annusega 80 mg üks kord ööpäevas.

Patsiendid, kes lähevad annuselt 80 mg üks kord ööpäevas üle annusele 40 mg kaks korda ööpäevas, peaksid alustama astsiminiibi võtmist kaks korda ööpäevas ligikaudu 24 tundi pärast viimast üks kord ööpäevas manustatavat annust ja seejärel jätkama annusega 40 mg kaks korda ööpäevas ligikaudu 12-tunnise vahega. Otsuse sobiva annustamisskeemi kohta peaks tegema ravimi välja kirjutanud arst lähtuvalt patsiendi vajadusest.

T315I mutatsiooniga Philadelphia kromosoom-positiivne krooniline müeloidleukeemia krooniline faas (T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF) patsientidel, kes on ponatiniibi suhtes resistentsed, esineb talumatus või kellele ponatiniib ei sobi Soovitatav annus on 200 mg kaks korda ööpäevas ligikaudu 12-tunnise intervalli järel.

100 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kasutamiseks ainult T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF patsientidele.

Vahelejäänud annus Üks kord ööpäevas manustatav annus: Kui annuse vahelejäämisest on möödunud vähem kui 12 tundi, tuleb see võtta; sellest järgmine annus võtta ettenähtud ajal.

Kui annuse vahelejäämisest on möödunud rohkem kui ligikaudu 12 tundi, tuleb see vahele jätta ja järgmine annus võtta ettenähtud ajal.

Kaks korda ööpäevas manustatav annus: Kui annuse vahelejäämisest on möödunud vähem kui 6 tundi, tuleb see võtta; sellest järgmine annus võtta ettenähtud ajal.

Kui annuse vahelejäämisest on möödunud rohkem kui umbes 6 tundi, tuleb see vahele jätta ja järgmine annus võtta ettenähtud ajal.

Ravi kestus Ravi astsiminiibiga tuleb jätkata seni, kuni on täheldatav kliiniline kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral Ph+ KML-KF Algannus on 80 mg üks kord ööpäevas või 40 mg kaks korda ööpäevas, samas kui vähendatud annus on vastavalt 40 mg üks kord ööpäevas või 20 mg kaks korda ööpäevas. Annust saab muuta lähtuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest, nagu näidatud tabelis 1. Kui patsient ei talu annust 40 mg üks kord ööpäevas või 20 mg kaks korda ööpäevas, tuleb ravi astsiminiibiga lõpetada.

T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF patsientidel, kes on ponatiniibi suhtes resistentsed, esineb talumatus või kellele ponatiniib ei sobi Algannus on 200 mg kaks korda ööpäevas, samas kui vähendatud annus on 160 mg kaks korda ööpäevas. Annust saab muuta lähtuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest, nagu näidatud tabelis 1. Kui patsient ei talu annust 160 mg kaks korda ööpäevas, tuleb ravi astsiminiibiga lõpetada.

Tabel 1 Astsiminiibi annuse muutmise ajakava kõrvaltoimete vähendamiseks

Kõrvaltoime Annuse muutmine Trombotsütopeenia ja/või neutropeenia Neutrofiilide absoluutarv Katkestada astsiminiibi manustamine, kuni neutrofiilide on < 1,0 x 109/l ja/või absoluutarv on ≥ 1 x 109/l ja/või trombotsüüte ≥ 50 x 109/l. trombotsüüte < 50 x 109/l Kui taastub Asümptomaatiline amülaasi ja/või lipaasi sisalduse suurenemine Väärtuse suurenemine > 2 korda üle Katkestada astsiminiibi manustamine, kuni taastub tase ULNi < 1,5 korda üle ULNi. Mittehematoloogilised kõrvaltoimed 3. või kõrgema1 astme kõrvaltoimed Katkestada astsiminiibi manustamine, kuni taastub 1. või ULN – normi ülemine piir (upper limit of normal) 1 USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumide (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) v 4.03 järgi.

Erirühmad Eakad 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Neerukahjustus Algannust ei ole vaja kohandada kerge ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel kõikide soovitatavate annuste puhul ning raske neerukahjustusega patsientidel 80 mg-se ööpäevase koguannuse puhul. Kliinilised andmed puuduvad raske neerukahjustusega patsientide kohta, kes saavad ravi annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu ei saa anda soovitusi annuse kohandamise kohta. Ettevaatlik tuleb olla raske neerukahjustusega patsientidega, kes saavad ravi annuses 200 mg kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Algannust ei ole vaja kohandada kerge ning mõõduka maksakahjustusega patsientidel kõikide soovitatavate annuste puhul ning raske maksakahjustusega patsientidel 80 mg-se ööpäevase koguannuse puhul. Kliinilised andmed puuduvad raske maksakahjustusega patsientide kohta, kes saavad ravi annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu ei saa anda soovitusi annuse kohandamise kohta. Ettevaatlik tuleb olla raske maksakahjustusega patsientidega, kes saavad ravi annuses 200 mg kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Scemblixi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Scemblix on suukaudne. Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie veega. Tablette ei tohi poolitada, purustada ega närida.

Tablette tuleb võtta suu kaudu ja söömata. Söömist tuleb vältida vähemalt 2 tundi enne ja 1 tund pärast astsiminiibi võtmist (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF patsientidel, kes on ponatiniibi suhtes resistentsed, esineb talumatus või kellele ponatiniib ei sobi

T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF patsiente, kes saavad ravi annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, tuleb hoolikalt jälgida, sest 80 mg ööpäevase koguannusega võrreldes on võimalike ohutusalaste riskide suurenemine võimalik väikese, 48-st patsiendist koosneva andmestiku tõttu, kellest 34-l oli ravi intensiivsus >90%.

Müelosupressioon

Astsiminiibi saavatel patsientidel on tekkinud trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia. Ravi ajal astsiminiibiga on teatatud raskest (NCI CTCAE 3. või 4. aste) trombotsütopeeniast ja neutropeeniast (vt lõik 4.8). Müelosupressioon oli üldjuhul pöörduv ja selle leevendamiseks kasutati ajutist ravi katkestamist. Kolme esimese ravikuu jooksul tuleb hemogramm teha iga kahe nädala tagant, seejärel üks kord kuus või kliinilisel näidustusel. Patsiente tuleb jälgida müelosupressiooni nähtude ja sümptomite suhtes.

Lähtuvalt trombotsütopeenia ja/või neutropeenia raskusastmest tuleb annustamine ajutiselt peatada, annust vähendada või ravi lõpetada, nagu näidatud tabelis 1 (vt lõik 4.2).

Pankreasetoksilisus

Astsiminiibi saavatel patsientidel esines pankreatiiti ja seerumi lipaasi ja amülaasi asümptomaatilist tõusu, sealhulgas raskeid reaktsioone (vt lõik 4.8).

Ravi ajal astsiminiibiga tuleb seerumi lipaasi- ja amülaasisisaldust kontrollida üks kord kuus või vastavalt kliinilisele näidustusele. Patsiente tuleb pankreasetoksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes jälgida. Patsiente, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb kontrollida sagedamini. Kui seerumi lipaasi- ja amülaasisisalduse suurenemisega kaasnevad abdominaalsed sümptomid, tuleb ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda pankreatiidi välistamiseks sobivaid diagnostilisi uuringuid (vt lõik 4.2).

Lähtuvalt seerumi lipaasi- ja amülaasisisalduse suurenemise raskusastmest tuleb annustamine ajutiselt peatada, annust vähendada või ravi lõpetada, nagu näidatud tabelis 1 (vt lõik 4.2).

QT-intervalli pikenemine

Astsiminiibi saanud patsientidel on esinenud QT-intervalli pikenemist (vt lõik 4.8).

Elektrokardiogramm on soovitatav teha enne ravi alustamist astsiminiibiga ja vastavalt kliinilisele näidustusele ravi ajal. Enne astsiminiibi manustamist tuleb hüpokaleemia ja hüpomagneseemia korrigeerida ning jälgida ravi ajal vastavalt kliinilisele näidustusele.

Ettevaatlik tuleb olla 80 mg ööpäevase koguannusena manustatava astsiminiibi samaaegsel manustamisel ravimpreparaatidega, millel on teadaolev torsades de pointes'i tekke risk.

Vältida tuleb 200 mg kaks korda ööpäevas manustatava astsiminiibi samaaegset manustamist ravimitega, millel on teadaolev torsades de pointes'i tekke risk (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Hüpertensioon

Astsiminiibi saanud patsientidel on esinenud hüpertensiooni, sealhulgas rasket hüpertensiooni (vt lõik 4.8).

Ravi ajal astsiminiibiga tuleb hüpertensiooni ja teisi kardiovaskulaarseid riskifaktoreid jälgida ja tavapäraselt ravida.

B-hepatiidi reaktivatsioon Pärast teiste BCR::ABL1 türosiinkinaasi inhibiitorite (TKI-de) kasutamist on esinenud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumist neil patsientidel, kes on selle viiruse kroonilised kandjad. Enne ravi alustamist astsiminiibiga tuleb patsiente kontrollida HBV-infektsiooni suhtes. Astsiminiibiga ravi vajavaid HBV viirusekandjaid tuleb kogu ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes.

Erirühmad

Neerukahjustus Kliiniliste andmete puudumise tõttu tuleb rakendada ettevaatust raske neerukahjustusega patsientide puhul, kes saavad ravi astsiminiibiga annuses 200 mg kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus Kliiniliste andmete puudumise tõttu tuleb rakendada ettevaatust raske maksakahjustusega patsientide puhul, kes saavad ravi astsiminiibiga annuses 200 mg kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

80 mg üks kord ööpäevas manustatava annuse korral on potentsiaalselt madalam efektiivsus võrreldes 40 mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse korral

Erinevate annuste samaväärset efektiivsust ei ole kliinilistes uuringutes ametlikult tõestatud. Kliinilised, farmakokineetilised ja annuse-vastuse seose modelleerimise andmed Ph+ KML kroonilise faasi patsientidel, keda on varem ravitud kahe või enama TKI-ga, viitavad sellele, et 40 mg kaks korda ööpäevas manustatav annus võib olla efektiivsem kui 80 mg üks kord ööpäevas manustatav annus (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, millega on teadaolevalt seotud torsades de pointes'i tekke risk

Ettevaatlik tuleb olla 80 mg ööpäevase koguannusena manustatava astsiminiibi samaaegsel manustamisel ravimitega, millel on teadaolev torsades de pointes'i tekke risk, sealhulgas, aga mitte ainult bepridiil, klorokviin, klaritromütsiin, halofantriin, haloperidool, metadoon, moksifloksatsiin või pimosiid.

Vältida tuleb 200 mg kaks korda ööpäevas manustatava astsiminiibi samaaegset manustamist ravimitega, millel on teadaolev torsades de pointes'i tekke risk (vt lõik 5.1).

Ravimid, mis võivad suurendada astsiminiibi kontsentratsiooni plasmas

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid Ettevaatlik tuleb olla 200 mg kaks korda ööpäevas manustatava astsiminiibi samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, sealhulgas, aga mitte ainult klaritromütsiin, telitromütsiin, troleandomütsiin, itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir või sakvinaviir. Astsiminiibi annuse kohandamine ei ole vajalik. Ravimid, mis võivad vähendada astsiminiibi kontsentratsiooni plasmas

Tugevad CYP3A4 indutseerijad Samaaegne tugeva CYP3A4 indutseerija (rifampitsiin) manustamine tervetele isikutele, kes said astsiminiibi ühekordse 40 mg annuse, vähendas astsiminiibi AUC 15% ja C suurenes 9%. Samaaegne tugeva CYP3A4 indutseerija (fenütoiin) manustamine tervetele isikutele, kes said astsiminiibi ühekordse 200 mg annuse, vähendas astsiminiibi AUC 34% ning C 22%. Ettevaatlik tuleb olla kõikides soovitatavates annustes astsiminiibi samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A4 indutseerijatega, sealhulgas, aga mitte ainult karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin või liht- naistepuna (Hypericum perforatum), mis võib astsiminiibi efektiivsust vähendada. Ravimid, mille plasmakontsentratsioon võib astsiminiibi mõjul muutuda

Kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraadid Astsiminiibi ja CYP3A4 substraadi (midasolaam) koosmanustamisel tervetele isikutele, kes said kaks korda ööpäevas 40 mg astsiminiibi, suurenesid midasolaami AUC ja C vastavalt 28% ja 11%.

Ettevaatlik tuleb olla kõikides soovitatavates annustes astsiminiibi samaaegsel manustamisel teadaolevalt kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega, sealhulgas, aga mitte ainult CYP3A4 substraadid fentanüül, alfentanüül, dihüdroergotamiin ja ergotamiin (vt lõik 5.2). Astsiminiibi annuse kohandamine ei ole vajalik.

CYP2C9 substraadid Tervetel isikutel, kes said kaks korda ööpäevas 40 mg astsiminiibi, suurenesid astsiminiibi ja CYP2C9 substraadi (varfariin) koosmanustamisel S-varfariini AUC ja C vastavalt 41% ja 8%. Ettevaatlik tuleb olla 80 mg ööpäevase koguannusena manustatava astsiminiibi samaaegsel manustamisel teadaolevalt kitsa terapeutilise vahemikuga CYP2C9 substraatidega, sealhulgas, aga mitte ainult fenütoiin ja varfariin (vt lõik 5.2). Astsiminiibi annuse kohandamine ei ole vajalik.

Vältida tuleb 200 mg kaks korda ööpäevas manustatava astsiminiibi samaaegset manustamist CYP2C9-tundlike substraatide ja teadaolevalt kitsa terapeutilise vahemikuga CYP2C9 substraatidega ning eelistada alternatiivseid preparaate (vt lõik 5.2). Kui koosmanustamist ei ole võimalik vältida, tuleb CYP2C9 substraadi annust vähendada. Kui koosmanustamist varfariiniga ei ole võimalik vältida, tuleb sagedamini kontrollida INR-i (International Normalised Ratio) väärtust, kuna varfariini hüübimist vähendav toime võib tugevneda.

BCRP või OATP1B substraadid Astsiminiibi manustamisel tervetele isikutele annuses 80 mg üks kord ööpäevas koos BCRP ja OATP1B substraadiga (rosuvastatiin) suurenes rosuvastatiini AUC 2,18 korda ning C 2,82 korda. Astsiminiibi manustamisel tervetele isikutele annuses 80 mg üks kord ööpäevas koos OATP1B, CYP3A4 ja P-gp substraadiga (atorvastatiin) suurenes atorvastatiini AUC 1,14 korda ning C 1,24 korda. On ebatõenäoline, et astsiminiibi ja OATP1B substraatide vahel tekiks kliiniliselt olulisi koostoimeid. Ettevaatust tuleb rakendada kõikides soovitatavates annustes astsiminiibi samaaegsel manustamisel BCRP substraadiga, kaasa arvatud sulfasalasiini, metotreksaadi ja rosuvastatiiniga. Annuse vähendamise soovituste saamiseks palun tutvuge vastavate preparaatide ravimite omaduste kokkuvõtetega.

Kitsa terapeutilise vahemikuga P-gp substraadid Astsiminiibi manustamisel tervetele isikutele annuses 80 mg üks kord ööpäevas koos P-gp substraadiga (digoksiin) suurenes digoksiini C väärtus 1,30 korda ning AUC väärtus 1,18 korda. Ettevaatust tuleb rakendada astsiminiibi manustamisel annuses 200 mg kaks korda ööpäevas koos P-gp substraatidega, millel on teadaolevalt kitsas terapeutiline indeks, nagu digoksiini, dabigatraani ja kolhitsiiniga. Astsiminiibi annuse kohandamine ei ole vajalik. Annuse vähendamise soovituste saamiseks tuleks tutvuda vastavate preparaatide ravimite omaduste kokkuvõtetega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb enne ravi alustamist astsiminiibiga kontrollida võimaliku raseduse suhtes.

Seksuaalselt aktiivsed rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal astsiminiibiga ja vähemalt 3 päeva pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (meetodid, millega rasestumismäär on alla 1%).

Rasedus

Astsiminiibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Astsiminiibi ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiendile tuleb rääkida võimalikust riskist lootele, mis tekib astsiminiibi kasutamisega raseduse ajal või kui patsient rasestub astsiminiibi kasutamise ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas astsiminiib/metaboliidid erituvad rinnapiima. Andmed astsiminiibi toime kohta rinnapiima saavale vastsündinule/imikule või piimatekkele puuduvad. Rinnapiima saavatel vastsündinutel/imikutel võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed, mistõttu tuleb imetamine katkestada ravi ajaks ja vähemalt kolmeks päevaks pärast ravi lõpetamist astsiminiibiga.

Fertiilsus

Puuduvad andmed astsiminiibi mõju kohta inimese fertiilsusele. Rottide fertiilsusuuringutes ei mõjutanud astsiminiib isas- ega emasrottide sigivust. Siiski täheldati annusega 200 mg/kg/ööpäevas rottidel kõrvaltoimeid spermide liikuvusele ja arvule (vt lõik 5.3). Olulisus inimestele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Astsiminiib ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuid patsientidel, kellel tekib pearinglus, väsimus või muud kõrvaltoimed (vt lõik 4.8), mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinate kasutamise võimet, on soovitatav neist tegevustest kuni kõrvaltoimete möödumiseni hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ph+ KML (ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST uuringud) Astsiminiibi saavatel patsientidel olid kõige sagedasemateks (tekkesagedus ≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimeteks luu-lihaskonna valu (34,4%), trombotsütopeenia (28,1%), väsimus (25,4%), ülemiste hingamisteede infektsioonid (24,8%), peavalu (22,8%), neutropeenia (21,8%), artralgia (20,7%) ja kõhulahtisus (20,7%). Astsiminiibi saavatel patsientidel olid kõige sagedasemateks (tekkesagedus ≥ 5%) ≥ 3. astme kõrvaltoimeteks trombotsütopeenia (16,5%), neutropeenia (13,8%), pankreaseensüümide sisalduse suurenemine (9,4%) ja hüpertensioon (9,2%).

Rasked kõrvaltoimed tekkisid 9,9%-l astsiminiibi saavatest patsientidest. Kõige sagedasemateks (≥ 1%) rasketeks kõrvaltoimeteks olid pleuraefusioon (1,6%), alumiste hingamisteede infektsioonid (1,6%), trombotsütopeenia (1,3%), pankreatiit (1,1%) ja püreksia (1,1%).

T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF patsientidel, kes on ponatiniibi suhtes resistentsed, esineb talumatus või kellele ponatiniib ei sobi (X2101 uuring) 200 mg kaks korda ööpäevas annuse ohutusalane andmestik on piiratud ja on saadud 48-lt patsiendilt, kellest 34-l oli ravi intensiivsus >90%.

Astsiminiibi saavatel patsientidel olid kõige sagedasemateks (tekkesagedus ≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimeteks lihaste ja luustiku valu (41,7%), väsimus (35,4%), pankrease ensüümide aktiivsuse suurenemine (31,3%), kõhulahtisus (27,1%), iiveldus (27,1%), maksa ensüümide aktiivsuse suurenemine (25,0%), artralgia (25,0%), köha (22,9%), trombotsütopeenia (20,8%), oksendamine (20,8%) ja peavalu (20,8%).

Astsiminiibi saavatel patsientidel olid kõige sagedasemateks (tekkesagedus ≥ 5%) ≥ 3. astme kõrvaltoimeteks pankrease ensüümide aktiivsuse suurenemine (22,9%), trombotsütopeenia (16,7%), neutropeenia (12,5%), maksa ensüümide aktiivsuse suurenemine (10,4%), hüpertensioon (8,3%), aneemia (6,3%), oksendamine (6,3%) ja kõhuvalu (6,3%).

Rasked kõrvaltoimed tekkisid 12,5%-l astsiminiibi saavatest patsientidest. Kõige sagedasemateks (≥ 1%) rasketeks kõrvaltoimeteks olid kõhuvalu (4,2%), oksendamine (4,2%), alumiste hingamisteede infektsioonid (4,2%), kõhukinnisus (2,1%), peavalu (2,1%), mittekardiaalne rindkerevalu (2,1%) ja pleuraefusioon (2,1%).

Kõrvaltoimete loend tabelina

Astsiminiibi üldist ohutusprofiili hinnati keskses III faasi uuringus A2301 (ASCEMBL) ja I faasi uuringus X2101 kokku 556-l patsiendil, kellel oli kas kroonilises faasis (KF) ja aktseleratsiooni faasis (AF) Ph+ KML või esmakordselt diagnoositud Ph+ KML kroonilise faasi juhud keskses III faasi uuringus J12301 (ASC4FIRST). Uuringus ASCEMBL (n=156) said patsiendid astsiminiibi monoteraapiana annuses 40 mg kaks korda ööpäevas. Uuringus X2101 (n=200) said patsiendid astsiminiibi monoteraapiana annuses 10...200 mg kaks korda ööpäevas ja 80...200 mg üks kord ööpäevas. Nendest nelikümmend kaheksa, kellel oli diagnoositud T315I mutatsioon, said astsiminiibi 200 mg kaks korda ööpäevas. Uuringus ASC4FIRST (n=200) said patsiendid astsiminiibi monoteraapiana annuses 80 mg üks kord ööpäevas. Koondandmekogumis oli astsiminiibi ekspositsiooni mediaankestus 123,29 nädalat (vahemik 0,1...439 nädalat).

Kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed (tabel 2) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud sageduse põhjal – kõige sagedasemad kõrvaltoimed esimesena. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhinevad iga kõrvaltoime sageduskategooriad järgmisel kokkuleppel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Tabel 2 Astsiminiibi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioon1 infestatsioonid Sage Alumiste hingamisteede infektsioon2, gripp Vere- ja lümfisüsteemi Väga sage Trombotsütopeenia3, neutropeenia4, aneemia5 häired Aeg-ajalt Febriilne neutropeenia, pantsütopeenia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Endokriinsüsteemi häired Sage Hüpotüreoos6 Ainevahetus- ja Väga sage Düslipideemia7 toitumishäired Sage Vähenenud söögiisu, hüperglükeemia Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus Silmakahjustused Sage Silmakuivus, ähmane nägemine Südamehäired Sage Südamepekslemine Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon8 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage

Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired Naha- ja nahaaluskoe Väga sage Lööve14, kihelus kahjustused Sage Urtikaaria Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Ödeem17, püreksia18 Uuringud 1 Ülemiste hingamisteede infektsioonid hõlmavad: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, farüngiit ja riniit. 2 Alumiste hingamisteede infektsioonid hõlmavad: pneumoonia, bronhiit ja trahheobronhiit. 3 Trombotsütopeenia hõlmab: trombotsütopeenia ja trombotsüütide arvu vähenemine. 4 Neutropeenia hõlmab: neutropeenia ja neutrofiilide arvu vähenemine. 5 Aneemia hõlmab: aneemia, hemoglobiinisisalduse vähenemine ja normotsütaarne aneemia. 6 Hüpotüreoos hõlmab hüpotüreoosi, autoimmuunset türeoidiiti, kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse tõusu veres, autoimmuunset hüpotüreoosi ja primaarset hüpotüreoosi. 7 Düslipideemia hõlmab: hüpertriglütserideemia, vere kolesteroolisisalduse suurenemine, hüperkolesteroleemia, vere triglütseriididesisalduse suurenemine, hüperlipideemia ja düslipideemia. 8 Hüpertensioon hõlmab: hüpertensioon ja kõrgenenud vererõhk. 9 Pankreaseensüümide sisalduse suurenemine hõlmab: lipaasisisalduse suurenemine, amülaasisisalduse suurenemine ja hüperlipaseemia. 10 Kõhuvalu hõlmab: kõhuvalu ja ülakõhuvalu. 11 Pankreatiit hõlmab: pankreatiit ja äge pankreatiit. 12 Maksaensüümide sisalduse suurenemine hõlmab: alaniini aminotransferaasi sisalduse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi sisalduse suurenemine, gammaglutamüüli transferaasi sisalduse suurenemine, transaminaaside sisalduse suurenemine ja hüpertransaminaseemia. 13 Vere bilirubiinisisalduse suurenemine hõlmab: vere bilirubiinisisalduse suurenemine, konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemine ja hüperbilirubineemia. 14 Lööve hõlmab: lööve, makulopapuloosne lööve ja sügelev lööve. 15 Luu-lihaskonna valu hõlmab: jäsemevalu, seljavalu, lihasevalu, luuvalu, luu-lihaskonna valu, kaelavalu, muskuloskeletaalne rindkerevalu ja luu-lihaskonnaga seotud ebamugavus. 16 Väsimus hõlmab: väsimus ja asteenia. 17 Ödeem hõlmab: ödeem ja perifeerne ödeem. 18 Püreksia hõlmab: püreksia ja kõrgenenud kehatemperatuur. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Müelosupressioon Trombotsütopeenia tekkis 28,1%-l astsiminiibi saavatest patsientidest, 3. ja 4. astme reaktsioonidest teatati vastavalt 7%-l ja 9,5%-l patsientidest. Patsientide seas, kellel tekkis ≥ 3. astme trombotsütopeenia, oli mediaanaeg reaktsiooni esmase avaldumiseni 6 nädalat (vahemik 0,14...64,14 nädalat), tekkinud reaktsioonide mediaankestus oli 1,57 nädalat (95% CI: vahemik 1,14...2 nädalat). Astsiminiibi saavatest patsientidest lõpetas trombotsütopeenia tõttu ravi 2%, samas kui kõrvaltoime tõttu katkestati astsiminiibi manustamine ajutiselt 12,6%-l patsientidest. Trombotsütopeenia tekkis 20,8%-l astsiminiibi saavatest T315I mutatsiooniga patsientidest, 3. ja 4. astme reaktsioonidest teatati 16,7%-l patsientidest. Patsientidel, kellel tekkis ≥ 3. astme trombotsütopeenia, oli mediaanaeg reaktsiooni esmase avaldumiseni 8,36 nädalat (vahemik 1,43...38,43 nädalat), tekkinud reaktsioonide mediaankestus oli 4,29 nädalat (95% CI: vahemik 1,71...5,71 nädalat). Astsiminiibi saavatest T315I mutatsiooniga patsientidest lõpetas trombotsütopeenia tõttu ravi 2,1%, samas kui kõrvaltoime tõttu katkestati astsiminiibi manustamine ajutiselt 6,3%-l patsientidest.

Neutropeenia tekkis 21,8%-l astsiminiibi saavatest patsientidest, 3. ja 4. astme reaktsioonidest teatati vastavalt 7,6%-l ja 6,3%-l patsientidest. Patsientide seas, kellel tekkis ≥ 3. astme neutropeenia, oli mediaanaeg reaktsioonide esmase avaldumiseni 7,14 nädalat (vahemik 0,14...180,14 nädalat), tekkinud reaktsioonide mediaankestus oli 1,86 nädalat (95% CI: vahemik 1,29...2 nädalat). Astsiminiibi saavatest patsientidest lõpetas neutropeenia tõttu ravi 1,3%, samas kui kõrvaltoime tõttu katkestati astsiminiibi manustamine ajutiselt 9,4%-l patsientidest.

Neutropeenia tekkis 16,7%-l astsiminiibi saavatest T315I mutatsiooniga patsientidest, 3. ja 4. astme reaktsioonidest teatati 12,5%-l patsientidest. Patsientidel, kellel tekkis ≥ 3. astme neutropeenia, oli mediaanaeg reaktsioonide esmase avaldumiseni 4,14 nädalat (vahemik 0,14...16,57 nädalat), tekkinud reaktsioonide mediaankestus oli 2,86 nädalat (95% CI: vahemik 1,57...4,57 nädalat). Astsiminiibi saavatest T315I mutatsiooniga patsientidest lõpetas neutropeenia tõttu ravi 2,1%, samas kui kõrvaltoime tõttu katkestati astsiminiibi manustamine ajutiselt 2,1%-l patsientidest.

Aneemia tekkis 12,9%-l astsiminiibi saavatest patsientidest, 3. astme reaktsioonid 4,1%-l patsientidest. Patsientide seas, kellel tekkis ≥ 3. astme aneemia, oli mediaanaeg reaktsioonide esmase avaldumiseni 24,14 nädalat (vahemik 0,14...207 nädalat), tekkinud reaktsioonide mediaankestus oli 0,86 nädalat (95% CI: vahemik 0,29...1,71 nädalat). Kõrvaltoime tõttu katkestati ajutiselt astsiminiibi manustamine 0,5%-l patsientidel.

Aneemia tekkis 10,4%-l astsiminiibi saavatest T315I mutatsiooniga patsientidest, 3. ja 4. astme reaktsioonidest teatati 6,3%-l patsientidest. Patsientidel, kellel tekkis ≥ 3. astme aneemia, oli mediaanaeg reaktsioonide esmase avaldumiseni 38,43 nädalat (vahemik 24,14...131 nädalat), tekkinud reaktsioonide mediaankestus oli 0,86 nädalat (95% CI: vahemik 0,14...NE [not estimable, mitte hinnatav] nädalat).

Pankreasetoksilisus Pankreatiit tekkis 2%-l astsiminiibi saavatest patsientidest, 3. astme reaktsioonid tekkisid 1,1%-l patsientidest. Astsiminiibi saavatest patsientidest lõpetas pankreatiidi tõttu ravi 0,5% patsientidest, samas kui kõrvaltoime tõttu katkestati astsiminiibi manustamine ajutiselt 1,1%-l patsientidest. Seerumi lipaasi- ja amülaasisisalduse asümptomaatiline suurenemine tekkis 19,8%-l astsiminiibi saavatel patsientidel, 3. ja 4. astme reaktsioonid tekkisid vastavalt 7,4%-l ja 2%-l patsientidel. Patsientidest, kellel olid pankreaseensüümide sisaldus suurenenud, lõpetas 2% kõrvaltoime tõttu astsiminiibi võtmise.

Pankreatiit tekkis 2,1%-l astsiminiibi saavatest T315I mutatsiooniga patsientidest. Seerumi lipaasi ja amülaasi sisalduse suurenemine tekkis 31,3%-l astsiminiibi saavatel T315I mutatsiooniga patsientidel, 3. ja 4. astme reaktsioonid tekkisid 22,9%-l patsientidel. Astsiminiibi saavatest patsientidest lõpetas pankreatiidi tõttu ravi 2,1% patsientidest, samas kui kõrvaltoime tõttu katkestati astsiminiibi manustamine ajutiselt 16,7%-l patsientidest. QT-intervalli pikenemine QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil tekkis 0,9%-l astsiminiibi saavatest patsientidest. Kliinilises uuringus ASCEMBL pikenes ühel patsiendil QTcF üle 500 millisekundi (ms), sellega kaasnes QTcF pikenemine rohkem kui 60 ms võrreldes ravieelse väärtusega, ja ühel patsiendil pikenes QTcF rohkem kui 60 ms võrreldes ravieelse väärtusega.

Hüpertensioon Hüpertensioon tekkis 17,1%-l astsiminiibi saavatest patsientidest, 3. ja 4. astme reaktsioonidest teatati vastavalt 9%-l ja 0,2%-l patsientidest. Patsientide seas, kellel tekkis ≥ 3. astme hüpertensioon, oli mediaanaeg reaktsioonide esmase avaldumiseni 40,14 nädalat (vahemik 0,14...365 nädalat). Kõrvaltoime tõttu katkestati ajutiselt astsiminiibi manustamine 0,9%-l.

Hüpertensioon tekkis 14,6%-l astsiminiibi saavatest T315I mutatsiooniga patsientidest, 3. ja 4. astme reaktsioonidest teatati 8,3%-l patsientidest. Patsientidel, kellel tekkis ≥ 3. astme hüpertensioon, oli mediaanaeg reaktsioonide esmase avaldumiseni 32,64 nädalat (vahemik 11,14...277,3 nädalat),

tekkinud reaktsioonide mediaankestus oli 7,57 nädalat (95% CI: vahemik 2,14...NE [not estimable, mitte hinnatav] nädalat).

Laboratoorsete näitajate kõrvalekalded Uuringus ASCEMBL osalenud 156 patsiendist, kes said kaks korda ööpäevas 40 mg astsiminiibi, tekkis laboratoorsete näitajate kõrvalekaldena fosfaadisisalduse vähenemine 17,9%-l (kõik raskusastmed) ja 7,1%-l (3./4. aste). Uuringus ASC4FIRST osalenud 200 patsiendist, kes said üks kord ööpäevas 80 mg astsiminiibi, tekkis laboratoorsete näitajate kõrvalekaldena fosfaadisisalduse vähenemine 20,5%-l (kõik raskusastmed).

Uuringus X2101 osalenud astsiminiibi annuses 200 mg kaks korda ööpäevas saanud 48-st patsiendist tekkis laboratoorsete näitajate kõrvalekaldena fosfaadisisalduse vähenemine vastavalt 47,9%-l (kõik raskusastmed) ja 8,3%-l (3./4. aste).

ALAT-i, ASAT-i ja bilirubiini sisalduse suurenemine esines laboratoorsete kõrvalekalletena vastavalt 50%-l, 37,5%-l ja 25%-l (kõik astmed) 48-st patsiendist, kes said astsiminiibi annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Nendel patsientidel teatati ALAT-i ≥3. astme tõusust ja ASAT-i ≥3. astme tõusust vastavalt 8,3%-l ning 2,1%-l patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on astsiminiibi manustatud annustes kuni 280 mg kaks korda ööpäevas, ilma et oleks ilmnenud tõendeid suurenenud toksilisuse kohta.

Kahtlustatava üleannustamise korral tuleb rakendada üldisi toetavaid võtteid ja alustada sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EA06

Toimemehhanism

Astsiminiib on tugev ABL/BCR::ABL1 türosiinkinaasi inhibiitor. Astsiminiibi spetsiifiline sihtmärk on ABL-i müristoüüli tasku, misläbi pärsitakse BCR::ABL1 liitvalgu ABL1 kinaasi aktiivsust.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro pärsib astsiminiib ABL1 türosiinkinaasi aktiivsust keskmiste IC väärtuste juures, mis jäävad alla 3 nanomooli. Patsiendilt võetud vähirakkudes pärsib astsiminiib spetsiifiliselt BCR::ABL1 kandvate rakkude proliferatsiooni IC väärtustel vahemikus 1 kuni 25 nanomooli. Rakkudes, mis on muundatud avaldama kas BCR::ABL1 metsiktüüpi või T315I mutantvormi, pärsib astsiminiib rakukasvu IC keskmisel väärtusel vastavalt 0,61 ± 0,21 ja 7,64 ± 3,22 nanomooli. KML-i hiire ksenograftmudelites pärssis astsiminiib annusest sõltuvalt nende tuumorite kasvu, mis kandsid kas BCR::ABL1 metsiktüüpi või T315I mutantvormi; tuumori regressiooni täheldati annuste korral, mis ületasid vastavalt 7,5 mg/kg või 30 mg/kg kaks korda ööpäevas.

Südame elektrofüsioloogia Ravi astsiminiibiga on seotud ekspositsioonist sõltuva QT-intervalli pikenemisega.

Astsiminiibi kontsentratsiooni ja Fridericia korrektsiooniga QT-intervalli (ΔQTcF) hinnangulise keskmise muutuse (võrreldes ravieelsega) vahelist korrelatsiooni hinnati 239-l patsiendil, kellel oli Ph+ KML või Ph+ äge lümfoblastleukeemia (ÄLL) ning kes said astsiminiibi annustes 10...280 mg kaks korda ööpäevas ja 80...200 mg üks kord ööpäevas. Hinnanguline keskmine ΔQTcF oli 3,35 ms (90% CI ülempiir: 4,43 ms), kui 40 mg astsiminiibi manustati kaks korda ööpäevas, 3,64 ms (90% CI ülempiir: 4,68 ms), kui 80 mg astsiminiibi manustati üks kord ööpäevas ning 5,37 ms (90% CI ülempiir: 6,77 ms), kui 200 mg astsiminiibi manustati kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esmakordselt diagnoositud Ph+ KML-KF Astsiminiibiga ravi kliinilist efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskulises randomiseeritud aktiivse kontrolliga avatud III faasi uuringus ASC4FIRST esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoom-positiivse müeloidleukeemia kroonilise faasi (Ph+ KML-KF) patsientidel.

Selles uuringus randomiseeriti kokku 405 patsienti suhtega 1 : 1 saama kas astsiminiibi või uurija poolt valitud türosiinkinaasi inhibiitoreid (investigator-selected tyrosine kinase inhibitors, IS TKIs). Enne randomiseerimist valis uurija võrdlusrühmas randomiseerimise korral kasutatava TKI (imatiniib või teise põlvkonna TKI), lähtudes patsientide epidemioloogilistest parameetritest ja kaasuvatest haigustest. Patsiendid kihitati vastavalt EUTOS-e (European Treatment and Outcome Study, EUTOS) ELTS (long-term survival, ELTS) riskirühmadele (madal, keskmine, kõrge) ja enne randomiseerimist valitud TKI valikule (imatiniib või teise põlvkonna TKI). Patsiendid jätkasid ravi kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või ravivastuse puudumise ilmnemiseni.

Patsientidest olid 36,8% naised ja 63,2% mehed, vanuse mediaan oli 51 aastat (vahemik 18...86 aastat). 405-st patsiendist 23,5% olid 65-aastased või vanemad ning 6,2% 75-aastased või vanemad. Patsiendid olid europiidid (53,8%), asiaadid (44,4%), mustanahalised (1%) ja 0,7% teadmata taustaga. Imatiniibi (N=203) ja teise põlvkonna TKI (N=202) demograafilised näitajad olid järgmised:

• mediaanne vanus, vastavalt 55 aastat ja 43 aastat;
• ELTS kõrge riskiga rühm, vastavalt 8,4% ja 13,9%;
• Framinghami rühm, millel oli kõrge kardiovaskulaarsete häirete risk, vastavalt 35,5% ja 17,8%.

Demograafilised näitajad olid tasakaalustatud astsiminiibi ja uurija poolt valitud TKI kihtide vahel, samuti imatiniibi ja teise põlvkonna TKI kihtide vahel.

405-st patsiendist 200 said astsiminiibi ja 201 uurija poolt valitud TKI-d. 201-st patsiendist, kes said uurija poolt valitud TKI-d, raviti 99 imatiniibiga, 49 nilotiniibiga, 42 dasatiniibiga ja 11 bosutiniibiga. Neli patsienti ravi ei saanud. Neil patsientidel, kes said astsiminiibi, oli randomiseeritud ravi kestuse mediaan 26,6 kuud (vahemik 0,16...35,58 kuud); patsientidel, kes said uurija poolt valitud TKI-d, oli ravi kestuse mediaan 25 kuud (vahemik 0,3...34,53 kuud). 96. nädalaks olid endiselt ravil 81,6% astsiminiibi ja 60,3% uurija poolt valitud TKI patsientidest.

Tulemused Uuringul oli mitu peamist eesmärki olulise molekulaarse ravivastuse (major molecular response, MMR) määra hindamiseks 48. nädalal. Üks peamine eesmärk oli võrrelda astsiminiibi uurija poolt valitud TKI-dega. Teiseks peamiseks eesmärgiks oli võrrelda astsiminiibi uurija poolt valitud TKI-dega imatiniibi kihis. Peamiseks teiseseks eesmärgiks oli võrrelda astsiminiibi MMR-i määra 96. nädalal nii uurija poolt valitud TKI-dega kui uurija poolt valitud TKI-dega imatiniibi kihis. Teisesteks eesmärkideks oli võrrelda astsiminiibi MMR-i määra 48. ja 96. nädalal uurija poolt valitud TKI-dega teise põlvkonna TKI-de kihis.

ASC4FIRST uuringu peamised efektiivsusnäitajad on kokku võetud tabelis 3.

Tabel 3 Efektiivsustulemused esmakordselt diagnoositud Ph+ KML-i kroonilise faasi patsientidel (ASC4FIRST)

Astsiminiib 80 mg Erinevus üks kord ööpäevas Kõik patsiendid 2G TKI kiht (95% CI)2 MMR-i määr, % (95% CI) 48. nädalaks Kõik patsiendid 67,66 49,02 18,88 (N=201) (60,72...74,07) (41,97...56,10) (9,59...28,17) Imatiniibi kiht 69,31 40,2 29,55 (N=101) (59,34...78,10) (30,61...50,37) (16,91...42,18) 2G TKI kiht 66 57,84 8,17 vormi- (N=100) (55,85...75,18) (47,66...67,56) (-5,14...21,47) kohaselt MMR-i määr, % (95% CI) 96. nädalaks Kõik patsiendid 74,13 51,96 22,42 (N=201) (67,50...80,03) (44,87...58,99) (13,55...31,29) Imatiniibi kiht 76,24 47,06 29,68 (N=101) (66,74...84,14) (37,10...57,20) (17,57...41,79) 2G TKI kiht 72 56,86 15,14 vormi- (N=100) (62,13...80,52) (46,68...66,63) (2,32...27,95) kohaselt Lühendid: MMR, olulise molekulaarse ravivastuse määr (BCR::ABL1IS ≤ 0,1%); IS TKI-d, uurija poolt valitud türosiinkinaasi inhibiitorid; 2G TKI-d, teise põlvkonna türosiinkinaasi inhibiitorid; PRS TKI, enne randomiseerimist valitud türosiinkinaasi inhibiitor. 1 IS TKI-de hulka kuulub imatiniib (400 mg üks kord ööpäevas) ja 2G TKI-d, st nilotiniib (300 mg kaks korda ööpäevas), dasatiniib (100 mg üks kord ööpäevas) või bosutiniib (400 mg üks kord ööpäevas). 2 Hinnatud, kasutades ühist riskierinevust, kihitatud PRS TKI-de ja ELTS riskirühmade alusel. 3 Korrigeeritud p-väärtus, kasutades Cochran-Manteli-Haenszeli ühepoolset testi, kihitatud PRS TKI-de ja ELTS algtaseme riskirühmade alusel. 4 Korrigeeritud p-väärtus, kasutades Cochran-Manteli-Haenszeli ühepoolset testi, kihitatud ELTS algtaseme riskirühmade alusel. Patsientidel, kes said astsiminiibi, uurija poolt valitud TKI-d, uurija poolt valitud TKI-d imatiniibi kihis ja uurija poolt valitud TKI-d 2. põlvkonna TKI kihis, oli mediaanne aeg MMR-ni vastavalt 24,3 nädalat (95% CI: 24,1...24,6 nädalat), 36,4 nädalat (95% CI: 36,1...48,6 nädalat), 48,6 nädalat (95% CI: 36...60,0 nädalat) ja 36,1 nädalat (95% CI: 24,4...48,1 nädalat). Patsientidel, kes said astsiminiibi, uurija poolt valitud TKI-d, uurija poolt valitud TKI-d imatiniibi kihis ja uurija poolt valitud TKI-d 2. põlvkonna TKI kihis, oli MMR-i määr 96. nädalal ELTS riskirühma alusel järgmised: madala riskiga patsientidel vastavalt 80,3%, 64,8%, 62,5% ja 67,2%; keskmise riskiga patsientidel vastavalt 66,1%, 35,1%, 23,3% ja 48,2%; kõrge riskiga patsientidel vastavalt 60,9%, 22,7%, 12,5% ja 28,6%. Astsiminiibi rühmas, uurija poolt valitud TKI-de rühmas, uurija poolt valitud TKI-de imatiniibi kihis ja uurija poolt valitud TKI-de 2. põlvkonna TKI-de kihis saavutasid MR4.0 96. nädalaks vastavalt 52,7%, 34,3%, 28,4% ja 40,2% patsientidest. Astsiminiibi, uurija poolt valitud TKI-de rühmas, uurija poolt valitud TKI-d imatiniibi kihis ja uurija poolt valitud TKI-de 2. põlvkonna TKI kihis saavutasid MR4.5 96. nädalaks vastavalt 36,3%, 21,6%, 15,7% ja 27,5% patsientidest. Ajas mõõdetud riskitiheduste suhe ravi katkestamiseni kõrvaltoimete tõttu (time to discontinuation of study treatment due to adverse events, TTDAE) on astsiminiibi saavatel patsientidel, võrreldes 2. põlvkonna TKI-d saavate patsientidega ja astsiminiibi saavatel patsientidel, võrreldes imatiniibi

saavate patsientidega vastavalt 0,46 (95% CI: 0,215...0,997) ja 0,38 (95% CI: 0,178...0,818). Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise tõenäosus ravi esimese 24 kuu jooksul oli astsiminiibi, imatiniibi ja 2. põlvkonna TKI-d saavatel patsientidel vastavalt 5,5% (95% CI: 2,9...9,3), 13,1% (95% CI: 7,4...20,6) ja 12,7% (95% CI: 7,1...20).

Ph+ KML-KF, mida on varem ravitud kahe või enama TKI-ga

ASCEMBL Mitmekeskuselises randomiseeritud aktiivse kontrolliga avatud III faasi uuringus ASCEMBL hinnati astsiminiibi kliinilist efektiivsust ja ohutust Ph+ KML-KF ravis patsientidel, kellel ravi kahe või enama türosiinkinaasi inhibiitoriga (TKI) oli ebaõnnestunud või kellel oli tekkinud talumatus. Resistentsus viimase TKI suhtes oli määratletud kui mis tahes järgmistest: hematoloogilise või tsütogeneetilise ravivastuse puudumine 3. kuul; BCR::ABL1 rahvusvahelisel skaalal (International Scale, IS) > 10% 6. kuul või hiljem; Ph+ metafaase 6. kuul > 65% või 12. kuul või hiljem > 35%; täieliku hematoloogilise ravivastuse (complete haematological response, CHR), osalise tsütogeneetilise ravivastuse (partial cytogenetic response, PCyR), täieliku tsütogeneetilise ravivastuse (complete cytogenetic response, CCyR) või olulise molekulaarse ravivastuse (major molecular response, MMR) kadumine mis tahes ajahetkel; uued BCR::ABL1 mutatsioonid, mis potentsiaalselt põhjustavad uuritava ravimpreparaadi suhtes resistentsust või klonaalne evolutsioon Ph+ metafaasides mis tahes ajahetkel. Talumatus viimase TKI suhtes oli määratletud kui mittehematoloogiline toksilisus, mis ei allunud optimaalsele ravile, või kui hematoloogiline toksilisus, mis kordus pärast annuse vähendamist väikseima soovitatava annuseni.

Selles uuringus randomiseeriti suhtes 2 : 1 kokku 233 patsienti ning kihitati ravieelse olulise tsütogeneetilise ravivastuse (major cytogenetic response, MCyR) staatuse järgi saama kas 40 mg astsiminiibi kaks korda ööpäevas (N = 157) või 500 mg bosutiniibi üks kord ööpäevas (N = 76). Uuringusse ASCEMBL ei kaasatud patsiente, kellel oli enne uuringusse kaasamist teadaolevalt olnud mis tahes ajahetkel T315I ja/või V299L mutatsioonid. Patsiendid jätkasid ravi kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või ravivastuse puudumise ilmnemiseni.

Ph+ KML-i kroonilise faasiga patsientidest, keda oli varem ravitud kahe või enama TKI-ga olid 51,5% naised ja 48,5% mehed, vanuse mediaan oli 52 aastat (vahemik 19...83 aastat). 233-st patsiendist 18,9% olid 65-aastased või vanemad ning 2,6% 75-aastased või vanemad. Patsiendid olid europiidid (74,7%), asiaadid (14,2%) ja mustanahalised (4,3%). 233-st patsiendist oli 80,7%-l ja 18%-l üldseisund ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) järgi vastavalt 0 ja 1. Patsiente, kes olid varem saanud 2, 3, 4 või 5 või enamat eelnevat TKI-rea ravimit, oli vastavalt 48,1%, 31,3%, 14,6% ja 6%. Neil patsientidel, kes said astsiminiibi, oli randomiseeritud ravi kestuse mediaan 156 nädalat (vahemik 0,1...256,3 nädalat); patsientidel, kes said bosutiniibi, oli ravi kestuse mediaan 30,5 nädalat (vahemik 1...239,3 nädalat).

Tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli MMR-i määr 24. nädalal ja teisene tulemusnäitaja oli MMR-i määr 96. nädalal. MMR määratleti kui BCR::ABL1 IS-i suhe ≤ 0,1%. Muud teisesed tulemusnäitajad olid tsütogeneetilise ravivastuse (CCyR) määr 24. ja 96. nädalal, määratletud kui Philadelphia-kromosoom-positiivsete metafaaside puudumine luuüdis, kusjuures uuriti vähemalt 20 metafaasi.

Peamised efektiivsustulemused uuringust ASCEMBL on kokku võetud tabelis 4.

Tabel 4 Efektiivsustulemused eelnevalt ühe või enama türosiinkinaasi inhibiitoriga ravitud Ph+ KML-KF patsientidel (ASCEMBL)

MMR-i määr, % (95% 25,48 13,16 0,0292 CI) 24. nädalaks (18,87...33,04) (6,49...22,87) MMR-i määr, % (95% 37,58 15,79 21,74 CI) 96. nädalaks (29,99…45,65) (8,43…25,96) (10,53…32,95) CCyR-i määr, % (95% 40,78 24,19 vormikohaselt CI) 24. nädalaks (31,20...50,90) (14,22...36,74) testitud CCyR-i määr, % (95% 39,81 16,13 23,87 Ei ole CI) 96. nädalaks (30,29…49,92) (8,02…27,67) (10,3…37,43) vormikohaselt 1 Kohandatud ravieelse olulise tsütogeneetilise ravivastuse staatuse alusel 2 Cochrani-Manteli-Haenszeli kahepoolne test, kihitatud ravieelse olulise tsütogeneetilise ravivastuse staatuse alusel 3 CCyR-i analüüs patsientide põhjal, kellel ravieelselt CCyR puudus Esmane ja peamised teisesed tulemusnäitajad olid ainsad, mille statistilist olulisust protokolli kohaselt vormikohaselt määrati. Uuringus ASCEMBL oli 12,7%-l astsiminiibiga ravitud patsientidest ja 13,2%-l bosutiniibiga ravitud patsientidest uuringu alguses tuvastatud üks või mitu BCR::ABL1 mutatsiooni. Astsiminiibi saanud patsientidel, kellel ravieelselt oli või ei olnud BCR::ABL1 mutatsioon, täheldati 24. nädalal MMR-i vastavalt 35,3%-l ja 24,8%-l patsientidest. Bosutiniibi saanud patsientidel, kellel ravieelselt oli mutatsioon või mitte, täheldati 24. nädalal MMR-i vastavalt 25%-l ja 11,1%-l patsientidest. Patsientidel, kellel randomiseeritud ravi tähendas kolmandat, neljandat või viiendat ja enamat TKI raviliini, oli MMR-i määr 24. nädalal astsiminiibiga ravitud patsientidel vastavalt 29,3%, 25% ja 16,1% ning bosutiniibi saanud patsientidel vastavalt 20%, 13,8% ja 0%. Kaplani-Meieri hinnangu järgi oli astsiminiibi saanud patsientide osakaal, kellel püsis MMR vähemalt 120 nädalat, 97% (95% CI: 88,6...99,2). ASC4OPT Mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus A2302 (ASC4OPT) hinnati 40 mg kaks korda ööpäevas ja 80 mg üks kord ööpäevas manustatava astsiminiibi kliinilist efektiivsust ja ohutust eelnevalt kahe või enama TKI-ga ravitud Philadelphia-kromosoom positiivse müeloidleukeemia kroonilise faasi (Ph+ KML-KF) patsientidel. Selles uuringus randomiseeriti suhtes 1 : 1 kokku 169 patsienti saama kas 40 mg kaks korda ööpäevas (n=85) või 80 mg üks kord ööpäevas (n=84). Peamiseks eesmärgiks oli hinnata astsiminiibi üldist MMR-i 48. nädalal. Tulemused on toodud tabelis 5.

Tabel 5 Efektiivsustulemused eelnevalt kahe või enama türosiinkinaasi inhibiitoriga ravitud Ph+ KML-KF patsientidel (ASC4OPT)

MMR-i määr, % (95% 38,46 42,35 34,52 -7,83 Pole ametlikult CI)1 48. nädalaks (31,09...46,24) (31,70...53,55) (24,48...45,69) (-22,45...6,79) testitud 1 Kasutatud Clopper-Pearsoni testi 95% CI vastuste määra leidmiseks 2 Kasutatud kihitamata Waldi testi 95% CI T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF patsientidel, kes on ponatiniibi suhtes resistentsed, esineb talumatus või kellele ponatiniib ei sobi Esmakordselt inimestel läbiviidud mitmekeskuselises avatud I faasi uuringus X2101 hinnati astsiminiibi kliinilist efektiivsust ja ohutust T315I mutatsiooniga Philadelphia-kromosoom positiivse müeloidleukeemia kroonilise faasi (Ph+ KML-KF) patsientidel. Selles uuringus osalesid T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF patsiendid, kellele manustati astsiminiibi erinevates annustes. T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF patsiendid (N=48) said astsiminiibi annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Nendest 48-st patsiendist oli 29-t eelnevalt ravitud ponatiniibiga; 19 ei olnud saanud ravi ponatiniibiga. Patsiendid jätkasid ravi kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kliinilise ravivastuse puudumise ilmnemiseni. T315I mutatsiooniga Ph+ KML-KF patsientidest, kes said astsiminiibi annuses 200 mg kaks korda ööpäevas (N=48), olid 77,1% mehed ning 22,9% naised, vanuse mediaan oli 57 aastat (vahemik 26...86 aastat). 48-st patsiendist 33,3% olid 65-aastased või vanemad ning 8,3% 75-aastased või vanemad. Patsiendid olid europiidid (47,9%), asiaadid (25%) ja mustanahalised (2,1%). Seitsmekümne viiel protsendil ja 25%-l oli üldseisund ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) järgi vastavalt 0 ja 1. Patsiente, kes olid varem saanud 1, 2, 3, 4 või 5 ja enamat eelnevat TKI-rea ravimit, oli vastavalt 16,7%, 31,3%, 35,4%, 14,6% ja 2,1%. Ravi kestuse mediaan oli 181,7 nädalat (vahemik 2...312 nädalat). Tulemused Oluline molekulaarne ravivastus (major molecular response, MMR) määratleti kui BCR::ABL1 IS-i suhe ≤ 0,1%. Astsiminiibiga ravi saavatel uuringus hinnatavatel patsientidel (N=45), keda oli eelnevalt ravitud ponatiniibiga (N=26), oli MMR-i määr 24. nädalaks 30,8% (90% CI: 16,3%...48,7%). MMR-i määra saavutasid 96. nädalaks 34,6% eelnevalt ponatiniibiga ravitud patsientidest. Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Scemblixiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kroonilise müeloidleukeemia (KML) korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Astsiminiib imendub kiiresti, maksimaalne plasmasisalduse (T ) mediaanväärtus saavutatakse annusest sõltumata 2...3 tundi pärast suukaudset manustamist. C -i geomeetrilised keskmised (geoCV%), AUC ja C tasakaalukontsentratsioonis on vastavalt 793 ng/ml (49%), 5262 ng*h/ml tau min (48%) ja 263 ng/ml (68%) pärast 40 mg astsiminiibi manustamist kaks korda ööpäevas. Pärast

astsiminiibi manustamist annuses 80 mg üks kord ööpäevas on C -i, AUC ja C geomeetrilised keskmised (geoCV%) tasakaalukontsentratsioonis vastavalt 1781 ng/ml (23%), 15 112 ng*h/ml (28%) ja 193 ng/ml (40%). Pärast astsiminiibi manustamist annuses 200 mg kaks kord ööpäevas on C -i, AUC ja C geomeetrilised keskmised (geoCV%) tasakaalukontsentratsioonis vastavalt 5642 ng/ml tau min (40%), 37 547 ng*h/ml (41%) ja 2715 ng/ml (58%). Füsioloogiapõhise farmakokineetika mudelite järgi eeldatakse, et astsiminiibi imendumine on ligikaudu 100%, samas biosaadavus on ligikaudu 73%. Astsiminiibi biosaadavust võib vähendada nende suukaudsete ravimpreparaatidega koosmanustamine, mille koostises on abiaine hüdroksüpropüül-β-tsüklodekstriin. Manustades tervetele isikutele koos 40 mg astsiminiibiga mitu annust itrakonasooli suukaudset lahust, mis sisaldas annuse kohta kokku 8 g hüdroksüpropüül-β-tsüklodekstriini, vähenes astsiminiibi AUC 40,2%. Toidu toime Toidu tarbimine vähendab astsiminiibi biosaadavust, seejuures on rasvarikka eine mõju astsiminiibi farmakokineetikale tugevam kui vähese rasvasisaldusega einel. Võrreldes söömata olekus manustamisega väheneb astsiminiibi AUC rasvarikka eine korral 62,3% ja rasvavaese eine korral 30% (vt lõik 4.2). Jaotumine Populatsiooni farmakokineetika analüüsi järgi on astsiminiibi näiline jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni juures 111 liitrit. Astsiminiib jaotub peamiselt plasmasse, keskmine vere/plasma suhe on 0,58 ja in vitro andmete põhjal ei sõltu see annusest. Astsiminiib seondub annusest sõltumata 97,3% ulatuses inimese plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Astsiminiib metaboliseerub peamiselt CYP3A4-vahendatud oksüdatsiooni ning UGT2B7- ja UGT2B17-vahendatud glükuronisatsiooni teel. Peamine plasmas ringlev komponent on astsiminiib (92,7% manustatud annusest).

Eritumine

Astsiminiib eritub peamiselt roojaga, väikesel määral neerude kaudu. Pärast tervetele isikutele [14C]-märgistatud astsiminiibi ühekordse suukaudse 80 mg annuse manustamist tuvastati roojas ja uriinis vastavalt 80% ja 11% astsiminiibi annusest. Manustatud astsiminiibi annusest eritub roojaga muutumatul kujul 56,7%. Astsiminiib eritub sapisekretsiooni teel rinnavähi resistentsuse valgu (breast cancer-resistant protein, BCRP) vahendusel.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on astsiminiibi suukaudne kogukliirens (CL/F) peale 80 mg ööpäevase koguannuse manustamist 7 l/h. Ööpäevase koguannuse 80 mg astsiminiibi manustamisel on eritumise poolväärtusaeg 7...15 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 10...200 mg (manustamine üks või kaks korda ööpäevas) on astsiminiibil tasakaalukontsentratsioonis annusega võrreldes proportsionaalsest pisut suurem ekspositsioon (AUC and C ). max Annusest sõltumata on kuhjumise suhte geomeetriline keskmine ligikaudu kahekordne. Annusega 40 mg kaks korda ööpäevas saabub tasakaalukontsentratsioon kolme päeva jooksul.

Annuse-vastuse seose hindamine 40 mg kaks korda ööpäevas ja 80 mg üks kord ööpäevas annustamise korral

Annuse-vastuse seose modelleerimine uuringu A2302 (ASC4OPT) põhjal eelnevalt kahe või enama TKI-ga ravitud Philadelphia-kromosoom positiivse müeloidleukeemia kroonilise faasi (Ph+ KML-KF) patsientidel ennustati 48. nädalal 3% kõrgemat MMR-i määra 40 mg kaks korda ööpäevas annuse puhul (42,6% [95% CI: 38,4, 46]) kui 80 mg üks kord ööpäevas annuse puhul (39,6% [95% CI: 35,4, 43]) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Raviainete koostoimepotentsiaali hindamine in vitro

Astsiminiib metaboliseerub mitme raja kaudu, sealhulgas CYP3A4, UGT2B7 ja UGT2B17 ensüümide vahendusel ja sapisekretsiooni teel transporter BCRP vahendusel. CYP3A4, UGT ja BCRP radu pärssivad või indutseerivad ravimpreparaadid võivad astsiminiibi ekspositsiooni muuta.

CYP450 ja UGT ensüümid In vitro pärsib astsiminiib pöörduvalt CYP3A4/5, CYP2C9 ja UGT1A1 toimet plasmakontsentratsioonide juures, mis saavutatakse annusega 40 mg kaks korda ööpäevas. Astsiminiib võib suurendada ravimite ekspositsiooni, mis on CYP3A4/5 ja CYP2C9 substraadid (vt. lõik 4.5). Lisaks pärsib astsiminiib pöörduvalt CYP2C8 ja CYP2C19 toimet plasmakontsentratsioonide juures, mis saavutatakse annusega 200 mg kaks korda ööpäevas.

Transporterid Astsiminiib on BCRP ja P-gp substraat.

Astsiminiib pärsib BCRP, P-gp, OATP1B ja OCT1 toimet Ki väärtustel vastavalt 24, 22, 2 ja 3 mikromooli. 200 mg kaks korda ööpäevas manustatava astsiminiibi ja OCT1 koostoime kliiniline tähtsus ei ole hetkel teada.

Erirühmad

Sugu, rass, kehakaal Sugu, rass ning kehakaal ei mõjuta astsiminiibi süsteemset ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral.

Neerukahjustus Läbi on viidud üks spetsiaalne neerukahjustuse uuring, kus osales kuus normaalse neerufunktsiooniga (absoluutne glomerulaarfiltratsiooni kiirus [aGFR] ≥ 90 ml/min) ja kaheksa raske neerukahjustusega (aGFR 15 kuni < 30 ml/min), dialüüsi mittevajavat isikut. Pärast astsiminiibi ühekordse suukaudse 40 mg annuse manustamist suurenesid raske neerukahjustusega isikutel normaalse neerufunktsiooniga isikutega võrreldes astsiminiibi AUC ja C vastavalt 56% ja 8% (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Populatsiooni farmakokineetikamudelid viitavad, et võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega suureneb astsiminiibi tasakaalukontsentratsiooni AUC mediaan kerge kuni mõõduka neerukahjustusega isikutel 11,5%. Maksakahjustus Läbi on viidud üks spetsiaalne maksakahjustuse uuring, milles osales kaheksa isikut nii normaalse maksafunktsiooniga, kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass A, skoor 5...6), mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass B, skoor 7...9) kui ka raske maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass C, skoor 10...15) rühmas. Pärast astsiminiibi ühekordse suukaudse 40 mg annuse manustamist suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega isikutel normaalse maksafunktsiooniga isikutega võrreldes astsiminiibi AUC vastavalt 22%, 3% ja 66% (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogiline ohutus

Kardiaalse ohutuse in vivo ohutusuuringutes täheldati koertel mõõdukaid kardiovaskulaarseid toimeid (suurenenud südame löögisagedus, vähenenud keskmine süstoolne rõhk, vähenenud keskmine arteriaalne rõhk ja vähenenud arteriaalne pulsirõhk) tõenäoliselt 12, 8 või 1,7 korda suuremate AUC ekspositsioonidega kui patsientidel, kes said soovitatavat annust vastavalt 40 mg kaks korda ööpäevas, 80 mg üks kord ööpäevas või 200 mg kaks korda ööpäevas.

Korduvtoksilisus

Koertel täheldati toimet pankreasele (seerumi amülaasi ja lipaasi aktiivsuse suurenemine, atsinaarrakkude kahjustused), kui AUC ekspositsioon oli madalam kui patsientidel, kes said soovitatavat annust 40 mg kaks korda ööpäevas, 80 mg üks kord ööpäevas või 200 mg kaks korda ööpäevas. Täheldati trendi paranemise suunas.

Rottidel, koertel ja ahvidel täheldati maksaensüümide ja/või bilirubiini taseme tõusu. Rottidel ja ahvidel täheldati maksa histopatoloogilisi muutusi (kesksagara hepatotsüütide hüpertroofia, sapijuha kerge hüperplaasia, sagenenud üksikute hepatotsüütide nekroos ja difuusne hepatotsellulaarne hüpertroofia). Need muutused tekkisid ekspositsioonide juures, mis olid AUC järgi võrdsed (rottidel) või 8...18 korda suuremad (koertel ja ahvidel) võrreldes väärtustega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega 40 mg kaks korda ööpäevas või 80 mg üks kord ööpäevas. AUC ekspositsioonid olid madalamad (rottidel), võrdsed (koertel) või ligikaudu 2 korda suuremad (ahvidel) võrreldes väärtustega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega 200 mg kaks korda ööpäevas. Need muutused olid täielikult pöörduvad.

Toimed vereloomesüsteemile (punaste vereliblede massi vähenemine, põrna või luuüdi pigmendi sisalduse suurenemine ja retikulotsüütide sisalduse suurenemine) olid kooskõlas kerge ja regeneratiivse ekstravaskulaarse hemolüütilise aneemiaga kõigil liikidel. Need muutused tekkisid ekspositsioonide juures, mis olid AUC järgi võrdsed (rottidel) või 8...14 korda suuremad (koerad ja ahvid) võrreldes väärtustega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega 40 mg kaks korda ööpäevas või 80 mg üks kord ööpäevas. AUC ekspositsioonid olid madalamad (rottidel), võrdsed (koertel) või ligikaudu 2 korda suuremad (ahvidel) võrreldes väärtustega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega 200 mg kaks korda ööpäevas. Need muutused olid täielikult pöörduvad.

Ekspositsioonide juures, mis olid AUC järgi 30 korda või 22 korda suurem võrreldes väärtustega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega vastavalt 40 mg kaks korda ööpäevas või 80 mg üks kord ööpäevas, ilmnes rottidel minimaalne kaksteistsõrmiksoole limaskesta hüpertroofia/hüperplaasia (limaskesta paksenemine, millega sageli kaasnes soolehattude pikenemine). AUC ekspositsioonid olid 4 korda suuremad võrreldes väärtustega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega 200 mg kaks korda ööpäevas. See muutus oli täielikult pöörduv. Ekspositsioonide juures, mis olid AUC järgi kas võrdsed (ahvidel) või 19 korda suuremad (rottidel) võrreldes väärtustega, mis saavutatakse patsientidel annusega 40 mg kaks korda ööpäevas või ekspositsioonide juures, mis olid AUC järgi kas võrdsed (ahvidel) või 13 korda suuremad (rottidel) võrreldes väärtustega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega 80 mg üks kord ööpäevas, tekkis neerupealiste minimaalne või kerge hüpertroofia ning kimptsooni (zona fasciculata) kerge kuni mõõdukas vakuolisatsiooni vähenemine. AUC ekspositsioonid olid madalamad (ahvidel) või 2 korda suuremad (rottidel) võrreldes väärtustega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega 200 mg kaks korda ööpäevas. Need muutused olid täielikult pöörduvad.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Astsiminiib ei olnud ei in vitro ega in vivo mutageenne, klastogeenne ega aneugeenne.

2-aastases rottide kartsinogeensuse uuringus täheldati emasloomadel munasarja Sertoli rakkude hüperplaasiat sisaldavaid mitte-kasvajalisi proliferatiivseid muutusi 30 mg/kg ööpäevas või suuremate annuste korral. Emastel rottidel täheldati munasarjades healoomulisi Sertoli rakulisi kasvajaid 66 mg/kg ööpäevas või suuremate annuste korral. Astsiminiibi AUC ekspositsioon emastel rottidel 66 mg/kg ööpäevas annuse korral oli keskmiselt 8 või 5 korda kõrgem võrreldes väärtustega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega vastavalt 40 mg kaks korda ööpäevas või 80 mg üks kord ööpäevas, ning võrdne väärtustega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega 200 mg kaks korda ööpäevas.

Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole hetkel teada.

Reproduktsioonitoksilisus

Loomade reproduktsiooniuuringud tiinete rottide ja küülikutega on näidanud, et astsiminiibi suukaudne manustamine organogeneesi perioodil avaldab embrüotoksilist, fetotoksilist ja teratogeenset toimet.

Embrüofetaalsetes arengu-uuringutes täheldati rottidel loote väärarendite (anasarka ja südame väärarendid) kerget sagenemist ning vistseraalsete ja luustiku anomaaliate sagenemist. Küülikutel täheldati embrüofetaalsele suremusele viitavat loodete resorbeerumise sagenemist ning teratogeensusele viitavat südame väärarendite tekkesageduse suurenemist. Rottidel oli lootele täheldatava kahjuliku toimeta annusega (no observed adverse effect level, NOAEL) 25 mg/kg ööpäevas ekspositsioon AUC järgi võrdne või väiksem võrreldes sellega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega vastavalt 40 mg kaks korda ööpäevas või 80 mg üks kord ööpäevas, ning väiksem võrreldes sellega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega 200 mg kaks korda ööpäevas. Küülikutel oli lootele täheldatava kahjuliku toimeta annusega 15 mg/kg ööpäevas ekspositsioon AUC järgi võrdne või väiksem võrreldes sellega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega vastavalt 40 mg kaks korda ööpäevas või 80 mg üks kord ööpäevas, ning väiksem võrreldes sellega, mis saavutatakse patsientidel soovitatava annusega 200 mg kaks korda ööpäevas.

Rottide fertiilsusuuringus ei avaldanud astsiminiib mõju isas- ega emasrottide sigivusele. Annustega 200 mg/kg ööpäevas, mis AUC järgi on tõenäoliselt 19, 13 või 2 korda suurem ekspositsioon kui see, mis patsientidel saavutatakse soovitatava annusega vastavalt 40 mg kaks korda ööpäevas, 80 mg üks kord ööpäevas või 200 mg kaks korda ööpäevas, täheldati kerget toimet isasrottide seemnerakkude motiilsusele ja seemnerakkude arvule. Pre- ja postnataalse arengutoksilisuse uuringut ei tehtud.

Fototoksilisus

Alates astsiminiibi ööpäevasest annusest 200 mg/kg ilmnes hiirtel annusest sõltuv fototoksiline toime. Täheldatava kahjuliku toimeta annusega 60 mg/kg ööpäevas oli plasmakontsentratsioon C -i järgi 15, 6 või 2 korda suurem võrreldes ekspositsiooniga, mis patsientidel saavutatakse soovitatava annusega vastavalt 40 mg kaks korda ööpäevas, 80 mg üks kord ööpäevas või 200 mg kaks korda ööpäevas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Scemblix 20 mg, 40 mg ja 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460i) Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Naatriumkroskarmelloos (E468) Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Magneesiumstearaat Talk (E553b) Kolloidne ränidioksiid Letsitiin (E322) Ksantaankummi (E415) Punane raudoksiid (E172)

Ainult Scemblix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollane raudoksiid (E172)

Ainult Scemblix 40 mg ja 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Scemblix tarnitakse PCTFE/PVC/alu (20 mg ja 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid) või PA/alu/PVC/alu (100 mg õhukese polümeerikattega tabletid) blistrites, milles on 10 õhukese polümeerikattega tabletti. Ravim on saadaval järgmistes pakendi suurustes:

Scemblix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

20 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavad pakendid.

Scemblix 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

20 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavad pakendid. Hulgipakendid, mis sisaldavad 180 (3 pakendit, igas 60) õhukese polümeerikattega tabletti.

Scemblix 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavad pakendid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1670/001-007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

25. august 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring: 30.09.2031

Astsiminiibi pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse edasiseks hindamiseks Philadelphia kromosoom-positiivse kroonilise müeloidleukeemia kroonilise faasi (Ph+ KML-KF) patsientidel peab müügiloa hoidja esitama uuringu CABL001J12301 lõpliku kliinilise uuringu aruande (ASC4FIRST).

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Scemblix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid asciminibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab astsiminiibvesinikkloriidi, mis vastab 20 mg astsiminiibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

20 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1670/001 20 õhukese polümeerikattega 20 mg tabletti EU/1/22/1670/002 60 õhukese polümeerikattega 20 mg tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Scemblix 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Scemblix 20 mg tabletid asciminibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Scemblix 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid asciminibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab astsiminiibvesinikkloriidi, mis vastab 40 mg astsiminiibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

20 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1670/003 20 õhukese polümeerikattega 40 mg tabletti EU/1/22/1670/004 60 õhukese polümeerikattega 40 mg tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Scemblix 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

HULGIPAKENDI VÄLISKARP (SEALHULGAS BLUE BOX)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Scemblix 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid asciminibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab astsiminiibvesinikkloriidi, mis vastab 40 mg astsiminiibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Multipakend: 180 (3 x 60) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1670/005 180 (3 x 60) õhukese polümeerikattega 40 mg tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Scemblix 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

HULGIPAKENDI SISEKARP (ILMA BLUE BOX ’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Scemblix 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid asciminibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab astsiminiibvesinikkloriidi, mis vastab 40 mg astsiminiibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

60 õhukese polümeerikattega tabletti Hulgipakendi osa. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1670/005 180 (3 x 60) õhukese polümeerikattega 40 mg tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Scemblix 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Scemblix 40 mg tabletid asciminibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Scemblix 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid asciminibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab astsiminiibvesinikkloriidi, mis vastab 100 mg astsiminiibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1670/006 60 õhukese polümeerikattega 100 mg tabletti EU/1/22/1670/007 120 õhukese polümeerikattega 100 mg tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Scemblix 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Scemblix 100 mg tabletid asciminibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU