RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sildenafil NOBEL 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab sildenafiiltsitraati koguses, mis vastab 100 mg sildenafiilile.

INN. Sildenafilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Sinist värvi, ümardatud nurkadega, ruudukujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on topeltsälgud.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks (½ või ¼ tabletti).

Tableti mõõdud: 11,1 mm ± 0,2 mm x 11,1 mm ± 0,2 mm x 5,0 mm ± 0,4 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või säilitada piisavat suguti kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.

Sildenafiili efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 50 mg, mis võetakse vastavalt vajadusele ligikaudu üks tund enne seksuaalvahekorda. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni või vähendada 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 100 mg ja maksimaalne soovitatav manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Kui Sildenafil NOBEL’it võetakse koos toiduga, võib preparaadi toime algus võrreldes tühja kõhuga manustamisega hilineda (vt lõik 5.2).

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vaja annust kohandada.

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vahemikus 30…80 ml/min) juhindutakse alalõigus „Kasutamine täiskasvanutel“ esitatud annustamissoovitustest.

Et raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel on sildenafiili kliirens vähenenud, tuleb kaaluda annust 25 mg. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust vajadusel järk- järgult suurendada kuni 50 mg-ni või 100 mg-ni.

Maksakahjustus Et maksakahjustusega patsientidel (näiteks maksatsirroosi korral) on sildenafiili kliirens vähenenud, tuleb kaaluda annust 25 mg. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust vajadusel järk-järgult suurendada kuni 50 mg-ni või 100 mg-ni.

Lapsed Sildenafil NOBEL ei ole näidustatud alla 18-aastastele isikutele.

Kasutamine patsientidel, kes võtavad teisi ravimeid Välja arvatud ritonaviiri korral, mille kasutamine koos sildenafiiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4), on sildenafiili samaaegselt koos CYP3A4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel soovitatav algannus 25 mg (vt lõik 4.5).

Posturaalse hüpotensiooni võimaliku tekkimise minimeerimiseks alfablokaatoreid saavatel patsientidel tuleb enne sildenafiiliga ravi alustamist stabiliseerida patsientide ravi alfablokaatoriga. Lisaks sellele tuleb kaaluda sildenafiiliga ravi alustamist annuses 25 mg (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet. Seetõttu on sildenafiil vastunäidustatud patsientidele, kes kasutavad lämmastikoksiidi doonoreid (näiteks amüülnitrit) või mis tahes vormis nitraate.

PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite nagu riotsiguaat kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5). Erektsioonihäirete raviks mõeldud preparaate (sealhulgas sildenafiili) ei tohi manustada meestele, kellele seksuaalne tegevus ei ole soovitatav (näiteks patsiendid raskete südame-veresoonkonna haigustega nagu ebastabiilne stenokardia või raske südamepuudulikkus).

Sildenafil NOBEL on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (non- arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgmistes patsiendirühmades, mistõttu selle kasutamine on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral: raske maksakahjustus, hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg), anamneesis hiljutine insult või südameinfarkt ja teadaolevad pärilikud degeneratiivsed silma võrkkesta haigused (näiteks pigmentoosne retiniit (retinitis pigmentosa) (vähestel neist patsientidest on silma võrkkesta fosfodiesteraaside geneetiline häire).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erektsioonihäire diagnoosimiseks ja selle võimalike põhjuste kindlakstegemiseks tuleb eelnevalt võtta põhjalik meditsiiniline anamnees ja teha kehaline läbivaatus, enne kui kaaluda farmakoloogilist ravi.

Kardiovaskulaarsed riskifaktorid Enne mis tahes ravi määramist erektsioonihäire puhul peab arst eelnevalt hindama patsiendi südameveresoonkonna seisundit, sest seksuaaltegevusega on alati seotud teatud kardiaalne risk. Sildenafiilil on vasodilatoorne toime, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1). Enne sildenafiili määramist peab arst hindama, kas selline vasodilatoorne toime, eriti kombinatsioonis seksuaalse tegevusega, võib teatud haiguste või haigusseisunditega patsientidel kujutada endast mingit ohtu. Vasodilatoorse toime suhtes on üldiselt tundlikumad patsiendid, kellel esineb vere väljavoolu takistus südame vasakust vatsakesest (aordi stenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia) ja patsiendid, kellel on harvaesinev mitme organsüsteemi atroofia sündroom, mis väljendub vererõhu autonoomse kontrollsüsteemi tõsise häirena.

Sildenafil NOBEL võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Ajalises seoses sildenafiili kasutamisega on turuletulekujärgselt teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest sündmustest, sh müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, südame äkksurm, ventrikulaarne arütmia, tserebrovaskulaarne hemorraagia, transitoorne isheemiline atakk, hüpertensioon ja hüpotensioon. Enamikul, aga mitte kõigil neist patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskifaktorid. Paljud nimetatud kõrvaltoimed leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või peagi pärast seda; vaid üksikute juhtude esinemisest teatati lühikese aja vältel pärast sildenafiili sissevõtmist ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas need kõrvaltoimed on seotud vahetult nende või muude teguritega.

Priapism Erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimeid (sh sildenafiil) tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi) või patsientidel, kellel on haigusi, mis võivad luua eelsoodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist. Kauem kui 4 tundi püsiva erektsiooni korral peab patsient kohe pöörduma arsti poole. Kui priapismi kohe ei ravita, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja püsiv potentsi kadumine.

Samaaegne kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitoritega või teiste erektsioonihäirete ravimitega Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste PDE5 inhibiitoritega või teiste sildenafiili sisaldavate pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimitega või teiste erektsioonihäirete ravimitega ei ole uuritud, mistõttu need kombinatsioonid ei ole soovitatavad. Toime nägemisele Sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on spontaanselt teatatud nägemishäirete juhtudest (vt lõik 4.8). Spontaanselt ja vaatlusuuringutes on sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses teatatud harvaesineva mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada, et äkki tekkiva nägemishäire korral tuleb lõpetada Sildenafil NOBEL’i võtmine ja pidada kohe nõu arstiga (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ritonaviiriga Sildenafiili ei ole soovitatav kasutada samaaegselt ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine alfablokaatoritega Ettevaatusega tuleb sildenafiili manustada patsientidele, kes võtavad alfablokaatoreid, sest koosmanustamine võib mõnedel eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). See tekib kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist. Posturaalse hüpotensiooni tekkimise võimaluse minimeerimiseks peab patsient olema hemodünaamiliselt stabiilsel ravil alfablokaatoriga, enne kui alustatakse ravi sildenafiiliga. Tuleb kaaluda ravi alustamist sildenafiili annusega 25 mg (vt lõik 4.2). Lisaks peavad arstid ütlema patsiendile, mida teha posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Toime veritsusele Inimese trombotsüütide uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab in vitro naatriumnitroprussiidi (üks lämmastikoksiidi doonoreid) trombotsüütide agregatsiooni vastast toimet. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed, seetõttu peab sildenafiili ordineerima sellistele patsientidele ainult pärast oodatava kasu hoolikat kaalumist võrreldes võimaliku riskiga.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Naised Sildenafil NOBEL ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide mõju sildenafiilile

In vitro uuringud Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 („peatee“) ja 2C9 („kõrvaltee“). Seetõttu võivad mainitud isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja mainitud isoensüümide indutseerijad võivad suurendada sildenafiili kliirensit.

In vivo uuringud Kliiniliste uuringute andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool, erütromütsiin, tsimetidiin). Ehkki nimetatud patsiendirühmas ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist sildenafiili manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb siiski kaaluda algannust 25 mg.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiriga (äärmiselt tugeva toimega P450 inhibiitor) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas) suurenes sildenafiili C 300% (4-kordselt) ja AUC 1000% võrra (11-kordselt). 24 tundi pärast manustamist oli sildenafiili plasmakontsentratsioon jätkuvalt ligikaudu 200 ng/ml võrreldes 5 ng/ml-ga, kui sildenafiili manustati üksinda. Saadud tulemus on kooskõlas ritonaviiri väljendunud koostoimega paljude P450 substraatidega. Sildenafiil ei mõjutanud ritonaviiri farmakokineetikat. Farmakokineetilise uuringu tulemustest lähtuvalt ei ole sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4); kui seda aga mingil põhjusel on vaja teha, siis ei tohi sildenafiili maksimaalne annus 48 tunni vältel mingil juhul ületada 25 mg. Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos CYP3A4 inhibiitori sakvinaviiriga tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (1200 mg kolm korda ööpäevas) suurenes sildenafiili C 140% ja AUC 210%. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat (vt lõik 4.2). Võib eeldada, et tugevama toimega tsütokroom CYP3A4 inhibiitoritel (nagu ketokonasool ja itrakonasool) on veelgi tugevam toime. Kui ühekordne sildenafiili annus 100 mg manustati koos mõõduka CYP3A4 inhibiitori erütromütsiiniga tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg erütromütsiini kaks korda ööpäevas 5 päeva), suurenes sildenafiili süsteemne ekspositsioon (AUC) 182%. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud tõendeid asitromütsiini (500 mg kolm korda ööpäevas) mõju kohta sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi AUC-le, C -ile, T -ile, eliminatsioonimäära konstandile ega poolväärtusajale. Tsütokroom P450 inhibiitori ja mittespetsiifilise CYP3A4 inhibiitori tsimetidiini (800 mg) ja sildenafiili (50 mg) samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes sildenafiili plasmakontsentratsioon 56%. Greibimahl kui nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor võib põhjustada mõõdukat sildenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiinimhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildnafiili biosaadavust.

Ehkki kõigi ravimpreparaatidega ei ole läbi viidud spetsiifilisi koostoimeuuringuid, ei leitud populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsimisel mõju sildenafiili farmakokineetikale, kui seda kasutati koos CYP2C9 inhibiitoritega (nt tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6 inhibiitoritega (nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid), tiasiidide ja sarnaste diureetikumidega, lingudiureetikumide ja kaaliumi säästvate diureetikumidega, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, kaltsiumikanali blokaatoritega, beetaadrenoretseptorite antagonistidega või CYP450 metabolismi indutseerijatega (nt rifampitsiin, barbituraadid). Tervete meessoost vabatahtlike uuringus põhjustas tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (125 mg kaks korda ööpäevas) endoteliini antagonisti bosentaani (CYP3A4 [mõõdukas] indutseerija, CYP2C9 indutseerija ja CYP2C19 võimalik indutseerija) koosmanustamine sildenafiiliga tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (80 mg kolm korda ööpäevas) sildenafiili AUC ning C -i vähenemise vastavalt 62,6% ja 55,4%. Seetõttu eeldatakse, et tugevate CYP3A4 indutseerijate, näiteks rifampiini samaaegne manustamine põhjustab sildenafiili plasmakontsentratsiooni suuremat vähenemist. Nikorandiil sisaldab kaaliumikanali aktivaatorit ja nitraati. Nitraadisisaldusest tingituna on võimalik olulise koostoime tekkimine sildenafiiliga.

Sildenafiili mõju teistele ravimitele

In vitro uuringud Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC > 150 µM). Arvestades asjaolu, et sildenafiili maksimaalne plasmakontsentratsioon on soovitatavate annuste kasutamisel ligikaudu 1 µM, on ebatõenäoline, et sidlenafiil võib mõjutada nende isoensüümide substraatide kliirensit. Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (näiteks teofülliin ja dipüridamool) koostoime kohta.

In vivo uuringud Seoses selle ravimi teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP rajale (vt lõik 5.1) tuvastati, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja selle koosmanustamine ükskõik millises vormis lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Riotsiguaat: prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimine riotsiguaadiga põhjustas süsteemse vererõhu lisalangust. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiili samaaegne manustamine patsientidele, kes saavad ravi alfablokaatoriga, võib mõnedel eelsoodumusega patsientidel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni. See esineb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises ravimite koostoime uuringus manustati alfablokaatorit doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg, 50 mg või 100 mg) samaaegselt patsientidele, kellel oli healoomuline eesnäärme hüperplaasia (benign prostatic hyperplasia, BPH), mida stabiliseeriti doksasosiiniga. Nendes uuringurühmades täheldati lamavas asendis vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning püstiasendis täheldati vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiini ravil olevatele patsientidele, teatati harva patsientidest, kellel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Selle sümptomid hõlmasid uimasust ja pearinglust, kuid mitte minestust.

Sildenafiili (50 mg) manustamisel koos tolbutamiidiga (250 mg) või varfariiniga (40 mg) (mõlemaid metaboliseerib CYP2C9) ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega pikendavat toimet.

Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel alkoholi hüpotensiivset toimet 80 mg/dl keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse juures.

Järgmiste hüpertensioonivastaste ravimiklasside, kuhu kuuluvad diureetikumid, beetablokaatorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, vasodilataatorid ja tsentraalse toimega hüpertensioonivastased ravimid, adrenergiliste neuronite blokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid ja alfaadrenoretseptorite blokaatorid, koondandmetes ei leitud kõrvaltoimete profiilis erinevust sildenafiili või platseebot saanud patsientide vahel. Spetsiifilises koostoimeuuringus, milles sildenafiili (100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra ja diastoolse vererõhu täiendavat langust 7 mmHg võrra. Nimetatud täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili (vt lõik 5.1).

Sildenafiil (annuses 100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri (mõlemad on CYP3A4 substraadid) tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat.

Tervetel meessoost vabatahtlikel suurendas tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (80 mg kolm korda ööpäevas) manustatud sildenafiil bosentaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC-d 49,8% ja C -i 42%. max Sakubitriili/valsartaani tasakaalukontsentratsiooni staadiumis hüpertensiooniga patsientidel põhjustas sildenafiili üksikannuse manustamine vererõhu oluliselt suurema languse võrreldes ainult sakubitriili/valsartaaniga. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust, kui sildenafiili kasutamist alustatakse sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Sildenafil NOBEL ei ole näidustatud kasutamiseks naistele.

Puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud rasedatega ja imetavate naistega. Rottide ja küülikute reproduktsiooniuuringutes ei täheldatud mingeid asjakohaseid kahjulikke toimeid pärast sildenafiili suukaudset manustamist.

Sildenafiili ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamine tervetele vabatahtlikele ei mõjutanud spermatosoidide liikuvust ega morfoloogiat (vt lõik 5.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sildenafiil mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Et sildenafiili kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, peavad patsiendid olema teadlikud, kuidas nad reageerivad Sildenafil NOBEL’ile, enne kui hakkavad autot juhtima või masinaid käsitsema.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Sildenafiili ohutusprofiil põhineb 9570 patsiendi andmetel, mis saadi 74 topeltpimedast platseebokontrolliga kliinilisest uuringust. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes sildenafiili saanud patsientidel olid peavalu, õhetus, düspepsia, ninakinnisus, pearinglus, iiveldus, kuumahood, nägemishäired, tsüanopsia ja ähmane nägemine.

Turuletulekujärgselt on kõrvaltoimeid kogutud hinnanguliselt > 10-aastase perioodi kohta. Et kõigist kõrvaltoimetest ei ole müügiloa hoidjale teatatud ja neid ei ole märgitud ohutusandmebaasi, siis ei saa nende esinemissagedust usaldusväärselt määratleda.

Kõrvaltoimete loetelu

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduste [väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni< 1/1000)] järgi esitatud kõik meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes täheldati sildenafiili rühmas sagedamini kui platseeborühmas. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kontrolliga kliinilistes uuringutes teatatud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mille esinemissagedus on platseebost suurem, ja turuletulekujärgse järelevalve kestel teatatud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni < 1/10) (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni Infektsioonid ja Riniit infestatsioonid Immuunsüsteemi Ülitundlikkus häired Närvisüsteemi Peavalu Pearinglus Unisus, Insult, transitoorne häired hüpoesteesia isheemiline atakk,

Silma Värvinägemishäired**, Pisaravoolu Mittearteriitiline kahjustused nägemishäired, häired***, eesmine Kõrva ja Peapööritus, Kurtus labürindi tinnitus kahjustused Südame häired Tahhükardia, Südame äkksurm*, Vaskulaarsed Õhetus, kuumahood Hüpertensioon, häired hüpotensioon Respiratoorsed, Ninakinnisus Ninaverejooks, Kõripitsitus, rindkere ja nina ninaturse, mediastiinumi kõrvalkoobaste ninakuivus häired kinnisus Seedetrakti Iiveldus, düspepsia Gastroösofageaalne Suu hüpoesteesia häired reflukshaigus,

Naha ja Lööve Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe sündroom (SJS)*, kahjustused toksiline Lihaste, luude ja Müalgia, valu sidekoe jäsemetes kahjustused Neerude ja Hematuuria kuseteede häired Reproduktiivse Peenise süsteemi ja hemorraagia, rinnanäärme priapism*, häired hematospermia, Üldised häired ja Valu rinnus, Ärrituvus manustamiskoha väsimus, reaktsioonid kuumatunne Uuringud Südame *Teatatud ainult turuletuleku järgse järelevalve ajal **Värvinägemishäired: kloropsia, kromatopsia, tsüanopsia, erütropsia ja ksantopsia ***Pisaravoolu häired: kuivad silmad, pisaranäärme häired ja pisaravoolu suurenemine Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes, milles tervetele vabatahtlikele manustati ühekordse annusena kuni 800 mg sildenafiili, täheldati samu kõrvaltoimeid kui väiksemate annuste kasutamisel, üksnes kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. Annus 200 mg ei suurendanud ravimpreparaadi tõhusust, küll aga suurendas kõrvaltoimete (peavalu, õhetus, pearinglus, düspepsia, ninakinnisus, nägemishäire) esinemissagedust.

Üleannustamise korral tuleb vastavalt vajadusele rakendada standardset üldtoetavat ravi. Hemodialüüs ei kiirenda sildenafiili eritumist organismist, sest suur osa sildenafiilist on seondunud vereplasma valkudega ja ei eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC-kood: G04BE03

Toimemehhanism Sildenafiil on suukaudne preparaat erektsioonihäirete raviks, mis koostoimes seksuaalse stimulatsiooniga taastab häirunud erektiilse funktsiooni suguti verevoolu suurendamise teel.

Erektsiooni esilekutsuv füsioloogiline mehhanism hõlmab lämmastikoksiidi (NO) vabanemist korgaskehasse seksuaalse erutuse ajal. Seejärel aktiveerib lämmastikoksiid ensüüm guanülaattsüklaasi,

mis põhjustab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõusu, tekitades korgaskeha silelihaste sujuva lõõgastuse ja võimaldades vere sissevoolu korgaskehasse.

Sildenafiil on cGMP-spetsiifilise 5. tüübi fosfodiesteraasi (PDE5) tugevatoimeline ja spetsiifiline inhibiitor. PDE5 on vastutav cGMP lagundamise eest korgaskehas. Sildenafiilil on erektsiooni tekkes perifeerne toimekoht. Sildenafiilil puudub otsene lõõgastav toime inimese isoleeritud korgaskehale, kuid suurendab oluliselt lämmastikoksiidi lõõgastavat toimet selles koes. Kui NO/cGMP metabolismirada aktiveerub, nagu see toimub seksuaalse stimulatsiooni korral, suurendab sildenafiil PDE5 inhibeerimise teel olulisel määral cGMP sisaldust korgaskehas. Seetõttu on sildenafiili soovitavate farmakoloogiliste toimete ilmnemiseks vajalik eelnev seksuaalne stimulatsioon.

Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringud on näidanud, et sildenafiil on erektsiooni tekkeprotsessis osaleva PDE5 selektiivne inhibiitor. Selle toime on oluliselt tugevam PDE5 suhtes kui teiste teadaolevate fosfodiesteraaside suhtes. Näiteks on sildenafiil PDE5 suhtes 10 korda selektiivsem kui silma võrkkesta fototransduktsiooni protsessis osaleva PDE6 suhtes. Maksimaalses soovitatavas annuses on sildenafiil PDE5 suhtes 80 korda selektiivsem kui PDE1 ja rohkem kui 700 korda selektiivsem kui PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP-spetsiifiline fosfodiesteraasi isovorm, mis osaleb südame kontraktiilsuse kontrollis).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Et hinnata ajalisi piire, mille vältel sildenafiil pärast sisse võtmist kutsub esile erektsiooni vastusena seksuaalsele stimulatsioonile, viidi läbi kaks spetsiaalselt kavandatud kliinilist uuringut. Suguti pletüsmograafilises uuringus (RigiScan) oli keskmine aeg, mille vältel saavutati tühja kõhuga uurimisalustel vähemalt 60%-lise suguti kõvastumise astmega erektsioon (piisav seksuaalvahekorraks), 25 minutit (vahemik 12...37 minutit). Teises RigiScani uuringus oli sildenafiil võimeline vastusena seksuaalsele stimulatsioonile erektsiooni esile kutsuma ka veel 4...5 tundi pärast manustamist.

Sildenafiil kutsub esile kerge ja mööduva vererõhu languse, millel enamikul juhtudest puudub kliiniline tähendus. Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist täheldati lamavas asendis keskmise maksimaalse süstoolse vererõhu langust 8,4 mmHg võrra ning keskmise maksimaalse diastoolse vererõhu langust 5,5 mmHg võrra. Sildenafiili vererõhku langetav toime on kooskõlas sildenafiili vasodilatoorse toimega, tõenäoliselt veresoonte silelihaste cGMP sisalduse suurendamise tõttu. Sildenafiili ühekordsel suukaudsel manustamisel tervetele vabatahtlikele annuses kuni 100 mg ei täheldatud elektrokardiogrammil (EKG) kliiniliselt olulisi muutusi. Sildenafiili ühekordse suukaudse annuse 100 mg hemodünaamiliste toimete uuringus 14-l väljendunud südame isheemiatõvega patsiendil (vähemalt ühe koronaararteri stenoos > 70%) täheldati rahuoleku süstoolse ja diastoolse vererõhu langust keskmiselt vastavalt 7% ja 6% võrreldes lähtetasemega. Keskmine pulmonaalne süstoolne rõhk vähenes 9%. Sildenafiil ei mõjutanud südame väljutusfraktsiooni suurust ega halvendanud verevoolu läbi stenoseerunud koronaararterite.

Topeltpimedas platseebokontrolliga füüsilise koormustaluvuse uuringus hinnati 144 erektsioonihäirega ja kroonilise stabiilse stenokardiaga patsienti, kes said regulaarselt raviks stenokardiaravis kasutatavaid ravimpreparaate (välja arvatud nitraadid). Tulemuste kohaselt ei leitud sildenafiili ja platseebot saanud patsiendirühmade vahel kliiniliselt olulisi erinevusi ajavahemikus, mis kulus piirava stenokardiahoo vallandumiseni.

Mõnedel katsealustel esines üks tund pärast 100 mg sildenafiili annuse manustamist Farnsworthi-Munselli 100 värvitooni testis kergekujulisi ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline) eristamisvõimes; 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Sellise värvuste eristamisvõime muutuse mehhanism on ilmselt seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma võrkkesta fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n = 9) platseebokontrolliga uuringus talusid patsiendid, kellel oli dokumenteeritud algav ealine kollatähni degeneratsioon, sildenafiili ühekordset annust

100 mg hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi läbi viidud nägemistestides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvide eristamisvõime simuleeritud foorituledes, Humphrey perimeetria ja fotostress).

Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele ei täheldatud muutusi spermatosoidide liikuvuses ega morfoloogias (vt lõik 4.6).

Täiendav teave kliiniliste uuringute kohta Kliinilistes uuringutes on sildenafiili manustatud enam kui 8000 patsiendile vanuses 19...87 aastat. Neis uuringutes olid esindatud järgmised patsiendirühmad: eakad (19,9%), hüpertensiooniga patsiendid (30,9%), diabeetikud (20,3%), südame isheemiatõvega (5,8%), hüperlipideemiaga (19,8%), seljaajuvigastusega (0,6%), depressiooniga patsiendid (5,2%) ning patsiendid, kellel oli teostatud transuretraalne eesnäärme resektsioon (3,7%) või eesnäärme radikaalne eemaldamine (3,3%). Allpool mainitud patsiendirühmad ei olnud piisaval määral esindatud või neid ei lülitatud üldse uuringutesse: patsiendid, kellel oli anamneesis vaagna piirkonna operatsioon, kiiritusravi saanud patsiendid, tõsise neeru- või maksakahjustusega patsiendid ning teatud kardiovaskulaarsete seisunditega patsiendid (vt lõik 4.3).

Fikseeritud annusega uuringutes oli patsientide osakaal, kelle hinnangul sildenafiil parandas nende erektsiooni, vastavalt 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg), võrreldes 25%-ga platseeborühmas. Kontrolliga kliinilistes uuringutes katkestas ravi sildenafiili kõrvaltoimete tõttu väike arv patsientidest ja see sarnanes platseeboga.

Kõigi uuringute lõikes teatati sildenafiili kasutamisel paranemisest järgmisel osakaalul patsientidest: psühhogeenne erektsioonihäire (84%), segatüüpi erektsioonihäire (77%), orgaaniline erektsioonihäire (68%), eakad (67%), diabeet (59%), südame isheemiatõbi (69%), hüpertensioon (68%), transuretraalne prostata resektsioon (TURP) (61%), radikaalne prostatektoomia (43%), seljaaju vigastus (83%), depressioon (75%). Sildenafiili efektiivsust ja ohutust kinnitati ka pikaaegsetes uuringutes.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sildenafiiliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Sildenafiil imendub kiiresti. Tühja kõhu korral saabub suukaudselt manustatud sildenafiili maksimaalne plasmakontsentratsioon 30...120 minutiga (mediaan 60 minutit). Keskmine absoluutne biosaadavus on 41% (vahemik 25...63%). Soovitatavas annusevahemikus (25...100 mg) suurenevad sildenafiili AUC ja C pärast suukaudset manustamist annusega proportsionaalselt. Sildenafiili võtmisel koos toiduga väheneb imendumiskiirus: t -i saabumise aeg hilineb keskmiselt 60 minutit ja C väheneb keskmiselt 29%. max Jaotumine Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vd) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Pärast ühekordset 100 mg suukaudset annust on keskmine maksimaalne sildenafiili üldkontsentratsioon plasmas ligikaudu 440 ng/ml (CV 40%). Et nii sildenafiil kui ka tema peamine veres tsirkuleeriv N-desmetüülmetaboliit seonduvad ligikaudu 96% ulatuses plasmavalkudega, on vaba sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 18 ng/ml (38 nM). Valkudega seonduvus ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist plasmas. Sildenafiili (100 mg ühekordne annus) saanud tervetel vabatahtlikel meestel sedastati 90 minutit pärast manustamist seemnevedelikus vähem kui 0,0002% (keskmiselt 188 ng) manustatud sildenafiili annusest.

Biotransformatsioon Sildenafiil metaboliseerub peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 („peatee“) ja CYP2C9 („kõrvaltee“) vahendusel. Peamine veres tsirkuleeriv metaboliit tekib sildenafiili N-demetüülimisel. Nimetatud metaboliidil on sildenafiiliga sarnane fosfodiesteraaside selektiivsuse profiil ning toime PDE5-le in vitro on ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. Metaboliidi kontsentratsioon plasmas on ligikaudu 40% sildenafiili puhul täheldatust. N-desmetüülmetaboliit metaboliseerub ka ise, terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi.

Eritumine Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3...5 tundi. Nii suukaudse kui intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil metaboliitidena peamiselt väljaheitega (ligikaudu 80% suukaudselt manustatud annusest) ning vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13% suukaudselt manustatud annusest).

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Eakad Tervetel vabatahtlikel eakatel (65-aastased või vanemad) täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille väljenduseks oli sildenafiili ja selle aktiivse N-desmetüülmetaboliidi ligikaudu 90% suurem plasmakontsentratsioon kui noorematel tervetel vabatahtlikel (18...45-aastased). Tulenevalt verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest suurenes vaba sildenafiili plasmakontsentratsioon eakatel patsientidel ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 30...80 ml/min) vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse 50 mg manustamisel farmakokineetilisi muutusi.

Täheldati N-desmetüülmetaboliidi AUC ja C -i suurenemist vastavalt kuni 126% ja kuni 73% võrreldes sama vanade normaalse neerutalitlusega vabatahtlikega, kuid tingituna suurtest isikutevahelistest erinevustest ei olnud need erinevused statistiliselt olulised. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) vabatahtlikel sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemuseks oli AUC ja C -i keskmine suurenemine vastavalt 100% ja 88% võrreldes samaealiste neerufunktsiooni häireta max vabatahtlikega. Samuti suurenesid märkimisväärselt N-desmetüülmetaboliidi AUC ja C -i väärtused, vastavalt 200% ja 79% võrra. Maksapuudulikkus Kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga vabatahtlikel (Childi-Pugh’ klassid A ja B) oli sildenafiili kliirens vähenenud, põhjustades AUC (84%) ja C -i (47%) suurenemist võrreldes samaealiste maksafunktsiooni häireta vabatahtlikega. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole sildenafiili farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Kaltsiumvesinikfosfaat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Opadry II Blue 85F20578: Polü(vinüülalkohol) Polüetüleenglükool Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PE/PVDC/alumiinium blisterpakendid sisaldavad 4 õhukese polümeerikattega tabletti. Kartongkarbis on 1 blisterpakend.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Nobel L. Vilniaus str. 31 LT-01402 Vilnius Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1158924

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024