RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin Zentiva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sitagliptin Zentiva 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sitagliptin Zentiva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab sitagliptiinfosfaatmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile. Sitagliptin Zentiva 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab sitagliptiinfosfaatmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg sitagliptiinile.

INN. Sitagliptinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sitagliptin Zentiva 50 mg on beežid, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 7,1 mm, mille ühel küljel on graveering „Z“. Sitagliptin Zentiva 100 mg on oranžid kuni pruunid, ümmargused, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga ligikaudu 9,1 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel.

Monoteraapiana

• patsientidel, kellel ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist

kontrolli ning metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse tõttu.

Suukaudse kaksikravina kombinatsioonis

• metformiiniga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning ainult metformiiniga ei ole saavutatud piisavat

glükeemilist kontrolli;

• sulfonüüluureaga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning ainult sulfonüüluurea maksimaalse talutava

annusega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli ja metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse tõttu;

• peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARγ) agonistiga (s.o tiasolidiindioon),

kui PPARγ agonist on sobiv ravim ning dieedi ja füüsilise koormuse ning ainult PPARγ agonistiga ei

ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

Suukaudse kolmikravina kombinatsioonis

• sulfonüüluurea ja metformiiniga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning nende kahe ravimiga ei ole

saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli;

• PPARγ agonisti ja metformiiniga, kui PPARγ agonist on sobiv ravim ning kui dieedi ja füüsilise

koormuse ning nende kahe ravimiga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

Sitagliptiin on näidustatud ka täiendava ravimina lisaks insuliinile (metformiiniga või ilma), kui dieedi ja füüsilise koormuse ning stabiilses annuses insuliiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annus on 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas. Kasutamisel kombinatsioonis metformiini ja/või PPARγ agonistiga ei muudeta metformiini ega PPARγ agonisti annust ning Sitagliptin Zentiva’t manustatakse samaaegselt.

Kui Sitagliptin Zentiva’t kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda sulfonüüluurea või insuliini väiksemat annust (vt lõik 4.4).

Kui Sitagliptin Zentiva annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsiendile meenub. Samal päeval ei tohi võtta kahekordset annust.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Kui kaalutakse sitagliptiini kasutamist kombinatsioonis teise diabeedivastase ravimiga, peab kontrollima selle kasutamistingimusi neerukahjustusega patsientidel.

Kerge neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [GFR] ≥ 60 kuni < 90 ml/min) ei ole vaja annust kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min) ei ole vaja annust kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 30 kuni < 45 ml/min) on Sitagliptin Zentiva annus 50 mg üks kord ööpäevas.

Raske neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 15 kuni < 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel (GFR < 15 ml/min), sh neil, kes vajavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi, on Sitagliptin Zentiva annus 25 mg üks kord ööpäevas. Ravimit võib manustada sõltumata dialüüsi ajastusest. Kuna annuse kohandamine sõltub neerutalitlusest, on soovitatav enne ravi alustamist Sitagliptin Zentiva'ga ja seejärel regulaarselt hinnata neerutalitlust.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Sitagliptin Zentiva kasutust uuritud ja tuleb olla hoolikas (vt lõik 5.2).

Kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei eeldata, et raske maksakahjustus mõjutab sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad

Annuse kohandamine vanuse alusel ei ole vajalik.

Lapsed Sitagliptiini ei tohi kasutada 10- kuni 17-aastastel lastel ja noorukitel seoses ebapiisava efektiivsusega. Olemasolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2. Sitagliptiini ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel.

Manustamisviis Sitagliptin Zentiva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised Sitagliptin Zentiva’t ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekke riskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv ja tugev kõhuvalu. Pankreatiidi lahenemist on täheldatud pärast sitagliptiini ärajätmist (toetava raviga või ilma), kuid väga harva on kirjeldatud nekrotiseeriva või hemorraagilise pankreatiidi ja/või surma juhtusid. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb ravi Sitagliptin Zentiva'ga ja teiste seda potentsiaalselt põhjustada võivate ravimitega katkestada, ägeda pankreatiidi kinnitamise korral ei tohi ravi Sitagliptin Zentiva’ga uuesti alustada. Patsientide puhul, kes on põdenud pankreatiiti, tuleb olla ettevaatlik.

Hüpoglükeemia esinemine kasutamisel kombinatsioonis teiste hüperglükeemiavastaste ravimitega Kliinilistes uuringutes, mille käigus sitagliptiini kasutati monoteraapiana ja osana kombineeritud ravist selliste ravimitega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (st metformiin ja/või PPARγ agonist), oli sitagliptiiniga teatatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane esinemissagedusega platseebot saanud patsientidel. Hüpoglükeemiat on täheldatud sitagliptiini kasutamisel kombinatsioonis insuliini või sulfonüüluureaga. Seetõttu võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda sulfonüüluurea või insuliini väiksemat annust (vt lõik 4.2). Neerukahjustus Sitagliptiin eritub neerude kaudu. Et saavutada sitagliptiini puhul sarnaseid plasmakontsentratsioone kui normaalse neerutalitlusega patsientidel, soovitatakse patsientidel, kelle GFR < 45 ml/min, sh lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes vajavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi, kasutada väiksemaid annuseid (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kui kaalutakse sitagliptiini kasutamist kombinatsioonis teise diabeedivastase ravimiga, peab kontrollima selle kasutamistingimusi neerukahjustusega patsientidel.

Ülitundlikkusreaktsioonid Turustamisjärgselt on sitagliptiiniga ravitud patsientidel teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest. Sealhulgas on teatatud anafülaksia, angioödeemi ja eksfoliatiivsete nahakahjustuste, mh Stevensi-Johnsoni sündroomi esinemisest. Need reaktsioonid ilmnesid 3 kuu jooksul pärast ravi algust, mõnel juhul ka peale esimest annust. Ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse korral tuleb ravi Sitagliptin Zentiva'ga katkestada. Tuleb hinnata teisi võimalikke reaktsiooni põhjuseid ja alustada diabeedi alternatiivset ravi.

Bulloosne pemfigoid Turuletulekujärgselt on teatatud bulloossest pemfigoidist patsientidel, kes võtsid DPP-4 inhibiitoreid, sh sitagliptiini. Bulloosse pemfigoidi kahtluse korral tuleb ravi Sitagliptin Zentiva'ga katkestada.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju sitagliptiinile Allpool kirjeldatud kliinilised andmed viitavad, et kliiniliselt oluliste koostoimete risk samaaegselt kasutatavate ravimitega on väike.

In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerutalitlusega patsientidel on metabolismil, sh CYP3A4 kaudu toimuval, vaid vähene roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) korral. Sel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel muuta sitagliptiini farmakokineetikat. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilises uuringus hinnatud.

In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaaniliste anioonide transporter 3 (OAT3) substraat. OAT3 vahendatud sitagliptiini transporti inhibeeris in vitro probenetsiid, kuigi kliiniliselt oluliste koostoimete ohtu peetakse väikeseks. OAT3 inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole in vivo hinnatud.

Metformiin: kaks korda ööpäevas 1000 mg metformiini korduv manustamine koos 50 mg sitagliptiiniga ei muutnud oluliselt sitagliptiini farmakokineetika 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Tsüklosporiin: viidi läbi uuring, et hinnata p-glükoproteiini tugeva inhibiitori tsüklosporiini toimet sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei peetud kliiniliselt oluliseks. Sitagliptiini renaalne kliirens märkimisväärselt ei muutunud. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega. Sitagliptiini mõju teistele ravimitele Digoksiin: sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile. Pärast ööpäevas 0,25 mg digoksiini manustamist koos 100 mg sitagliptiiniga 10 päeva vältel suurenes digoksiini plasma AUC keskmiselt 11% ja plasma C keskmiselt 18%. Digoksiini annuse kohandamine ei ole soovitatav. Kuid sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuleb neid näitajaid jälgida patsientidel, kellel on digoksiinimürgistuse tekke risk. In vitro andmed näitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini, rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõestab in vivo vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaanilise katioon-transportersüsteemi (organic cationic transporter, OCT) substraatidega. Sitagliptiin võib in vivo olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele suurte annuste kasutamise korral (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Inimestelt saadud andmete puudumise tõttu ei tohi Sitagliptin Zentiva’t raseduse ajal kasutada.

Imetamine Ei ole teada, kas sitagliptiin eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud sitagliptiini eritumist rinnapiima. Sitagliptin Zentiva’t ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Loomkatsete andmed ei ole näidanud sitagliptiini toimet isas- ja emasloomade fertiilsusele. Andmed inimeste kohta puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sitagliptiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb autot juhtides või masinatega töötades arvestada, et võib esineda pearinglust ja somnolentsust. Lisaks tuleb patsiente teavitada hüpoglükeemia tekke riskist, kui Sitagliptin Zentiva’t kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Teatatud on tõsistest kõrvaltoimetest, sh pankreatiit ja ülitundlikkusreaktsioonid. Hüpoglükeemiast on teatatud kombinatsioonis sulfonüüluurea (4,7...13,8%) ja insuliiniga (9,6%) (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loend tabelina Kõrvaltoimed on loetletud allpool (tabel 1) organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Sitagliptiini monoteraapia platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired trombotsütopeenia Harv

Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas Teadmata anafülaktilised reaktsioonid*, †

Ainevahetus- ja toitumishäired hüpoglükeemia† Sage

Närvisüsteemi häired peavalu Sage pearinglus Aeg-ajalt

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired interstitsiaalne kopsuhaigus* Teadmata

Seedetrakti häired kõhukinnisus Aeg-ajalt oksendamine* Teadmata äge pankreatiit*, †, ‡ Teadmata fataalne ja mittefataalne hemorraagiline ja Teadmata nekrotiseeriv pankreatiit*, †

Naha ja nahaaluskoe kahjustused sügelus* Aeg-ajalt angioödeem*, † Teadmata lööve*, † Teadmata urtikaaria*, † Teadmata kutaanne vaskuliit*, † Teadmata eksfoliatiivsed nahareaktsioonid, sealhulgas Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom*, † bulloosne pemfigoid* Teadmata

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused liigesevalu* Teadmata lihasevalu* Teadmata seljavalu* Teadmata artropaatia* Teadmata

Neerude ja kuseteede häired neerutalitluse häire* Teadmata äge neerupuudulikkus* Teadmata * Kõrvaltoimeid täheldati turuletulekujärgse järelevalve käigus. † Vt lõik 4.4. ‡ Vt allpool toodud kardiovaskulaarse ohutuse uuringut TECOS.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lisaks eespool kirjeldatud ravimiga seotud kõrvaltoimetele olid sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga teatatud kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 5%-l ja sagedamini sitagliptiiniga ravitud patsientidel, ülemiste hingamisteede infektsioon ja nasofarüngiit. Lisaks olid sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga teatatud kõrvaltoimeteks, mida esines sagedamini sitagliptiiniga ravitud patsientidel (ei saavutanud 5% taset, kuid esinesid sitagliptiiniga ˃ 0,5% suurema sagedusega kui kontrollrühmas), osteoartriit ja valu jäsemes. Mõnda kõrvaltoimet täheldati sagedamini uuringutes, milles sitagliptiini kasutati kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, kui sitagliptiini monoteraapiaga uuringutes. Need kõrvaltoimed olid hüpoglükeemia (esinemissagedus väga sage koos sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsiooniga), gripp (sage koos insuliiniga (koos metformiiniga või ilma)), iiveldus ja oksendamine (sage koos metformiiniga), kõhupuhitus (sage koos metformiini või pioglitasooniga), kõhukinnisus (sage koos sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsiooniga), perifeerne turse (sage koos pioglitasooni või pioglitasooni ja metformiini kombinatsiooniga), somnolentsus ja kõhulahtisus (aeg-ajalt koos metformiiniga) ning suukuivus (aeg-ajalt koos insuliiniga (koos metformiiniga või ilma)).

Lapsed Sitagliptiini kliinilistes uuringutes 2. tüüpi diabeediga lastel vanuses 10 kuni 17 aastat oli kõrvaltoimete profiil võrreldav täiskasvanutel täheldatuga.

Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS Sitagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring (TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) hõlmas 7332 patsienti, kes said raviks sitagliptiini 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui algne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2), ja 7339 platseeboga ravitud patsienti ravikavatsuslikus populatsioonis. Mõlemal juhul lisati see ravi HbA ja KV riskitegurite kohalikele standarditele suunatud tavaravile. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemus oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanutega. Ravikavatsuslikus populatsioonis algselt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate kasutavate patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiiniga ravitud patsientidel 2,7% ja platseeboga ravitud patsientidel 2,5%; patsientide seas, kes algselt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate ei kasutanud, oli raske hüpoglükeemia esinemus 1,0% sitagliptiiniga ravitud patsientidel ja 0,7% platseeboga ravitud patsientidel. Kinnitatud diagnoosiga pankreatiidijuhtude esinemus oli 0,3% sitagliptiiniga ravitud patsientidel ja 0,2% platseeboga ravitud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetel inimestel läbi viidud kontrollitud kliinilistes uuringutes manustati kuni 800 mg sitagliptiini üksikannuseid. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse kasutamisel QTc minimaalset pikenemist, mida ei peetud kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annustega puuduvad kogemused kliinilistes uuringutes. I faasi korduvate annuste uuringus ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini kasutamisel annustes kuni 600 mg ööpäevas kuni 10 päeva jooksul ja 400 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel.

Üleannustamise korral rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata ravimi eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm) ja vajaduse korral toetava ravi alustamine.

Sitagliptiin on mõõdukalt dialüüsitav. Kliinilistes uuringutes eemaldati 3- kuni 4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 13,5% annusest. Pikaajalist hemodialüüsi võib kaaluda kliinilise sobivuse korral. Ei ole teada, kas sitagliptiin on dialüüsitav peritoneaaldialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH01.

Toimemehhanism Sitagliptiin kuulub suukaudsete antihüperglükeemiliste ravimite rühma, mida nimetatakse dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitoriteks. Selle ravimi kasutamisel täheldatud glükeemilise kontrolli paranemist võib vahendada aktiivsete inkretiinhormoonide sisalduse suurenemine. Inkretiinhormoonid,

sealhulgas glükagoonitaoline peptiid-1 (GLP-1) ja glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid (GIP), vabanevad soolest kogu päeva jooksul ning nende sisaldus suureneb pärast söömist. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või suurenenud, siis GLP-1 ja GIP suurendavad tsüklilist AMP-d hõlmavate rakusiseste signaali ülekanderadade kaudu insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest. Ravi GLP-1 või DPP-4 inhibiitoritega 2. tüüpi diabeedi loommudelites on näidanud beetarakkude reaktsiooni paranemist glükoosile ning insuliini biosünteesi ja vabanemise stimuleerimist. Suurema insuliinisisalduse korral suureneb glükoosi omastamine kudedes. Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest. Glükagooni kontsentratsiooni vähenemine koos suurema insuliinisisaldusega viib glükoosi vähenenud tootmiseni maksas, mille tulemusena väheneb vere glükoosisisaldus. GLP-1 ja GIP toimed on glükoos-sõltuvad, nii et kui vere glükoosisisaldus on väike, ei täheldata insuliini vabanemise stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist GLP-1 poolt. Nii GLP- 1 kui ka GIP puhul suureneb insuliini vabanemise stimuleerimine glükoosi kontsentratsiooni suurenemisel üle normi. Lisaks ei mõjuta GLP-1 glükagooni normaalset vastust hüpoglükeemiale. GLP-1 ja GIP aktiivsust piirab ensüüm DPP-4, mis hüdrolüüsib inkretiinhormoonid kiiresti inaktiivseteks produktideks. Sitagliptiin takistab inkretiinhormoonide hüdrolüüsi DPP-4 poolt, suurendades seeläbi GLP-1 ja GIP aktiivsete vormide kontsentratsiooni plasmas. Suurendades aktiivsete inkretiinide sisaldust, suurendab sitagliptiin insuliini vabanemist ja vähendab glükagoonisisaldust glükoosist sõltuvalt. 2. tüüpi diabeedi ja hüperglükeemiaga patsientidel viivad need insuliini- ja glükagoonisisalduse muutused hemoglobiin A (HbA ) ning paastu- ja einejärgse glükoosisisalduse vähenemiseni. Sitagliptiini glükoosist sõltuv 1c toimemehhanism erineb sulfonüüluureate toimemehhanismist, mis suurendab insuliini sekretsiooni isegi siis, kui glükoosi kontsentratsioon on väike, ja võib põhjustada hüpoglükeemiat 2. tüüpi diabeediga patsientidel ja normaalsetel isikutel. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi DPP-4 inhibiitor ning ei inhibeeri terapeutilistes annustes väga sarnaseid ensüüme DPP-8 ja DPP-9. Kahepäevases uuringus tervetel inimestel suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1 kontsentratsioon, samas kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte metformiini toimel. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Üldiselt parandas sitagliptiin glükeemilist kontrolli, kui seda kasutati monoteraapiana või kombinatsioonravis 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel (vt tabel 2).

Viidi läbi kaks uuringut sitagliptiini monoteraapia efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks. Ravi sitagliptiiniga annuses 100 mg üks kord ööpäevas monoteraapiana viis HbA , plasma paastuglükoosisisalduse (FPG) ja 2 tunni einejärgse glükoosisisalduse (2 tunni PPG) märkimisväärse paranemiseni võrreldes platseeboga kahes 18- ja 24-nädalases uuringus. Täheldati beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite, sh HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude einetaluvusuuringule reageerimise näitajate märkimisväärset paranemist. Sitagliptiiniga ravi saanud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Sitagliptiini raviga ei suurenenud kehakaal võrreldes algsega kummaski uuringus, samas kui platseebot saanud patsientidel täheldati vähest kehakaalu langust. Sitagliptiin annuses 100 mg üks kord ööpäevas parandas oluliselt glükeemilisi näitajaid võrreldes platseeboga kahes 24-nädalases sitagliptiini lisaravi uuringus, ühes neist kombinatsioonis metformiiniga ja teises pioglitasooniga. Kehakaalu muutus võrreldes algsega oli samasugune sitagliptiini ja platseeboga ravitud patsientidel. Neis uuringuis esines samasugune hüpoglükeemia esinemissagedus nii sitagliptiini kui ka platseeboga ravitud patsientidel. Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, et hinnata sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust, kui seda lisati ainult glimepiriidile või glimepiriidi ja metformiini

kombinatsioonile. Sitagliptiini lisamisel ainult glimepiriidile või glimepiriidile ja metformiinile paranesid oluliselt glükeemilised parameetrid. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel esines mõõdukas kehakaalu suurenemine võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Viidi läbi 26-nädalane platseebokontrolliga uuring, et hinnata sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust, kui seda lisati pioglitasooni ja metformiini kombinatsioonile. Sitagliptiini lisamisel pioglitasoonile ja metformiinile paranesid oluliselt glükeemilised parameetrid. Kehakaalu muutus võrreldes algsega oli samasugune sitagliptiini ja platseeboga ravitud patsientidel. Samuti oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane nii sitagliptiini kui ka platseeboga ravitud patsientidel.

Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, et hinnata insuliinile (stabiilses annuses vähemalt 10 nädala jooksul) lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg), efektiivsust ja ohutust. Patsientidel, kes võtsid eelsegatud insuliini, oli keskmine ööpäevane annus 70,9 ühikut ööpäevas. Patsientidel, kes võtsid eelsegamata insuliini (keskmise/pika toimeajaga), oli keskmine ööpäevane annus 44,3 ühikut ööpäevas. Sitagliptiini lisamisel insuliinile paranesid oluliselt glükeemilised parameetrid. Mõlemas rühmas puudus kehakaalu märkimisväärne muutus algväärtusest.

24-nädalases platseebokontrolliga faktoriaalses esialgse ravi uuringus viis sitagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis metformiiniga (500 mg või 1000 mg kaks korda ööpäevas) glükeemiliste näitajate olulise paranemiseni võrreldes kummagi monoteraapiaga. Kehakaalu vähenemine sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel täheldatuga, ainult sitagliptiini saanud patsientidel ei esinenud muutust algväärtusest. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli ravirühmades sarnane.

Tabel 2. HbA tulemused platseebokontrolliga monoteraapia ja kombineeritud ravi uuringutes* 1c Uuring algväärtus muutus Monoteraapia uuringud Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas§ (N = 193) 8,0 –0,5 Sitagliptiin 100 mg üks kord –0,8‡ ööpäevas (N = 229) (–1,0; –0,6) Kombineeritud ravi uuringud Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna –0,7‡ käimasolevale metformiiniga (–0,8; –0,5) ravile (N = 453) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna –0,7‡ käimasolevale pioglitasooniga (–0,9; –0,5) ravile (N = 163) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna –0,6‡ käimasolevale glimepiriidiga (–0,8; –0,3) ravile (N = 102) Sitagliptiin 100 mg üks kord –0,9‡ ööpäevas lisatuna (–1,1; –0,7)

käimasolevale ravile glimepiriid + metformiin  (N = 115) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna käimasolevale ravile 8,8 –1,2 pioglitasoon + metformiin# (N = 152) Esmane ravi (kaks korda ööpäevas): sitagliptiin 50 mg –1,6‡ + metformiin 500 mg (N = (–1,8; –1,3) 183) Esmane ravi (kaks korda ööpäevas): sitagliptiin 50 mg –2,1‡ + metformiin 1000 mg (N = (–2,3; –1,8) 178) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna käimasolevale ravile 8,7 –0,6 insuliiniga (+/– metformiin) (N = 305) * Kõigi ravitud patsiendid (ravikavatsuslik analüüs). † Vähimruutude keskmised kohandatuna varasema antihüperglükeemilise ravi ja algväärtuse alusel. ‡ p < 0,001 võrreldes platseeboga või platseebo + kombineeritud raviga. § HbA (%) 18. nädalal. 1c  HbA (%) 24. nädalal. 1c # HbA (%) 26. nädalal. 1c ¶ Vähimruutude keskmine kohandatuna metformiini kasutamise alusel 1. visiidil (jah/ei), insuliini kasutamise alusel 1. visiidil (eelsegatud vs. eelsegamata [keskmise või pika toimeajaga] insuliin) ja algväärtuse alusel. Kihipõhise ravi (metformiini või insuliini kasutamine) koostoimed ei olnud olulised (p > 0,10). Viidi läbi 24-nädalane (metformiiniga) kontrolliga uuring, mille eesmärk oli hinnata sitagliptiini 100 mg üks kord ööpäevas (N = 528) efektiivsust ja ohutust võrreldes metformiiniga (N = 522) patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli dieedi ja füüsilise koormusega ning ei saanud antihüperglükeemilist ravi (ravist möödas vähemalt 4 kuud). Metformiini keskmine annus oli ligikaudu 1900 mg ööpäevas. HbA langus keskmisest algväärtusest 7,2% oli 0,43% sitagliptiinil ja 0,57% metformiinil (uuringuplaanijärgne analüüs). Keskmine ravimiga seotud seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel 2,7% ja metformiiniga ravitud patsientidel 12,6%. Hüpoglükeemia esinemissageduses ei olnud ravirühmades märkimisväärseid erinevusi (sitagliptiin 1,3%, metformiin 1,9%). Kehakaal vähenes võrreldes algväärtusega mõlemas rühmas (sitagliptiin –0,6 kg, metformiin –1,9 kg). Uuringus, milles võrreldi 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas või glipisiidi (sulfonüüluurea) lisamise efektiivsust ja ohutust patsientidele, kelle glükeemiline kontroll ei olnud piisav metformiini monoteraapiaga, oli sitagliptiin sarnane glipisiidiga HbA taseme langetamisel. Võrdlusrühmas kasutatud keskmine glipisiidi annus oli 10 mg ööpäevas ja ligikaudu 40% patsientidest vajasid kogu uuringu jooksul glipisiidi annust ≤ 5 mg ööpäevas. Siiski katkestas ravi efektiivsuse puudumise tõttu sitagliptiini rühmas rohkem patsiente, kui glipisiidi rühmas. Sitagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati kehakaalu olulist keskmist vähenemist algväärtusest, samal ajal kui glipisiidi saanud patsientidel täheldati märkimisväärset kehakaalu suurenemist (–1,5 kg vs. +1,1 kg). Selles uuringus paranes proinsuliini ja insuliini suhe (insuliini sünteesi ja vabanemise efektiivsuse marker) sitagliptiini toimel ja halvenes glipisiidi ravi puhul. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini rühmas (4,9%) palju väiksem kui glipisiidi rühmas (32,0%).

Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrollitud uuring, milles osales 660 patsienti, et hinnata glargiininsuliinile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg), insuliini säästvat efektiivsust ja ohutust insuliinravi intensiivistamise ajal. HbA algväärtus oli 8,74% ja algne insuliini annus 37 RÜ ööpäevas. Patsiente juhendati tiitrima insuliinglargiini annust sõrmeotsa verest mõõdetud paastuglükoosi väärtuste põhjal. 24. nädalal oli ööpäevase insuliiniannuse suurenemine 19 RÜ ööpäevas sitagliptiiniga ravitud patsientidel ja 24 RÜ ööpäevas platseeboga ravitud patsientidel. HbA vähenemine oli sitagliptiini ja insuliini (koos metformiiniga või ilma) saanud 1c patsientidel 1,31% võrreldes 0,87%-ga platseebot ja insuliini (koos metformiiniga või ilma) saanud patsientidel, erinevus –0,45% (95% CI: –0,60; –0,29). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini ja insuliini (koos metformiiniga või ilma) saanud patsientidel 25,2% võrreldes 36,8%-ga platseebot ja insuliini (koos metformiiniga või ilma) saanud patsientidel. Erinevus oli tingitud peamiselt suuremast patsientide osakaalust platseeborühmas, kellel esines kolm või enam hüpoglükeemia episoodi (9,4% vs. 19,1%). Raske hüpoglükeemia esinemissageduses erinevust ei olnud. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel viidi läbi uuring, milles võrreldi sitagliptiini 25 või 50 mg üks kord ööpäevas ja glipisiidi 2,5 kuni 20 mg ööpäevas. Uuringus osales 423 patsienti, kellel oli krooniline neerukahjustus (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min). 54 nädala pärast oli algse HbA keskmine vähenemine 0,76% sitagliptiini puhul ja 0,64% glipisiidi puhul 1c (uuringuplaanijärgne analüüs). Selles uuringus oli sitagliptiini 25 või 50 mg üks kord ööpäevas manustatud annuse efektiivsus- ja ohutusprofiil üldiselt sarnane sellega, mida on täheldatud teistes monoteraapia uuringutes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini rühmas (6,2%) palju väiksem kui glipisiidi rühmas (17,0%). Rühmad erinesid oluliselt ka kehakaalu muutuse poolest algväärtusest (sitagliptiin –0,6 kg, glipisiid +1,2 kg). Dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega 129 patsiendiga viidi läbi uuring, milles võrreldi sitagliptiini 25 mg üks kord ööpäevas ja glipisiidi 2,5 kuni 20 mg ööpäevas. 54 nädala pärast oli algse HbA keskmine vähenemine 0,72% sitagliptiini puhul ja 0,87% glipisiidi puhul. Selles uuringus oli 1c sitagliptiini 25 mg üks kord ööpäevas manustatud annuse efektiivsus- ja ohutusprofiil üldiselt sarnane sellega, mida on täheldatud teistes monoteraapia uuringutes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Hüpoglükeemia esinemissageduses ei olnud ravirühmades olulisi erinevusi (sitagliptiin 6,3%, glipisiid 10,8%). Uuringus, milles osales 91 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja krooniline neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 50 ml/min), oli sitagliptiinravi (annustega 25 või 50 mg üks kord ööpäevas) ohutus ja talutavus üldiselt sarnane platseeboga. Lisaks oli 12 nädala pärast sitagliptiini puhul täheldatud HbA (sitagliptiin – 0,59%, platseebo –0,18%) ja FPG (sitagliptiin –25,5 mg/dl, platseebo –3,0 mg/dl) keskmine vähenemine üldjuhul sarnane sellega, mida on täheldatud teistes monoteraapia uuringutes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (vt lõik 5.2). TECOS oli randomiseeritud uuring ravikavatsusliku populatsiooni 14 671 patsiendil, kellel oli diagnoositud KV haigus ja HbA väärtus ≥ 6,5 kuni 8,0%. Patsiendid said sitagliptiini (7332) 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui algne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) või platseebot (7339), mis lisati HbA ja KV riskitegurite kohalikele standarditele suunatud tavaravile. Uuringusse ei kaasatud 1c patsiente, kelle eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2. Uuringupopulatsiooni kuulus 2004 patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 3324 neerukahjustusega patsienti (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Kogu uuringu kestel oli keskmine (SD) HbA väärtuste üldine hinnanguline erinevus sitagliptiini ja platseebo rühmade vahel 0,29% (0,01), 95% CI (–0,32; –0,27), p < 0,001. Esmane kardiovaskulaarne tulemusnäitaja koondas kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti, mittefataalse insuldi või ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimise esmajuhud. Teiseste kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate hulka kuulusid kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti või mittefataalse insuldi esmajuhud; esmase tulemusnäitaja üksikkomponentide

esmajuhud; suremus kõigil põhjustel ja hospitaliseerimine südame paispuudulikkuse tõttu.

Pärast 3-aastase mediaankestusega jälgimisperioodi ei suurendanud tavaravile lisatud sitagliptiin raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete riski ega südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski võrreldes tavaravi saanud 2. tüüpi diabeediga patsientidega, kes sitagliptiini ei saanud (tabel 3).

Tabel 3. Kardiovaskulaarse koondtulemusnäitaja ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate määrad

Analüüs ravikavatsuslikus populatsioonis Patsientide arv 7332 7339 Esmane koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult või hospitaliseerimine 851 ebastabiilse stenokardia tõttu) 839 (11,4) 4,1 (11,6) 4,2 0,98 (0,89...1,08) < 0,001 Teisene koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt või 746 mittefataalne insult) 745 (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 0,99 (0,89...1,10) < 0,001 Teisene tulemusnäitaja Kardiovaskulaarne surm Kõik müokardiinfarktid (fataalsed ja mittefataalsed) Kõik insuldid (fataalsed ja 183 mittefataalsed) 178 (2,4) 0,8 (2,5) 0,9 0,97 (0,79...1,19) 0,760 Hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia 129 tõttu 116 (1,6) 0,5 (1,8) 0,6 0,90 (0,70...1,16) 0,419 Surm mis tahes põhjusel Hospitaliseerimine 229 südamepuudulikkuse tõttu‡ 228 (3,1) 1,1 (3,1) 1,1 1,00 (0,83...1,20) 0,983 * Esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta arvestati järgmiselt: 100 × (patsientide koguarv, kellel esines vastaval ekspositsiooniperioodil ≥ 1 kõrvaltoime jälgimisperioodi patsiendiaastate koguarvu kohta). † Põhineb piirkonna alusel stratifitseeritud Coxi mudelil. Koondtulemusnäitajate p-väärtused vastavad mittehalvemuse testile, millega sooviti näidata, et riskitiheduste suhe on alla 1,3. Kõigi teiste tulemusnäitajate puhul vastavad p-väärtused riskitiheduste suhte erinevuste testile. ‡ Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste analüüs kohandati algse anamneesis esinenud südamepuudulikkuse põhjal. Lapsed Viidi läbi 54-nädalane topeltpime uuring, et hinnata üks kord ööpäevas manustatava 100 mg sitagliptiini efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi diabeediga lastel (vanuses 10–17 aastat), kes ei olnud saanud hüperglükeemiavastast ravi vähemalt 12 nädala jooksul (HbA 6,5% kuni 10%) või olid saanud stabiilses annuses insuliini vähemalt 12 nädalat (HbA 7% kuni 10%). Patsiendid randomiseeriti saama 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas või platseebot 20 nädala jooksul.

Keskmine algne HbA oli 7,5%. Ravi 100 mg sitagliptiiniga ei viinud HbA olulise paranemiseni 20. nädalal. HbA vähenemine sitagliptiiniga ravitud patsientidel (N = 95) oli 0,0% võrreldes 0,2%-ga 1c platseeboga ravitud patsientidel (N = 95), erinevus –0,2% (95% CI: –0,7; 0,3). Vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele imendus sitagliptiin kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas (T mediaan) saabus 1 kuni 4 tundi pärast ravimi manustamist, sitagliptiini keskmine plasma AUC oli 8,52 μM•h ja C 950 nM. Sitagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 87%. Et suure rasvasisaldusega toidu manustamine koos sitagliptiiniga ei mõjutanud farmakokineetikat, võib Sitagliptin Zentiva’t manustada koos toiduga või ilma. Sitagliptiini plasma AUC suurenes proportsionaalselt annusega. C -i ja C suurenemine ei olnud proportsionaalne annusega (C -i suurenemine ületas annusega proportsionaalse suurenemise ja C suurenemine oli väiksem annusega proportsionaalsest suurenemisest). Jaotumine Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele oli tasakaalustaadiumis keskmine jaotusruumala ligikaudu 198 liitrit. Plasmavalkudega pöörduvalt seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%). Biotransformatsioon Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Ligikaudu 79% sitagliptiinist eritub muutumatul kujul uriiniga. Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest sitagliptiini metaboliitidena. Kindlaks tehti kuue metaboliidi esinemine jälgedena, mis ei osale eeldatavalt sitagliptiini plasma DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm oli CYP3A4, mida toetab CYP2C8.

In vitro andmed on näidanud, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 või 2B6 inhibiitor ega CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija. Eritumine Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 100% manustatud radioaktiivsusest rooja (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist. Näiv terminaalne poolväärtusaeg t pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli ligikaudu 12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli ligikaudu 350 ml/min. Sitagliptiini eritumine toimub peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mis hõlmab aktiivset tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaaniliste anioonide transporteri 3 (human organic anion transporter-3, hOAT-3) substraat, mis võib osaleda sitagliptiini renaalses eritumises. hOAT-3 kliiniline tähtsus sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka p-glükoproteiini substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalses eritumises. Samas ei vähendanud p-glükoproteiini inhibiitor tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit. Sitagliptiin ei ole OCT2 või OAT1 või PEPT1/2 transporterite substraat. In vitro ei inhibeerinud sitagliptiin OAT3 (IC50 = 160 µM) või p-glükoproteiini (kuni 250 µM) vahendatud transporti terapeutiliselt olulistes plasmakontsentratsioonides. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile, mis viitab, et sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor.

Patsientide erirühmad Sitagliptiini farmakokineetika oli üldiselt sarnane tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Neerukahjustus Viidi läbi üksikannusega avatud uuring, et hinnata sitagliptiini vähendatud annuse (50 mg) farmakokineetikat erineva raskusega kroonilise neerukahjustuse korral võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega. Uuringus osalesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsiendid ning hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid. Lisaks hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil neerukahjustuse mõju sitagliptiini farmakokineetikale 2. tüüpi diabeediga ning kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (sh lõppstaadiumis neeruhaigusega) patsientidel.

Võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega suurenes sitagliptiini plasma AUC kerge neerukahjustuse (GFR ≥ 60 kuni < 90 ml/min) ja mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min) patsientidel vastavalt ligikaudu 1,2 ja 1,6 korda. Kuna sellise ulatusega suurenemised ei ole kliiniliselt olulised, siis ei ole nendel patsientidel vaja annuseid kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 30 kuni < 45 ml/min) patsientidel suurenes sitagliptiini plasma AUC ligikaudu 2 korda ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min), sh hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega, patsientidel ligikaudu 4 korda. Sitagliptiin oli mõõdukalt eemaldatav hemodialüüsi teel (13,5% 3- kuni 4-tunnise hemodialüüsi käigus, mida alustati 4 tundi pärast ravimi manustamist). Et saavutada sitagliptiini puhul sarnaseid plasmakontsentratsioone kui normaalse neerutalitlusega patsientidel, soovitatakse patsientidel, kellel on GFR < 45 ml/min, kasutada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh' skoor ≤ 9) ei ole vaja Sitagliptin Zentiva annust kohandada. Kliiniline kogemus raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh' skoor > 9) puudub. Kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei eeldata, et raske maksakahjustus mõjutab sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad Annuse kohandamine vanuse põhjal ei ole vajalik. I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini farmakokineetikale. Eakatel isikutel (65- kuni 80-aastased) oli sitagliptiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 19% kõrgem kui noorematel uuritavatel.

Lapsed Sitagliptiini (50 mg, 100 mg või 200 mg üksikannus) farmakokineetikat uuriti 2. tüüpi diabeediga lastel (vanuses 10 kuni 17 aastat). Selles populatsioonis oli 100 mg annuse puhul sitagliptiini annusele kohandatud AUC plasmas ligikaudu 18% väiksem, võrreldes 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidega. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks erinevuseks võrreldes täiskasvanud patsientidega, põhinedes ühtlasel FK/FD suhtel 50 mg ja 100 mg annusevahemikus. Sitagliptiiniga ei ole läbi viidud uuringuid < 10-aastastel lastel. Teised patsientide erirühmad Soo, rassi või kehamassiindeksi (KMI) alusel ei ole annuse kohandamine vajalik. I faasi farmakokineetiliste andmete koondanalüüsi ning I faasi ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline toime sitagliptiini farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nefro- ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda

suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist; see toime puudus inimesel saavutatavast ekspositsioonist 19 korda suuremate väärtuste puhul. Lõikehammaste arengu anomaaliaid täheldati rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist; see leid puudus 58 korda suuremate väärtuste puhul rottidel läbi viidud 14-nädalases uuringus. Nende leidude tähtsus inimesele ei ole teada. Mööduvaid raviga seotud füüsilisi nähte, millest mõned viitavad neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevoolus, valge vahutav okse, ataksia, värisemine, vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu 23 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist. Lisaks täheldati histoloogiliselt väga kerget kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena saavutatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 23 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Need leiud puudusid kliinilisest ekspositsioonist 6 korda suuremate väärtuste puhul.

Prekliinilistes uuringutes ei ole näidatud sitagliptiini genotoksilisust. Sitagliptiin ei olnud hiirtel kartsinogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja -kartsinoomide suuremat esinemissagedust süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Kuna hepatotoksilisus korreleerub maksakasvajate tekkega rottidel, on maksakasvajate suurenenud esinemissagedus rottidel tõenäoliselt sekundaarne sellise suure annuse kroonilisele hepatotoksilisusele. Kõrge ohutuspiiri tõttu (19-kordne toime puudumise tasemel) ei peeta neid neoplastilisi muutusi inimesele oluliseks.

Ebasoodsat toimet fertiilsusele ei täheldatud isas- ja emasrottidel, kes said sitagliptiini enne paaritumist ja paaritumise ajal.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud sitagliptiini ebasoodsaid toimeid.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes loote roideväärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine rottide järglastel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üle 29 korra suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikute puhul inimese ekspositsioonitasemest enam kui 29 korda suuremate väärtuste korral. Kõrgete ohutuspiiride tõttu ei näita need leiud vastavat riski inimese reproduktsioonile. Sitagliptiin eritub lakteerivate rottide piima märkimisväärsetes kogustes (ravimisisalduse suhe piimas/plasmas 4:1).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumkroskarmelloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Naatriumstearüülfumaraat (E485) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

PVC/PVDC/Alumiinium blister: Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

PVC/PE/PVDC/Alumiinium blister: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/Alumiinium blister PVC/PE/PVDC/Alumiinium blister

Pakendi suurused: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg: 1156424 100 mg: 1156524

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2026