RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

INN. Sitagliptinum/metforminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid on roosad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 20,5 mm x 9,5 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „S476“.

50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid on pruunid ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 21,5 mm x 10,0 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „S477“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidele:

• lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist või kes saavad juba sitagliptiini ja metformiini kombinatsioonravi.

• koos sulfonüüluureaga (st kombineeritud kolmikravi) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

• kolmikravina kombinatsioonis peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPAR) agonistiga (st tiasolidiindiooniga) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPAR agonistiga ei ole saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

• ka täiendava ravimina lisaks insuliinile (st kombineeritud kolmikravi) koos dieedi ja füüsilise koormusega parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ainult stabiilses annuses insuliini ja metformiiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt kasutatavale raviskeemile, efektiivsusele ja taluvusele, mitte ületades sitagliptiini maksimaalset soovitatavat ööpäevast annust 100 mg.

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min)

Patsiendid, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapiaga saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist, peab tavaline algannus sisaldama 50 mg sitagliptiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) pluss juba kasutatavat metformiini annust.

Patsiendid, kes viiakse Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevale üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi preparaatidena Patsientidel, kes viiakse Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevale üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi preparaatidena, peab Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevaga ravi alustama juba kasutatava sitagliptiini ja metformiini annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureat, saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga, võib vajalik olla sulfonüüluurea väiksema annuse kasutamine, vähendamaks hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPAR agonisti, saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab insuliini ja maksimaalses talutavas annuses metformiini, saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga, võib vajalik olla insuliini väiksema annuse kasutamine, vähendamaks hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Metformiini erinevate annuste kasutamiseks on Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva saadaval tugevustena, mis sisaldavad 50 mg sitagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi või 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Kõik patsiendid peavad jätkama soovitatud dieeti, kus süsivesikute tarbimine on ühtlaselt päeva peale jaotatud.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [glomerular filtration rate, GFR] ≥ 60 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. GFR tuleb määrata enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk

neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga

3...6 kuu järel. Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle

GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid. GFR ml/ml Metformiin Sitagliptiin

60…89 Maksimaalne ööpäevane annus on 3000 mg. Maksimaalne ööpäevane annus Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda on 100 mg. annuse vähendamist. 45…59 Maksimaalne ööpäevane annus on 2000 mg. Maksimaalne ööpäevane annus Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest on 100 mg. annusest. 30…44 Maksimaalne ööpäevane annus on 1000 mg. Maksimaalne ööpäevane annus Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest on 50 mg. annusest. < 30 Metformiin on vastunäidustatud. Maksimaalne ööpäevane annus

Maksakahjustus Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad Kuna metformiin ja sitagliptiin erituvad neerude kaudu, tuleb vanuse suurenedes Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat kasutada ettevaatusega. Vajalik on neerufunktsiooni jälgimine, mis aitab ennetada metformiiniga seotud laktatsidoosi teket, eriti eakatel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat ei tohi kasutada 10...17-aastastel lastel ja noorukitel ebapiisava efektiivsuse tõttu. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2. Alla 10-aastastel lastel ei ole Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva kasutamist uuritud.

Manustamisviis Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat tuleb manustada kaks korda ööpäevas koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimete esinemist.

4.3 Vastunäidustused

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8);
• igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos);
• diabeetiline prekooma;
• raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min) (vt lõik 4.4);
• ägedad haigusseisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, näiteks dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk, joodi sisaldavate kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4);
• äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, näiteks

• südame- või hingamispuudulikkus, hiljuti põetud müokardiinfarkt, šokk;
• maksakahjustus;
• äge alkoholimürgistus, alkoholism;
• imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel ja ei tohi kasutada diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv tugev kõhuvalu. Pankreatiidi taandumist on täheldatud pärast sitagliptiini ärajätmist (toetava ravi toimel või ilma), kuid väga harvadel juhtudel on kirjeldatud nekrotiseeriva või hemorraagilise pankreatiidi ja/või surma teket. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva ja teiste seda potentsiaalselt põhjustada võivate ravimpreparaatide kasutamine; ägeda pankreatiidi kinnitatud diagnoosi korral ei tohi Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva kasutamist jätkata. Pankreatiiti põdenud patsientide korral tuleb olla ettevaatlik.

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (tugev oksendamine, kõhulahtisus, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti laktatsidoosi tekitada võivate teiste ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite kahtluse korral peab patsient ravi metformiiniga katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorseteks tulemusteks on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l) ning suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS-e sündroom) ning emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon Enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb määrata GFR (vt lõik 4.2). Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel (vt lõik 4.3).

Hüpoglükeemia Patsientidel, kes saavad Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib olla oht hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võib vajalikuks osutuda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamine.

Ülitundlikkusreaktsioonid Sitagliptiiniga ravitud patsientidel on ravimi turuletulekujärgselt kirjeldatud tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone. Nendeks on anafülaksia, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh Stevensi-Johnsoni sündroom. Need reaktsioonid ilmnesid esimese kolme kuu jooksul pärast sitagliptiiniga ravi alustamist, mõningatel juhtudel esimese annuse manustamise järgselt. Kui kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevaga lõpetada, hinnata muid võimalikke ülitundlikkusreaktsiooni põhjuseid ja alustada muud sobivat diabeediravi (vt lõik 4.8).

Bulloosne pemfigoid Turuletulekujärgselt on teatatud bulloossest pemfigoidist patsientidel, kes võtsid DPP-4 inhibiitoreid, sh sitagliptiini. Kui kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, tuleb ravi Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevaga lõpetada.

Kirurgia Ravi Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevaga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib põhjustada kontrastaine poolt indutseeritud nefropaatiat, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus Eelnevalt hästi Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsienti, kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane ja halvasti piiritletud haigus), tuleb kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. See peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketokehade, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi-, püruvaadi- ja metformiinisisalduse määramist. Kui tekib atsidoosi ükskõik kumb vorm, tuleb ravi otsekohe lõpetada ning alustada muud sobivat ravi.

B12-vitamiini vaegus Metformiin võib vähendada B12-vitamiini sisaldust seerumis. B12-vitamiini sisalduse vähenemise risk suureneb koos metformiini annuse suurenemisega, ravi kestuse pikenemisega ja/või B12-vitamiini vaegust soodustavate riskiteguritega patsientidel. Juhul kui kahtlustatakse B12-vitamiini vaegust (nt aneemia või neuropaatia), tuleb jälgida B12-vitamiini sisaldust seerumis. B12-vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientide puhul võib olla vajalik perioodiliselt B12-vitamiini sisaldust jälgida. Ravi metformiiniga tuleb jätkata, kuni see on talutav ega ole vastunäidustatud ning patsient peab saama asjakohast korrigeerivat B12-vitamiini vaeguse ravi vastavalt kehtivale ravijuhendile.

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sitagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) ja metformiini (1000 mg kaks korda ööpäevas) korduvate annuste koosmanustamisel ei muutunud oluliselt sitagliptiini ega metformiini farmakokineetika 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevaga ei ole farmakokineetilisi ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud; samas on sellised uuringud läbi viidud toimeainetega sitagliptiin ja metformiin.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.

Jodeeritud kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Samaaegne kasutamine ravimpreparaatidega, mis häirivad metformiini renaalses eritumises osalevaid ühiseid tubulaartransportsüsteeme (nt orgaanilise katioontransporter-2 [organic cationic transporter-2, OCT2]/hulgiravimi- ja toksiinide väljavoolu [multidrug and toxin extrusion, MATE] inhibiitorid, nagu ranolasiin, vandetaniib, dolutegraviir ja tsimetidiin), võib suurendada süsteemset ekspositsiooni metformiinile ja võib suurendada laktatsidoosi riski. Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta kasu ja riske. Selliste ravimpreparaatide koosmanustamisel tuleb kaaluda glükeemilise kontrolli hoolikat jälgimist, annuste kohandamist soovitatavates piirides ning diabeediravi muutmist.

Glükokortikosteroidid (nii süsteemsed kui lokaalsed), beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida vere glükoosisisaldust, eriti nende preparaatidega ravi alustades. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist korrigeerida diabeediravimi annust. AKE-inhibiitorite toimel võib vere glükoosisisaldus langeda. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist kohandada diabeediravimi annust.

Teiste ravimite toime sitagliptiinile Allpool kirjeldatud in vitro ja kliinilised andmed lubavad arvata, et teiste ravimite samaaegsel manustamisel on risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks väike.

In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul on metabolismil (sh CYP3A4 kaudu toimuval) vaid vähene roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Sellel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel muuta sitagliptiini farmakokineetikat. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilises uuringus hinnatud.

In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaanilise anioon-transportersüsteemi-3 (organic anion transporter-3, OAT3) substraat. OAT3 poolt vahendatud sitagliptiini transporti inhibeeris in vitro probenetsiid, kuigi kliiniliselt oluliste koostoimete ohtu peetakse väikeseks. OAT3 inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole in vivo hinnatud.

Tsüklosporiin. Viidi läbi uuring, et hinnata tugeva p-glükoproteiini inhibiitori tsüklosporiini toimet sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. Sitagliptiini renaalne kliirens märkimisväärselt ei muutunud. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega. Sitagliptiini toime teistele ravimitele Digoksiin. Sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile. Pärast 0,25 mg digoksiini manustamist koos 100 mg sitagliptiiniga ööpäevas 10 päeva vältel suurenes digoksiini plasma AUC keskmiselt 11% ja plasma C keskmiselt 18%. Digoksiini annuse kohandamist ei soovitata. Kuid sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuleb neid näitajaid jälgida patsientidel, kellel on risk digoksiinimürgistuse tekkeks. In vitro andmed näitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini, rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõestab in vivo vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaanilise katioon-transportersüsteemi (organic cationic transporter, OCT) substraatidega. Sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor in vivo.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele sitagliptiini suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

Piiratud koguses andmed näitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele, embrüo ega loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi lõpetada ning patsient üle viia ravile insuliiniga niipea kui võimalik. Imetamine Selle ravimi koostisse kuuluvate kombineeritud toimeainetega ei ole lakteerivatel loomadel uuringuid tehtud. Toimeainetega eraldi läbiviidud uuringutes eritusid nii sitagliptiin kui metformiin lakteerivate rottide piima. Metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Ei ole teada, kas sitagliptiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsete andmed ei viita, et ravi sitagliptiiniga avaldab toimet meeste ja naiste fertiilsusele. Andmed inimestel puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sellele vaatamata tuleb autot juhtides või masinaid käsitsedes arvestada, et sitagliptiini kasutamisel võib esineda pearinglust ja somnolentsust.

Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia tekkeriski eest, kui Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Sitagliptiin/metformiini tablettidega ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud, kuid samas on demonstreeritud sitagliptiin/metformiini bioekvivalentsust samaaegselt manustatud sitagliptiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Teatatud on tõsistest kõrvaltoimetest, sh kõhunäärmepõletikust ja ülitundlikkusreaktsioonidest. Hüpoglükeemiast on teatatud kombinatsioonis sulfonüüluureaga (13,8%) ja insuliiniga (10,9%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Sitagliptiin ja metformiin Kõrvaltoimed on toodud allpool MedDRA eelistatud termineid kasutades organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi (tabel 1). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Ainult sitagliptiini ja metformiiniga platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia Harv

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid*,† Esinemissagedus teadmata

Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia† Sage B12-vitamiini sisalduse vähenemine/vaegus† Sage

Närvisüsteemi häired Somnolentsus Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Interstitsiaalne kopsuhaigus* Esinemissagedus teadmata

Seedetrakti häired Kõhulahtisus Aeg-ajalt Iiveldus Sage Kõhupuhitus Sage Kõhukinnisus Aeg-ajalt Ülakõhuvalu Aeg-ajalt Oksendamine Sage Äge pankreatiit*,†,‡ Esinemissagedus teadmata Surmaga lõppev ja surmaga mitte lõppev hemorraagiline ning nekrootiline pankreatiit*,† Naha ja nahaaluskoe kahjustused Kihelus* Aeg-ajalt Angiödeem*,† Esinemissagedus teadmata Lööve*,† Esinemissagedus teadmata Urtikaaria*,† Esinemissagedus teadmata

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus Kutaanne vaskuliit*,† Esinemissagedus teadmata Eksfoliatiivsed nahareaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom*,† Bulloosne pemfigoid* Esinemissagedus teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Artralgia* Esinemissagedus teadmata Müalgia* Esinemissagedus teadmata Valu jäsemes Esinemissagedus teadmata Seljavalu* Esinemissagedus teadmata Artropaatia* Esinemissagedus teadmata

Neerude ja kuseteede häired Neerufunktsiooni häire* Esinemissagedus teadmata Äge neerupuudulikkus* Esinemissagedus teadmata * Kõrvaltoimeid täheldati turuletulekujärgse jälgimise käigus. † Vt lõik 4.4. ‡ Vt allpool Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mõningaid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini uuringutes, kus sitagliptiini ja metformiini kasutati kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, kui uuringutes, kus kasutati ainult sitagliptiini ja metformiini. Nendeks kõrvaltoimeteks olid hüpoglükeemia (esinemissagedus väga sage koos sulfonüüluurea või insuliiniga), kõhukinnisus (sage koos sulfonüüluureaga), perifeerne ödeem (sage koos pioglitasooniga) ning peavalu ja suukuivus (aeg-ajalt koos insuliiniga).

Sitagliptiin Monoteraapia uuringutes, kus 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas võrreldi platseeboga, on kõrvaltoimetena kirjeldatud peavalu, hüpoglükeemiat, kõhukinnisust ja pearinglust.

Nende patsientide seas (vähemalt 5%) olid kõrvaltoimeteks ülemiste hingamisteede infektsioon ja nasofarüngiit, kirjeldatud sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga. Täiendavad kõrvaltoimed, mida kirjeldati aeg-ajalt (esinemissagedus > 0,5% suurem sitagliptiini kasutajate seas kui kontrollgrupis), olid osteoartriit ja valu jäsemetes.

Metformiin Metformiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kasutamise käigus teatati väga sageli seedetrakti sümptomitest. Seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, tekivad kõige sagedamini ravi alguses ning taanduvad enamikul juhtudel spontaanselt. Lisaks on metformiiniga seotud kõrvaltoimed metallimaitse suus (sage), laktatsidoos, maksafunktsiooni häired, hepatiit, urtikaaria, erüteem ja sügelus (väga harv). Esinemissageduse kategooriad põhinevad metformiini Euroopa Liidus kehtival ravimi omaduste kokkuvõttel.

Lapsed Sitagliptiin/metformiini kliinilistes uuringutes 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel oli kõrvaltoimete profiil üldiselt võrreldav täiskasvanutel täheldatuga. Lastel seostati sitagliptiini suurenenud hüpoglükeemia riskiga, sõltumata sellest, kas baasravisse kuulus insuliin või mitte. Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS Sitagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) hõlmas 7332 patsienti, kes said raviks sitagliptiini 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) ja 7339 platseeboravi patsienti ravikavatsuslikust populatsioonist. Mõlemal juhul lisati see ravi HbA ja kardiovaskulaarsete (KV) riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemus oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanutega.

Ravikavatsusliku populatsiooni eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate kasutavate patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 2,7% ja 2,5%; patsientide seas, kes eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate ei kasutanud, oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 1,0% ja 0,7%. Kinnitatud diagnoosiga pankreatiidijuhtude esinemus oli sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 0,3% ja 0,2%.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervete isikutega läbiviidud kontrolliga kliinilistes uuringutes manustati kuni 800 mg sitagliptiini üksikannuseid. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse kasutamisel QTc minimaalset pikenemist, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annuste manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. Korduvate annuste manustamise I faasi uuringutes ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini manustamisel annuses kuni 600 mg ööpäevas kuni 10 päeva jooksul ja annuses 400 mg ööpäevas kuni 28 päeva jooksul.

Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib põhjustada laktatsidoosi, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

Kliinilistes uuringutes eemaldati 3...4-tunnise dialüüsi käigus ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole teada, kas sitagliptiin on eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel.

Üleannustamise korral tuleks rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata ravimi eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm) ja vajadusel toetava ravi alustamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD07.

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Teva ühendab endas kaks diabeedivastast ravimit, millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid, et parandada glükeemilist kontrolli 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks on dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor sitagliptiinvesinikkloriid ja biguaniidide rühma kuuluv metformiinvesinikkloriid.

Sitagliptiin Toimemehhanism Sitagliptiinvesinikkloriid on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja väga selektiivne dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) ensüümi inhibiitor 2. tüüpi diabeedi raviks. DPP-4 inhibiitorid on ainete rühm, mis suurendavad inkretiinhormoonide sisaldust. Inhibeerides ensüümi DPP-4, suureneb sitagliptiini toimel kahe teadaoleva aktiivse inkretiinhormooni, glükagoonitaolise peptiid-1 (glucagon- like peptide-1, GLP-1) ja glükoos-sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) sisaldus. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või kõrgenenud, suurendavad GLP-1 ja GIP insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest.

Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest, mis põhjustab glükoosi vähenenud tootmist maksas. Kui vere glükoosisisaldus on madal, ei toimu insuliini vabanemise stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi DPP-4 inhibiitor ning ei inhibeeri terapeutilistes kontsentratsioonides väga sarnaseid ensüüme DPP-8 ja DPP-9. Sitagliptiinil on erinev keemiline struktuur ja farmakoloogiline toime kui GLP-1 analoogidel, insuliinil, sulfonüüluurea derivaatidel või meglitiniididel, biguaniididel, peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARγ) agonistidel, alfa-glükosidaasi inhibiitoritel ja amüliini analoogidel.

Kahepäevases uuringus tervete isikutega suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1 kontsentratsioon, samal ajal kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte metformiini toimel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Üldiselt parandas sitagliptiin glükeemilist kontrolli, kui seda kasutati monoteraapiana või kombinatsioonravis 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel.

Kliinilistes uuringutes parandas sitagliptiini monoteraapia glükeemilist kontrolli koos hemoglobiin A (HbA ) ning tühja kõhuga ja einejärgse glükoosisisalduse olulise vähenemisega. Tühja kõhuga plasma 1c glükoosisisalduse (fasting plasma glucose, FPG) vähenemist täheldati 3 nädala möödudes, mis oli esimene FPG mõõtmise ajamoment. Sitagliptiiniga ravi saanud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Sitagliptiiniga ravi puhul ei suurenenud kehakaal algväärtusest. Täheldati beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite, sh HOMA-β (Homeostasis Model Assessment- β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude standardeine tolerantsustestile reageerimise näitajate paranemist. Sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni uuringud 24-nädalases platseebokontrollitud kliinilises uuringus, kus hinnati käimasolevale metformiini ravile sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) lisamise efektiivsust ja ohutust, põhjustas sitagliptiin glükeemiliste näitajate olulist paranemist võrreldes platseeboga. Kehakaalu muutus algväärtusest oli sarnane sitagliptiini ja platseeboga ravitud patsientidel. Selles uuringus oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane sitagliptiini või platseeboga ravitud patsientidel. 24-nädalases platseebokontrollitud faktoriaalses esialgse ravi uuringus põhjustas sitagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis metformiiniga (500 mg või 1000 mg kaks korda ööpäevas) glükeemiliste näitajate olulist paranemist võrreldes kummagi monoteraapiaga. Kehakaalu vähenemine sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel täheldatuga; ainult sitagliptiini saanud patsientidel ei esinenud muutust algväärtusest. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane kõikides ravirühmades. Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrollitud uuring, et hinnata sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust, kui see lisati glimepiriidile (ainult glimepiriid või glimepiriidi ja metformiini kombinatsioon). Sitagliptiini lisamine glimepiriidile ja metformiinile põhjustas glükeemiliste näitajate olulist paranemist. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel tekkis kehakaalu mõõdukas suurenemine (+ 1,1 kg), võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja PPAR agonistiga 26-nädalase platseebokontrollitud uuringu eesmärk oli hinnata pioglitasooni ja metformiini kombinatsioonile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust. Sitagliptiini lisamisega pioglitasoonile ja metformiinile saavutati glükeemiliste näitajate oluline paranemine. Kehakaalu muutus algväärtusest oli sarnane sitagliptiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel. Samuti oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane nii sitagliptiini kui ka platseeboga ravitud patsientidel.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga 24-nädalases platseebokontrollitud uuringus hinnati insuliinile (stabiilses annuses vähemalt 10 nädalat) lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg), efektiivsust ja ohutust. Patsientidel, kes võtsid eelsegatud insuliini, oli keskmine ööpäevane annus 70,9 ühikut päevas. Patsientidel, kes võtsid eelsegamata (keskmise toimeajaga/pikatoimeline) insuliini, oli keskmine ööpäevane annus 44,3 ühikut päevas. Tabelis 2 on toodud andmed 73% patsientidelt, kes võtsid ka metformiini. Sitagliptiini lisamisel insuliinile saavutati glükeemiliste näitajate oluline paranemine. Mõlemas grupis puudus kehakaalu märkimisväärne muutus algväärtusest.

Tabel 2. HbA tulemused platseebokontrolliga sitagliptiini ja metformiini kombinatsioonravi 1c uuringutes* Uuring muutus Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna käimasolevale -0,7†,‡ ravile metformiiniga‖‖ (-0,8, -0,5) (N = 453) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna käimasolevale -0,9†,‡ ravile glimepiriidi + metformiiniga‖‖ (-1,1, -0,7) (N = 115) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna käimasolevale -0,7†,‡ ravile pioglitasooni + metformiiniga¶ (-1,0, -0,5) (N = 152) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna käimasolevale -0,5§,‡ ravile insuliini + metformiiniga‖‖ (-0,7, -0,4) (N = 223) Esmane ravi (kaks korda ööpäevas) ‖‖: sitagliptiin 50 mg + -1,6†,‡ metformiin 500 mg (-1,8, -1,3) (N = 183) Esmane ravi (kaks korda ööpäevas) ‖‖: sitagliptiin 50 mg + -2,1†,‡ metformiin 1000 mg (-2,3, -1,8) (N = 178) * Kõik ravitud patsiendid (ravikavatsuse alusel [intention-to-treat] analüüs). † Vähimruutude keskmised, kohandatuna varasema antihüperglükeemilise ravi ja algväärtuse järgi. ‡ p < 0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga. ‖‖ HbA (%) 24. nädalal. 1c ¶ HbA (%) 26. nädalal. 1c § Vähimruutude keskmine, kohandatuna insuliini kasutamise järgi 1. visiidil (eelsegatud vs. eelsegamata [keskmise toimeajaga või pikatoimeline] insuliin) ja algväärtuse järgi. 52-nädalases uuringus, mis võrdles 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas või glipisiidi (sulfonüüluurea) efektiivsust ja ohutust, kui see lisati patsientide raviskeemi, kes ei olnud saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga, oli sitagliptiin sarnane glipisiidiga HbA taseme langetamisel (-0,7% keskmine muutus algväärtusest 52. nädalal, HbA algväärtus ligikaudu 7,5% mõlemas grupis). Keskmine glipisiidi annus, mida võrdlusgrupis kasutati, oli 10 mg ööpäevas, ligikaudu 40% patsientidest vajasid kogu uuringu jooksul glipisiidi annuses  5 mg ööpäevas. Kuid sitagliptiini grupis ei jätkanud raviga vähese efektiivsuse tõttu rohkem patsiente kui glipisiidi grupis. Sitagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati kehakaalu märkimisväärset keskmist vähenemist

algväärtusest (– 1,5 kg), samal ajal kui glipisiidi saanud patsientidel täheldati märkimisväärset kehakaalu suurenemist (+ 1,1 kg). Selles uuringus paranes proinsuliini ja insuliini suhe (insuliini sünteesi ja vabanemise efektiivsuse näitaja) sitagliptiini toimel ning halvenes glipisiidi ravi puhul. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini grupis (4,9%) oluliselt madalam kui glipisiidi grupis (32,0%).

24-nädalase 660 patsiendi osalusega platseebokontrollitud uuringu eesmärk oli hinnata insuliinglargiinile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), mida kasutati koos metformiiniga (vähemalt 1500 mg) või ilma, insuliini säästvat toimet ja ohutust insuliini ravi intensiivistamise ajal. Metformiini saanud patsientidel oli HbA algväärtus 8,70% ja insuliini algannus 37 RÜ ööpäevas. Patsiente juhendati tiitrima insuliinglargiini annust sõrmeotsa verest mõõdetud tühja kõhu glükoosiväärtuste põhjal. Metformiini saanud patsientide seas oli 24. nädalal ööpäevase insuliini annuse tõus 19 RÜ ööpäevas sitagliptiini rühmas ja 24 RÜ ööpäevas platseebo rühmas. HbA vähenemine oli sitagliptiini, metformiini ja insuliini saanud patsientidel −1,35% võrreldes −0,90%-ga platseebot, metformiini ja insuliini saanud patsientidel; erinevus −0,45% (95% CI: −0,62; −0,29). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli 24,9% sitagliptiini, metformiini ja insuliini saanud patsientidel ning 37,8% platseebot, metformiini ja insuliini saanud patsientidel. Erinevus oli tingitud peamiselt suuremast patsientide protsendist platseeborühmas, kellel esines kolm või enam hüpoglükeemia episoodi (9,1 vs. 19,8%). Raske hüpoglükeemia esinemissageduse osas erinevust ei olnud. Metformiin Toimemehhanism Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat. Metformiin võib toimida kolme mehhanismi kaudu:

• vähendades glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;
• suurendades mõõdukalt lihaskoe insuliinitundlikkust, parandades glükoosi perifeerset omastamist ja utiliseerimist;
• aeglustades glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoositransporterite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Inimestel on metformiinil, sõltumatult glükoosisisaldust langetavale toimele, soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kontrolliga kliinilistes uuringutes: metformiin alandab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust. Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus leidis kinnitust efektiivse vere glükoosisisalduse kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist.

• Diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,0023) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,0034).
• Diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,017).
• Üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,011) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,021).

• Müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

TECOS oli randomiseeritud uuring ravikavatsusliku populatsiooni 14 671 patsiendil, kellel oli diagnoositud KV haigus ja HbA väärtus ≥ 6,5 kuni 8,0%. Patsiendid said sitagliptiini (7332) 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) või platseebot (7339), mis lisati HbA ja KV riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Sellesse uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2. Uuringu populatsiooni kuulus 2004 patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 3324 neerukahjustusega patsienti (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Kogu uuringu kestel oli keskmine HbA väärtuste üldine hinnanguline erinevus (SD) sitagliptiini ja platseebo rühmade vahel 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Esmane kardiovaskulaarne tulemusnäitaja koondas kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti, mittefataalse insuldi ja ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimise esmajuhud. Teiseste kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate hulka kuulusid kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti või mittefataalse insuldi esmajuhud; esmase koondnäitaja üksikkomponentide esmajuhud; suremuse kõik põhjused; südame paispuudulikkuse tõttu haiglaravile sattumise juhud. Pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 3 aastat ei suurendanud tavaravile lisatud sitagliptiin riski raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks ega riski südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks võrreldes tavaravi saanud 2. tüübi diabeediga patsientidega, kes sitagliptiini ei saanud (tabel 3).

Tabel 3. Kardiovaskulaarse koondtulemusnäitaja ja põhiliste sekundaarsete tulemusnäitajate määrad

Ravikavatsusliku populatsiooni analüüs Patsientide arv 7332 7339 Esmane koondtulemusnäitaja (Kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult või hospitaliseerimine ebastabiilse 839 851 0,98 stenokardia tõttu) (11,4) 4,1 (11,6) 4,2 (0,89…1,08) < 0,001 Teisene koondtulemusnäitaja (Kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt 745 746 0,99 või mittefataalne insult) (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 (0,89…1,10) < 0,001 Sekundaarne tulemusnäitaja Kardiovaskulaarne surm (5,2) 1,7 (5,0) 1,7 (0,89...1,19) 0,711 Kõik müokardiinfarktid 300 316 0,95 (fataalsed ja mittefataalsed) (4,1) 1,4 (4,3) 1,5 (0,81…1,11) 0,487 Kõik insuldid (fataalsed ja 178 183 0,97 mittefataalsed) (2,4) 0,8 (2,5) 0,9 (0,79…1,19) 0,760 Hospitaliseerimine 116 129 0,90 ebastabiilse stenokardia tõttu (1,6) 0,5 (1,8) 0,6 (0,70…1,16) 0,419 Surm mis tahes põhjusel (7,5) 2,5 (7,3) 2,5 (0,90…1,14) 0,875 Hospitaliseerimine 228 229 1,00 südamepuudulikkuse tõttu‡ (3,1) 1,1 (3,1) 1,1 (0,83…1,20) 0,983

* Esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta arvestati järgnevalt: 100 x (patsientide koguarv, kellel esines sobival ekspositsiooniperioodil ≥ 1 kõrvaltoime juhtum, jälgimisperioodi patsiendiaastate koguarvu kohta). † Põhineb piirkondlikult stratifitseeritud Cox mudelil. Koondtulemusnäitajate p-väärtused vastavad mittehalvemuse testile, millega sooviti näidata, et riskitiheduste suhe oli alla 1,3. Kõigi teiste tulemusnäitajate puhul vastavad p-väärtused riskitiheduste suhte erinevuste testile. ‡ Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste analüüs kohandati vastavalt ravieelsele südamepuudulikkuse anamneesile.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sitagliptiin/metformiini sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Sitagliptiini raviskeemile lisamise ohutust ja efektiivsust 10...17-aastastel 2. tüüpi suhkurtõvega lastel, kellel metformiiniga (koos insuliiniga või ilma) ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli, hinnati kahes uuringus 54 nädala jooksul. Sitagliptiini lisamist (manustati kas sitagliptiini + metformiini või sitagliptiini + toimeainet aeglaselt vabastavat metformiini (XR)) võrreldi platseebo lisamisega metformiinile või metformiin XR’le.

Ehkki nende kahe uuringu koondanalüüsis näidati 20. nädalal sitagliptiini + metformiini/ sitagliptiini + metformiin XR’i paremust HbA vähendamisel võrreldes metformiiniga, olid üksikuuringute tulemused ebaühtlased. Veelgi enam, 54. nädalal ei täheldatud sitagliptiini + metformiini/sitagliptiini + metformiin XR’i rühmades metformiiniga võrreldes tugevamat toimet. Seega ei tohi Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevat 10...17-aastastel lastel kasutada ebapiisava efektiivsuse tõttu (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sitagliptiin/metformiini kombinatsiooni tabletid Tervete isikutega läbiviidud bioekvivalentsuse uuring näitas, et sitagliptiin/metformiini viidatava ravimi kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed samaaegselt manustatud sitagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi eraldi tablettidega.

Järgnevalt on toodud Sitagliptin/Metformin hydrochloride Tevas sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused.

Sitagliptiin Imendumine Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele imendus sitagliptiin kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas (mediaanne T ) saabus 1...4 tundi pärast ravimi manustamist, sitagliptiini keskmine plasma AUC oli 8,52 M•h ja C 950 nM. Sitagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 87%. Kuna sitagliptiini manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega ei muutunud ravimi farmakokineetika, võib sitagliptiini manustada koos toiduga või ilma. Sitagliptiini plasma AUC suurenemine oli proportsionaalne annusega. C ja C suurenemine ei olnud proportsionaalne annusega (C suurenemine ületas ja C suurenemine oli väiksem annusega proportsionaalsest suurenemisest). Jaotumine Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele oli püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala ligikaudu 198 liitrit. Plasmavalkudega pöörduvalt seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%). Biotransformatsioon Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Uriiniga eritub muutumatul kujul ligikaudu 79% sitagliptiinist.

Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest sitagliptiini metaboliitidena. Kindlaks tehti kuue metaboliidi minimaalne sisaldus, mis ei osale sitagliptiini DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud näitasid, et sitagliptiini piiratud metabolism toimub peamiselt CYP3A4 ja vähesel määral CYP2C8 vahendusel.

In vitro andmed näitasid, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 või 2B6 inhibiitor ega CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija.

Eritumine Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 100% manustatud radioaktiivsusest roojaga (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist. Terminaalne poolväärtusaeg pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli ligikaudu 12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli ligikaudu 350 ml/min.

Sitagliptiini eliminatsioon toimub peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mis hõlmab aktiivset tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaanilise anioon-transportersüsteemi-3 (human organic anion transporter-3, hOAT-3) substraat, mis võib osaleda sitagliptiini renaalses eliminatsioonis. hOAT-3 kliiniline tähtsus sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka p-glükoproteiini substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalse eliminatsiooni vahendamises. Samas ei aeglustanud p-glükoproteiini inhibiitor tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit. Sitagliptiin ei ole OCT2 või OAT1 või PEPT1/2 transporterite substraat. In vitro ei inhibeerinud sitagliptiin OAT3 (IC50 = 160 M) või p-glükoproteiini (kuni 250 M) poolt vahendatud transporti terapeutiliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile, mis viitab sellele, et sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor.

Patsientide erirühmad Sitagliptiini farmakokineetika oli üldiselt sarnane tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Neerukahjustus Viidi läbi ühekordse annusega avatud uuring, et hinnata sitagliptiini vähendatud annuse (50 mg) farmakokineetikat erineva raskusega kroonilise neerukahjustuse korral võrreldes tervete kontrollisikutega. Uuringus osalesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsiendid ning hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid. Lisaks hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil neerukahjustuse mõju sitagliptiini farmakokineetikale 2. tüüpi diabeediga ning kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (sh lõppstaadiumis neeruhaigus) patsientidel. Võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega suurenes sitagliptiini plasma AUC kerge neerukahjustusega (GFR ≥ 60 kuni < 90 ml/min) ja mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min) patsientidel vastavalt ligikaudu 1,2 ja 1,6 korda. Kuna sellise ulatusega suurenemised ei ole kliiniliselt olulised, siis ei ole nendel patsientidel vaja annuseid kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 30 kuni < 45 ml/min) patsientidel suurenes sitagliptiini plasma AUC ligikaudu 2 korda ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min), sh hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ligikaudu 4 korda. Sitagliptiin oli mõõdukalt eemaldatav hemodialüüsi teel (13,5% 3...4-tunnise hemodialüüsi käigus, mida alustati 4 tundi pärast ravimi manustamist).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor ≤ 9) ei ole vaja sitagliptiini annust muuta. Puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus raske maksakahjustuse korral (Child-Pugh skoor > 9). Kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei tohiks raske maksakahjustus mõjutada sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad Vanuse põhjal ei ole vaja annust muuta. I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini farmakokineetikale. Eakatel isikutel (65...80-aastased) oli sitagliptiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 19% kõrgem kui noorematel uuritavatel.

Lapsed Sitagliptiini (ühekordsed annused 50 mg, 100 mg või 200 mg) farmakokineetikat uuriti 2. tüüpi suhkurtõvega lastel (10...17-aastased). Selles patsiendirühmas oli sitagliptiini annuse järgi kohandatud AUC plasmas ligikaudu 18% väiksem kui 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel 100 mg annuse korral. Alla 10-aastastel lastel ei ole sitagliptiini kasutamist uuritud.

Muud patsientide erirühmad Annust ei ole vaja kohandada soo, rassi või kehamassi indeksi (KMI) põhjal. I faasi farmakokineetiliste andmete ühendatud analüüsi ning I faasi ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline toime sitagliptiini farmakokineetikale.

Metformiin Imendumine Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub T 2,5 tunni jooksul. Tervetel isikutel on metformiini 500 mg tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%. Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 g/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) 5 g/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul. Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% langust, AUC 25% vähenemist ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 min võrra. Muutuste kliiniline tähtsus on teadmata.

Jaotumine Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saabub ligikaudu ühel ja samal ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine jaotusruumala on 63...276 l.

Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud. Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 t. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sitagliptiin/metformiini kombinatsiooni tablettidega ei ole loomkatseid tehtud.

16-nädalastes uuringutes, kus koeri raviti ainult metformiini või metformiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga, ei täheldatud ravimite kombinatsiooniga seotud täiendavat toksilisust. Nendes

uuringutes oli ebasoodsa toimeta annus selline, mille puhul saavutatud sitagliptiini ekspositsioon oli ligikaudu 6 korda suurem ning metformiini ekspositsioon ligikaudu 2,5 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist.

Järgnevad andmed on saadud sitagliptiini või metformiiniga eraldi läbiviidud uuringutest.

Sitagliptiin Nefro- ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist; vastav toime puudus inimesel saavutatavast ekspositsioonist 19 korda suuremate väärtuste puhul. Lõikehammaste arengu anomaaliaid täheldati rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist; see leid puudus 58 korda suuremate väärtuste puhul rottidel läbiviidud 14-nädalases uuringus. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata. Mööduvaid raviga seotud nähtusid, millest mõned viitavad neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevool, valge vahutav okse, ataksia, värisemine, vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu 23 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist. Lisaks täheldati histoloogiliselt väga kerget kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena saavutatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 23 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Need leiud puudusid kliinilisest ekspositsioonist 6 korda suuremate väärtuste puhul.

Mittekliinilistes uuringutes ei ole tõestust leidnud sitagliptiini genotoksiline toime. Hiirtel ei olnud sitagliptiin kartsinogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja –kartsinoomide suuremat esinemissagedust süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Kuna hepatotoksilisus on rottidel korrelatsioonis maksakasvajate tekkega, oli rottidel täheldatud maksakasvajate suurenenud esinemissagedus tõenäoliselt sekundaarne kroonilisele maksakahjustusele selle suure annuse kasutamisel. Kuna neoplastilisi muutusi ei tekkinud 19 korda suuremate ekspositsiooniväärtuste puhul, ei loeta neid leide inimesele olulisteks.

Raviga seotud toimet viljakusele ei täheldatud isastel ja emastel rottidel, kes said sitagliptiini enne paaritumist ja paaritumise ajal.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud sitagliptiini kõrvaltoimeid.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes loote roideväärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine rottide järglastel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üle 29 korra suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikutel inimese ekspositsioonitasemest enam kui 29 korda suuremate väärtuste puhul. Seetõttu ei näita need leiud vastavat riski inimese reproduktsioonile. Sitagliptiin eritub märkimisväärsetes kogustes lakteerivate rottide piima (piima/plasma suhe: 4:1). Metformiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Povidoon K29/32 Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat

50 mg/850 mg tableti kate Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Glütserüülmono- ja dikaprülokapraat, glütseroolmonokaprülokapraat (I tüüpi) (E471) Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203) Punane raudoksiid (E172)

50 mg/1000 mg tableti kate Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid(E172) Glütserüülmono- ja dikaprülokapraat, glütseroolmonokaprülokapraat (I tüüpi) (E471) Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-PVDC/alumiinium blistrid Pakendis on 14, 28, 30, 56, 60, 98, 112, 196 õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE pudelid, mille kaanel on silikageeli kuivatusaine konteiner Pakendis on 196 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva GmbH Graf-Arco-Str. 3 Ulm 89079 Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg/850 mg: 1053422 50 mg/1000 mg: 1053522

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.02.2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026