RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sodium oxybate Kalceks 500 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 500 mg naatriumoksübaati.

Teadaolevat toimet omavad abiained 2,25 g annus sisaldab 0,41 g naatriumi (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus. Selge kuni kergelt opalestseeruv värvitu kuni kollakas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Narkolepsia ravi katapleksiaga täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ning patsient peab jääma kogu ravi ajaks unehäirete ravis kogenud arsti järelevalve alla.

Annustamine Soovitatud algannus on 4,5 g naatriumoksübaati ööpäevas jagatuna kaheks võrdseks annuseks (st 2,25 g/annus). Annust tuleb tiitrida lähtuvalt efektiivsusest ja taluvusest (vt lõik 4.4) maksimaalselt kuni 9 g ööpäevas, jagatuna kaheks võrdseks annuseks (st 4,5 g/annus), kohandades annust suuremaks või väiksemaks 1,5 g ööpäevas (st 0,75 g/annus). Annuste suurendamiste vahel peab olema minimaalselt ühe- kuni kahenädalane vahe. Annust 9 g ööpäevas ei tohi ületada raskete sümpomite tekke ohu tõttu annustes 18 g ööpäevas või üle selle (vt lõik 4.4). Üksikannust 4,5 g ei tohi manustada, kui patsient ei ole eelnevalt selle annuseni tiitritud.

Ravi katkestamine Naatriumoksübaadi manustamise katkestamisega kaasuvaid toimeid ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 4.4).

Kui patsient katkestab ravimi kasutamise enam kui 14 järjestikuseks päevaks, tuleb tiitrimist uuesti alustada väikseimast annusest.

Patsientide erigrupid

Eakad Eakaid patsiente tuleb motoorika ja/või kognitiivsete funktsioonide häire tõttu naatriumoksübaadi võtmise ajal tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Kõigil maksakahjustusega patsientidel on algannus poole võrra väiksem, ravivastust annuse suurendamisel tuleb tähelepanelikult jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Kõik neerukahjustusega patsiendid peavad arvestama soovitusega vähendada saadavat naatriumi kogust (vt lõik 4.4).

Lapsed Naatriumoksübaadi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0...18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Naatriumoksübaati tuleb võtta suukaudselt enne voodisse minekut ja uuesti 2,5...4 tundi hiljem. Soovitatav on, et naatriumoksübaadi annused voodisse minekul võetakse iga päev ühesuguse vahega. Sodium oxybate Kalceksi võtmiseks on gradueeritud mõõtesüstal ja lapsekindla korgiga kaks annustamistopsi (90 ml). Sodium oxybate Kalceksi iga mõõdetud annust tuleb enne manustamist annustamistopsis 60 ml veega lahjendada. Kuna toit vähendab märkimisväärselt naatriumoksübaadi biosaadavust, peavad patsiendid sööma vähemalt mõned tunnid (2...3 tundi) enne naatriumoksübaadi esimese annuse magamamineku-eelset võtmist. Patsiendid peavad ravimi võtmiseks jälgima igapäevaselt sama ajastust sõltuvalt toidust. Annused tuleb manustada 24 tunni jooksul pärast lahjendamist (vt lõik 6.3) ja kasutamata lahus tuleb hävitada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske depressiooniga patsiendid. Suktsinaatdehüdrogenaasi defitsiidiga patsiendid. Patsiendid, keda ravitakse opiaatide või barbituraatidega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sodium oxybate Kalceks võib tekitada respiratoorset depressiooni.

Hingamise ja KNS pärssumine Teadaolevalt pärsib naatriumoksübaat ka hingamist. Paastuvatel tervetel isikutel on täheldatud apnoe ja hingamise pärssumise teket pärast ühekordse 4,5 g (kahekordne soovitatav algannus) sisse võtmist. Patsiente tuleb küsitleda KNS või hingamise pärssumise sümptomaatika osas. Eriline ettevaatus on vajalik hingamisteede kaasuvate häiretega patsientidel. Kuna patsientidel kehamassiindeksiga (KMI) > 40 kg/m2 on suurem risk uneapnoe tekkimiseks, tuleb neid patsiente naatriumoksübaadi kasutamise ajal hoolikalt jälgida.

Ligikaudu 80% kliinilistes uuringutes naatriumoksübaati saanud patsientidest jäid ravile KNS stimulantidega. Kas hingamine saab mõjutatud ka une ajal, ei ole teada. Enne naatriumoksübaadi annuse suurendamist (vt lõik 4.2) peaksid arstid teadma, et narkolepsiaga patsientidest kuni ligikaudu 50%-l esineb uneapnoe.

• Bensodiasepiinid

Arvestades hingamise pärssumise tekkeriski suurenenud võimalusega, tuleb hoiduda bensodiasepiinide ja naatriumoksübaadi samaaegsest manustamisest.

• Alkohol ja KNSi inhibiitorid

Alkoholi või mis tahes kesknärvisüsteemi pärssiva ravimi kasutamine kombineerituna naatriumoksübaadiga võib viia KNSi inhibiitorite toime tugevnemiseni naatriumoksübaadi toimel ja ka hingamispeetuse tekkeriski suurenemiseni. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada alkoholi tarbimise suhtes ravi ajal naatriumoksübaadiga.

• Gammahüdroksübutüraadi (GHB) dehüdrogenaasi inhibiitorid

Patsiente, keda ravitakse samaaegselt valproaadi või teiste GHB-dehüdrogenaasi inhibiitoritega, peab jälgima tähelepanelikult, kuna farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid on täheldatud naatriumoksübaadi ja valproaadi samaaegsel manustamisel (vt lõik 4.5). Kui samaaegne ravi on vajalik, tuleb kaaluda annuse kohandamist (vt lõik 4.2). Lisaks peab tähelepanelikult jälgima patsiendi ravivastust ja taluvust ning annust vastavalt kohandama.

• Topiramaat

Naatriumoksübaadi ja topiramaadi samaaegsel manustamisel on täheldatud koomat ja GHB sisalduse tõusu vereplasmas. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada topiramaadi kasutamise suhtes ravi ajal naatriumoksübaadiga (vt lõik 4.5).

Kuritarvitamine ja sõltuvus Naatriumoksübaat, mis on GHB naatriumsool, on kesknärvisüsteemi pärssiv toimeaine ja hästi tuntud sõltuvuse tekitaja. Enne ravi alustamist peavad arstid andma hinnangu patsiendi ravimite kuritarvitamisega seotud minevikule või kuritarvitamise kalduvusele. Patsiente peab hoolikalt jälgima ning sõltuvuse kahtlusel tuleb ravi naatriumoksübaadiga lõpetada.

Pärast GHB sagedast terapeutilisi annuseid ületavate korduvannuste (18...250 g ööpäevas) kuritarvitamist on teatatud sõltuvuse tekkest. Kuigi puudub selge tõendus, et naatriumoksübaati terapeutilistes annustes kasutavatel patsientidel sõltuvus tekiks, ei saa seda võimalust siiski välistada.

Porfüüriaga patsiendid Naatriumoksübaadi kasutamine porfüüriahaigetel ei ole ohutu, sest in vitro süsteemide uuringutes loomadel on see leitud olevat porfürogeenne.

Neuropsühhiaatrilised nähud Naatriumoksübaadiga ravitavatel patsientidel võib tekkida segasus. Kui see tekib, peab neid täielikult hindama ning vajadusel rakendama individuaalsusest lähtuvat sekkumist. Teiste neuropsühhiaatriliste nähtude hulka kuuluvad ärevus, psühhoos, paranoia, hallutsinatsioonid ja agiteeritus. Ravi ajal naatriumoksübaadiga ilmnevad mõtlemishäired, sh mõtted vägivaldsest tegutsemisest (sh teiste vigastamisest) ja/või käitumishäired vajavad hoolikat ja otsekohest situatsiooni hindamist.

Ravi ajal naatriumoksübaadiga ilmnev depressioon vajab hoolikat ja otsekohest situatsiooni hindamist. Anamneesis depressiooniga ja/või suitsiidikatsega patsiente tuleb jälgida erilise tähelepanuga depressiooni nähtude ilmnemise suhtes ravi ajal naatriumoksübaadiga. Raske depressiooni korral on naatriumoksübaadi kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui patsientidel esineb ravi ajal naatriumoksübaadiga uriini- või roojapidamatus, peab arst tegema uuringud, et selgitada välja kaasuvad etioloogiad.

Kliinilistes uuringutes naatriumoksübaadiga ravitud patsientidel esines uneskõndimist. Ei ole selge, kas mõned või kõik nendest episoodidest vastavad tõelisele somnambuuliale (mitte-REM une ajal esinev parasomnia) või teistele spetsiifilistele meditsiinilistele häiretele. Kõikide uneskõndijate puhul peab arvestama traumade või enesevigastuste ohuga. Seetõttu vajavad uneskõndimise episoodid täielikku hinnangut ja vajalike meetmete kasutusele võtmist.

Naatriumi tarbimine Ravim sisaldab 0,41 g naatriumi 2,25 g annuse kohta, mis on võrdne 20%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest. Selle ravimi maksimaalne ööpäevane annus on võrdne 80%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest. Sodium oxybate Kalceksit peetakse suure naatriumisisaldusega ravimiks. Eriti tuleb sellega arvestada madala soolasisaldusega dieedi korral. Soovitustega naatriumi tarbimise piiramiseks tuleb hoolikalt arvestada südamepuudulikkuse, hüpertensiooni või neerufunktsiooni häiretega patsientide ravimisel (vt lõigud 4.2 ja 4.9).

Eakad Naatriumoksübaadi kasutamise kohta eakatel on kogemused väga piiratud. Seetõttu tuleb eakaid patsiente ravi ajal naatriumoksübaadiga hoolikalt jälgida motoorsete ja/või kognitiivsete funktsioonide häirumise suhtes.

Epileptikud Naatriumoksübaadiga ravitud patsientidel on täheldatud krambihoogude teket. Epilepsiaga patsientidel ei ole naatriumoksübaadi ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud, mistõttu ei soovitata ravimit kasutada.

Tagasilöögi efekt ja ärajätu sündroom Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole naatriumoksübaadi ärajätmisel tekkivaid toimeid süstemaatiliselt hinnatud. Mõnel patsiendil võib naatriumoksübaadiga ravi katkestamisel katapleksia taastuda suurema sagedusega, siiski võib see olla seotud haiguse normaalse variaabelsusega. Kuigi kliiniliste uuringute kogemus naatriumoksübaadiga narkolepsia/katapleksia patsientidel raviannustes manustatuna ärajätu sündroomi selget teket ei näidanud, on harvadel juhtudel pärast GHB ärajätmist täheldatud unetuse, peavalu, ärevuse, pearingluse, unehäirete, unisuse, hallutsinatsioonide ja psüühikahäirete teket.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alkoholi ja naatriumoksübaadi kooskasutamine võib viia naatriumoksübaadi KNS pärssivate toimete tugevnemisele. Patsiente tuleb hoiatada mis tahes alkohoolsete jookide tarvitamise eest ravi ajal naatriumoksübaadiga.

Naatriumoksübaati ei tohi kasutada kombineerituna sedatiivsete uinutite või teiste KNS depressantidega.

Sedatiivsed uinutid Ravimite koostoimete uuringutes tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 2,25 g) ja lorasepaamiga (üksikannus 2 mg) ning zolpideemtartraadiga (üksikannus 5 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Pärast naatriumoksübaadi (2,25 g) ja lorasepaami (2 mg) koosmanustamist täheldati suurenenud unisust. Farmakodünaamilist koostoimet zolpideemiga ei ole hinnatud. Naatriumoksübaadi suuremate annuste (kuni 9 g ööpäevas) kombineerimisel uinutite suuremate annustega (soovitatud annusevahemikus) ei saa välistada farmakodünaamilisi koostoimeid, millega kaasnevad KNS depressioon ja/või hingamise depressioon (vt lõik 4.3). Tramadool Ravimite koostoime uuringus tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 2,25 g) ja tramadooliga (üksikannus 100 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi koostoimeid. Naatriumoksübaadi suuremate annuste (kuni 9 g ööpäevas) kombineerimisel opiodide suuremate annustega (soovitatud annusevahemikus) ei saa välistada farmakodünaamilisi koostoimeid, millega kaasnevad KNS depressioon ja/või hingamise depressioon (vt lõik 4.3).

Antidepressandid Ravimite koostoime uuringutes tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 2,25 g) ja antidepressantide protriptüliinvesinikkloriidiga (üksikannus 10 mg) ning duloksetiiniga (säilitusannus 60 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Suurenenud unisust ei täheldatud, kui võrreldi naatriumoksübaadi üksikannuseid (2,25 g) ainsa ravimina ja naatriumoksübaati (2,25 g) kombineerituna duloksetiiniga (säilitusannnus 60 mg). Antidepressante on kasutatud katapleksia ravis. Antidepressantide ja naatriumoksübaadi võimalikku aditiivset toimet ei saa välistada. Naatriumoksübaadi kasutamisel koos tritsükliliste antidepressantidega on suurenenud kõrvaltoimete esinemissagedus.

Modafiniil Ravimite koostoime uuringus tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 4,5 g) ja modafiniiliga (üksikannus 200 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid.

Naatriumoksübaati on narkolepsia kliinilistes uuringutes kasutatud ligikaudu 80% patsientidel samaaegselt KNS stimulantidega. Ei ole teada, kas see avaldab mõju hingamisele öösel.

Omeprasool Koosmanustamine omeprasooliga ei avaldanud naatriumoksübaadi farmakokineetikale märkimisväärset toimet. Seetõttu ei ole koos prootonpumba inhibiitoritega manustamisel naatriumoksübaadi annust vaja kohandada.

Ibuprofeen Ravimite koostoime uuringutes tervetel täiskasvanutel naatriumoksübaadi ja ibuprofeeniga ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid.

Diklofenak Ravimite koostoime uuringutes tervetel täiskasvanutel naatriumoksübaadi ja diklofenakiga ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Naatriumoksübaadi ja diklofenaki samaaegne kasutamine vähendas psühhomeetriliste testidega mõõdetavat naatriumoksübaadi manustamisest põhjustatud tähelepanudefitsiiti tervetel vabatahtlikel.

GHB dehüdrogenaasi inhibiitorid Kuna naatriumoksübaat metaboliseerub GHB-dehüdrogenaasi abil, on potentsiaalne risk koostoimeks ravimitega, mis seda ensüümi stimuleerivad või inhibeerivad (nt valproaat, fenütoiin või etosuksimiid) (vt lõik 4.4).

Samaaegne naatriumoksübaadi (6 g ööpäevas) kasutamine koos valproaadiga (1250 mg ööpäevas) põhjustas naatriumoksübaadi süsteemse toime suurenemise ligikaudu 25% ja ei põhjustanud olulist C muutust. Toimet valproaadi farmakokineetikale ei täheldatud. Farmakodünaamiliste toimete tulemused (sh kognitiivse funktsiooni suurem kahjustus ja unisus) olid enam väljendunud nimetatud ravimite samaaegsel manustamisel võrreldes eraldi manustatuna. Kui samaaegne ravi on vajalik, tuleb jälgida patsiendi ravivastust ja taluvust ning vajadusel annust kohandada (vt lõik 4.2). Topiramaat Naatriumoksübaadi samaaegsel kasutamisel koos topiramaadiga ei saa välistada võimalikku farmakodünaamilist ja farmakokineetilist koostoimet, kuna on teatatud koomast ja GHB sisalduse tõusust vereplasmas patsientidel, kes kasutasid samaaegselt naatriumoksübaati ja topiramaati (vt lõik 4.4).

In vitro uuringud maksa segatud mikrosoomidega viitavad sellele, et naatriumoksübaat ei inhibeeri märkimisväärselt inimese isoensüümide aktiivsust (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomuuringutes ei ole teratogeensust täheldatud, kuid uuringutes nii rottide kui küülikutega on esinenud embrüoletaalsust (vt lõik 5.3). Andmed piiratud hulga rasedate kohta, kes kasutasid esimese trimestri jooksul naatriumoksübaati, näitasid suurenenud spontaanse abordi riski. Teised olulised epidemioloogilised andmed hetkel puuduvad. Piiratud andmed naatriumoksübaadi kasutamisest rasedatel teise ja kolmanda trimestri ajal ei viita väärarengutele ega loote/vastsündinu toksilisusele. Naatriumoksübaati ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Imetamine Naatriumoksübaat ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Rinnaga toidetavatel imikutel, kelle emad kasutasid naatriumoksübaati, on täheldatud unehäireid, mis võivad olla põhjustatud naatriumoksübaadi toimest närvisüsteemile. Naatriumoksübaati ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed naatriumoksübaadi toime kohta fertiilsusele. Uuringud isastele ja emastele rottidele manustatud GHB annuses kuni 1000 mg/kg ööpäevas näitavad, et puuduvad tõendid kõrvaltoimete kohta fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumoksübaat mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Vähemalt 6 tundi pärast naatriumoksübaadi kasutamist ei tohi patsiendid osa võtta tegevustest, mis nõuavad täielikku vaimset tähelepanu või motoorset koordinatsiooni, nagu töötamine masinatega või autojuhtimine. Kui patsiendid alustavad naatriumoksübaadi kasutamist, peavad nad olema äärmiselt ettevaatlikud autojuhtimisel, raskete masinate käsitsemisel või muude tegevuste sooritamisel, mis võivad olla ohtlikud või vajada täielikku vaimset tähelepanu, kuni nad ei tea, kas see ravim omab neile mingeid kaugeleulatuvaid toimeid järgmiseks päevaks.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on pearinglus, iiveldus ja peavalu, kõik need esinevad 10%...20% patsientidest. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on enesetapukatse, psühhoos, hingamisdepressioon ja krambid.

Naatriumoksübaadi ohutust ja efektiivsust narkolepsia sümptomite ravis uuriti neljas mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelsete gruppidega uuringus patsientidel, kellel esines narkolepsia koos katapleksiaga. Erandiks oli üks uuring, milles katapleksia ei olnud uuringusse hõlmamise kriteeriumiks. Viidi läbi 2 kolmanda faasi ja 1 teise faasi topeltpime paralleelsete gruppidega platseebokontrolliga uuringut hindamaks naatriumoksübaadi näidustust fibromüalgia puhul. Lisaks viidi tervetel katsealustel läbi randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga ravimilt ravimile üleminekuga koostoime uuringud ibuprofeeni, diklofenaki ja valproaadiga. Nende uuringute kokkuvõte on toodud lõigus 4.5.

Lisaks kliiniliste uuringute ajal teatatud kõrvaltoimetest on kõrvaltoimeid teatatud ka turuletulekujärgsel perioodil. Alati ei ole võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust ravi saavas populatsioonis.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on toodud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele. Esinemissageduse kriteeriumid: väga sage (> 1/10); sage (> 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100); harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit, sinusiit.

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkus.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: anoreksia, söögiisu vähenemine. Teadmata: dehüdratsioon, söögiisu suurenemine.

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, katapleksia, ärevus, ebanormaalsed unenäod, segasusseisund, desorienteeritus, luupainajad, unes kõndimine, unehäired, unetus, katkendlik uni, närvilisus.

Aeg-ajalt: enesetapukatse, psühhoos, paranoia, hallutsinatsioonid, ebanormaalsed mõtted, agiteeritus, esmane unetus. Teadmata: enesetapumõtted, tapmismõtted, agressioon, eufooriline meeleolu, unega seotud söömishäired, paanikahoog, mania/bipolaarne häire, meelepetted, bruksism, ärrituvus ja libiido tõus.

Närvisüsteemi häired Väga sage: pearinglus, peavalu. Sage: unehalvatus, somnolentsus, treemor, tasakaaluhäired, tähelepanuhäired, hüpesteesia, paresteesia, sedatsioon, düsgeusia. Aeg-ajalt: müokloonus, amneesia, rahutute jalgade sündroom. Teadmata: krambid, teadvusekaotus, düskineesia.

Silma kahjustused Sage: ähmane nägemine.

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: vertiigo. Teadmata: tinnitus.

Südame häired Sage: palpitatsioonid.

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: hüpertensioon.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: düspnoe, norskamine, ninakinnisus. Teadmata: respiratoorne depressioon, uneapnoe.

Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus (iivelduse esinemissagedus on naistel suurem kui meestel). Sage: oksendamine, diarröa, ülakõhuvalu. Aeg-ajalt: roojapidamatus Teadmata: suukuivus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: hüperhidroos, lööve. Teadmata: urtikaaria, angioödeem, seborröa. Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: artralgia, lihasspasmid, seljavalu.

Neerude ja kuseteede häired Sage: enuresis nocturna, uriinipidamatus. Teadmata: pollakisuuria/uriinipakitsus, noktuuria.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: asteenia, väsimus, purjusoleku tunne, perifeerne ödeem.

Uuringud Sage: vererõhu tõus, kehakaalu vähenemine.

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage: kukkumine.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Mõnel patsiendil võib naatriumoksübaadiga ravi katkestamisel katapleksia taastuda suurema sagedusega, kuid see võib olla seotud haiguse normaalse variaabelsusega. Kuigi kliiniliste uuringute kogemus naatriumoksübaadiga narkolepsia/katapleksia patsientidel raviannustes manustatuna ärajätu sündroomi selget teket ei näidanud, on harvadel juhtudel pärast GHB ärajätmist täheldatud unetuse, peavalu, ärevuse, pearingluse, unehäirete, unisuse, hallutsinatsioonide ja psüühikahäirete teket.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teave naatriumoksübaadi üleannustamise nähtude ja sümptomite kohta on piiratud. Enamus andmeid pärineb GHB ebaseaduslikust kasutusest. Naatriumoksübaat on GHB naatriumisool. Ärajätusündroomiga seotud nähte on täheldatud terapeutilistest piiridest väljaspool olevate annuste kasutamisega.

Sümptomid Patsientidel on tekkinud teadvuse erinevatel tasemetel pärssumist, mis kõigub kiiresti segasuse, ataksiaga agiteerituse taseme ja kooma vahel. Täheldatud on oksendamist (isegi teadvuseta olekus), diaforeesi, peavalu ja häiritud psühhomotoorseid võimeid. Teatatud on ka nägemishäiretest. Suurtes annustes on täheldatud süvenevat koomat. Samuti on teatatud müokloonusest ja toonilis-kloonilistest krampidest. On teateid hingamise kiiruse ja sügavuse häirumisest ning eluohtlikust hingamise pärssimisest, mis vajavad intubeerimist ja kunstlikku ventileerimist. Täheldatud on Cheyne-Stokesi hingamist ja apnoed. Bradükardia ja hüpotermia võivad kaasneda teadvusekaotusega, samuti lihashüpotoonia, kuid kõõlusrefleksid ei muutu. Bradükardia allub tavaliselt atropiini intravenoossele manustamisele. NaCl infusiooni samaaegsel manustamisel on teatatud hüpernatreemia juhtudest koos metaboolse alkaloosiga.

Ravi Kui mürgistuse tekitaja on teada, võib proovida maoloputust. Kuna oksendamist võib esineda ka teadvuseta olekus, on vajalik patsiendile sobiva asendi andmine (vasakpoolne lamav asend) ning tagada hingamisteede kaitse intubatsiooniga. Kuigi sügavalt komatoosses seisundis patsiendil võib okserefleks puududa, võib isegi teadvuseta patsient olla intubatsiooni suhtes tundlik, ja tuleb kaaluda kiiret järjestikust induktsiooni (ilma sedatiivseid vahendeid kasutamata). Flumaseniili manustamise järgselt ei ole loota naatriumoksübaadi tsentraalse pärssiva toime pöörduvust. Samuti ei ole piisavalt andmeid soovitamaks naloksooni manustamist GHB üleannuse ravimiseks. Naatriumoksübaadi üleannuse korral ei ole uuritud hemodialüüsi ja teiste ekstrakorporaalsete ravimi eemaldamise viiside kasutamist. Sellegipoolest, naatriumoksübaadi kiire metabolismi tõttu ei taga ka need meetodid tulemust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX04.

Naatriumoksübaat on kesknärvisüsteemi depressant, mis vähendab ülemäärast päevast unisust ja katapleksiat narkolepsiaga patsientidel ning muudab une struktuuri, vähendades fragmenteeritud öist und. Naatriumoksübaadi täpne toimemehhanism ei ole teada, kuigi arvatakse, et naatriumoksübaat toimib aeglase (delta) une laineid soodustavalt, tagades öise une. Naatriumoksübaat, manustatuna enne öist und, suurendab 3. ja 4. faasi und ning une latentsi, kuna vähendab REM une sagedust. Teised mehhanismid, mida ei ole veel välja selgitatud, võivad samuti kaasatud olla. Kliiniliste uuringute andmebaasi järgi jääb enam kui 80 % patsientidest samaaegsele stimulantide kasutamisele.

Naatriumoksübaadi efektiivsus narkolepsia sümptomite ravil tõestati neljas multitsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga paralleelsete gruppidega uuringus (uuring 1, 2, 3 ja 4) narkoleptilistel katapleksiaga patsientidel, välja arvatud uuring 2, kus katapleksia ei olnud osalemiseks nõutav. Samaaegne stimulantide kasutamine oli kõikides uuringutes lubatud (välja arvatud uuringu 2 aktiivse ravi faas); antidepressantide kasutamine peatati kõigis uuringutes enne aktiivse ravi alustamist erandiga uuringu 2 puhul. Igas uuringus oli ööpäevane annus jagatud kaheks võrdseks annuseks. Igaõhtune esimene annus võeti enne voodisse minekut ning teine annus võeti 2,5...4 tundi hiljem.

Tabel 1 Narkolepsia raviks kasutatava naatriumoksübaadi kliiniliste uuringute tulemused

Uuring Esmane N Teisene efekt Kestus Aktiivne ravi ja annus efekt (g/ööpäev) Uuring 1 ÜPU (EUS); 246 ÄTS/Une struktuur/ 8 nädalat Naatriumoksübaat 4,5…9 KÜM Katapleksia/Uinak/UFT Uuring 2 ÜPU (ÄTS) 231 Une struktuur/ 8 nädalat Naatriumoksübaat 6…9 Uuring 3 Katapleksia 136 ÜPU (EUS)/ 4 nädalat Naatriumoksübaat 3…9 Uuring 4 Katapleksia 55 Ei ole 4 nädalat Naatriumoksübaat 3…9 ÜPU - Ülemäärane päevane unisus; EUS - Epworthi unisuse skaala, ÄTS - Ärkveloleku testi säilimine; Uinak - tahtmatute päevaste uinakute arv; KÜM - Kliiniline üldine muutus, UFT - Uneküsitluse funktsionaalsed tulemused.

Uuringus 1 osales 246 katapleksiaga patsienti ja see sisaldas 1-nädalase tiitrimisperioodi. Esmasteks efektiivsuse kriteeriumiteks olid muutused ülemäärase päevase unisusega, mida mõõdeti Epworthi unisuse skaalaga (EUS) ja patsiendi narkolepsiasümptomite ägeduse üldised muutused, mida hinnati kasutades kliinilise üldise muutuse (KÜM) kriteeriume.

Tabel 2 Uuring 1 Epworti unisuse skaala (EUS) kokkuvõte

Annuse grupp Algväärtus Lõppväärtus Mediaanne Algväärtuse muutus platseeboga [g/ööpäev (n)] muutus võrreldes (p-väärtus) Platseebo (60) 17,3 16,7 - 0,5 -

4,5 (68) 17,5 15,7 - 1,0 0,119 6 (63) 17,9 15,3 - 2,0 0,001 9 (55) 17,9 13,1 - 2,0 < 0,001

Tabel 3 Uuring 1 kliiniliste üldiste muutuste (KÜM) kokkuvõte

Annuse grupp [g/d (n)] Reageerijad* Algväärtuse muutus platseeboga Placebo (60) 13 (21,7) - 4,5 (68) 32 (47,1) 0,002 6 (63) 30 (47,6) < 0,001 9 (55) 30 (54,4) < 0,001

* Kliiniliste üldiste muutuste (KÜM) andmeid analüüsiti nende patsientide põhjal, kes paranesid väga hästi või hästi. Uuring 2 võrdles narkolepsia patsientidel esineva päevase unisuse raviks suukaudselt manustatud naatriumoksübaadi toimeid, modafiniili ja naatriumoksübaadi + modafiniili toimeid platseeboga.

8-nädalase topeltpimeda perioodi vältel võtsid patsiendid neile määratud modafiniili või samaväärse platseebo annuse. Naatriumoksübaadi või samaväärne platseebo annus oli esimesed 4 nädalat 6 g ööpäevas ja suurendati 9 g-ni ööpäevas järgneval 4 nädalal. Esmase efektiiivsuse kriteerium oli üleliigne päevane unisus mõõdetuna objektiivse vastusena ärkveloleku testi säilimisele (ÄTS).

Tabel 4 Uuringu 2 ärkveloleku testi säilimise (ÄTS) kokkuvõte

Annuse grupp Algväärtus Lõppväärtus Keskmine Lõppväärtus võrreldes Platseebo (56) 9,9 6,9 - 2,7 - Naatriumoksübaat (55) 11,5 11,3 0,16 < 0,001 Modafiniil (63) 10,5 9,8 - 0,6 0,004 Naatriumoksübaat + 10,4 12,7 2,3 < 0,001 modafiniil (57)

Uuringus 3 osales 136 narkolepsiaga patsienti algselt mõõduka kuni ägeda katapleksiaga (keskmiselt 21 katapleksia hoogu nädalas). Esmase efektiivsuse kriteerium selles uuringus oli kataplektiliste hoogude sagedus.

Tabel 5 Uuringu 3 tulemuste kokkuvõte

Annus Osalejate arv Katapleksia episoodid Uuring 3 Algväärtus Mediaanne muutus Algväärtuse muutus

Platseebo 33 20,5 - 4 - 3,0 g ööpäevas 33 20,0 - 7 0,5235 6,0 g ööpäevas 31 23,0 - 10 0,0529 9,0 g ööpäevas 33 23,5 - 16 0,0008

Uuringus 4 osales 55 narkoleptilist patsienti, kes olid võtnud avatud märgistusega naatriumoksübaati 7 kuni 44 kuud. Patsiendid randomiseeriti jätkuraviks nende stabiilse naatriumoksübaadi annuse või platseeboga. Uuring 4 loodi spetsiaalselt naatriumoksübaadi jätkuva efektiivsuse hindamiseks pikaaegse kasutamise järgselt. Esmane efektiivsuse kriteerium selles uuringus oli kataplektiliste hoogude sagedus.

Tabel 6 Uuringu 4 tulemuste kokkuvõte

Ravirühm Osalejate arv Katapleksia episoodid Uuring 4 Algväärtus Mediaanne muutus Algväärtuse muutus Platseebo 29 4,0 21,0 - Naatriumoksübaat 26 1,9 0 p < 0,001

Uuringus 4 oli patsientide reageerimine, keda raviti annustega 6…9 g ööpäevas, arvuliselt sarnane, kuid mingit toimet ei täheldatud patsientide seas, keda raviti annustega vähem kui 6 g ööpäevas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist imendub naatriumoksübaat kiiresti ja peaaegu täielikult; pärast väga rasvase söögi söömist imendumine viibib ja on vähenenud. Eritub peamiselt metabolismi kaudu poolväärtusajaga 0,5...1 tund. Farmakokineetilised parameetrid AUC vs ajakõver on mittelineaarsed, suurenedes 3,8 korda kui annus 4,5 grammilt kahekordistus 9 grammini. Korduva manustamise korral farmakokineetika ei muutu.

Imendumine Naatriumoksübaat imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, absoluutne biosaadavus on ligikaudu 88%. Keskmine plasmakontsentratsiooni maksimum (1. ja 2. maksimum) pärast 9 g ööpäevase annuse manustamist jagatuna kaheks võrdseks annuseks, manustatuna 4 tunnise vahega, olid vastavalt 78 ja 142 mikrogrammi/ml. Keskmine aeg maksimaalse plasmakontsentratsioonini (T ) jõudmiseks oli vahemikus 0,5...2 tundi. Pärast suukaudset manustamist suureneb naatriumoksübaadi sisaldus plasmas annuse suurendamisel enam kui proportsionaalselt. Ei ole uuritud ühekordseid annuseid enam kui 4,5 g. Naatriumoksübaadi manustamine vahetult pärast väga rasvase söögi söömist põhjustab imendumise edasilükkumist (keskmine T suureneb 0,75 tunnilt 2,0 tunnile) ja plasmakontsentratsiooni maksimum (C ) väheneb keskmiselt 58% ning süsteemne saadavus (AUC) 37 %. Jaotumine Naatriumoksübaat on hüdrofiilne ühend jaotusruumalaga vahemikus 190…384 ml/kg. Naatriumoksübaadi kontsentratsioonides vahemikus 3...300 mikrogrammi/ml seondub plasmavalkudega vähem kui 1%. Biotransformatsioon Loomkatsete tulemused on näidanud, et naatriumoksübaadi peamine eritumise tee on metabolism, mille kestel toodetakse süsinikdioksiidi ja vett, kasutades Krebsi tsüklit ja teiseselt β-oksüdeerimist. Esmane metabolismirada hõlmab tsütosoolset NADP+-seotud enüümi, GHB-dehüdrogenaasi, mis katalüüsib naatriumoksübaadi muutumist suktsinaatsemialdehüüdiks, mis biotransformeerub seejärel ensüüm suktinaat semialdehüüd dehüdrogenaasi abil suktsinaathappeks. Suktsinaathape osaleb Krebsi tsüklis, kus ta metaboliseerub süsinikdioksiidiks ja veeks. Teine mitokondriaalne oksiidoreduktaasi ensüüm, transhüdrogenaas, katalüüsib samuti alfa-ketoglutaraadi juuresolekul suktsinaatsemialdehüüdi. Biotransformastiooni alternatiivne rada hõlmab β-oksüdatsiooni üle 3,4-dihüdroksübutüraadi atsetüül koensüüm A-ks, mis siseneb samuti tsitraathappe tsüklisse, mille tulemusel moodustub süsinikdioksiid ja vesi. Ühtegi aktiivset metaboliiti kindlaks tehtud ei ole. In vitro uuringud maksa segatud mikrosoomidega viitavad sellele, et naatriumoksübaat ei inhibeeri oluliselt inimese isoensüümide CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, või CYP3A kuni kontsentratsioonini 3 mM (378 mikrogrammi/ml) aktiivsust. Need tasemed on oluliselt suuremad terapeutilise annustega saavutatavast. Eritumine Naatriumoksübaadi kliirens on peagu täielikult seotud biotransformatsiooniga süsinikdioksiidiks, mis eritub väljahingamisel. 6...8 tundi pärast annustamist esineb uriinis alla 5% manustatud ravimist muutumatul kujul. Eritumine roojaga on ebaoluline.

Eakad Vähesel arvul üle 65-aasta vanustel patsientidel ei olnud naatriumoksübaadi farmakokineetikas erinevusi võrreldes alla 65-aasta vanuste patsientidega.

Lapsed Naatriumoksübaadi farmakokineetikat alla 18-aastastel lastel ei ole uuritud.

Neerukahjustus Neerud naatriumoksübaadi eritumises olulist rolli ei oma, neerufunktsiooni toimet naatriumoksübaadi farmakokineetikale oodata ei ole.

Maksakahjustus

Naatriumoksübaat allub märkimisväärsele presüsteemsele (esmane maksapassaaž) metabolismile. Pärast ühekordset suukaudset annust 25 mg/kg, on tsirroosiga patsientidel AUC väärtus kahekordne, kusjuures suukaudne kliirens 9,1 ml/min/kg tervetel vabatahtlikel väheneb vastavalt klass A (ilma astsiidita) ja klass C (astsiidiga) patsientidel 4,5 ja 4,1 ml/min/kg. Eritumise poolväärtusaeg oli klass C ja klass A patsientidel võrreldes kontrollisikutega oluliselt pikem (keskmine t 59 ja 32 vs 22 minutit). Kõigil maksafunktsioonihäiretega patsientidel peab naatriumoksübaadi algannust vähendama poole võrra ja annuse suurendamist peab hoolikalt jälgima (vt lõik 4.2). Rass Rassi toimet naatriumoksübaadi metabolismile ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Naatriumoksübaadi korduv manustamine rottidele (90 päeva ja 26 nädalat) ning koertele (52 nädalat) ei viidanud mingitele olulistele biokeemilistele ja mikro- ning makropatoloogilistele leidudele. Raviga kaasnevad kliinilised nähud olid peamiselt seotud sedatsiooniga, vähenenud toidu tarbimisega ja sekundaarsete muutustega kehakaalus, kehakaalu iibes ja organite kaalus. Mõju rottidele ja koertele NOEL’is oli madalam (~50%) kui inimesel. In vivo ja in vitro katsetes osutus naatriumoksübaat mitte- mutageenseks ja mitte-klastogeenseks.

Gammabutürolaktooni (GBL), GHB eelravimit, mille mõju testiti sarnaselt eeldatava toimega inimesele (1,21...1,64 korda) klassifitseeriti NTP järgi kui mitte-kartsinogeenne rottidel ja ebakindel kartsinogeen hiirtel, põhjuseks feokromotsütoomi kerge suurenemine, mida oli raske interpreteerida suure surevuse tõttu selles annuse grupis. Oksübaadi kartsinogeensuse uuringutes rottidega ei leitud ainega seotud tuumoreid.

GHB ei oma toimet paaritumisele, üldisele fertiilsusele või spermatosoidide parameetritele ega tekita embrüo/loote toksilisust rottidel annustes kuni 1000 mg/kg GHB ööpäevas (1,64 korda inimesele avalduv toime, arvestatuna mittetiinele loomale). Suurte annuste korral F -loomadel perinataalne suremus suurenes ja poegade keskmine kehakaal imetamise perioodil vähenes. Selliste toimete seost arengule koos toksilisusega emasloomale ei ole kindlaks tehtud. Küülikutel täheldati kerget lootetoksilisust. Ravimi diskriminatsiooni uuringus näidati, et GHB tekitab unikaalse diskrimineeriva stiimuli, mis mõnes mõttes on sarnane alkoholi, morfiini ja teatud GABA-mimeetiliste ravimite tekitatule. Isemanustamise uuringutes rottide, hiirte ja ahvidega on saadud vasturääkivaid andmeid, kusjuures närilistel on selgelt näidatud tolerantsuse teket GHB-le ja samuti ristuvat tolerantsust alkoholile ja baklofeenile.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Õunhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat. Pärast pudeli esmakordset avamist: 90 päeva. Pärast annustamistopsis lahjendamist kasutada ravim ära 24 tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

180 ml lahust 200 ml merevaikkollases PET-pudelis, mis on suletud lastekindla korgiga, mis koosneb polüpropüleenist/HDPE-st võltsimiskindlast korgist, millel on polespan sisemine pind. Igas karbis on üks pudel, pudeli LDPE adapter, polüpropüleeni/polüetüleeni gradueeritud mõõtesüstal (gradueeritud annustamiseks 1,5 g kuni 4,5 g), kaks polüpropüleenist annustamistopsi HDPE lastekindla keeratava korgiga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Läti Tel.: +371 67083320 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER

992119

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.09.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.01.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2024