Näidustus: Hepatotsellulaarse kartsinoomi ravi. Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsientide ravi, kellel eelnev alfainterferoonil või interleukiin-2 põhinev ravi on ebaõnnestunud või kellele selline ravi ei sobi. Progresseeruva, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise, diferentseerunud (papillaarne/follikulaarne/Hürthle-rakuline), radioaktiivsele joodile allumatu kilpnäärmekartsinoomiga patsientide ravi.

õhukese polümeerikattega tablett (200mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sorafenib Sandoz, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sorafenib Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Sorafenib Sandozt kasutatakse maksavähi (hepatotsellulaarne kartsinoom) raviks. Sorafenib Sandozt kasutatakse ka neeruvähi raviks (kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom) kaugelearenenud staadiumis, kui standardravi ei ole suutnud haigust peatada või seda ei ole peetud sobivaks. Sorafenib Sandozt kasutatakse kilpnäärmevähi (diferentseerunud kilpnäärmekartsinoom) raviks. Sorafenib Sandoz on niinimetatud multikinaasi inhibiitor. Selle toime põhineb vähirakkude kasvu aeglustamises ja vähirakkude kasvuks vajaliku verevarustuse äralõikamises.

2. Mida on vaja teada enne Sorafenib Sandoze võtmist

Sorafenib Sandozt ei tohi võtta

• kui olete sorafeniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sorafenib Sandoze võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Sorafenib Sandoz

• Kui teil on probleeme nahaga. Sorafenib Sandoz võib põhjustada nahalöövet ja nahareaktsioone, eriti kätel ja jalgadel. Tavaliselt ravib seda arst. Kui ravida ei saa, võib arst ravi katkestada või selle üldse lõpetada.
• Kui teil on kõrge vererõhk. Sorafenib Sandoz võib tõsta vererõhku. Tavaliselt arst jälgib teie vererõhku ning vajadusel annab teile vastavaid ravimeid.
• Kui teil on või on olnud aneurüsm (veresoonte seina laienemine ja nõrgenemine) või rebend veresoone seinas.
• Kui teil on suhkurtõbi. Diabeetikutel tuleb veresuhkrutasemeid regulaarselt kontrollida, et hinnata, kas diabeedivastase ravimi annust on vaja kohandada, minimeerimaks riski madala veresuhkru tekkimiseks.
• Kui teil on probleeme verejooksudega või te võtate varfariini või fenprokumooni. Ravi Sorafenib Sandozega võib suurendada verejooksude riski. Kui te võtate varfariini või fenprokumooni – ravimeid, mis vedeldavad verd ja hoiavad ära verehüüvete tekke, võib teil olla suurenenud risk verejooksude tekkeks.

• Kui teil on valud rindkeres või südameprobleemid. Teie arst võib otsustada ravi katkestada või üldse lõpetada.
• Kui teil on südamehaigus, nagu ebatavalised elektrilised signaalid, mida nimetatakse „QT- intervalli pikenemiseks“.
• Kui teil on plaanis operatsioon või kui teil oli hiljuti operatsioon. Sorafenib Sandoz võib mõjutada teie haavade paranemist. Tavaliselt jäetakse teil ravi Sorafenib Sandozega enne operatsiooni ära. Teie arst otsustab, millal ravi Sorafenib Sandozega uuesti alustada.
• Kui te võtate irinotekaani või teile manustatakse dotsetakseeli, mis on samuti vähiravimid. Sorafenib Sandoz võib nende ravimite toimet ja eriti kõrvaltoimeid võimendada.
• Kui te võtate neomütsiini või teisi antibiootikume. Sorafenib Sandoze toime võib väheneda.
• Kui teil on raske maksakahjustus. Teil võib selle ravimi võtmise ajal esineda raskemaid kõrvaltoimeid.
• Kui teil on halvenenud neerufunktsioon. Arst jälgib teie vedelike ja elektrolüütide tasakaalu.
• Viljakus. Sorafenib Sandoz võib vähendada viljakust nii meestel kui naistel. Kui te olete mures, pidage nõu arstiga.
• Ravi ajal võib tekkida soolemulgustus (seedetrakti perforatsioon) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Sellisel juhul katkestab arst teie ravi.
• Kui teil on kilpnäärmevähk. Teie arst jälgib vere kaltsiumi- ja kilpnäärmehormooni sisaldust.
• Kui teil tekivad järgmised sümptomid, pöörduge kohe oma arsti poole, sest see võib olla eluohtlik: iiveldus, hingeldus, ebaregulaarne südametöö, lihasekrambid, krambihood, hägune uriini ja väsimus. Neid võivad põhjustada rühm ainevahetuslikke tüsistusi, mis võivad esineda vähiravi ajal ja mida põhjustavad surevate vähirakkude lagusaadused (tuumorilüüsi sündroom (TLS)) ning mis võivad viia neerutalitluse muutuste ja ägeda neerupuudulikkuseni (vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Rääkige oma arstile, kui midagi eeltoodust puudutab teid. Te võite vajada nende seisundite korral ravi või teie arst võib otsustada muuta Sorafenib Sandoze annust või ravi üldsegi lõpetada (vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Lapsed ja noorukid Sorafenib Sandoze kasutamist lastel ja noorukitel ei ole veel uuritud.

Muud ravimid ja Sorafenib Sandoz Mõned ravimid võivad mõjutada Sorafenib Sandoze toimet või vastupidi. Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mõnda järgmistest ravimitest, või mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid:

• rifampitsiin, neomütsiin või teised infektsioonide raviks kasutatavad ravimid (antibiootikumid);
• naistepuna – taimne ravim depressiooni raviks;
• fenütoiin, karbamasepiin või fenobarbitaal – epilepsia ja teiste sarnaste seisundite raviks;
• deksametasoon – kortikosteroid, mida kasutatakse mitmesuguste seisundite raviks;
• varfariin või fenprokumoon – antikoagulandid, mida kasutatakse verehüüvete vältimiseks;
• doksorubitsiin, kapetsitabiin, dotsetakseel, paklitakseel ja irinotekaan, mis on vähiravimid;
• digoksiin – kerge kuni mõõduka südamepuudulikkuse ravim.

Rasedus ja imetamine Vältige rasestumist, kui teid ravitakse Sorafenib Sandozega. Kui te võite rasestuda, kasutage ravi ajal efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid. Kui te rasestute ravi ajal Sorafenib Sandozega, teavitage sellest kohe oma arsti, kes otsustab ravi jätkamise üle.

Ravi ajal Sorafenib Sandozega ei tohi last imetada, kuna see ravim võib häirida teie lapse kasvu ja arengut.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ei ole andmeid, et Sorafenib Sandoz mõjutab autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Sorafenib Sandoz sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Sorafenib Sandozt võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Sorafenib Sandoze soovitatav annus täiskasvanutele on 2 x 200 mg tabletti, kaks korda ööpäevas. See annab ööpäevaseks koguannuseks 800 mg ehk 4 tabletti ööpäevas.

Neelake Sorafenib Sandoze tabletid alla koos klaasitäie veega, kas ilma toiduta või koos madala või mõõduka rasvasisaldusega toiduga. Ärge võtke seda ravimit koos kõrge rasvasisaldusega toiduga, sest see võib vähendada Sorafenib Sandoze toimet. Kui teil on plaanis süüa kõrge rasvasisaldusega toitu, võtke tabletid vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki.

Seda ravimit on oluline võtta iga päev enam-vähem samal kellaajal, et veres oleks püsiv ravimi tase.

Tavaliselt võtate te seda ravimit nii kaua, kuni ilmnevad kliinilised paranemise tundemärgid ja teil ei teki talumatuid kõrvaltoimeid.

Kui te võtate Sorafenib Sandozt rohkem, kui ette nähtud Rääkige otsekohe oma arstile, kui teie (või keegi teine) on võtnud suurema annuse kui teile määratud Sorafenib Sandoze annus. Sorafenib Sandoze üleannustamine tekitab suurema tõenäosusega kõrvaltoimeid või on need raskema kuluga, eriti kõhulahtisus ja nahareaktsioonid. Teie arst võib teile öelda, et selle ravimi võtmine tuleb lõpetada.

Kui te unustate Sorafenib Sandozt võtta Kui te unustasite annuse võtta, võtke see niipea, kui see teile meenub. Kui järgmise annuse võtmise aeg hakkab kätte jõudma, ärge võtke unustatud annust ja jätkake plaanipäraselt. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. See ravim võib mõjutada ka mõnede vereanalüüside tulemusi.

Väga sage: võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st

• kõhulahtisus;
• iiveldus;
• nõrkuse- või väsimustunne (kurnatus);
• valu (sh suuvalu, kõhuvalu, peavalu, luuvalu, tuumorivalu);
• juuste väljalangemine (alopeetsia);
• õhetavad või valulikud peopesad või tallaalused (käe-jala nahareaktsioon);
• sügelus või lööve;
• oksendamine;
• veritsus (sh aju-, sooleseina- ja hingamisteede veritsus, hemorraagia);
• kõrge vererõhk või vererõhu tõus (hüpertensioon);
• infektsioonid;
• isutus (anoreksia);
• kõhukinnisus;
• liigesevalu (artralgia);

• palavik;
• kehakaalu langus;
• naha kuivus;
• madal valgete vereliblede (lümfotsüütide) arv;
• madal vere fosfaaditase;
• suurenenud amülaasi (seedeensüüm) aktiivsus;
• suurenenud lipaasi (seedeensüüm) aktiivus.

Sage: võib esineda kuni ühel inimesel 10-st

• gripisarnane haigus;
• seedehäired (düspepsia);
• neelamisraskused (düsfaagia);
• põletikuline või kuiv suu, keelevalu (stomatiit ja limaskestapõletik);
• vere madal kaltsiumisisaldus (hüpokaltseemia);
• vere madal kaaliumisisaldus (hüpokaleemia);
• vere madal suhkrusisaldus (hüpoglükeemia);
• lihasvalu (müalgia);
• sõrmede ja varvaste häirunud tundlikkus, sh kipitus või tuimus (perifeerne sensoorne neuropaatia);
• depressioon;
• erektsiooniprobleemid (impotentsus);
• hääle muutused (düsfoonia);
• akne;
• põletikuline, kuiv või kestendav nahk (dermatiit, naha deskvamatsioon);
• südamepuudulikkus;
• südamerabandus (südamelihase infarkt) või valu rindkeres;
• tinnitus (helin/kumin kõrvus);
• neerupuudulikkus;
• liiga suur valgusisaldus uriinis (proteinuuria);
• üldine nõrkus või jõuetus (asteenia);
• vere valgeliblede arvu langus (leukopeenia ja neutropeenia);
• vere punaliblede arvu langus (aneemia);
• madal vereliistakute arv veres (trombotsütopeenia);
• karvanääpsupõletik (follikuliit);
• kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoos);
• madal naatriumisisaldus veres (hüponatreemia);
• muutused maitse tajumises (düsgeusia);
• näo ja tihti ka teiste nahapiirkondade punetus (õhetus);
• nohu (rinorröa);
• kõrvetised (gastroösofageaalne reflukshaigus);
• nahavähk (keratoakantoom/naha lamerakk-kartsinoom);
• naha pindmise kihi paksenemine (hüperkeratoos);
• äkiline tahtmatu lihase kokkutõmbumine (lihaskramp);
• maksaensüümide ajutine suurenemine.

Aeg-ajalt: võib esineda kuni ühel inimesel 100-st

• mao limaskesta põletik (gastriit);
• kõhunäärmepõletikust põhjustatud valu kõhus, sapipõiepõletik ja/või sapiteede põletik;
• naha või silmavalgete kollasus (kollatõbi), mis on põhjustatud sapipigmentide suurest sisaldusest (hüperbilirubineemia);
• allergialaadsed reaktsioonid (sh nahareaktsioonid ja nõgestõbi);
• veetustumine ehk dehüdratsioon;
• rinnanäärmete suurenemine (günekomastia);
• hingamisraskus (kopsuhaigus);
• ekseem;

• kilpnäärme ületalitlus (hüpertüreoos);
• mitmesuguse kujuga nahakahjustused (multiformne erüteem);
• ebanormaalselt kõrge vererõhk;
• sooleseina mulgustumine (seedetrakti perforatsioon);
• aju tagumise poole pöörduv turse, mis võib olla seotud peavalu, teadvusehäirete, tõmbluste ja nägemishäiretega, sh nägemise kaotus (pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia);
• äkki tekkiv, raske allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon);
• maksa- või luuensüümide ajutine suurenemine;
• vere hüübimise muutused;
• vere hüübimise muutused (kõrvalekalded protrombiini tasemes).

Harv: võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• allergiline reaktsioon koos nahatursega (nt näol, keelel), mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskusi (angioödeem);
• ebatavaline südamerütm (QT-intervalli pikenemine);
• maksapõletik, mis võib põhjustada iiveldust, oksendamist, kõhuvalu ja nahakollasust (ravimist põhjustatud hepatiit);
• päikesepõletusele sarnanev lööve, mis võib esineda eelnevalt kiiritusravile eksponeeritud nahal ning võib olla tõsine (kiiritustekkeline dermatiit);
• naha ja/või limaskestade tõsine reaktsioon, millega võib kaasneda valulike villide ja palaviku teke, sh naha ulatuslik irdumine (Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs);
• ebatavaline lihaste kahjustus, mis võib põhjustada probleeme neerudega (rabdomüolüüs);
• neerukahjustus, mis põhjustab suures koguses valgu eritumist uriiniga (nefrootiline sündroom);
• naha veresoonte põletik, mis võib põhjustada löövet (leukotsütoklastiline vaskuliit).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• ajufunktsiooni kahjustumine, mille sümptomiteks võivad olla unisus, muutused käitumises või segasusseisund (entsefalopaatia);
• veresoone seina laienemine ja nõrgenemine või rebend veresoone seinas (aneurüsmid ja arterite dissektsioonid).
• iiveldus, hingeldus, ebaregulaarne südametöö, lihasekrambid, krambihood, hägune uriin ja väsimus (tuumorilüüsi sündroom (TLS)) (vt lõik 2).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sorafenib Sandozt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja igal blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Alumiinium-OPA/Alu/PVC blistrid See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrid Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sorafenib Sandoz sisaldab

• Toimeaine on sorafeniib. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sorafeniibi (tosilaadina).
• Teised koostisosad on Tableti sisu: hüpromelloos 2910 (E464), naatriumkroskarmelloos (E468), mikrokristalliline tselluloos (E460), magneesiumstearaat (E470b), naatriumlaurüülsulfaat (E514). Tableti kate: hüpromelloos 2910 (E464), titaandioksiid (E171), makrogool (E1521), punane raudoksiid (E172).

Kuidas Sorafenib Sandoz välja näeb ja pakendi sisu Sorafenib Sandoz 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid on punakaspruunid, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „200“ ja teine külg on sile. Tableti läbimõõt on 12,0 mm ± 5%.

Saadaval kalenderpakendites 28, 56, 112 õhukese polümeerikattega tabletti alumiinium- PVC/PE/PVDC blistrites. Saadaval kalenderpakendites 56 x 1, 112 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiinium- PVC/PE/PVDC perforeeritud üksikannustega blistrites. Saadaval pakendis 60 õhukese polümeerikattega tabletti alumiinium-OPA/Alu/PVC blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad: Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Sloveenia

Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate CY-3056 Limassol Küpros PharOS MT Ltd. HF62X, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia BBG3000 Malta

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal tel: +372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sorafenib Sandoz, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sorafeniibi (tosilaadina). INN: Sorafenibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Punakaspruunid, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „200“ ja teine külg on sile. Tableti läbimõõt on 12,0 mm ± 5%.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hepatotsellulaarne kartsinoom Hepatotsellulaarse kartsinoomi ravi (vt lõik 5.1).

Neerurakk-kartsinoom Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsientide ravi, kellel eelnev alfainterferoonil või interleukiin-2 põhinev ravi on ebaõnnestunud või kellele selline ravi ei sobi.

Diferentseerunud kilpnäärmekartsinoom Progresseeruva, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise, diferentseerunud (papillaarne / follikulaarne / Hürthle-rakuline), radioaktiivsele joodile allumatu kilpnäärmekartsinoomiga patsientide ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Sorafenib Sandozega peab jälgima arst, kellel on kogemused vähivastase raviga.

Annustamine Sorafenib Sandoze soovitatav annus täiskasvanutele on 400 mg sorafeniibi (kaks 200 mg tabletti) kaks korda ööpäevas (vastab ööpäevasele koguannusele 800 mg).

Ravi peab kestma niikaua, kuni täheldatakse kliinilist kasu või ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Annustamise kohandamine Ravimi poolt põhjustatud kõrvaltoimete vähendamiseks võib vajalikuks osutuda ajutine sorafeniibiga ravi katkestamine või annuse vähendamine.

Kui annuse vähendamine on vajalik hepatotsellulaarse kartsinoomi (HTK) ja kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi (NRK) ravi ajal, tuleb Sorafenib Sandoze annust vähendada kahe 200 mg

sorafeniibi tabletini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Kui diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomi (DKK) ravi ajal on vajalik annuse vähendamine, tuleb Sorafenib Sandoze annust vähendada 600 mg sorafeniibini ööpäevas jaotatud annustena (kaks 200 mg tabletti ja üks 200 mg tablett 12-tunnise vahega). Kui on vajalik täiendav annuse vähendamine, võib Sorafenib Sandoze annust vähendada 400 mg sorafeniibini ööpäevas jaotatud annustena (kaks 200 mg tabletti 12-tunnise vahega) ja vajaduse korral edasi vähendada annuseni 200 mg üks kord ööpäevas. Pärast mittehematoloogiliste kõrvaltoimete leevenemist võib Sorafenib Sandoze annust suurendada.

Lapsed Sorafenib Sandoze ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel vanuses < 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad Annuse kohandamine eakatel (üle 65-aastased patsiendid) ei ole vajalik.

Neerukahjustus Annuse kohandamine kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vajalik. Teadaolevad andmed dialüüsi vajavate patsientide kohta puuduvad (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustuse tekkeriskiga patsientidel on soovitatav jälgida vedelike ja elektrolüütide tasakaalu.

Maksakahjustus Child Pugh’ A või B (kerge kuni mõõduka) maksakahjustusega patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik. Child Pugh’ C (raske) maksakahjustusega patsientidel kasutamise kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis Suukaudne. Sorafeniibi soovitatakse manustada ilma toiduta või koos madala või mõõduka rasvasisaldusega einega. Kui patsiendil on kavas süüa kõrge rasvasisaldusega toitu, tuleb sorafeniibi tablette võtta vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast einet. Tabletid tuleb alla neelata koos klaasitäie veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dermatoloogiline toksilisus Käe-jala nahareaktsioonid (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia) ja nahalööve on sorafeniibi kõige sagedamad kõrvaltoimed. Lööve ja käe-jala nahareaktsioon on tavaliselt CTC (Common Toxicity Criteria) kriteeriumide järgi 1. ja 2. astme tugevusega ning tekib üldiselt sorafeniibiga ravi esimese kuue nädala jooksul. Dermatoloogilise toksilisuse sümptomite leevendamiseks võib kasutada paikset ravi, ajutist sorafeniibi ravi katkestamist ja/või annuse modifitseerimist; raskete või püsivate juhtude korral tuleb ravi sorafeniibiga jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.8). Hüpertensioon Sorafeniibiga ravitud patsientidel täheldati arteriaalse hüpertensiooni esinemissageduse suurenemist. Hüpertensioon oli tavaliselt kerge kuni mõõdukas, ilmnes ravi varajases staadiumis ja allus standardsele antihüpertensiivsele ravile. Vererõhku tuleb regulaarselt jälgida ja vajadusel ravida standardsete ravimeetoditega. Raske või püsiva hüpertensiooni juhtudel või hüpertensiivse kriisi korral, mis ei allu antihüpertensiivsele ravile, tuleb arvestada sorafeniibi ravi püsiva katkestamisega (vt lõik 4.8).

Tuumorilüüsi sündroom (TLS) Turuletulekujärgselt on sorafeniibiga ravitud patsientidel teatatud tuumorilüüsi sündroomi juhtudest,

millest mõni lõppes surmaga. Tuumorilüüsi sündroomi riskitegurid on suur kasvaja koormus, olemasolev krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele kiiresti ning kaaluda tuleb profülaktilist hüdratatsiooni.

Aneurüsmid ja arterite dissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arterite dissektsioonide teket. Enne sorafeniibi kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Hüpoglükeemia Sorafeniibiga ravi ajal on teatatud vere glükoosisisalduse langusest, mis mõnedel juhtudel väljendus kliiniliste sümptomitega ja nõudis patsiendi hospitaliseerimist teadvuse kao tõttu. Sümptomaatilise hüpoglükeemia korral tuleb ravi sorafeniibiga ajutiselt katkestada. Suhkurtõvega patsientidel tuleb vere glükoosisisaldust regulaarselt kontrollida, hindamaks kas diabeedivastaste ravimite annuseid on vaja kohandada.

Verejooks Pärast sorafeniibi manustamist võib esineda suurenenud verejooksu risk. Kui ükskõik milline verejooks nõuab meditsiinilist sekkumist, on soovitatav kaaluda sorafeniibi ravi püsivat katkestamist (vt lõik 4.8).

Südame isheemia ja/või infarkt Randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus (uuring 1, vt lõik 5.1) oli ravimiga seotud südame isheemia/infarktide juhtude esinemissagedus võrreldes platseebogrupiga (0,4%) sorafeniibi grupis suurem (4,9%). Uuringus 3 (vt lõik 5.1) oli ravimiga seotud südame isheemia/infarkti juhtude esinemissagedus sorafeniibi saanud patsientidel 2,7% võrreldes 1,3%-ga platseebogrupis. Ebastabiilse koronaartõve või hiljutise müokardiinfarktiga patsiente nendesse uuringutesse ei kaasatud. Südame isheemia ja/või infarktiga patsientidel tuleb kaaluda sorafeniibi ravi ajutist või püsivat katkestamist (vt lõik 4.8).

QT-intervalli pikenemine On näidatud, et sorafeniib pikendab QT/QTc-intervalli (vt lõik 5.1). See võib suurendada ventrikulaarse arütmia tekkeriski. Sorafeniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on või kellel võib tekkida QTc-intervalli pikenemine, nagu kaasasündinud pika QT-sündroomiga patsiendid, kõrges kumulatiivses annuses antratsükliini ravi saanud patsiendid, teatud antiarütmikume või teisi QT-intervalli pikendavaid ravimeid võtvad patsiendid või elektrolüütide tasakaaluhäirega (nt hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia) patsiendid. Kui neil patsientidel kasutatakse sorafeniibi, tuleb ravi ajal kaaluda perioodilist EKG ja elektrolüütide (magneesium, kaalium, kaltsium) sisalduse jälgimist. Seedetrakti perforatsioon Seedetrakti perforatsiooni esineb aeg-ajalt ning vastavatest juhtudest on teatatud vähem kui 1%-l sorafeniibi võtvatest patsientidest. Mõnedel juhtudel ei seostatud seedetrakti perforatsiooni kõhuõõne organi kasvajaga. Sorafeniibi manustamine tuleb katkestada (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus Child Pugh’ C (raske) maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kuna sorafeniib elimineeritakse peamiselt maksa kaudu, võib raske maksakahjustusega patsientidel olla ravimi ekspositsioon suurem (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Manustamine koos varfariiniga Mõnedel sorafeniibi ravi ajal varfariini saavatel patsientidel on harva täheldatud veritsust või INR (International Normalised Ratio) väärtuse tõusu. Samaaegselt varfariini või fenprokumooni võtvaid patsiente tuleb protrombiini aja muutuste, INR väärtuste või kliiniliste veritsusepisoodide esinemise suhtes regulaarselt jälgida (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Haava paranemise tüsistused Ametlikke uuringuid sorafeniibi mõju kohta haavade paranemisele ei ole läbi viidud. Sorafeniibi ravi

ajutine katkestamine on ettevaatusabinõuna soovitatav patsientidele, kellel on plaanis suuremad kirurgilised protseduurid. Kliiniline kogemus suurte operatsioonide järgselt ravi taasalustamise ajastamisel on piiratud. Seetõttu tuleb kliiniline otsus ravi taasalustamiseks sorafeniibiga pärast suurt kirurgilist operatsiooni langetada lähtuvalt haavaparanemise adekvaatsest protsessist.

Eakad Teatatud on neerupuudulikkuse juhtudest. Kaaluda tuleb neerufunktsiooni jälgimist.

Ravim-ravim koostoimed Ettevaatus on soovitatav, kui sorafeniibi manustatakse koos ainetega, mida metaboliseeritakse/elimineeritakse valdavalt UGT1A1 (nt irinotekaan) või UGT1A9 vahendusel (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on soovitatav sorafeniibi manustamisel koos dotsetakseeliga (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine neomütsiini või teiste antibiootikumidega, mis häirivad tugevalt mao-sooletrakti mikrofloorat, võib viia sorafeniibi biosaadavuse vähenemiseni (vt lõik 4.5). Enne ravikuuri alustamist antibiootikumidega peab arvestama sorafeniibi plasmakontsentratsiooni vähenemise riskiga.

Kõrgemat suremust täheldati lamerakulise kopsuvähiga patsientide seas, keda raviti kombinatsioonis sorafeniibi ja plaatinat sisaldavate kemoterapeutikumidega. Kahes randomiseeritud uuringus mitteväikerakk-kopsuvähi, lamerakulise vähiga patsientide alagrupis oli paklitakseel-karboplatiin- sorafeniibiga ravi saanud patsientidel üldise elumuse HR 1,81 (95% CI 1,19; 2,74). Gemtsitabiin- tsisplatiin-sorafeniibiga ravi saanud patsientidel oli üldise elumuse HR 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Ükski surmapõhjus ei domineerinud, kuid hingamispuudulikkust, hemorraagiaid ja infektsioosseid kõrvaltoimeid esines rohkem patsientidel, keda raviti kombinatsioonis sorafeniibi ja plaatinat sisaldavate kemoterapeutikumidega.

Haigusepõhised hoiatused

Diferentseerunud kilpnäärmekartsinoom (DKK)

Enne ravi alustamist on soovitatav hoolikalt hinnata patsiendi individuaalset prognoosi, arvestades kasvaja maksimaalset suurust (vt lõik 5.1), haigusega seotud sümptomeid (vt lõik 5.1) ja progresseerumise kiirust.

Kõrvaltoimete vähendamiseks võib osutuda vajalikuks ajutine sorafeniibiga ravi katkestamine või annuse vähendamine. Uuringus 5 (vt lõik 5.1) katkestati ravi 37% osalejatest ja 35%-l vähendati annust juba sorafeniibi 1. ravitsükli ajal.

Kõrvaltoimete leevendamiseks oli annuse vähendamiest ainult osaliselt kasu. Seetõttu on soovitatav korduvalt kasu-riski suhet hinnata, arvestades ravimi kasvajavastast aktiivsust ning ravimi talutavust. Verejooks DKK korral Võimaliku veritsusriski tõttu tuleb enne sorafeniibi manustamist DKK-ga patsientidel trahheaalse, bronhiaalse ja ösofageaalse infiltratsiooni raviks kasutada paikset ravi.

Hüpokaltseemia DKK korral Sorafeniibi kasutamisel DKK-ga patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida vere kaltsiumisisaldust. Kliinilistes uuringutes esines hüpokaltseemiat sagedamini ja raskemal kujul DKK-ga patsientidel, eriti neil, kellel oli anamneesis hüpoparatüreoidism, võrreldes neerurakulise või hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidega. 3. ja 4. astme hüpokaltseemiat esines vastavalt 6,8% ja 3,4%-l sorafeniibiga ravitud DKK-ga patsientidest (vt lõik 4.8). Rasket hüpokaltseemiat tuleb tüsistuste, nagu QT-intervalli pikenemine või torsade de pointes (vt lõik „QT-intervalli pikenemine“), vältimiseks ravida.

Türeotropiini (TSH) supressioon DKK korral

Uuringus 5 (vt lõik 5.1) täheldati sorafeniibiga ravitud patsientidel TSH sisalduse suurenemist üle 0,5 mU/l. Sorafeniibi kasutamisel DKK-ga patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida TSH sisaldust.

Neerurakk-kartsinoom MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognostilise rühma järgi kõrge riskiga patsiente ei kaasatud neerurakk-kartsinoomi III faasi kliinilisse uuringusse (vt uuring 1 lõigus 5.1) ning nendel patsientidel ei ole kasu/riski suhet hinnatud.

Sorafenib Sandoz sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete ensüümide indutseerijad Rifampitsiini manustamine 5 päeva jooksul enne sorafeniibi üksikannuse manustamist põhjustab keskmiselt 37% sorafeniibi AUC langust. Teised CYP3A4 aktiivsuse ja/või glükuroniseerimise indutseerijad (nt naistepuna, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja deksametasoon) võivad samuti kiirendada sorafeniibi metabolismi ning seega vähendada sorafeniibi kontsentratsiooni.

CYP3A4 inhibiitorid Ketokonasool, tugevatoimeline CYP3A4 inhibiitor, manustatuna üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul tervetele meessoost vabatahtlikele ei mõjutanud 50 mg sorafeniibi ühekordse annuse AUC keskmist väärtust. Nende andmete põhjal võib väita, et tõenäoliselt ei ole sorafeniibi ja CYP3A4 inhibiitorite vahel farmakokineetilisi koostoimeid.

CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9 substraadid Sorafeniib inhibeeris in vitro tingimustes CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9 sarnase tugevusega. Siiski ei põhjustanud 400 mg sorafeniibi manustamine 2 korda ööpäevas kliinilistes farmakokineetilistes uuringutes samaaegselt CYP2B6 substraadi tsüklofosfamiidi või CYP2C8 substraadi paklitakseeliga kliiniliselt olulist inhibitsiooni. Need andmed viitavad sellele, et soovitatud annuse juures (400 mg kaks korda ööpäevas) ei pruugi sorafeniib olla in vivo CYP2B6 või CYP2C8 inhibiitor. Lisaks ei põhjustanud sorafeniibi samaaegne kasutamine koos varfariiniga (CYP2C9 substraat) muutusi keskmises PT-INR-i väärtuses (võrrelduna platseeboga). Seega on ka kliiniliselt olulise CYP2C9 inhibitsiooni risk sorafeniibiga in vivo eeldatavalt madal. Siiski peab varfariini või fenprokumooni võtvatel patsientidel regulaarselt kontrollima INR-i (vt lõik 4.4).

CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 substraadid Sorafeniibi manustamine koos midasolaami, dekstrometorfaani või omeprasooliga, mis on vastavalt tsütokroom CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 substraadid, ei mõjutanud nende toimeainete ekspositsiooni. See viitab asjaolule, et sorafeniib ei ole nende tsütokroom P450 isoensüümide inhibiitor ega indutseerija. Seetõttu on sorafeniibi farmakokineetiline koostoime nende ensüümide substraatidega ebatõenäoline. UGT1A1 ja UGT1A9 substraadid Sorafeniib inhibeeris in vitro tingimustes UGT1A1 ja UGT1A9 vahendusel toimuvat glükuronisatsiooni. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada (vt allpool ja lõik 4.4).

In vitro uuringud CYP ensüümide indutseerimisest CYP1A2 ja CYP3A4 aktiivsus ei muutu pärast ravi inimese hepatotsüütide kultuuri ja sorafeniibiga, mis näitab, et sorafeniib ei ole tõenäoliselt CYP1A2 ja CYP3A4 indutseerija.

P-gp-substraadid In vitro on näidatud, et sorafeniib inhibeerib transportvalku p-glükoproteiini (P-gp). Sorafeniibiga koosmanustamisel ei saa välistada P-gp substraadi, nt digoksiini plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Kombineerimine teiste antineoplastiliste ainetega

Kliinilistes uuringutes manustati sorafeniibi koos mitmete erinevate kasvajavastaste ainetega nende tavapäraselt kasutatavates annustes, sh gemtsitabiini, tsisplatiini, oksaliplatiini, paklitakseeli, karboplatiini, kapetsitabiini, doksorubitsiini, irinotekaani, dotsetakseeli ja tsüklofosfamiidiga. Sorafeniibil puudus kliiniliselt oluline toime gemtsitabiini, tsisplatiini, karboplatiini, oksaliplatiini või tsüklofosfamiidi farmakokineetikale.

Paklitakseel/karboplatiin

• Paklitakseeli (225 mg/m2) ja karboplatiini (AUC = 6) manustamine koos sorafeniibiga (≤ 400 mg kaks korda ööpäevas), nii et sorafeniibi manustamisse tehti 3-päevane paus (kaks päeva enne paklitakseeli/karboplatiini manustamist ja nende manustamise päeval), ei mõjutanud oluliselt paklitakseeli farmakokineetikat.
• Paklitakseeli (225 mg/m2, üks kord 3 nädala tagant) ja karboplatiini (AUC = 6) manustamisel koos sorafeniibiga (400 mg kaks korda ööpäevas, ilma pausita sorafeniibi manustamises) suurenes sorafeniibi ekspositsioon 47%, paklitakseeli ekspositsioon 29% ja 6-OH paklitakseeli ekspositsioon 50%. Karboplatiini farmakokineetika ei muutunud.

Need andmed näitavad, et paklitakseeli ja karboplatiini manustamisel koos sorafeniibiga ei ole vaja annuseid muuta, kui teha sorafeniibi manustamisesse 3-päevane paus (kaks päeva enne paklitakseeli/karboplatiini manustamist ning nende manustamise päeval). Sorafeniibi ja paklitakseeli ekspositsiooni suurenemise kliiniline tähtsus, kui sorafeniibi manustamisse ei jäeta pausi, ei ole teada.

Kapetsitabiin Kapetsitabiini (750...1050 mg/m2 kaks korda ööpäevas päevadel 1...14 iga 21 päeva järel) ja sorafeniibi (200 või 400 mg kaks korda ööpäevas, pidev katkestamata manustamine) koosmanustamisel ei esinenud olulisi muutusi sorafeniibi ekspositsioonis, kuid kapetsitabiini ekspositsioon suurenes 15...50% ning 5- FU ekspositsioon 0...52%. Kapetsitabiini ja 5-FU ekspositsiooni väikse kuni mõõduka suurenemise kliiniline tähtsus manustamisel koos sorafeniibiga ei ole teada.

Doksorubitsiin/irinotekaan Sorafeniibiga samaaegsel manustamisel suurenes doksorubitsiini AUC 21%. Koosmanustamisel irinotekaaniga, mille aktiivne metaboliit SN-38 metaboliseerub edasi UGT1A1 raja kaudu, suurenes SN-38 AUC 67…120% ja irinotekaani AUC 26…42%. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Dotsetakseel Dotsetakseel (75 või 100 mg/m2 manustatuna üks kord 21 päeva järel) koos sorafeniibiga (200 mg kaks korda ööpäevas või 400 mg kaks korda ööpäevas manustatuna 21-päevase dotsetakseeliga ravi tsükli 2. kuni 19. päevani, 3-päevase vaheajaga dotsetakseeli manustamiseks) põhjustas dotsetakseeli AUC 36…80% tõusu ja C 16…32% tõusu. Ettevaatus on soovitatav sorafeniibi manustamisel koos dotsetakseeliga (vt lõik 4.4). Kombinatsioon teiste ainetega Neomütsiin Sorafeniibi enterohepaatiline ümbertöötlemine häirub koosmanustamisel mittesüsteemse antimikroobse aine nemütsiiniga, mida kasutatakse mao-sooletrakti mikrofloora hävitamiseks (vt lõik 5.2 „Biotransformatsioon ja eritumine“). Selle tulemusel väheneb sorafeniibi ekspositsioon. Tervetel vabatahtlikel, keda raviti neomütsiiniga viis päeva, vähenes sorafeniibi ekspositsioon keskmiselt 54%. Teiste antibiootikumide mõju ei ole uuritud, kuid see sõltub tõenäoliselt nende võimest häirida glükuronidaasse toimega mikroorganisme.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sorafeniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sh ka väärarenguid (vt lõik 5.3). Rottidel täheldati, et sorafeniib ja selle metaboliidid läbivad platsenta ning sorafeniib omab lootele eeldatavasti kahjulikku toimet. Sorafeniibi tohib kasutada

raseduse ajal ainult siis, kui selleks on selge vajadus, ja ainult pärast hoolikat ema vajaduste ja loote riski kaalumist. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas sorafeniib eritub rinnapiima. Loomadel eritusid sorafeniib ja/või selle metaboliidid piima. Kuna sorafeniib võib häirida imiku kasvu ja arengut (vt lõik 5.3), ei tohi naised sorafeniibiga ravi ajal rinnaga toita.

Fertiilsus Loomkatsete tulemused näitavad, et sorafeniib võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Ei ole andmeid, et sorafeniib mõjutab autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid müokardiinfarkt/isheemia, seedetrakti perforatsioon, ravimist põhjustatud hepatiit, hemorraagia ja hüpertensioon/hüpertensiivne kriis.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, väsimus, alopeetsia, infektsioon, käe-jala nahareaktsioon (vastab MedDRA terminile palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia) ja lööve.

Mitmetest kliinilistest uuringutest või turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on toodud tabelis 1, kasutades organsüsteemi klasse (MedDRA) ja esinemissagedust. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõik kõrvaltoimed, millest on teatatud mitmetes kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass

Infektsioonid ja infektsioon follikuliit infestatsioonid Vere ja lümfopeenia leukopeenia, lümfisüsteemi neutropeenia, häired aneemia, Immuun- ülitundlikkus- angioödeem süsteemi häired reaktsioonid (sh Endokriin- hüpotüreoidism hüpertüreoidism süsteemi häired Ainevahetus- ja anoreksia, hüpokaltseemia, dehüdratsioon tuumorilüüsi toitumishäired hüpofosfateemia hüpokaleemia, sündroom Psühhiaatrilised depressioon häired Närvisüsteemi perifeerne pöörduv entsefalopaatia° häired sensoorne posterioorne Kõrva ja tinnitus labürindi kahjustused Südame häired südame QT-intervalli Vaskulaarsed hemorraagia (sh õhetus hüpertensiivne aneurüsmid ja häired seedetrakti-*, kriis* arterite hingamisteede-* dissektsioonid ja ajuverejooks*), hüpertensioon Respiratoorsed, rinorröoa, interstitsiaalse rindkere ja düsfoonia kopsuhaiguse mediastiinumi sarnased juhud* häired (pneumoniit, Seedetrakti kõhulahtisus, stomatiit (sh pankreatiit, häired iiveldus, suukuivus ja gastriit, oksendamine, glossodüünia), seedetrakti kõhukinnisus düspepsia, perforatsioon*

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Maksa ja bilirubiini- ravimist sapiteede häired sisalduse põhjustatud Naha ja nahakuivus, keratoakantoom/ ekseem, kiiritus- nahaaluskoe lööve, lamerakuline multiformne tekkeline kahjustused alopeetsia, nahavähk, erüteem dermatiit, käe-jala eksfoliatiivne Stevensi- nahareaktsioon**, dermatiit, Johnsoni erüteem, akne, sündroom, pruuritus naha koorumine leukotsüto- Lihaste, luustiku artralgia müalgia, rabdomüolüüs ja sidekoe lihaskrambid kahjustused Neerude ja neerupuudulikkus, nefrootiline kuseteede häired proteinuuria sündroom Reproduktiivse erektsioonihäired günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired väsimus, asteenia, ja valu (sh suu-, gripilaadne haigus, manustamiskoha kõhu-, luu-, limaskesta põletik reaktsioonid tuumori- ja peavalu), palavik Uuringud kehakaalu langus, transaminaaside vere alkaalse amülaasi aktiivsuse ajutine fosfataasi aktiivsuse suurenemine aktiivsuse suurenemine, mööduv lipaaside suurenemine, aktiivsuse muutused INR suurenemine väärtustes, * Kõrvaltoimed võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Need juhud esinevad aeg-ajalt või harvemini kui aeg-ajalt. ** Käe-jala nahareaktsioon vastab MedDRA terminile palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom. ° Juhtudest on teatatud turuletulekujärgselt. Lisateave valitud kõrvaltoimete kohta

Südame paispuudulikkus Firma poolt sponsoreeritud kliinilistes uuringutes teatati kõrvaltoimena esinenud südame paispuudulikkusest 1,9%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest (N = 2276). Uuringus 11213 (NRK) teatati südame paispuudulikkusega seotud kõrvaltoimetest 1,7% sorafeniibiga ravitud ja 0,7% platseebot saanud patsientidest. Uuringus 100554 (HTK) teatati nendest juhtudest 0,99% sorafeniibiga ravitud ja 1,1% platseebot saanud patsientidest.

Lisateave patsientide erirühmade kohta Kliinilistes uuringutes esines teatud kõrvaltoimeid, nagu käe-jala nahareaktsioon, kõhulahtisus, alopeetsia, kehakaalu langus, hüpertensioon, hüpokaltseemia ja keratoakantoom/naha lamerakk- kartsinoom, oluliselt sagedamini diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga patsientidel, võrreldes neerurakk-kartsinoomi või hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringutes osalenud patsientidega.

Muutused laboratoorsetes analüüsides hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HTK, uuring 3) ja neerurakk- kartsinoomiga (NRK, uuring 1) patsientidel Väga sageli teatati lipaaside ja amülaaside aktiivsuse suurenemisest. Uuringus 1 (NRK) ja uuringus 3 (HTK) esines sorafeniibi grupis CTCAE 3. ja 4. raskusastme lipaaside aktiivsuse suurenemist vastavalt 11% ja 9% patsientidest, võrreldes platseebogrupiga, kus seda esines vastavalt 7% ja 9% patsientidest. CTCAE 3. või 4. raskusastme amülaaside aktiivsuse suurenemisest uuringutes 1 ja 3 teatati sorafeniibi grupis vastavalt 1% ja 2% patsientidest, võrreldes platseebogruppidega, kus seda esines kummaski 3% patsientidest. Uuringus 1 teatati kliinilisest pankreatiidist kahel sorafeniibiga ravitud patsiendil 451-st (CTCAE aste 4), uuringus 3 ühel sorafeniibiga ravitud patsiendil 297-st (CTCAE aste 2) ja uuringu 1 platseebogrupis 1 patsiendil 451-st (CTCAE aste 2).

Hüpofosfateemia oli väga sage laboratoorne leid; seda täheldati uuringus 1 ja uuringus 3 vastavalt 45% ja 35% sorafeniibiga ravitud patsientidest võrreldes platseebogruppidega, kus seda esines vastavalt 12% ja 11% patsientidest. CTCAE 3. raskusastme hüpofosfateemiat (1...2 mg/dl) esines uuringus 1 13%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ja 3%-l platseebot saanutest; uuringus 3 olid vastavad näitajad sorafeniibi grupis 11% ja platseebogrupis 2%. Uuringus 1 ei esinenud CTCAE 4. raskusastme hüpofosfateemiat (< 1 mg/dl) ei sorafeniibi ega platseebogrupis; uuringus 3 esines platseebogrupis üks CTCAE 4. raskusastme hüpofosfateemia juht. Sorafeniibiga seotud hüpofosfateemia etioloogia ei ole teada.

CTCAE 3. või 4. raskusastme laboratoorsete näitajate kõrvalekallete hulka, mida esines ≥ 5% sorafeniibiga ravitud patsientidest, kuulusid lümfopeenia ja neutropeenia.

Hüpokaltseemiast teatati võrdlevates uuringutes 1 ja 3 vastavalt 12%-l ja 26,5%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ning 7,5%-l ja 14,8%-l platseebot saanud patsientidest. Enamikul teatatud hüpokaltseemia juhtudest oli tegemist madala astme hüpokaltseemiaga (CTCAE 1. ja 2. aste). CTCAE 3. astme hüpokaltseemiat (6,0…7,0 mg/dl) esines 1,1%-l ja 1,8%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ning platseeborühmas 0,2% ja 1,1% patsientidest; CTCAE 4. astme hüpokaltseemiat (< 6,0 mg/dl) esines võrdlevates uuringutes 1 ja 3 vastavalt 1,1%-l ja 0,4%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ning platseeborühmas 0,5% ja 0% patsientidest. Sorafeniibi raviga seostuva hüpokaltseemia etioloogia on teadmata.

Uuringutes 1 ja 3 täheldati kaaliumisisalduse vähenemist vastavalt 5,4%-l ja 9,5%-l sorafeniibiga ravi saanud patsientidest ning 0,7%-l ja 5,9%-l platseebot saanud patsientidest. Enamik teatatud hüpokaleemia juhtudest vastas madalale astmele (CTCAE 1. aste). Nendes uuringutes ilmnes CTCAE 3. astmele vastavat hüpokaleemiat 1,1%-l ja 0,4%-l sorafeniibiga ravi saanud patsientidest ning 0,2%-l ja 0,7%-l platseeborühma kuuluvatest patsientidest. CTCAE 4. astme hüpokaleemiast teateid ei olnud. Muutused laboratoorsetes analüüsides DKK-ga patsientidel (uuring 5)

Hüpokaltseemiast teatati 35,7%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest võrreldes 11,0%-ga platseebot saanud patsientidest. Enamik neist olid hüpokaltseemia madala astme juhud. CTCAE 3. astme hüpokaltseemia esines 6,8%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ja 1,9%-l platseeborühma patsientidest; CTCAE 4. astme hüpokaltseemia esines 3,4%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ja 1,0%-l platseeborühma patsientidest.

Muud uuringus 5 täheldatud kliiniliselt olulised muutused laboratoorsetes analüüsides on toodud tabelis 2.

Tabel 2. DKK-ga patsientidel (uuring 5) topeltpimeda perioodi ajal teatatud ravist põhjustatud muutused laboratoorsetes analüüsides

Laboratoorne näitaja, (% uuritud proovidest) Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia 30,9 0,5 0 23,4 0,5 0 Trombotsütopeenia 18,4 0 0 9,6 0 0 Neutropeenia 19,8 0,5 0,5 12 0 0 Lümfopeenia 42 9,7 0,5 25,8 5,3 0 Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaleemia 17,9 1,9 0 2,4 0 0 Hüpofosfateemia** 19,3 12,6 0 2,4 1,4 0 Maksa ja sapiteede häired Bilirubiinisisalduse 8,7 0 0 4,8 0 0 suurenemine ALAT sisalduse 58,9 3,4 1,0 24,4 0 0 suurenemine ASAT sisalduse 53,6 1,0 1,0 14,8 0 0 suurenemine Uuringud Amülaasisisalduse 12,6 2,4 1,4 6,2 0 1,0 suurenemine Lipaasisisalduse 11,1 2,4 0 2,9 0,5 0 suurenemine * Kõrvaltoimete terminoloogia ühtsed kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versioon 3.0 ** Sorafeniibiga seotud hüpofosfateemia etioloogia ei ole teada. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sorafeniibi üleannustamise jaoks puudub spetsiifiline ravi. Sorafeniibi suurim kliiniliselt kasutatud annus on 800 mg kaks korda ööpäevas. Selle annuse juures täheldatud kõrvaltoimed olid peamiselt kõhulahtisus ja dermatoloogilised nähud. Üleannustamise kahtlusel tuleb sorafeniibi võtmine katkestada ja rakendada vajadusel toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE05

Sorafeniib on multikinaasi inhibiitor, millel on näidatud nii antiproliferatiivseid kui antiangiogeenseid omadusi nii in vitro kui ka in vivo tingimustes.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Sorafeniib on multikinaasi inhibiitor, mis vähendab kasvajarakkude proliferatsiooni in vitro tingimustes. Sorafeniib inhibeerib tuumori kasvu atüümilistele hiirtele siirdatud inimese erinevate kasvajaliste kudede ksenograftides, millega kaasneb tuumori angiogeneesi vähenemine. Sorafeniib inhibeerib

märklaudade aktiivsust tuumoriraku siseselt (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT ja FLT-3) ja tuumori veresoontes (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 ja PDGFR-ß). RAF kinaasid on seriin/treoniin kinaasid, aga c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 ja PDGFR-ß on retseptor türosiinkinaasid.

Kliiniline efektiivsus Sorafeniibi kliinilist ohutust ja efektiivsust on uuritud hepatotsellulaarse kartsinoomi (HTK), kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi (NRK) ja diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga (DKK) patsientidel.

Hepatotsellulaarne kartsinoom Uuring 3 (uuring 100554) oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga III faasi uuring, millesse oli kaasatud 602 hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsienti. Patsientide demograafilised näitajad ja haiguse tunnused uuringu alguses olid sorafeniibi ja platseeborühmas võrreldavad järgmiste näitajate osas: staatus ECOG skaala järgi (staatus 0: 54% vs. 54%; staatus 1: 38% vs. 39%; staatus 2: 8% vs. 7%), TNM staadium (I staadium: < 1% vs. < 1%; II staadium: 10,4% vs. 8,3%; III staadium: 37,8% vs. 43,6%; IV staadium: 50,8% vs. 46,9%) ja BCLC staadium (staadium : 18,1% vs. 16,8%; staadium C: 81,6% vs. 83,2%; staadium D: < 1% vs. 0%).

Uuring peatati pärast seda, kui üldise elumuse planeeritud vaheanalüüs oli ületanud eelnevalt määratletud efektiivsuspiiri. See üldise elumuse analüüs näitas sorafeniibi statistiliselt olulist paremust platseebo ees üldise elumuse osas (HR: 0,69; p = 0,00058, vt tabel 3).

Child Pugh’ B maksakahjustusega patsientide kohta on sellest uuringust saadaval piiratud andmed ning uuringusse oli kaasatud vaid üks Child Pugh’ C patsient.

Tabel 3. Efektiivsuse tulemused hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringust 3 (uuring 100554)

Efektiivsuse parameeter Sorafeniib Platseebo P-väärtus HR Üldine elumus 46,3 34,4 0,00058* 0,69 [mediaan, nädalad (95% (40,9; 57,9) (29,4; 39,4) (0,55; 0,87) CI)] Aeg progressioonini 24,0 12,3 0,000007 0,58 [mediaan, nädalad (95% (18,0; 30,0) (11,7; 17,1) (0,45; 0,74) CI)]** CI (confidence interval) = usaldusvahemik, HR (hazard ratio) = riskitiheduste suhe (sorafeniib platseebo suhtes). * statistiliselt oluline, kuna p-väärtus oli madalam kui eelnevalt määratletud O’Brien Fleming peatuspiir väärtusega 0,0077. ** sõltumatu radioloogiline ülevaatus.

Teine rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga III faasi uuring (uuring 4, 11849) hindas sorafeniibi kliinilist kasu 226-l kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsiendil. Selles Hiinas, Koreas ja Taiwanis läbi viidud uuringus leiti soodne sorafeniibi kasu-riski suhe (HR (üldine elumus): 0,68, p = 0,01414) ja see kinnitas uuringu 3 tulemusi.

Mõlema uuringu (3 ja 4) eelnevalt määratletud tegurite osas (staatus ECOG skaala järgi, makroskoopilise vaskulaarse invasiooni ja/või ekstrahepaatiliste siirete olemasolu või puudumine) soosis riskitiheduste suhe järjekindlalt sorafeniibi, mitte platseebot. Alagruppide uuriv analüüs vihjas vähem väljendunud raviefektile patsientidel, kellel uuringu alguses olid kaugmetastaasid. Neerurakk-kartsinoom Sorafeniibi ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ravis uuriti kahes kliinilises uuringus.

Uuring 1 (uuring 11213) oli 903 patsiendil läbi viidud III faasi rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga uuring. Uuringusse kaasati ainult need patsiendid, kellel oli heledarakuline neerukartsinoom ning madal või keskmine risk MSKCC (Memorial Sloan

Kettering Cancer Center) järgi. Esmased tulemusnäitajad olid üldine elumus ja progressioonivaba elumus (PVE). Ligikaudu pooltel patsientidest oli ECOG sooritusstaatus 0 ja pooled patsientidest olid MSKCC madalas prognostilises grupis. PVE-d hindas pimemeetodil sõltumatu radioloog, kasutades RECIST kriteeriume. PVE analüüs hõlmas 342 juhtu 769 patsiendil. Mediaan PVE oli sorafeniibile randomiseeritud patsientidel 167 päeva ning platseebot saanud patsientidel 84 päeva (HR = 0,44; 95% CI: 0,35...0,55; p > 0,000001). Vanus, MSKCC prognostiline grupp, ECOG PS ja varasem ravi ei mõjutanud ravitoime suurust.

Vaheanalüüs (teine vaheanalüüs) üldise elumuse hindamiseks viidi läbi hetkel, kui 903 patsiendist 367 olid surnud. Selle analüüsi nominaalne alfa väärtus oli 0,0094. Elumuse mediaan oli 19,3 kuud sorafeniibile randomiseeritud patsientidel võrreldes platseebogrupiga, kus elumus oli 15,9 kuud (HR = 0,77; 95% CI: 0,63...0,95; p = 0,015). Selle analüüsi ajaks olid ligikaudu 200 patsienti viidud platseebolt üle sorafeniibigruppi.

Uuring 2 oli II faasi ravi katkestamise uuring pahaloomuliste metastaatiliste haigustega patsientidel, sh neerurakk-kartsinoom. Sorafeniibiga ravi saanud stabiilse haigusega patsiendid randomiseeriti platseebole või sorafeniibiga ravi jätkumisele. Progressioonivaba elumus neerurakk-kartsinoomiga patsientidel oli sorafeniibi grupis märkimisväärselt pikem (163 päeva) kui platseebo grupis (41 päeva) (p = 0,0001, HR = 0,29).

Diferentseerunud kilpnäärmekartsinoom (DKK)

Uuring 5 (uuring 14295) oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring 417-l lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise, radioaktiivsele joodile allumatu DKK-ga patsiendil. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elumus (PFS) hinnatuna pimendatud sõltumatu radioloogilise RECIST kriteeriumitel põhineva ülevaatusega. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elumus (OS), kasvaja ravivastuse määr ja ravivastuse kestus. Pärast progresseerumist lubati patsientidel jätkata avatud sorafeniibi ravirühmas.

Patsiendid kaasati uuringusse, kui nende haigus progresseerus 14 kuu jooksul pärast uuringusse registreerumist ja neil oli radioaktiivsele joodile (RAI) allumatu DKK. RAI-le allumatu DKK määratleti kui haiguskolle, mis ei näidanud RAI skaneeringul joodi neeldumist või mille kumulatiivne RAI oli ≥ 22,2 GBq või mis progresseerus pärast ravi RAI-ga 16 kuu jooksul pärast uuringusse registreerumisest või pärast kahte 16-kuulise vahega ravikuuri RAI-ga.

Mõlemas ravirühmas olid patsientide uuringueelsed demograafilised ja haigusega seotud näitajad hästi tasakaalustatud. Metastaase esines kopsudes 86%-l, lümfisõlmedes 51%-l ja luudes 27%-l patsientidest. Enne uuringusse kaasamist manustatud radioaktiivse joodi kumulatiivse aktiivsuse mediaan oli ligikaudu 14,8 GBq. Enamikul patsientidest oli papillaarne kartsinoom (56,8%), millele järgnes follikulaarne (25,4%) ja vähe diferentseerunud kartsinoom (9,6%). PFS-i mediaan oli 10,8 kuud sorafeniibirühmas võrreldes 5,8 kuuga platseeborühmas (HR = 0,587; 95% usaldusintervall (CI): 0,454, 0,758; ühepoolne p < 0,0001). Sorafeniibi toime PFS-ile oli sarnane sõltumata geograafilisest regioonist, vanusest alla või üle 60 aasta, soost, histoloogilisest alatüübist ja luumetastaaside olemasolust või puudumisest.

Üldise elumuse analüüsis, mis viidi läbi 9 kuud pärast lõpliku PFS-i analüüsi andmete kogumise lõppu, ei olnud statistilist erinevust üldises elumuses ravirühmade vahel (HR = 0,884; 95% CI: 0,633, 1,236, ühepoolne p-väärtus 0,236). Sorafeniibirühmas OS mediaani ei saavutatud, platseeborühmas oli OS mediaanväärtus 36,5 kuud platseeborühmas. 157 (75%) platseeborühma patsienti ja 61 (30%) sorafeniibirühma patsienti said avatud ravi etapis sorafeniibi.

Ravi mediaankestus topeltpimedas perioodis oli 46 nädalat (vahemik 0,3…135) sorafeniibirühmas ja 28 nädalat (vahemik 1,7…132) platseeborühmas.

RECIST kriteeriumitele vastavat täielikku ravivastust (CR) ei täheldatud. Üldine ravivastuse (CR + osaline ravivastus (PR)) määr sõltumatute radioloogiliste hindamiste kohta oli suurem sorafeniibirühmas (24 patsienti, 12,2%) kui platseeborühmas (1 patsient, 0,5%), ühepoolne p < 0,0001. Sorafeniibiga ravitud osalise ravivastusega patsientidel oli ravivastuse mediaankestus 309 päeva (95% CI: 226, 505 päeva).

Kasvaja maksimaalmõõtmetel põhinev alamrühmade post hoc analüüs näitas sorafeniibi paremat ravitoimet võrreldes platseeboga PFS-i osas patsientidel, kellel kasvaja maksimummõõtmed olid 1,5 cm või rohkem (HR 0,54 (95% CI: 0,41…0,71)); arvuliselt nõrgemat toimet täheldati patsientidel, kelle kasvaja maksimmmõõtmed olid alla 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40…1,89).

Kilpnäärmekartsinoomi algsetel sümptomitel põhinev alamrühmade post hoc analüüs näitas sorafeniibi paremat ravitoimet võrreldes platseeboga PFS-i osas nii sümptomaatilistel kui ka asümptomaatilistel patsientidel. PFS HR uuringu alguses sümptomitega patsientide alamrühmas oli 0,39 (95% CI: 0,21…0,72) ja asümptomaatiliste patsientide alamrühmas 0,60 (95% CI: 0,45…0,81).

QT-intervalli pikenemine Kliinilises farmakoloogilises uuringus mõõdeti 31 patsiendil enne ravi ja ravi järgselt QT/QTc intervalli. Võrreldes platseeboraviga uuringu alguses pikenesid pärast ühte 28-päevast ravitsüklit maksimaalse sorafeniibi kontsentratsiooni juures QTcB 4 ± 19 ms ja QTcF 9 ± 18 ms võrra. Ravijärgsel EKG monitooringul ei olnud ühegi patsiendi QTcB või QTcF > 500 ms (vt lõik 4.4).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru ja neeruvaagna kartsinoomi (välja arvatud nefroblastoomi, nefroblastomatoosi, heledarakulise sarkoomi, mesoblastilise nefroomi, neeru medullaarse kartsinoomi ja rabdoidse neerukasvaja), maksa ja intrahepaatiliste sapiteede kartsinoomi (välja arvatud hepatoblastoomi) ning diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine Pärast sorafeniibi tablettide manustamist on keskmine suhteline biosaadavus võrreldes suukaudse lahusega 38...49%. Absoluutset biosaadavust ei ole teada. Pärast suukaudset manustamist saavutab sorafeniib maksimaalse plasmakontsentratsiooni ligikaudu 3 tunni pärast. Manustatuna koos kõrge rasvasisaldusega toiduga vähenes sorafeniibi imendumine 30% võrreldes tühja kõhu tingimustes manustamisega. Keskmine C ja AUC suurenesid vähem kui proportsionaalselt annustes üle 400 mg kaks korda max ööpäevas. Sorafeniibi seondumine inimese plasmavalkudega in vitro tingimustes on 99,5%. Sorafeniibi korduva 7 päeva jooksul manustamise tulemusel tekib võrreldes üksikannuse manustamisega 2,5...7-kordne kumuleerumine. Sorafeniibi tasakaalukontsentratsioon saabub 7 päevaga; keskmise maksimaalse ja minimaalse püsikontsentratsiooni suhe on vähem kui 2. Kaks korda ööpäevas annuses 400 mg manustatud sorafeniibi tasakaalukontsentratsioone hinnati DKK, NRK ja HTK-ga patsientidel. Kõige suuremat keskmist kontsentratsiooni täheldati DKK-ga patsientidel (ligikaudu kaks korda suurem, kui täheldati NRK ja HTK-ga patsientidel), kuigi varieeruvus oli kasvaja kõigi tüüpide lõikes suur. Kontsentratsiooni suurenemise põhjus DKK-ga patsientidel ei ole teada. Biotransformatsioon ja eritumine Sorafeniibi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 25...48 tundi. Sorafeniib metaboliseerub peamiselt maksas, läbides oksüdatiivse metabolismi, mida vahendab CYP 3A4, samuti glükuronisatsiooni teel, mida vahendab UGT1A9. Sorafeniibi konjugaadid võivad mao-sooletraktis bakteriaalse glükuronidaasi toimel laguneda, võimaldades konjugeerimata toimeaine reabsorbtsiooni. Neomütsiiniga koosmanustamisel see protsess häirub, mistõttu sorafeniibi biosaadavus väheneb keskmiselt 54%.

Püsikontsentratsiooni tingimustes moodustab sorafeniib ligikaudu 70...85% tsirkuleerivast ainest.

Sorafeniibil on identifitseeritud kaheksa metaboliiti, millest viis on sedastatud plasmas. Peamisel plasmas tsirkuleerival sorafeniibi metaboliidil (püridiin N-oksiid) on in vitro tingimustes sarnane tugevus sorafeniibiga. Püsikontsentratsiooni tingimustes moodustab see metaboliit ligikaudu 9...16% tsirkuleerivast ainest.

Pärast sorafeniibi lahuse 100 mg annuse suukaudset manustamist eritus 96% annusest 14 päeva jooksul; 77% eritus roojaga ja 19% annusest uriiniga glükuroniseeritud metaboliitidena. Muutumatul kujul sorafeniibi (moodustas annusest 51%) sedastati roojast, kuid mitte uriinist, mis viitab sellele, et muutumatul kujul toimeaine sapiga eritumine võib mõjutada sorafeniibi eliminatsiooni.

Farmakokineetika patsientide erirühmades Demograafiliste andmete analüüsi põhjal ei ole seost farmakokineetika ning vanuse (kuni 65 aastat), soo või kehakaalu vahel.

Lapsed Sorafeniibi farmakokineetilisi uuringuid lastel ei ole läbi viidud.

Rass Valgenahaliste ja asiaatide vahel kliiniliselt asjakohaseid erinevusi farmakokineetikas ei ole.

Neerukahjustus Neljas I faasi kliinilises uuringus oli püsikontsentratsiooni tingimustes sorafeniibi ekspositsioon sarnane nii kerge või mõõduka neerukahjustusega kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kliinilises farmakoloogilises uuringus (sorafeniibi üksikannus 400 mg) ei täheldatud ei normaalse neerufunktsiooniga ega kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel mingit seost sorafeniibi ekspositsiooni ja neerufunktsiooni vahel. Dialüüsi vajavate patsientide kohta andmed puuduvad.

Maksakahjustus Child-Pugh’ A või B (kerge kuni mõõduka) maksakahjustusega hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HTK) patsientidel olid ekspositsiooni näitajad võrreldavad ning jäid samadesse piiridesse kui ilma maksakahjustuseta patsientidel. Sorafeniibi farmakokineetika (FK) Child-Pugh’ A või B-ga ilma HTK- ta patsientidel oli sarnane FK-ga tervetel vabatahtlikel. Puuduvad andmed patsientide kohta, kellel on Child-Pugh’ C (raske) maksakahjustus. Sorafeniib eritub peamiselt maksa kaudu ning ekspositsioon võib sellel patsiendirühmal suureneda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sorafeniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati hiirtel, rottidel, koertel ja küülikutel. Korduvtoksilisuse uuringutes ilmnesid muutused (degeneratsioonid ja regeneratsioonid) erinevates organites ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kui oodatavad kliinilised ekspositsioonid (põhineb AUC võrdlustel). Pärast korduvate annuste manustamist noortele ja kasvavatele koertele täheldati toimeid luudele ja hammastele ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kliinilisest ekspositsioonist. Muutuste hulgas olid reieluu kasvuplaadi ebaregulaarne paksenemine, luuüdi hüpotsellulaarsus muutunud kasvuplaadi läheduses ning muutused hammaste dentiinis. Sarnaseid toimeid täiskasvanud koertel ei ilmnenud.

Genotoksilisuse uuringud viidi läbi standardprogrammina; metaboolse aktivatsiooni juuresolekul sagenesid klastogeensuse uuringutes in vitro imetaja rakuliinides (Hiina hamstri munasarjarakud) kromosoomide struktuurimuutused. Amesi testis või in vivo hiire mikronukleuste testis ei osutunud sorafeniib genotoksiliseks. Üks vaheprodukt tootmisprotsessis, mis on ka lõplikus toimeaines olemas (< 0,15%), osutus mutageenseks in vitro bakteriraku testis (Amesi test). Lisaks oli genotoksilisuse testide paketis testitud sorafeniibi partiis PAPE sisaldus 0,34%. 2-aastases hiirte kantserogeensuse uuringus esines käärsoole adenokartsinoomi juhtumeid, mis olid seotud raske hüperplaasia ja põletikuga, ning 2-aastases rottide kantserogeensuse uuringus esines pankrease saarekeste adenoomi juhtumeid. Mõlemas kantserogeensuse uuringus saavutatud süsteemsed

ekspositsioonid olid soovitatava annuse korral madalamad kui inimestel. Täheldatud juhtumite arv oli väike ja nende leidude kliiniline olulisus on teadmata.

Sorafeniibi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole loomadel spetsiifilisi katseid läbi viidud. Siiski võib oodata kõrvaltoimeid fertiilsusele nii meestel kui naistel, sest korduvannuse uuringutes loomadel ilmnesid isastel ja emastel loomadel muutused reproduktiivorganites ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kui oodatavad kliinilised ekspositsioonid (põhineb AUC võrdlustel). Tüüpilised muutused rottidel olid munandite, munandimanuste, prostata ja seemnepõite degeneratsioon ning retardatsioon. Emastel rottidel ilmnes corpora lutea tsentraalne nekroos ja follikulaarse arengu pidurdumine munasarjades. Koertel ilmnes munandites tubulaarne degeneratsioon ja oligospermia.

Sorafeniib on embrüotoksiline ja teratogeenne rottidel ning küülikutel ekspositsioonide juures, mis on väiksemad kliinilisest ekspositsioonist. Ilmnenud toimeteks olid emaslooma ja loote kaalu vähenemine, loote resorptsiooni ja väliste ning vistseraalsete malformatsioonide suurem esinemissagedus.

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et sorafeniibtosilaat on potentsiaalselt püsiv, bioakumuleeruv ja keskkonnale mürgine. Keskkonnariskide hindamise teave on kättesaadav ravimi Euroopa avalikus hindamisaruandes (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Hüpromelloos 2910 (E464) Naatriumkroskarmelloos (E468) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Magneesiumstearaat (E470b) Naatriumlaurüülsulfaat (E514)

Tableti kate Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Alumiinium-OPA/Alu/PVC blistrid 3 aastat

Alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrid 3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Alumiinium-OPA/Alu/PVC blistrid See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrid Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

28, 56, 112 õhukese polümeerikattega tabletti alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrites. 56 x 1, 112 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud üksikannustega blistrites. 60 õhukese polümeerikattega tabletti alumiinium-OPA/Alu/PVC blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

See ravimpreparaat võib olla potentsiaalselt ohtlik keskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

1010020

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.09.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.03.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026