RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steglatro 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Steglatro 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Steglatro 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab ertugliflosiin-L-püroglutaamhapet, mis vastab 5 mg ertugliflosiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 28 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Steglatro 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab ertugliflosiin-L-püroglutaamhapet, mis vastab 15 mg ertugliflosiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 85 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Steglatro 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosad 6,4 x 6,6 mm kolmnurgakujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „701“ ja teine külg on sile.

Steglatro 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Punased 9,0 x 9,4 mm kolmnurgakujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „702“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Steglatro on näidustatud puudulikult kontrollitud 2. tüüpi diabeedi raviks täiskasvanutele lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

Uuringute tulemusi ravikombinatsioonide kohta, mõju kohta glükeemilisele kontrollile, kardiovaskulaarsetele sündmustele ja uuritud patsientide erirühmadele, vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ertugliflosiini soovitatav algannus on 5 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes taluvad ertugliflosiini annust 5 mg üks kord ööpäevas ja vajavad täiendavat glükeemilist kontrolli, saab annust suurendada 15 mg-ni üks kord ööpäevas.

Kui ertugliflosiini kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga või insuliini sekretsiooni soodustava ainega, võib olla vajalik insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine annust hüpoglükeemia riski tõttu vähendada (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8). Ringleva veremahu vähenemisega patsientidel on enne ravi alustamist ertugliflosiiniga soovitatav see seisund korrigeerida (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus

Kui annus jääb võtmata, tuleb see võtta niipea, kui see patsiendile meenub. Patsiendid ei tohi võtta kaht Steglatro annust ühel ja samal päeval.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Soovitatav on hinnata neerufunktsiooni enne Steglatro’ga ravi alustamist ja perioodiliselt edaspidi (vt lõik 4.4).

Selle ravimpreparaadiga ei ole soovitatav ravi alustada patsientidel, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) on alla 45 ml/min/1,73 m2 või kreatiniini kliirens (CrCl) on alla 45 ml/min (vt lõik 4.4).

Patsientidel, kelle eGFR on ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2 tuleb alustada ravi Steglatro annusega 5 mg ja suurendada seda glükeemilise kontrolli saavutamiseks vastavalt vajadusele kuni annuseni 15 mg.

Kuna ertugliflosiini glükeemiat vähendav toime on mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenenud ja raske neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt puudub, tuleb täiendava glükeemilise kontrolli vajadusel kaaluda teiste hüperglükeemiavastaste ainete lisamist (vt lõik 4.4).

Ravi Steglatro’ga tuleb lõpetada, kui eGFR on püsivalt alla 30 ml/min/1,73 m2 või CrCl on püsivalt alla 30 ml/min. Steglatro’t ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel, lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-

stage renal disease, ESRD) patsientidel või dialüüsi saavatel patsientidel, sest puuduvad kliinilised andmed tõendamaks efektiivsust nendel patsientidel.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole ertugliflosiini annuse muutmine vajalik. Ertugliflosiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel; neil patsientidel ei ole seda soovitatav kasutada (vt lõik 5.2). Eakad Ertugliflosiini annuse kohandamine vastavalt vanusele ei ole soovitatav. Arvestada tuleb neerufunktsiooniga ja ringleva veremahu vähenemise riskiga (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed Ertugliflosiini ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Steglatro’t tuleb võtta suu kaudu üks kord ööpäevas, hommikuti, koos toiduga või ilma.

Neelamisraskuste esinemisel saab tableti purustada või peenestada, sest see on toimeainet kiiresti vabastav ravimvorm.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine teave

Steglatro’t ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel. See võib nendel patsientidel suurendada diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) riski.

Hüpotensioon/vähenenud veremaht

Ertugliflosiin põhjustab osmootset diureesi, mis võib viia intravaskulaarse mahu vähenemiseni. Seetõttu võib pärast ravi alustamist Steglatro’ga tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.8), eeskätt neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (eGFR alla 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl on alla 60 ml/min), eakatel patsientidel (≥ 65-aastased), diureetikume kasutavatel patsientidel või hüpertensioonivastast ravi saavatel patsientidel, kellel on anamneesis hüpotensioon. Enne ravi alustamist Steglatro’ga tuleb hinnata ringleva vere mahtu ning näidustuse korral seda korrigeerida. Pärast ravi alustamist tuleb patsienti jälgida nähtude ja sümptomite suhtes.

Tulenevalt toimemehhanismist indutseerib ertugliflosiin osmootset diureesi ja suurendab seerumi kreatiniinisisaldust ning vähendab eGFR. Seerumi kreatiniinisisalduse tõus ja eGFR langus olid mõõduka neerukahjustusega patsientidel suuremad (vt lõik 4.8).

Seisundite korral, millega võib kaasneda vedelikukaotus (nt seedetrakti haigus), on soovitatav hoolikalt jälgida ertugliflosiini kasutavate patsientide ringleva vere mahtu (nt füüsiline läbivaatus, vererõhu mõõtmised, laboratoorsed uuringud, sh hematokrit) ja elektrolüütide tasakaalu. Tuleb kaaluda ertugliflosiini ajutist ärajätmist, kuni vedelikukaotus on korrigeeritud.

Diabeetiline ketoatsidoos

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud harvadest DKA juhtudest, sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud, patsientidel, kes said ravi naatriumi-glükoosi kotransporter-2 (SGLT2) inhibiitoritega, sh ertugliflosiiniga. Mitmetel juhtudel oli patsiendi seisund atüüpiline, üksnes mõõdukalt suurenenud veresuhkru väärtustega (alla 14 mmol/l (250 mg/dl)). Ei ole teada, kas DKA esinemine on tõenäolisem ertugliflosiini suuremate annuste kasutamisel.

DKA võimalusega peab arvestama juhul kui tekivad mittespetsiifilised sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, isutus, kõhuvalu, liigne janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Sõltumata veresuhkru tasemest tuleb nende sümptomite tekkimisel patsienti otsekohe uurida ketoatsidoosi suhtes. Patsientidel, kellel kahtlustatakse või on diagnoositud DKA, tuleb ravi ertugliflosiiniga otsekohe lõpetada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suure kirurgilise protseduuri või ägeda haigusseisundi tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse ketoonide sisalduse jälgimist. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi ertugliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne ravi alustamist ertugliflosiiniga tuleb arvesse võtta patsiendi anamneesis olevaid tegureid, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket.

Patsiendid, kellel võib olla suurem risk DKA tekkeks, sh beetarakkude väikese funktsionaalse reserviga patsiendid (nt madala C-peptiidide sisaldusega 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid või latentse autoimmuunse suhkurtõvega täiskasvanud (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) patsiendid või pankreatiidi anamneesiga patsiendid); patsiendid, kelle seisund põhjustab piiratud toidutarbimist või raskekujulist dehüdratsiooni; vähendatud insuliiniannusega patsiendid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, kirurgilise operatsiooni või alkoholi kuritarvitamise tagajärjel. Sellistel patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitorite kasutamisel olla ettevaatlik. SGLT2 inhibiitoriga ravi taasalustamine patsientidel, kellel tekkis eelneva ravi ajal SGLT2 inhibiitoriga DKA, ei ole soovitatav, välja arvatud juhul kui on selgunud ja kõrvaldatud muu selgelt soodustav tegur.

Ertugliflosiini ohutus ja efektiivsus 1 tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei ole tõestatud ja ertugliflosiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientide raviks. Kliiniliste uuringute piiratud andmed viitavad sellele, et 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes saavad ravi SGLT2 inhibiitoritega, esineb DKA sageli.

Alajäseme amputatsioonid

Pikaajalises kardiovaskulaarsete tulemuste kliinilises uuringus VERTIS CV (Ertugliflosiini efektiivsuse ja ohutuse kardiovaskulaarne hindamine, eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), mis on 2. tüüpi diabeedi ja kinnitatud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel teostatud uuring, teatati 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeborühma puhul mittetraumaatilise põhjusega alajäseme (peamiselt varvaste) amputatsioonidest vastavalt esinemissagedusega 2% (0,57 juhuga isikut 100 patsiendiaasta kohta), 2,1% (0,60 juhuga isikut 100 patsiendiaasta kohta) ja 1,6% (0,47 juhuga isikut 100 patsiendiaasta kohta). Alajäseme amputatsioonide juhtude esinemuse määrad olid 5 mg ertugliflosiini ja 15 mg ertugliflosiini ning platseeborühma puhul vastavalt 0,75 ja 0,96 vs. 0,74 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Pikaajalistes 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilistes uuringutes SGLT2 inhibiitoritega on täheldatud alajäseme (peamiselt varvaste) amputatsiooni juhtude sagenemist. Ei ole teada, kas see on ravimiklassile omane efekt. On oluline nõustada diabeediga patsiente rutiinse ennetava jalahoolduse vajadusest.

Neerukahjustus

Ertugliflosiini glükeemilise kontrolli efektiivsus sõltub neerufunktsioonist, mõõduka neerukahjustusega patsientidel on glükeemilise kontrolli efektiivsus vähenenud ja raske neerukahjustusega patsientidel toime tõenäoliselt puudub (vt lõik 4.2).

Ravi Steglatro’ga ei tohi alustada patsientidel, kelle eGFR on alla 45 ml/min/1,73 m2 või CrCl on alla 45 ml/min. Ravi Steglatro’ga tuleb efektiivsuse vähenemise tõttu lõpetada, kui eGFR on püsivalt alla 30 ml/min/1,73 m2 või CrCl on püsivalt alla 30 ml/ml.

Neerufunktsiooni on soovitatav jälgida järgnevalt:

• Enne ravi alustamist ertugliflosiiniga ja perioodiliselt ravi ajal (vt lõik 4.2).
• Sagedamini patsientidel, kelle eGFR on alla 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl on alla 60 ml/min.

Hüpoglükeemia tekkimine kasutamisel koos insuliini ja insuliini sekretsiooni soodustavate ainetega

Ertugliflosiin võib suurendada hüpoglükeemia riski, kui seda kasutatakse kombinatsioonis insuliini ja/või insuliini sekretsiooni soodustava ainega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat (vt lõik 4.8). Seetõttu võib olla vajalik kasutada kombinatsioonis ertugliflosiiniga insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine väiksemaid annuseid, et minimeerida hüpoglükeemia riski (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Suguelundite seeninfektsioonid

Ertugliflosiin suurendab riski suguelundite seeninfektsioonide tekkeks. SGLT2 inhibiitoritega läbi viidud uuringutes oli patsientidel, kellel olid anamneesis suguelundite seeninfektsioonid, ning ümberlõikamata meestel suurem tõenäosus suguelundite seeninfektsioonide tekkeks (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida ja vastavalt ravida.

Kuseteede infektsioonid Glükoosi eritumine uriiniga võib olla seotud kuseteede infektsioonide suurenenud tekkeriskiga (vt lõik 4.8). Püelonefriidi või urosepsise ravimisel tuleb kaaluda ertugliflosiini ajutist ärajätmist.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen)

SGLT2 inhibiitoreid kasutanud nais- ja meespatsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks). Tegemist on harvaesineva, kuid raske ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Steglatro võtmine lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastamine).

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel võib olla suurem risk ringleva veremahu vähenemiseks ja neerukahjustuse tekkeks. 65-aastastel ja vanematel patsientidel, kes said ravi ertugliflosiiniga, esines ringleva veremahu vähenemisega seotud kõrvaltoimeid sagedamini kui noorematel patsientidel. Pikaajalises kardiovaskulaarsete tulemuste uuringus VERTIS CV oli 65-aastaste ja vanemate patsientide ravi efektiivsus ja ohutus sarnane alla 65-aastastel patsientidel täheldatuga (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Südamepuudulikkus

Ertugliflosiini kliinilistes uuringutes puudub kogemus NYHA (New York Heart Association) IV staadiumi patsientidega.

Uriini laboratoorsed analüüsid

Tulenevalt ravimi toimemehhanismist on Steglatro’t võtvate patsientide uriinianalüüs glükoosile positiivne. Glükeemilise kontrolli jälgimiseks tuleb kasutada teisi meetodeid.

Häired 1,5 anhüdroglütsitooli (1,5 AG) meetodiga uuringul

Glükeemilise kontrolli jälgimiseks ei ole soovitatav kasutada 1,5 AG uuringut, sest SGLT2 inhibiitoreid võtvate patsientide puhul ei ole 1,5 AG mõõtmised glükeemilise kontrolli hindamiseks usaldusväärsed. Glükeemilise kontrolli jälgimiseks tuleb kasutada alternatiivseid meetodeid. Laktoos

Steglatro sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid Ertugliflosiin võib soodustada diureetikumide diureetilist toimet ja võib suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4). Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained, näiteks sulfonüüluurea preparaadid põhjustavad hüpoglükeemiat. Ertugliflosiin võib suurendada hüpoglükeemia riski, kui seda kasutatakse kombinatsioonis insuliini ja/või insuliini sekretsiooni soodustava ainega. Kasutamisel kombinatsioonis ertugliflosiiniga võib seetõttu olla vajalik kasutada insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine väiksemat annust (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toimed ertugliflosiini farmakokineetikale Ertugliflosiini peamine kliirensi mehhanism on metabolism UGT1A9 ja UGT2B7 vahendusel.

Koostoimete uuringud ühekordse annusega, mis viidi läbi tervetel isikutel, viitavad sellele, et ertugliflosiini farmakokineetika ei muutu sitagliptiini, metformiini, glimepiriidi ega simvastatiini toimel.

Rifampitsiini (uridiin-5-difosfo-glükuronüültransferaasi [UGT] ja tsütokroom P450 [CYP] indutseerija) korduvate annuste manustamine vähendab ertugliflosiini kontsentratsioonikõveraalust pindala (AUC) ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ) vastavalt 39% ja 15% võrra. Seda ekspositsiooni vähenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks ning seetõttu ei ole annuse kohandamine soovitatav. Teiste indutseerijate (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) puhul ei ole oodata kliiniliselt olulist toimet. UGT inhibiitorite mõju ertugliflosiini farmakokineetikale ei ole kliiniliselt uuritud, kuid UGT inhibeerimise tagajärjel tekkinud ertugliflosiini ekspositsioonide võimalikku suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Ertugliflosiini toimed teiste ravimpreparaatide farmakokineetikale Koostoimete uuringud tervetel vabatahtlikel viitavad sellele, et ertugliflosiinil puudus kliiniliselt oluline mõju sitagliptiini, metformiini ja glimepiriidi farmakokineetikale.

Simvastatiini samaaegsel manustamisel ertugliflosiiniga suurenesid simvastatiini AUC ja C vastavalt 24% ja 19% ning simvastatiinhappe AUC ja C vastavalt 30% ja 16%. Simvastatiini ja simvastatiinhappe kontsentratsioonide väikeste tõusude mehhanism ei ole teada, kuid see ei toimu orgaanilist aniooni transportiva polüpeptiidi (OATP) inhibeerimise teel ertugliflosiini poolt. Neid suurenemisi ei peeta kliiniliselt oluliseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ertugliflosiini kasutamise kohta rasedatel naistel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsete tulemuste põhjal võib ertugliflosiin kahjustada renaalset arengut ja küpsemist (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi Steglatro’t raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Puudub teave selle kohta, kas ertugliflosiini leidub inimese rinnapiimas, millised on mõjud rinnaga toidetud lapsele või kuidas see mõjutab rinnapiima tootmist. Ertugliflosiini on leitud lakteerivate rottide piimas ning see põhjustas kõrvaltoimeid lakteerivate rottide järglastel. Juveniilsetel rottidel on täheldatud farmakoloogilisi toimeid (vt lõik 5.3). Kuna inimese neerude küpsemine toimub looteeas ning esimesel kahel eluaastal, kui on oht ravimi saamiseks rinnaga toitmisel, ei saa välistada riski vastsündinule/imikule. Steglatro’t ei tohi imetamise ajal kasutada. Fertiilsus

Ertugliflosiini mõju inimeste viljakusele ei ole uuritud. Loomkatsetes ei täheldatud toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ertugliflosiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientide tähelepanu tuleb juhtida hüpoglükeemia riskile, kui Steglatro’t kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga või insuliini sekretsiooni soodustava ainega, ning suurenenud riskile kõrvaltoimete, nt posturaalse pearingluse tekkeks ringleva veremahu vähenemise korral (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ertugliflosiini ohutust ja taluvust hinnati 7 platseebokontrolliga või aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus, milles osales kokku 3409 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja kes said 5 mg või 15 mg ertugliflosiini. Lisaks hinnati ertugliflosiini ohutust ja talutavust 2. tüüpi diabeediga ja kinnitatud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel uuringus VERTIS CV (vt lõik 5.1), kus osales kokku 5493 patsienti, keda raviti 5 mg või 15 mg ertugliflosiiiniga keskmise ekspositsiooni kestusega 2,9 aastat.

Steglatro 5 mg ja 15 mg platseebokontrolliga uuringute kokkuvõte Põhiline ohutushinnang hõlmas kolme 26-nädalase kestusega platseebokontrolliga uuringut. Ühes uuringus kasutati ertugliflosiini monoteraapiana ja kahes uuringus täiendava ravina (vt lõik 5.1). Need andmed peegeldavad ertugliflosiini kasutamist 1029 patsiendil keskmise ekspositsiooni kestusega ligikaudu 25 nädalat. Patsiendid said üks kord ööpäevas 5 mg ertugliflosiini (N=519), 15 mg ertugliflosiini (N=510) või platseebot (N=515).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilise programmi raames olid kuseteede infektsioonid, vulvovaginaalne seeninfektsioon ning teised naiste suguelundite seeninfektsioonid. Tõsine DKA esines harva (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool loetletud kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile, igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed platseebokontrolliga ja aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsest kogemusest

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Kuseteede infektsioonid† Sage Candida-balaniit ja teised meeste suguelundite Teadmata Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen)*,a Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpoglükeemia*,†† Harv DKA*,† Vaskulaarsed häired Sage Ringleva veremahu vähenemine*,† Naha ja nahaaluskoe kahjustused Teadmata Löövea Neerude ja kuseteede häired Sage Rohke urineerimine‡

Aeg-ajalt Düsuuria, kreatiniini sisalduse suurenemine Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage Vulvovaginaalne kihelus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Janu§ Uuringud Sage Seerumi lipiididesisalduse muutus¶, * Vt lõik 4.4. † Vt lisainfot järgnevates alalõikudes. ‡ Hõlmab: pollakisuuria, urineerimistung, polüuuria, uriinihulga suurenemine ja noktuuria. § Hõlmab: janu ja polüdipsia. ¶ Keskmised protsentuaalsed muutused võrreldes ravieelsega 5 mg ertugliflosiini ja 15 mg ertugliflosiini versus platseebo puhul olid vastavalt järgmised: madala tihedusega lipoproteiinide kolesterool (LDL-C) 5,8% ja 8,4% versus 3,2%; üldkolesterool 2,8% ja 5,7% versus 1,1%; kuid kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (HDL-C) puhul 6,2% ja 7,6% versus 1,9%. Mediaansed protsentuaalsed muutused võrreldes ravieelsega 5 mg ja 15 mg ertugliflosiini versus platseebo puhul olid vastavalt järgmised: triglütseriidid -3,9% ja -1,7% versus 4,5%. ** Isikute protsent, kellel esines vähemalt ühel korral hemoglobiinisisalduse suurenemine > 2,0 g/dl, oli 5 mg ja 15 mg ertugliflosiini rühmades (vastavalt 4,7% ja 4,1%) suurem kui platseeborühmas (0,6%). ¶¶ Isikute protsent, kellel esines mis tahes ajahetkel vere uurealämmastiku (BUN) väärtuse suurenemine ≥ 50% ja >normi ülempiiri (ULN) väärtuse, oli arvuliselt suurem 5 mg ertugliflosiini rühmas ja suurem 15 mg ertugliflosiini rühmas (vastavalt 7,9% ja 9,8%) võrreldes platseeborühmaga (5,1%). a Kõrvaltoimed on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve käigus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ringleva veremahu vähenemine Ertugliflosiin põhjustab osmootset diureesi, mis võib viia intravaskulaarse veremahu vähenemiseni ning veremahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete tekkeni. Platseebokontrolliga uuringute koondandmetel oli ringleva veremahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete (dehüdratsioon, posturaalne pearinglus, presünkoop, sünkoop, hüpotensioon ja ortostaatiline hüpotensioon) esinemissagedus väike (< 2%) ning ei erinenud märkimisväärselt ertugliflosiini ja platseebo rühmades. Laiemate III faasi koonduuringute alarühma analüüsis oli isikutel, kelle eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, kes olid ≥ 65-aastased või kes said ravi diureetikumidega, ringleva veremahu vähenemise esinemissagedus ertugliflosiini rühmades suurem kui võrdlusrühmas (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Isikutel, kelle eGFR

< 60 ml/min/1,73 m2, olid esinemissagedused 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja võrdlusrühmades vastavalt 5,1%, 2,6% ja 0,5% ning isikutel, kelle eGFR oli 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, olid esinemissagedused vastavalt 6,4%, 3,7% ja 0%.

Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia dokumenteeritud esinemissagedus oli platseebokontrolliga koonduuringutes 5 mg ja 15 mg ertugliflosiini rühmades (5% ja 4,5%) suurenenud võrreldes platseeboga (2,9%). Selles populatsioonis oli raske hüpoglükeemia esinemissagedus kõigis rühmades 0,4%. Kui ertugliflosiini kasutati monoteraapiana, oli hüpoglükeemiliste sündmuste esinemissagedus mõlemas ertugliflosiini rühmas 2,6% ja platseeborühmas 0,7%. Kui seda kasutati lisaks metformiinile, oli hüpoglükeemiliste sündmuste esinemissagedus 5 mg ertugliflosiini rühmas 7,2%, 15 mg ertugliflosiini rühmas 7,8% ja platseeborühmas 4,3%. Kui ertugliflosiini lisati metformiinile ja võrreldi sulfonüüluureaga, oli hüpoglükeemia esinemissagedus suurem sulfonüüluurea kasutamisel (27%) võrreldes ertugliflosiiniga (5,6% ja 8,2% vastavalt ertugliflosiini annustega 5 mg ja 15 mg).

VERTIS CV alamuuringutes, kus ertugliflosiin lisati insuliinile koos metformiiniga või ilma, olid dokumenteeritud hüpoglükeemia esinemissagedused 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseebo kasutamisel vastavalt 39,4%, 38,9% ja 37,5%. Kui ertugliflosiin lisati sulfonüüluureale, olid 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseebo kasutamisel hüpoglükeemia esinemissagedused vastavalt 7,3%, 9,3% ja 4,2%. Kui ertugliflosiin lisati metformiinile ja sulfonüüluureale, olid 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseebo kasutamisel hüpoglükeemia esinemissagedused vastavalt 20%, 26,5% and 14,5%.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said baasravina insuliine, sulfonüüluureat või meglitiniide, oli dokumenteeritud hüpoglükeemia esinemissagedus 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseebo kasutamisel vastavalt 36%, 27% ja 36% (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Diabeetiline ketoatsidoos Uuringus VERTIS CV tuvastati ketoatsidoos 19 ertugliflosiiniga ravitud patsiendil (0,3%) ja kahel platseebot saanud patsiendil (0,1%). 7 muu III faasi kliinilise uuringu raames ertugliflosiini arendusprogrammis tuvastati ketoatsidoos 3 ertugliflosiiniga ravitud patsiendil (0,1%) ja 0 (0%) võrdlusravi saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine/glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine ja neerude kõrvaltoimed Esialgsed keskmise kreatiniinisisalduse suurenemised ja keskmise eGFR vähenemised ertugliflosiiniga ravitud patsientidel olid üldiselt mööduvad ravi jätkamisel. Ravieelselt mõõduka neerukahjustusega patsientidel olid keskmised muutused ulatuslikumad ning need ei taastunud ravieelse tasemeni 26. nädalaks; need muutused olid pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Uuringus VERTIS CV seostati ravi ertugliflosiiniga esialgse keskmise eGFRi langusega (6. nädalaks, 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeborühma patsientidel vastavalt -2,7, -3,8 ja -0,4 ml/min/1,73 m2), millele järgnes taastumine ravieelse taseme suunas. Pikaajalist (kuni 260. nädalani kestvat) jätkuvat ravi ertugliflosiiniga seostati eGFRi väärtuse aeglasema langusega võrreldes platseeboga.

Uuringus VERTIS CV olid neerudega seotud kõrvaltoimete (nt äge neeruvigastus, neerukahjustus, äge prerenaalne puudulikkus) esinemissagedused üldpopulatsioonis 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi korral vastavalt 4,2%, 4,3% and 4,7% ja eGFR väärtuse korral vahemikus 30 kuni vähem kui 60 ml/min/1,73 m2 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi korral vastavalt 9,7%, 10% ja 10,2%. Suguelundite seeninfektsioonid Kolme platseebokontrolliga kliinilise uuringu koondandmetel esines naiste suguelundite seeninfektsioone (nt suguelundite kandidiaas, suguelundite seeninfektsioon, tupeinfektsioon, vulviit,

vulvovaginaalne kandidiaas, vulvovaginaalne seeninfektsioon, vulvovaginiit) 9,1%, 12% ja 3% naistest, kes said vastavalt 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi. Naistel esines ravi katkestamist suguelundite seeninfektsiooni tõttu 0,6% ja 0% patsientidest, kes said ravi vastavalt ertugliflosiini ja platseeboga (vt lõik 4.4).

Samade koondandmete järgi esines meeste suguelundite seeninfektsioone (nt Candida-balaniit, balanopostiit, suguelundite infektsioon, suguelundite seeninfektsioon) 3,7%, 4,2% ja 0,4% meestest, kes said vastavalt 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi. Meeste suguelundite seeninfektsioone esines sagedamini ümberlõikamata meestel. Meestel esines ravi katkestamist suguelundite seeninfektsiooni tõttu 0,2% ja 0% patsientidest, kes said ravi vastavalt ertugliflosiini ja platseeboga. Harvadel juhtudel teatati fimoosist ja mõnikord teostati ümberlõikus (vt lõik 4.4). Kuseteede infektsioonid Uuringus VERTIS CV esines kuseteede infektsioone 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi saanud patsientidest vastavalt 12,2%, 12% ja 10,2%. Tõsiste kuseteede infektsioonide esinemissagedused 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi saanud patsientidest olid vastavalt 0,9%, 0,4% ja 0,8%.

7 muu III faasi kliinilise uuringu raames ertugliflosiini arendusprogrammis olid kuseteede infektsioonide esinemissagedused 5 mg ertugliflosiini ja 15 mg ertugliflosiini saanud rühmades 4% ja 4,1% ning platseeborühmas 3,9% patsientidest. Enamik juhtudest olid kerged või mõõdukad ja ühestki tõsisest juhust ei teatatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt VV lliissaa)) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetel isikutel ei täheldatud mingeid toksilisi toimeid ertugliflosiini ühekordsete annustega kuni 300 mg ja korduvate annustega kuni 100 mg ööpäevas 2 nädala jooksul; üleannustamise potentsiaalseid ägedaid sümptomeid ega nähtusid ei tuvastatud.

Üleannustamise korral tuleb rakendada tavalisi toetavaid meetmeid (nt imendumata ravimi eemaldamine seedetraktist, kliiniline monitoorimine ja toetava ravi alustamine) vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile. Ertugliflosiini eemaldamist hemodialüüsi abil ei ole uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibiitorid, ATC-kood: A10BK04.

Toimemehhanism

SGLT2 on põhiline transportvalk, mis vastutab glükoosi tagasiimendumise eest vereringesse glomerulaarfiltraadist. Ertugliflosiin on tugev, selektiivne ja pöörduva toimega SGLT2 inhibiitor. Inhibeerides SGLT2, vähendab ertugliflosiin filtreeritud glükoosi renaalset tagasiimendumist ja alandab glükoosi renaalset lävendit, seeläbi suurendades glükoosi eritumist uriiniga.

Farmakodünaamilised toimed

Glükoosi eritumine uriiniga ja uriini kogus Pärast ertugliflosiini ühekordset ja korduvat manustamist täheldati tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel annusest sõltuvat uriiniga erituva glükoosi hulga suurenemist. Annuse-vastuse mudel viitab sellele, et ertugliflosiini annused 5 mg ja 15 mg põhjustavad 2. tüüpi diabeediga patsientidel peaaegu maksimaalse glükoosi eritumise uriiniga (urinary glucose excretion, UGE), mis moodustab vastavalt 87% ja 96% maksimaalsest inhibeerimisest. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Nii glükeemilise kontrolli paranemine kui ka kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähenemine on 2. tüüpi diabeedi ravi lahutamatud osad.

Ertugliflosiini on uuritud ainsa ravimina ja kombinatsioonis metformiiniga, sitagliptiiniga, sulfonüüluureaga, insuliiniga (koos metformiiniga või ilma), metformiini pluss sitagliptiiniga, metformiini pluss sulfonüüluureaga ja võrreldes sulfonüüluureaga (glimepiriid). Ertugliflosiini on uuritud ka 2. tüüpi diabeediga ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel.

Ertugliflosiini glükeemilist efektiivsust ja ohutust on uuritud 7 mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebo- või aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud III faasi kliinilises uuringus, milles osales 4863 2. tüüpi diabeediga patsienti, sh üks uuring 468 mõõduka neerukahjustusega patsiendil. Uuritavad jagunesid rassi järgi: 76,8% valgenahalised, 13,3% aasia päritolu, 5,0% mustanahalised ja 4,8% muud. Hispaania või latiino päritolu patsiendid moodustasid populatsioonist 24,2%. Patsientide keskmine vanus oli 57,8 aastat (vahemikus 21 aastat kuni 87 aastat), seejuures 25,8% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 4,5% olid ≥ 75-aastased.

Lisaks viidi läbi kardiovaskulaarsete tulemuste uuring (VERTIS CV). Uuringusse VERTIS CV kaasati 8246 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja kinnitatud aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus, sh 1776 mõõduka neerukahjustusega patsienti. Uuring VERTIS CV hõlmas ka alamuuringuid, et hinnata teistele glükeemilistele ravidele lisatud ertugliflosiini glükeemilist efektiivsust ja ohutust.

Glükeemiline kontroll

Monoteraapia Ertugliflosiini monoteraapia ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks läbi viidud randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises 26-nädalase kestusega platseebokontrolliga uuringus osales kokku 461 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet, mis ei allunud piisavalt kontrollile dieedi ja füüsilise koormuse rakendamisel. Need patsiendid, kes ei saanud baasravina ühtegi hüperglükeemiavastast ravimit, randomiseeriti manustama 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini või platseebot üks kord ööpäevas (vt tabel 2).

Tabel 2. 26. nädala tulemused platseebokontrolliga ertugliflosiini monoteraapia uuringus*

HbA1c (%) N = 156 N = 151 N = 153 Ravieelne (keskmine) 8,2 8,4 8,1

Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -0,8 -1,0 0,2 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -1,0‡ (-1,2; -0,8) -1,2‡ (-1,4; -0,9) keskmine†, 95% CI) Patsiendid [N (%)] HbA1c väärtusega < 7% 44 (28,2)§ 54 (35,8)§ 20 (13,1) Kehakaal (kg) N = 156 N = 152 N = 153 Ravieelne (keskmine) 94,0 90,6 94,2 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -3,2 -3,6 -1,4

Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -1,8‡ (-2,6; -0,9) -2,2‡ (-3,0; -1,3) keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik randomiseeritud, ravi saanud patsiendid, kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale, varasematele hüperglükeemiavastastele ravimitele, ravieelse eGFR väärtusele ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ p< 0,001 platseeboga võrreldes. § p< 0,001 platseeboga võrreldes (põhineb logistilise regressiooni mudelis kohandatud riskisuhete võrdlusel, puuduvate andmete väärtuste leidmiseks kasutati mitmest imputeerimist). Ertugliflosiin lisatuna metformiinile Ühes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises 26-nädalases platseebokontrolliga uuringus, milles hinnati ertugliflosiini efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiiniga, osales kokku 621 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet, mis ei allunud piisavalt ravile ainult metformiiniga (≥ 1500 mg ööpäevas). Patsiendid randomiseeriti saama ravi 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini või platseeboga üks kord ööpäevas lisaks metformiini põhiravi jätkamisele (vt tabel 3). Tabel 3. 26. nädala tulemused platseebokontrolliga uuringus, kus ertugliflosiini kasutati kombinatsioonis metformiiniga*

HbA1c (%) N = 207 N = 205 N = 209 Ravieelne (keskmine) 8,1 8,1 8,2

Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -0,7 -0,9 -0,0 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -0,7‡ (-0,9; -0,5) -0,9‡ (-1,1; -0,7) keskmine†, 95% CI) Patsiendid [N (%)] HbA1c väärtusega < 7% 73 (35,3)§ 82 (40,0)§ 33 (15,8) Kehakaal (kg) N = 207 N = 205 N = 209 Ravieelne (keskmine) 84,9 85,3 84,5

Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -3,0 -2,9 -1,3 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -1,7‡ (-2,2; -1,1) -1,6‡ (-2,2; -1,0) keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik randomiseeritud, ravi saanud patsiendid, kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale, varasematele hüperglükeemiavastastele ravimitele, ravieelse eGFR väärtusele, menopausistaatusele randomiseeritud harus ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ p  0,001 platseeboga võrreldes. § p< 0,001 platseeboga võrreldes (põhineb logistilise regressiooni mudelis kohandatud riskisuhete võrdlusel, puuduvate andmete väärtuste leidmiseks kasutati mitmest imputeerimist). Aktiivse kontrolliga uuring ertugliflosiin versus glimepiriid lisatuna metformiinile Ühes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises 52-nädalases aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus, milles hinnati ertugliflosiini efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis

metformiiniga osales kokku 1326 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet, mis ei allunud piisavalt ravile ainult metformiiniga. Need patsiendid, kes olid saanud ainult metformiini (≥ 1500 mg ööpäevas), randomiseeriti manustama 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini või glimepiriidi üks kord ööpäevas lisaks metformiini põhiravi jätkamisele. Ravi glimepiriidiga alustati annusega 1 mg ööpäevas, mis tiitriti kuni maksimaalse annuseni 6 või 8 mg ööpäevas (sõltuvalt maksimaalselt lubatud annusest igas riigis) või maksimaalse talutava annuseni või vähendati annust, kui oli tarvis vältida või ravida hüpoglükeemiat. Glimepiriidi ööpäevane annus oli keskmiselt 3,0 mg (vt tabel 4.) Tabel 4. 52. nädala tulemused aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi ertugliflosiini ja glimepiriidi lisamist metformiiniga piisavat kontrolli mittesaavutanud patsientide ravile*

HbA1c (%) N = 448 N = 440 N = 437 Ravieelne (keskmine) 7,8 7,8 7,8 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -0,6 -0,6 -0,7

Erinevus võrreldes glimepiriidiga (vähimruutude 0,2 (0,1; 0,3) 0,1‡ (-0,0; 0,2) keskmine†, 95% CI) Patsiendid [N (%)] HbA1c väärtusega < 7% 154 (34,4) 167 (38,0) 190 (43,5) Kehakaal (kg) N = 448 N = 440 N = 437 Ravieelne (keskmine) 87,9 85,6 86,8 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -3,0 -3,4 0,9

Erinevus võrreldes glimepiriidiga (vähimruutude -3,9 (-4,4; -3,4) -4,3§ (-4,8; -3,8) keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik randomiseeritud, ravi saanud patsiendid, kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale, varasematele hüperglükeemiavastastele ravimitele, ravieelse eGFR väärtusele ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ Mittehalvemusena deklareeriti kahepoolse 95% usaldusintervalli (CI) ülempiiri keskmine erinevus alla 0,3%. § p< 0,001 glimepiriidiga võrreldes. Faktoriaalne uuring ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooni kasutamisel lisaks metformiinile Ühes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises 26-nädalases aktiivse kontrolliga uuringus, milles hinnati 5 mg või 15 mg ertugliflosiini efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis 100 mg sitagliptiiniga võrreldes üksikkomponentidega, osales kokku 1233 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet. 2. tüüpi diabeediga patsiendid, kes ei allunud piisavalt ainult metformiinile (≥ 1500 mg ööpäevas), randomiseeriti ühte viiest aktiivravi rühmast: 5 mg või 15 mg ertugliflosiini; 100 mg sitagliptiini; või 100 mg sitagliptiini kombinatsioonis 5 mg või 15 mg ertugliflosiiniga, mis manustati üks kord ööpäevas lisaks metformiini põhiravi jätkamisele (vt tabel 5).

Tabel 5. 26. nädala tulemused faktoriaalsest uuringust ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooni lisamisel metformiinile võrreldes üksikkomponentidega*

HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 Ravieelne (keskmine) 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6 Muutus ravieelsest -1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 (vähimruutude keskmine†) Erinevus võrreldes sitagliptiiniga -0,4‡ (-0,6; -0,3) -0,5‡ (-0,6; -0,3) Ertugliflosiin 5 mg-ga -0,5‡ (-0,6; -0,3) Ertugliflosiin 15 mg-ga -0,4‡ (-0,6; -0,3) (vähimruutude keskmine†, 95% CI) Patsiendid [N (%)] HbA1c väärtusega < 7% Kehakaal (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 Ravieelne (keskmine) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5 Muutus ravieelsest -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 (vähimruutude keskmine†) Erinevus võrreldes -1,8‡ (-2,5; -1,2) -2,3‡ (-2,9; -1,6) sitagliptiiniga (vähimruutude keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik randomiseeritud, ravi saanud patsiendid, kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale, ravieelse eGFR väärtusele ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ p< 0,001 kontrollrühmaga võrreldes. § p< 0,001 võrreldes vastava ertugliflosiini või sitagliptiini annusega (põhineb logistilise regressiooni mudelis kohandatud riskisuhete võrdlusel, puuduvate andmete väärtuste leidmiseks kasutati mitmest imputeerimist). Ertugliflosiin lisatuna kombinatsioonravile metformiini ja sitagliptiiniga Ühes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises 26-nädalase kestusega platseebokontrolliga uuringus, milles hinnati ertugliflosiini ohutust ja efektiivsust, osales kokku 463 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet, mis ei allunud piisavalt ravile metformiini (≥ 1500 mg ööpäevas) ja 100 mg sitagliptiiniga üks kord ööpäevas. Patsiendid randomiseeriti saama 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini või platseebot üks kord ööpäevas lisaks metformiini ja sitagliptiiniga põhiravi jätkamisele (vt tabel 6).

Tabel 6. 26. nädala tulemused metformiini ja sitagliptiini kombinatsioonile ertugliflosiini lisamise uuringust*

HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153 Ravieelne (keskmine) 8,1 8,0 8,0 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -0,8 -0,9 -0,1 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -0,7‡ (-0,9; -0,5) -0,8‡ (-0,9; -0,6) keskmine†, 95% CI) Patsiendid [N (%)] HbA1c väärtusega < 7% 50 (32,1)§ 61 (39,9)§ 26 (17,0) Kehakaal (kg) N = 156 N = 153 N = 153 Ravieelne (keskmine) 87,6 86,6 86,5

Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -3,3 -3,0 -1,3 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -2,0‡ (-2,6; -1,4) -1,7‡ (-2,3; -1,1) keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik randomiseeritud, ravi saanud patsiendid, kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale, varasematele hüperglükeemiavastastele ravimitele, ravieelse eGFR väärtusele ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ p< 0,001 platseeboga võrreldes. § < 0,001 platseeboga võrreldes (põhineb logistilise regressiooni mudelis kohandatud riskisuhete võrdlusel, puuduvate andmete väärtuste leidmiseks kasutati mitmest imputeerimist). Kombinatsioonravi ertugliflosiini ja sitagliptiiniga Ühes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga 26-nädalases uuringus, milles hinnati ertugliflosiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis sitagliptiiniga, osales kokku 291 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet, mis ei olnud piisavalt kontrollitav dieedi ja füüsilise koormusega. Need patsiendid, kes ei saanud ühtegi hüperglükeemiavastast ravimit, randomiseeriti saama 5 mg ertugliflosiini või 15 mg ertugliflosiini kombinatsioonis sitagliptiiniga (100 mg) või platseebot üks kord ööpäevas (vt tabel 7). Tabel 7. 26. nädala tulemused ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsioonravi uuringus*

HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96 Ravieelne (keskmine) 8,9 9,0 9,0 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -1,6 -1,7 -0,4 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -1,2‡ (-1,5; -0,8) -1,2‡ (-1,6; -0,9) keskmine†, 95% CI) Patsiendid [N (%)] HbA1c väärtusega < 7% 35 (35,7)§ 30 (31,3)§ 8 (8,3) Kehakaal (kg) N = 98 N = 96 N = 97 Ravieelne (keskmine) 90,8 91,3 95,0 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -2,9 -3,0 -0,9 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -2,0‡ (-3,0; -1,0) -2,1‡ (-3,1; -1,1) keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ja kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ p<0,001 platseeboga võrreldes. § p<0,001 platseeboga võrreldes (põhineb logistilise regressiooni mudelis kohandatud riskisuhete võrdlusel, puuduvate andmete väärtuste leidmiseks kasutati mitmest imputeerimist). Ertugliflosiin täiendava kombinatsioonravina koos insuliiniga (koos metformiiniga või ilma) Uuringu VERTIS CV 18-nädalases randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga glükeemilises alamuuringus randomiseeriti kokku 1065 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja kinnitatud aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus, ja kelle glükeemiline

kontroll oli ebapiisav (hemoglobiin A1c [HbA1c] vahemikus 7% ja 10,5%) insuliinravi foonil annusega ≥20 ühikut ööpäevas (59% patsientidest said lisaks veel metformiini ≥1500 mg ööpäevas), saama 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini või platseebot üks kord ööpäevas (vt tabel 8).

Tabel 8. 18. nädala tulemused insuliinile (koos metformiiniga või ilma) ertugliflosiini lisamise uuringust 2. tüüpi diabeediga patsientidel*

HbA1c (%) N = 348 N = 370 N = 347 Ravieelne (keskmine) 8,4 8,4 8,4 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -0,8 -0,8 -0,2 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -0,6‡ (-0,7; -0,4) -0,6‡ (-0,8; -0,5) keskmine†, 95% CI) Patsiendid [N (%)] HbA1c väärtusega < 7% 72 (20,7) Kehakaal (kg) N = 348 N = 370 N = 347 Ravieelne (keskmine) 93,8 92,1 93,3 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -1,9 -2,1 -0,2 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -1,6‡ (-2,1; -1,1) -1,9‡ (-2,4; -1,4) keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik randomiseeritud, ravi saanud patsiendid, kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale, insuliiniharule, ravieelse eGFR väärtusele ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ p<0,001 platseeboga võrreldes. § p<0,001 platseeboga võrreldes (põhineb logistilise regressiooni mudelis kohandatud riskisuhete võrdlusel, puuduvate andmete väärtuste leidmiseks kasutati mitmest imputeerimist). Ertugliflosiin täiendava kombinatsioonravina koos metformiini ja sulfonüüluureaga Uuringu VERTIS CV 18-nädalases randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga glükeemilises alamuuringus randomiseeriti kokku 330 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja kinnitatud aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus, ja kelle glükeemiline kontroll ei olnud piisav (HbA1c vahemikus 7% ja 10,5%) metformiini (annuses ≥1500 mg ööpäevas) ja sulfonüüluurea ravi foonil, saama 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini või platseebot üks kord ööpäevas (vt tabel 9).

Tabel 9. 18. nädala tulemused metformiinile ja sulfonüüluureale ertugliflosiini lisamise uuringust 2. tüüpi diabeediga patsientidel*

HbA1c (%) N = 100 N = 113 N = 117 Ravieelne (keskmine) 8,4 8,3 8,3 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -0,9 -1,0 -0,2 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -0,7‡ (-0,9; -0,4) -0,8‡ (-1,0; -0,5) keskmine†, 95% CI) Patsiendid [N (%)] HbA1c väärtusega < 7% 37 (37,0) 37 (32,7) 15 (12,8) Kehakaal (kg) N = 100 N = 113 N = 117 Ravieelne (keskmine) 92,1 92,9 90,5 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -2,0 -2,4 -0,5 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -1,6‡ (-2,3; -0,8) -1,9‡ (-2,6; -1,2) keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik randomiseeritud ravi saanud patsiendid, kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale, ravieelse eGFR väärtusele ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ p<0,001 platseeboga võrreldes. § p<0,001 platseeboga võrreldes (põhineb logistilise regressiooni mudelis kohandatud riskisuhete võrdlusel, puuduvate andmete väärtuste leidmiseks kasutati mitmest imputeerimist). Mõõdukas neerukahjustus 26-nädalane platseebokontrolliga uuring Ertugliflosiini efektiivsust hinnati eraldi mõõduka neerukahjustusega (468 patsienti eGFR väärtusega ≥ 30 kuni < 60 ml/min/1,73 m2) diabeedipatsientide uuringus.

HbA1c vähimruutude keskmised (95% CI) muutused võrreldes algväärtusega olid platseebo, 5 mg ertugliflosiini ja 15 mg ertugliflosiini rühmades vastavalt -0,26 (-0,42; -0,11), -0,29 (-0,44; -0,14) ja -0,41 (-0,56; -0,27). HbA1c vähenemised ertugliflosiini rühmades ei erinenud oluliselt platseebost. Glükeemilise efektiivsuse eelnevalt määratletud analüüsi läbiviimist raskendas keelatud hüperglükeemiavastaste ravimite samaaegne kasutamine. Järgnevas analüüsis, millest välistati isikud, kes kasutasid keelatud ravimeid, leiti, et 5 mg ertugliflosiin ja 15 mg ertugliflosiin olid seotud HbA1c platseebokorrigeeritud vähenemistega - vastavalt -0,14 (-0,36; 0,08) ja -0,33 (-0,55, -0,11) võrra.

18-nädalane platseebokontrolliga uuring Uuringus VERTIS CV oli 1766-l 2. tüüpi diabeediga ja kinnitatud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haigusega patsiendil mõõdukas neerukahjustus (eGFR ≥30 kuni <60 ml/min/1,73 m2). Neist 1319 patsiendil oli eGFR ≥45 kuni <60 ml/min/1,73 m2, sh 879 patsienti, kes said ertugliflosiini (vt tabel 10) ja 457 patsiendil oli eGFR ≥30 kuni <45 ml/min/1,73 m2, sh 299 patsienti, kes said ertugliflosiini.

Tabel 10. 18. nädala tulemused ertugliflosiini uuringust 2. tüüpi diabeedi ja kardiovaskulaarse haigusega patsientidel ravieelse eGFR väärtusega ≥45 kuni <60 ml/min/1,73 m2*

HbA1c (%) N = 465 N = 413 N = 439 Ravieelne (keskmine) 8,2 8,2 8,2 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -0,5 -0,6 -0,3 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -0,3‡ (-0,4; -0,1) -0,3‡ (-0,4; -0,2) keskmine†, 95% CI)

Kehakaal (kg) N = 465 N = 413 N = 439 Ravieelne (keskmine) 92,1 92,5 92,3 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -1,8 -1,9 -0,5 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -1,3‡ (-1,7; -0,9) -1,4‡ (-1,8; -1,0) keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik randomiseeritud, ravi saanud patsiendid, kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale, ravieelse eGFR väärtusele ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ p<0,001 platseeboga võrreldes. Patsientidel, kelle eGFR väärtus oli ≥30 kuni <45 ml/min/1,73 m2, oli 18. nädalaks HbA1c langus võrreldes ravieelse tasemega märkimisväärselt erinev platseebo ja 5 mg ertugliflosiini puhul, kuid see ei erinenud oluliselt platseebo ja 15 mg ertugliflosiini puhul.

Paastuglükoos plasmas Kolmes platseebokontrolliga uuringus saavutati ertugliflosiiniga statistiliselt oluline paastuglükoosi väärtuste langus. Ertugliflosiini annustega 5 mg ja 15 mg olid platseebokorrigeeritud paastuglükoosi langused vastavalt 1,92 ja 2,44 mmol/l monoteraapia korral, 1,48 ja 2,12 mmol/l lisamisel metformiinile ning 1,40 ja 1,74 mmol/l lisamisel metformiinile ja sitagliptiinile.

Ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga saavutati paastuglükoosi väärtuste oluliselt suurem langus võrreldes ainult sitagliptiini, ainult ertugliflosiini või platseeboga. 5 mg või 15 mg ertugliflosiini kombinatsioon sitagliptiiniga andis täiendava paastuglükoosi väärtuste languse 0,46 kuni 0,65 mmol/l võrreldes ainult ertugliflosiiniga või 1,02 kuni 1,28 mmol/l võrreldes ainult sitagliptiiniga. 5 mg või 15 mg ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooni korral olid platseebokorrigeeritud langused 2,16 ja 2,56 mmol/l. Efektiivsus patsientidel, kelle ravieelne 8% Monoteraapia uuringus, mis viidi läbi patsientidel, kelle ravieelsed HbA1c väärtused olid vahemikus 7…10,5% dieedi ja füüsilise koormuse foonil, saavutas ravieelse HbA1c ≥ 8% patsientide alarühm platseebokorrigeeritud HbA1c vähenemised 1,11% ja 1,52% võrra vastavalt 5 mg ja 15 mg ertugliflosiiniga. Uuringus, kus metformiinile lisati ertugliflosiini patsientidel, kelle ravieelsed HbA1c väärtused olid vahemikus 7…10,5%, saavutas ravieelse HbA1c ≥9% patsientide alarühm platseebokorrigeeritud HbA1c vähenemised 1,31% ja 1,43% võrra vastavalt 5 mg ja 15 mg ertugliflosiiniga.

Uuringus patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust metformiiniga ja kelle ravieelne HbA1c oli vahemikus 7,5…11%, saavutati patsientide alarühmas, kellel ravieelne HbA1c oli ≥ 10%, 5 mg või 15 mg ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga HbA1c väärtuste vähenemised vastavalt 2,35% ja 2,66%, võrreldes 2,10%, 1,30% ja 1,82%-ga vastavalt 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja ainult sitagliptiiniga.

Glükoosi väärtused pärast söömist Monoteraapia uuringus saavutati ertugliflosiini annustega 5 ja 15 mg statistiliselt olulised platseebokorrigeeritud vähenemised 2 tundi pärast einet määratud glükoosi väärtustes - vastavalt 3,83 ja 3,74 mmol/l.

Vererõhk Kolmes 26-nädalases platseebokontrolliga uuringus langetas ertugliflosiin süstoolset vererõhku. 5 mg ja 15 mg ertugliflosiiniga saavutati statistiliselt olulised platseebokorrigeeritud süstoolse vererõhu langused, mis jäid vastavalt vahemikesse 2,9 mmHg kuni 3,7 mmHg ja 1,7 mmHg kuni 4,5 mmHg. 52-nädalases glimepiriidi aktiivse kontrolliga uuringus olid 5 mg ertugliflosiini ja 15 mg ertugliflosiini puhul saavutatud süstoolse vererõhu väärtuste langused võrreldes algväärtustega vastavalt 2,2 mmHg ja 3,8 mmHg, samas kui glimepiriidiga ravitud isikutel esines süstoolse vererõhu tõus võrreldes algväärtusega 1,0 mmHg võrra.

Alarühma analüüs 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kes said ravi ertugliflosiiniga, täheldati kliiniliselt olulisi HbA1c väärtuste langusi vanuse, soo, rassi, rahvuse, geograafilise piirkonna, ravieelse kehamassiindeksi, ravieelse HbA1c väärtuse ja 2. tüüpi diabeedi kestuse järgi määratletud alarühmades.

Kardiovaskulaarsed tulemused Ertugliflosiini toimet 2. tüüpi diabeediga ning kinnitatud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haigusega täiskasvanud patsientide kardiovaskulaarsele riskile hinnati uuringus VERTIS CV, mis oli mitmekeskuseline mitmerahvuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga juhupõhine uuring. Uuring võrdles oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular event, MACE) saamise riski ertugliflosiini ja platseebo vahel, kui neid lisati ja kasutati samaaegselt diabeedi ja aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse standardravidega.

Kokku randomiseeriti 8246 patsienti (platseebo N=2747, ertugliflosiin 5 mg N=2752, ertugliflosiin 15 mg N=2747) ja neid jälgiti mediaanselt 3 aasta jooksul. Keskmine vanus oli 64 aastat ja ligikaudu 70% olid meessoost.

Kõigil uuringupatsientidel oli ravieelselt ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeet (HbA1c suurem või võrdne 7%-ga). Keskmine 2. tüüpi diabeedi kestus oli 13 aastat, keskmine ravieelne HbA1c väärtus oli 8,2% ja keskmine eGFR oli 76 ml/min/1,73 m2. Ravieelselt oli patsiente ravitud ühe (32%) või enama (67%) diabeediravimiga, sh metformiin (76%), insuliin (47%), sulfonüüluuread (41%), dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitorid (11%) ja glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) retseptori agonistid (3%).

Peaaegu kõigil patsientidel (99%) oli ravieelselt kinnitatud aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus. Ligikaudu 24% patsientidest oli anamneesis südamepuudulikkus. Uuringu VERTIS CV esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese MACE (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, mitteletaalne müokardiinfarkt (myocardial infarction, MI) või mitteletaalne insult) tekkeni. Ertugliflosiin näitas MACE puhul platseeboga võrreldes mittehalvemust (vt tabel 11). Tulemused 5 mg ja 15 mg annuste puhul eraldi vastasid tulemustele, mis saavutati kombineeritud annuserühmades.

Ertugliflosiiniga ravitud patsientidel oli hospitaliseerimise määr südamepuudulikkuse tõttu madalam kui platseeboga ravitud patsientidel (vt tabel 11 ja joonis 1).

Tabel 11. MACE ja selle komponentide ning südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste analüüs uuringust VERTIS CV*

Tulemusnäitaja† N (%) Juhu määr N (%) Juhu määr Riskitiheduste

MACE (CV surm, 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97 mitteletaalne MI või (0,85; 1,11) mitteletaalne insult) Mitteletaalne MI 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04 Mitteletaalne insult 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00

CV surm 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92 Hospitaliseerimine 99 (3,6) 1,1 139 (2,5) 0,7 0,70 südamepuudulikkuse tõttu# (0,54; 0,90)

N=patsientide arv, CI=usaldusvahemik, CV=kardiovaskulaarne, MI=müokardiinfarkt. * ravikavatsusliku analüüsi kogum. † MACEt hinnati isikutel, kes võtsid vähemalt ühe annuse uuringuravimit, ja isikutel, kes katkestasid ravi enne uuringu lõppu, tsenseeriti juhud, mis esinesid rohkem kui 365 päeva pärast uuringuravimi viimase annuse võtmist. Teisi tulemusnäitajaid hinnati, kasutades kõiki randomiseeritud isikuid ja juhte, mis esinesid mis tahes ajahetkel pärast uuringuravimi esimese annuse võtmist kuni viimase kontakti kuupäevani. Esimeste juhtude koguarvu analüüsiti kõigi tulemusnäitajate puhul. ‡ MACE puhul on näidatud CI 95,6%, teiste tulemusnäitajate puhul on näidatud CI 95%. #Ei hinnatud statistilise tähendusega, kuna see ei olnud osa eelnevalt määratletud järjestikuse testimise protseduurist.

Joonis 1: Aeg esimese südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseni

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ertugliflosiiniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldine sissejuhatus

Ertugliflosiini farmakokineetika on tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel sarnane. Tasakaaluseisundi keskmised plasma AUC ja C olid vastavalt 398 ng∙h/ml ja 81 ng/ml ertugliflosiini 5 mg annuse üks kord ööpäevas manustamisel ja 1193 ng∙h/ml ja 268 ng/ml ertugliflosiini 15 mg annuse üks kord ööpäevas manustamisel. Tasakaaluseisund saabub pärast 4- kuni 6-päevast ertugliflosiini manustamist üks kord ööpäevas. Ertugliflosiini farmakokineetika ei ole ajast sõltuv ning korduva annustamise järel akumuleerub plasmas kuni 10…40% ertugliflosiinist. Imendumine

Pärast 5 mg ja 15 mg ertugliflosiini ühekordse annuse suukaudset manustamist saabub ertugliflosiini maksimaalne kontsentratsioon (mediaanaeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni [T ]) 1 tund pärast annuse manustamist tühja kõhuga. Ertugliflosiini plasma C ja AUC suurenevad annusega proportsionaalselt pärast 0,5 mg kuni 300 mg ühekordsete annuste manustamist ja pärast 1 mg kuni 100 mg korduvate annuste manustamist. Ertugliflosiini absoluutne suukaudne biosaadavus pärast 15 mg annuse manustamist on ligikaudu 100%. Ertugliflosiini manustamine rasvarikka ja suure kalorisisaldusega einega vähendab ertugliflosiini C 29% võrra ja pikendab T 1 tunni võrra, kuid ei muuda AUC väärtust võrreldes tühja kõhuga. Täheldatud toidu mõju ertugliflosiini farmakokineetikale ei peeta kliiniliselt oluliseks ning ertugliflosiini võib manustada koos toiduga või ilma. III faasi kliinilistes uuringutes manustati ertugliflosiini sõltumatult söögikordadest. Ertugliflosiin on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) transporterite substraat. Jaotumine

Ertugliflosiini intravenoosse annuse keskmine tasakaaluseisundi jaotusruumala on 86 l. Ertugliflosiini seonduvus plasmavalkudele on 93,6% ja see on sõltumatu ertugliflosiini plasmakontsentratsioonidest. Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole seonduvus plasmavalkudele märkimisväärselt muutunud. Ertugliflosiini vere/plasma kontsentratsioonide suhe on 0,66.

Ertugliflosiin ei ole orgaaniliste anioontransporterite (OAT1, OAT3), orgaaniliste katioontransporterite (OCT1, OCT2) ega orgaaniliste anioone transportivate polüpeptiidide (OATP1B1, OATP1B3) substraat in vitro. Biotransformatsioon

Ertugliflosiini põhiline kliirensi mehhanism on metabolism. Ertugliflosiini peamine metaboolne rada on UGT1A9 ja UGT2B7 poolt vahendatud O-glükuroniseerimine kaheks glükuroniidiks, mis kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures on farmakoloogiliselt inaktiivsed. Ertugliflosiini CYP-vahendatud (oksüdatiivne) metabolism on minimaalne (12%).

Eritumine

Süsteemne plasma kliirens pärast 100 µg annuse intravenoosset manustamist oli keskmiselt 11 l/h. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli normaalne neerufunktsioon, oli populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel hinnanguliselt 17 tundi. Pärast [14C]-ertugliflosiini lahuse suukaudset manustamist tervetele isikutele eritus rooja ja uriiniga vastavalt ligikaudu 41% ja 50% ravimiga seotud radioaktiivsusest. Vaid 1,5% manustatud annusest eritus uriiniga muutumatul kujul ertugliflosiinina ja 34% roojaga muutumatul kujul ertugliflosiinina, mis tõenäoliselt tuleneb glükuroniidmetaboliitide eritumisest sapiga ning järgnevast hüdrolüüsist algravimiks.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus I faasi kliinilise farmakoloogia uuringus 2. tüüpi diabeediga ja kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (määratud eGFR järgi) patsientidel suurenes ertugliflosiini AUC pärast 15 mg ertugliflosiini ühekordse annuse manustamist keskmiselt ≤ 1,7 korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Sellist ertugliflosiini AUC suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Puudusid kliiniliselt olulised erinevused ertugliflosiini C väärtustes erineva neerufunktsiooni seisundiga rühmades. 24 tunni jooksul uriiniga eritunud glükoosi hulk vähenes koos neerukahjustuse raskusastme tõusuga (vt lõik 4.4). Ertugliflosiini seondumine plasmavalkudega ei olnud neerukahjustusega patsientidel häiritud. Maksakahjustus Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh klassifikatsiooni järgi) ei põhjustanud ertugliflosiini ekspositsiooni suurenemist. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega vähenes ertugliflosiini AUC ligikaudu 13% võrra ja C vähenes ligikaudu 21% võrra. Sellist ertugliflosiini ekspositsiooni vähenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Puudub kliiniline kogemus Child-Pugh klass C (raske) maksakahjustusega patsientidega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei olnud ertugliflosiini seondumine plasmavalkudele häiritud. Lapsed Lastel ei ole ertugliflosiiniga uuringuid läbi viidud. Vanuse, kehakaalu, soo ja rassi mõju Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei oma patsiendi vanus, kehakaal, sugu ja rass kliiniliselt olulist mõju ertugliflosiini farmakokineetikale.

Ravimikoostoimed

Ertugliflosiini hindamine in vitro Ertugliflosiin ja ertugliflosiini glükuroniidid ei inhibeerinud ega inaktiveerinud in vitro uuringutes CYP ensüüme 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ja 3A4 ning ei indutseerinud CYP ensüüme 1A2, 2B6 ja 3A4. Ertugliflosiin ja ertugliflosiini glükuroniidid ei inhibeerinud UGT 1A6, 1A9 ega 2B7 aktiivsust in vitro. Ertugliflosiin oli UGT 1A1 ja 1A4 nõrk inhibiitor in vitro suuremate kontsentratsioonide juures, mis ei ole kliiniliselt asjakohased. Ertugliflosiini glükuroniididel puudus mõju nendele isovormidele. Üldiselt on ebatõenäoline, et ertugliflosiin mõjutaks samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide, mille eliminatsioon toimub nende ensüümide vahendusel, farmakokineetikat. Kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides ei inhibeeri ertugliflosiin ja ertugliflosiini glükuroniidid in vitro märkimisväärselt P-gp, OCT2, OAT1 või OAT3 transportereid ega transportivaid polüpeptiide OATP1B1 ja OATP1B3. Üldiselt on ebatõenäoline, et ertugliflosiin mõjutaks samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide, mis on nende transportvalkude substraadid, farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Üldine toksilisus

Korduvannuse toksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel vastavalt kuni 13, 26 ja 39 nädala jooksul. Toksilisuse nähud, mis loeti kahjulikeks, avaldusid üldiselt ekspositsioonide juures, mis olid suuremad või võrdsed 77-kordse seondumata ekspositsiooniga inimesel (AUC) maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas. Enamasti oli toksilisus kooskõlas farmakoloogilise toimega, mis on seotud glükoosi eritumisega uriiniga ning hõlmas kehakaalu ja keharasvade vähenemist, suurenenud toidutarbimist, kõhulahtisust, dehüdratsiooni, seerumi glükoosisisalduse vähenemist ja teiste seeruminäitajate suurenemist, mis kajastavad valguainevahetuse ja glükoneogeneesi suurenemist, elektrolüütide tasakaaluhäireid ja muutusi urineerimises, nagu polüuuria, glükosuuria ja kaltsiuuria. Glükosuuria ja/või kaltsiuuriaga seotud mikroskoopilisi muutusi täheldati üksnes närilistel, need hõlmasid neerutuubulite laienemist, neerupealiste glomeruloostsooni hüpertroofiat (rotid) ja trabekulaarse luu osakaalu suurenemist (rotid). Kui välja arvata oksendamine, ei täheldatud koertel toksilisi leide annusetasemel, mis ületas 379-kordselt inimese seondumata ekspositsiooni (AUC) maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas.

Kartsinogeensus

2-aastases hiirte kartsinogeensusuuringus manustati ertugliflosiini suukaudselt sondi abil annustes 5, 15 ja 40 mg/kg ööpäevas. Ertugliflosiiniga seotud neoplastilisi leidusid ei esinenud kuni annusteni 40 mg/kg ööpäevas (AUC põhjal ligikaudu 41 korda suurem kui seondumata ekspositsioon inimesel maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas). 2-aastases kartsinogeensuse uuringus manustati rottidele suusondi kaudu annuseid 1,5, 5 ja 15 mg/kg ööpäevas. Ertugliflosiiniga seotud neoplastiliste leidude hulka kuulus healoomulise neerupealise medullaarse feokromotsütoomi esinemissageduse suurenemine isastel rottidel, kes said ravimit annuses 15 mg/kg ööpäevas. Leiti, et see tulenes süsivesikute imendumishäirest, mille tagajärjeks olid kaltsiumi homöostaasi muutused ning seda ei peeta inimese puhul asjakohaseks riskiks. Täheldatavat toimet mitteavaldava taseme (no-observed-effect level, NOEL) piirväärtuseks oli neoplaasia puhul 5 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 16 korda suurem kui seondumata ekspositsioon inimesel maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas). Mutageensus

Ertugliflosiin ei olnud mutageenne ega klastogeenne mikroobse pöördmutatsiooni katses metaboolse aktivatsiooniga või ilma, in vitro tsütogeneetika testis (inimese lümfotsüütidel) ja in vivo roti mikrotuumade uuringus.

Reproduktsioonitoksilisus

Rottidel läbi viidud fertiilsuse ja embrüonaalse arengu uuringus manustati isastele ja emastele rottidele ertugliflosiini annuseid 5, 25 ja 250 mg/kg ööpäevas. Mõju fertiilsusele ei täheldatud annusega 250 mg/kg ööpäevas (AUC põhjal ligikaudu 386 korda suurem kui seondumata ekspositsioon inimesel maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas). Ertugliflosiin ei kahjustanud rottide ja küülikute arengut emasloomade ekspositsioonide juures, mis vastasid AUC põhjal 239- ja 1069-kordsele ekspositsioonile inimesel maksimaalse kliinilise annusega 15 mg ööpäevas. Emasloomale toksilise annuse kasutamisel rottidel (250 mg/kg ööpäevas) täheldati loote elujõulisuse vähenemist ja vistseraalsete väärarengute esinemissageduse suurenemist emaslooma ekspositsioonidel, mis ületasid 510-kordselt maksimaalset kliinilist annust 15 mg ööpäevas. Pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati postnataalse kasvu ja arengu pidurdumist rottidel, kellele manustati ertugliflosiini 6. gestatsioonipäevast kuni 21. laktatsioonipäevani annuses ≥ 100 mg/kg ööpäevas (AUC põhjal hinnanguliselt 239-kordne ekspositsioon võrreldes inimesel maksimaalse kliinilise annusega 15 mg ööpäevas täheldatuga). Suguline küpsemine hilines mõlemal sool annusetasemel 250 mg/kg ööpäevas (AUC põhjal hinnanguliselt 620-kordne seondumata ekspositsioon võrreldes inimesel maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas täheldatuga).

Kui ertugliflosiini manustati juveniilsetele rottidele 21. kuni 90. postnataalsel päeval, perioodil, mil neerude areng vastab inimese raseduse teise trimestri lõpule ja kolmandale trimestrile, täheldati neerude massi suurenemist, neeruvaagnate ja -tuubulite laienemist ning neerutuubulite mineralisatsiooni ekspositsioonidel, mis AUC põhjal ületasid 13-kordselt maksimaalset kliinilist annust 15 mg ööpäevas. Toimeid luudele (lühem reieluu pikkus, reieluu trabekulaarse koe suurenemine) ning puberteeti edasilükkavat mõju täheldati ekspositsioonidel, mis AUC põhjal ületasid 817-kordselt maksimaalset inimestele soovitatavat annust 15 mg ööpäevas. Toimed neerudele ja luudele ei olnud täielikult pöörduvad pärast 1-kuulist taastumisperioodi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Laktoosmonohüdraat Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat (E470b) Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos 2910/6 (E464) Laktoosmonohüdraat Makrogool 3350 (E1521) Triatsetiin (E1518) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC/PA/alumiinium blistrid. Pakendid 14, 28, 30, 84, 90 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeerimata blistrites. Pakendid 30x1 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Steglatro 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/18/1267/001 EU/1/18/1267/002 EU/1/18/1267/003 EU/1/18/1267/004 EU/1/18/1267/005 EU/1/18/1267/006 EU/1/18/1267/013

Steglatro 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/18/1267/007 EU/1/18/1267/008 EU/1/18/1267/009 EU/1/18/1267/010 EU/1/18/1267/011 EU/1/18/1267/012 EU/1/18/1267/014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. märts 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. november 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgia Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

STEGLATRO 5 mg KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steglatro 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid ertugliflozinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab ertugliflosiin-L-püroglutaamhapet, mis vastab 5 mg ertugliflosiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1267/001 (14 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/002 (28 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/003 (30 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/004 (30x1 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/005 (84 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/006 (90 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/013 (98 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Steglatro 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

STEGLATRO 5 mg BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steglatro 5 mg tabletid ertugliflozinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

STEGLATRO 15 mg KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steglatro 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid ertugliflozinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab ertugliflosiin-L-püroglutaamhapet, mis vastab 15 mg ertugliflosiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1267/007 (14 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/008 (28 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/009 (30 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/010 (30x1 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/011 (84 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/012 (90 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1267/014 (98 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Steglatro 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

STEGLATRO 15 mg BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steglatro 15 mg tabletid ertugliflozinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU