RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steglujan 5 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Steglujan 15 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Steglujan 5 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab ertugliflosiin-L-püroglutaamhapet, mis vastab 5 mg ertugliflosiinile, ja sitagliptiinfosfaatmonohüdraati, mis vastab 100 mg sitagliptiinile.

Steglujan 15 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab ertugliflosiin-L-püroglutaamhapet, mis vastab 15 mg ertugliflosiinile, ja sitagliptiinfosfaatmonohüdraati, mis vastab 100 mg sitagliptiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Steglujan 5 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Beežid 12 x 7,4 mm mandlikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „554“ ja teine külg on sile.

Steglujan 15 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pruunid 12 x 7,4 mm mandlikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „555“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Steglujan on näidustatud 2. tüüpi diabeediga 18-aastastele ja vanematele täiskasvanutele lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• glükeemilise kontrolli parandamiseks, kui metformiini ja/või sulfonüüluureaga ja ühega Steglujan’i üksikkomponentidest ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli

• patsientidele, kes juba saavad ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooni eraldi tablettidena

(Uuringute tulemusi kombinatsioonide ja mõju kohta glükeemilisele kontrollile vt lõigud 4.4,

4.5 ja 5.1)

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav algannus on 5 mg ertugliflosiini/100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes taluvad algannust ja vajavad täiendavat glükeemilist kontrolli, saab annust suurendada 15 mg ertugliflosiini/100 mg sitagliptiinini üks kord ööpäevas. Ertugliflosiiniga ravi saavatel patsientidel, kes viiakse üle Steglujan’ile, võib ertugliflosiini annuse

jätta samaks. Kui Steglujan’i kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga või insuliini sekretsiooni soodustava ainega, võib olla vajalik insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine annust hüpoglükeemia riski tõttu vähendada (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

Ringleva veremahu vähenemisega patsientidel on enne ravi alustamist Steglujan’iga soovitatav see seisund korrigeerida (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus

Kui annus jääb võtmata, tuleb see võtta niipea, kui see patsiendile meenub. Patsiendid ei tohi võtta kahte Steglujan’i annust ühel ja samal päeval.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Soovitatav on hinnata neerufunktsiooni enne Steglujan’iga ravi alustamist ja perioodiliselt edaspidi (vt lõik 4.4).

Selle ravimpreparaadiga ei ole soovitatav ravi alustada patsientidel, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) on alla 45 ml/min/1,73m2 või kreatiniini kliirens (CrCl) on alla 45 ml/min (vt lõik 4.4).

Patsientidel, kelle eGFR on ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, tuleb alustada ravi Steglujan’i annusega 5 mg/100 mg ja suurendada seda glükeemilise kontrolli saavutamiseks vastavalt vajadusele kuni annuseni 15 mg/100 mg.

Kuna ertugliflosiini glükeemiat vähendav toime on mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenenud ja raske neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt puudub, tuleb täiendava glükeemilise kontrolli vajadusel kaaluda teiste hüperglükeemiavastaste ainete lisamist (vt lõik 4.4).

Ravi Steglujan’iga tuleb lõpetada, kui eGFR on püsivalt alla 45 ml/min/1,73m2 või CrCl on püsivalt alla 45 ml/min.

Ertugliflosiini ja sitagliptiini fikseeritud annusekombinatsiooni ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel, lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) patsientidel või dialüüsi saavatel patsientidel, sest puuduvad kliinilised andmed tõendamaks efektiivsust nendel patsientidel. Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole Steglujan’i annuse muutmine vajalik. Steglujan’i ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel; neil patsientidel ei ole seda soovitatav kasutada (vt lõik 5.2).

Eakad Steglujan’i annuse kohandamine vastavalt vanusele ei ole soovitatav. Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega neerufunktsioon vähenenud. Kuna pärast ertugliflosiiniga ravi alustamist võib esineda neerufunktsiooni kõrvalekaldeid ja sitagliptiini eritumine toimub teadaolevalt olulisel määral neerude kaudu, siis tuleb eakatel patsientidel sagedamini hinnata neerufunktsiooni. Arvestada tuleb neerufunktsiooniga ja ringleva veremahu vähenemise riskiga (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed Steglujan’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Steglujan’i tuleb võtta suu kaudu üks kord ööpäevas, hommikuti, koos toiduga või ilma.

Neelamisraskuste esinemisel saab tableti purustada või peenestada, sest see on toimeainet kiiresti vabastav ravimvorm.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine teave

Steglujan’i ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel. See võib nendel patsientidel suurendada diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) riski.

Äge pankreatiit

Dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, püsivast tugevast kõhuvalust. Pärast sitagliptiini ärajätmist on kirjeldatud pankreatiidi taandumist (koos toetava raviga või ilma), kuid väga harvadel juhtudel on teatatud nekrotiseeruvast või hemorraagilisest pankreatiidist ja/või surmast. Kahtlusel tuleb katkestada Steglujan’i ja teiste potentsiaalselt pankreatiiti põhjustada võivate ravimpreparaatide manustamine; kui ägeda pankreatiidi diagnoos leiab kinnitust, ei tohi ravi Steglujan’iga enam taasalustada. Patsientide puhul, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb olla ettevaatlik.

Hüpotensioon/vähenenud veremaht

Ertugliflosiin põhjustab osmootset diureesi, mis võib viia intravaskulaarse mahu vähenemiseni. Seetõttu võib pärast ravi alustamist Steglujan’iga tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.8), eeskätt neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (eGFR alla 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl on alla 60 ml/min), eakatel patsientidel (≥ 65-aastased), diureetikume kasutavatel patsientidel või hüpertensioonivastast ravi saavatel patsientidel, kellel on anamneesis hüpotensioon. Enne ravi alustamist Steglujan’iga tuleb hinnata ringleva vere mahtu ning näidustuse korral seda korrigeerida. Pärast ravi alustamist tuleb patsienti jälgida nähtude ja sümptomite suhtes.

Tulenevalt toimemehhanismist indutseerib ertugliflosiin osmootset diureesi ja suurendab seerumi kreatiniinisisaldust ning vähendab eGFR. Seerumi kreatiniinisisalduse tõus ja eGFR langus olid suuremad mõõduka neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.8). Seisundite korral, millega võib kaasneda vedelikukaotus (nt seedetrakti haigus), on soovitatav hoolikalt jälgida Steglujan’i kasutavate patsientide ringleva vere mahtu (nt füüsiline läbivaatus, vererõhu mõõtmised, laboratoorsed uuringud, sh hematokrit) ja elektrolüütide tasakaalu. Tuleb kaaluda Steglujan’i ajutist ärajätmist, kuni vedelikukaotus on korrigeeritud.

Diabeetiline ketoatsidoos

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud harvadest DKA juhtudest, sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud, patsientidel, kes said ravi naatriumi-glükoosi kotransporter-2 (SGLT2) inhibiitoritega, sh ertugliflosiiniga. Mitmetel juhtudel oli patsiendi seisund atüüpiline, üksnes mõõdukalt suurenenud veresuhkru väärtustega (alla 14 mmol/l (250 mg/dl)). Ei ole teada, kas DKA esinemine on tõenäolisem ertugliflosiini suuremate annuste kasutamisel.

DKA riskiga peab arvestama juhul kui tekivad mittespetsiifilised sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, isutus, kõhuvalu, liigne janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Sõltumata veresuhkru tasemest tuleb nende sümptomite tekkimisel patsienti otsekohe uurida ketoatsidoosi suhtes.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse DKA-d või see on diagnoositud, tuleb ravi Steglujan’iga otsekohe lõpetada. Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suure kirurgilise protseduuri või ägeda haigusseisundi tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse ketoonide sisalduse jälgimist. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi Steglujan’iga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne ravi alustamist Steglujan’iga tuleb arvesse võtta patsiendi anamneesis olevaid tegureid, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket.

Patsiendid, kellel võib olla suurem risk DKA tekkeks, sh beetarakkude väikese funktsionaalse reserviga patsiendid (nt madala C-peptiidide sisaldusega 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid või latentse autoimmuunse suhkurtõvega täiskasvanud (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) patsiendid või pankreatiidi anamneesiga patsiendid); patsiendid, kelle seisund põhjustab piiratud toidutarbimist või raskekujulist dehüdratsiooni; vähendatud insuliiniannusega patsiendid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, kirurgilise operatsiooni või alkoholi kuritarvitamise tagajärjel. Sellistel patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitorite kasutamisel olla ettevaatlik.

SGLT2 inhibiitoriga ravi taasalustamine patsientidel, kellel tekkis eelneva ravi ajal SGLT2 inhibiitoriga DKA, ei ole soovitatav, välja arvatud juhul kui on selgunud ja kõrvaldatud muu selgelt soodustav tegur.

Steglujan’i ohutus ja efektiivsus 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei ole tõestatud ja Steglujan’i ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientide raviks. Kliiniliste uuringute piiratud andmed viitavad sellele, et 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes saavad ravi SGLT2 inhibiitoritega, esineb DKA sageli.

Alajäseme amputatsioonid

Pikaajalises kardiovaskulaarsete tulemuste kliinilises uuringus VERTIS CV (Ertugliflosiini efektiivsuse ja ohutuse kardiovaskulaarne hindamine, eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), mis on 2. tüüpi diabeedi ja kinnitatud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel teostatud uuring, teatati 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeborühma puhul mittetraumaatilise põhjusega alajäseme (peamiselt varvaste) amputatsioonidest vastavalt esinemissagedusega 2% (0,57 juhuga isikut 100 patsiendiaasta kohta), 2,1% (0,60 juhuga isikut 100 patsiendiaasta kohta) ja 1,6% (0,47 juhuga isikut 100 patsiendiaasta kohta). Alajäseme amputatsioonide juhtude esinemuse määrad olid 5 mg ertugliflosiini ja 15 mg ertugliflosiini ning platseeborühma puhul vastavalt 0,75 ja 0,96 vs. 0,74 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Pikaajalistes 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilistes uuringutes SGLT2 inhibiitoritega on täheldatud alajäseme (peamiselt varvaste) amputatsiooni juhtude sagenemist. Ei ole teada, kas see on ravimiklassile omane efekt. On oluline nõustada diabeediga patsiente rutiinse ennetava jalahoolduse vajadusest. Neerukahjustus

Ertugliflosiini glükeemilise kontrolli efektiivsus sõltub neerufunktsioonist, mõõduka neerukahjustusega patsientidel on glükeemilise kontrolli efektiivsus vähenenud ja raske neerukahjustusega patsientidel toime tõenäoliselt puudub (vt lõik 4.2).

Ravi Steglujan’iga ei tohi alustada patsientidel, kelle eGFR on alla 45 ml/min/1,73 m2 või CrCl on alla 45 ml/min. Ravi Steglujan’iga tuleb efektiivsuse vähenemise tõttu lõpetada, kui eGFR on püsivalt alla 45 ml/min/1,73 m2 või CrCl on püsivalt alla 45 ml/min.

Neerufunktsiooni on soovitatav jälgida järgnevalt:

• Enne ravi alustamist Steglujan’iga ja perioodiliselt ravi ajal (vt lõik 4.2).
• Sagedamini patsientidel, kelle eGFR on alla 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl on alla 60 ml/min.

Hüpoglükeemia tekkimine kasutamisel koos insuliini ja insuliini sekretsiooni soodustavate ainetega

Ertugliflosiin võib suurendada hüpoglükeemia riski, kui seda kasutatakse kombinatsioonis insuliini ja/või insuliini sekretsiooni soodustava ainega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat (vt lõik 4.8). Sitagliptiini kasutamisel kombinatsioonis insuliini või sulfonüüluureaga on esinenud hüpoglükeemiat. Seetõttu võib olla vajalik kasutada kombinatsioonis Steglujan’iga insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine väiksemaid annuseid, et minimeerida hüpoglükeemia riski (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Suguelundite seeninfektsioonid

Ertugliflosiin suurendab riski suguelundite seeninfektsioonide tekkeks. SGLT2 inhibiitoritega läbi viidud uuringutes oli patsientidel, kellel olid anamneesis suguelundite seeninfektsioonid, ning ümberlõikamata meestel suurem tõenäosus suguelundite seeninfektsioonide tekkeks (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida ja vastavalt ravida.

Kuseteede infektsioonid

Glükoosi eritumine uriiniga võib olla seotud kuseteede infektsioonide suurenenud tekkeriskiga (vt lõik 4.8). Püelonefriidi või urosepsise ravimisel tuleb kaaluda ertugliflosiini ajutist ärajätmist.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen)

SGLT2 inhibiitoreid kasutanud nais- ja meespatsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks). Tegemist on harvaesineva, kuid raske ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Steglujan’i võtmine lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastamine).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest sitagliptiiniga ravitud patsientidel (vt lõik 4.8). Nende reaktsioonide hulka kuuluvad anafülaksia, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh Stevensi-Johnsoni sündroom. Need reaktsioonid ilmnesid esimese 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist, mõnel juhul teatati neist pärast esimese annuse saamist. Kui kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Steglujan’iga katkestada. Tuleb hinnata teisi võimalikke reaktsiooni põhjusi ja alustada diabeedi ravi teiste ravimitega.

Bulloosne pemfigoid

Turuletulekujärgselt on teatatud bulloossest pemfigoidist patsientidel, kes võtavad DPP-4 inhibiitoreid, sh sitagliptiini. Bulloosse pemfigoidi kahtluse korral tuleb ravi Steglujan’iga katkestada.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel võib olla suurem risk ringleva veremahu vähenemiseks ja neerukahjustuse tekkeks. 65-aastastel ja vanematel patsientidel, kes said ravi ertugliflosiiniga, esines ringleva veremahu vähenemisega seotud kõrvaltoimeid sagedamini kui noorematel patsientidel. Pikaajalises kardiovaskulaarsete tulemuste uuringus VERTIS CV oli 65-aastaste ja vanemate patsientide ravi efektiivsus ja ohutus sarnane alla 65-aastastel patsientidel täheldatuga (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Südamepuudulikkus

Steglujan’i kliinilistes uuringutes puudub kogemus NYHA (New York Heart Association) IV staadiumi patsientidega.

Uriini laboratoorsed analüüsid

Tulenevalt ertugliflosiini toimemehhanismist on Steglujan’i võtvate patsientide uriinianalüüs glükoosile positiivne. Glükeemilise kontrolli jälgimiseks tuleb kasutada teisi meetodeid.

Häired 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) meetodiga uuringul

Glükeemilise kontrolli jälgimiseks ei ole soovitatav kasutada 1,5-AG uuringut, sest SGLT2 inhibiitoreid võtvate patsientide puhul ei ole 1,5-AG mõõtmised glükeemilise kontrolli hindamiseks usaldusväärsed. Glükeemilise kontrolli jälgimiseks tuleb kasutada alternatiivseid meetodeid.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Steglujan’iga ei ole farmakokineetilise koostoime uuringuid läbi viidud, kuid sellised uuringud on läbi viidud eraldi Steglujan’i toimeainete ertugliflosiini ja sitagliptiiniga.

Ertugliflosiin

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid Ertugliflosiin võib soodustada diureetikumide diureetilist toimet ja võib suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained, näiteks sulfonüüluurea preparaadid põhjustavad hüpoglükeemiat. Ertugliflosiin võib suurendada hüpoglükeemia riski, kui seda kasutatakse kombinatsioonis insuliini ja/või insuliini sekretsiooni soodustava ainega. Kasutamisel kombinatsioonis Steglujan’iga võib seetõttu olla vajalik kasutada insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine väiksemat annust (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8). Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toimed ertugliflosiini farmakokineetikale Ertugliflosiini peamine kliirensi mehhanism on metabolism UGT1A9 ja UGT2B7 vahendusel.

Koostoimete uuringud ühekordse annusega, mis viidi läbi tervetel isikutel, viitavad sellele, et ertugliflosiini farmakokineetika ei muutu sitagliptiini, metformiini, glimepiriidi ega simvastatiini toimel.

Rifampitsiini (uridiin-5-difosfo-glükuronüültransferaasi [UGT] ja tsütokroom P450 [CYP] indutseerija) korduvate annuste manustamine vähendab ertugliflosiini kontsentratsioonikõveraalust pindala (AUC) ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ) vastavalt 39% ja 15% võrra. Seda ekspositsiooni vähenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks ning seetõttu ei ole annuse kohandamine soovitatav. Teiste indutseerijate (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) puhul ei ole oodata kliiniliselt olulist toimet. UGT inhibiitorite mõju ertugliflosiini farmakokineetikale ei ole kliiniliselt uuritud, kuid UGT inhibeerimise tagajärjel tekkinud ertugliflosiini ekspositsioonide võimalikku suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Ertugliflosiini toimed teiste ravimpreparaatide farmakokineetikale Koostoimete uuringud tervetel vabatahtlikel viitavad sellele, et ertugliflosiinil puudus kliiniliselt oluline mõju sitagliptiini, metformiini ja glimepiriidi farmakokineetikale.

Simvastatiini samaaegsel manustamisel ertugliflosiiniga suurenesid simvastatiini AUC ja C vastavalt 24% ja 19% ning simvastatiinhappe AUC ja C vastavalt 30% ja 16%. Simvastatiini ja simvastatiinhappe kontsentratsioonide väikeste tõusude mehhanism ei ole teada, kuid see ei toimu orgaanilist aniooni transportiva polüpeptiidi (OATP) inhibeerimise teel ertugliflosiini poolt. Neid suurenemisi ei peeta kliiniliselt oluliseks. Sitagliptiin Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toimed sitagliptiinile Sitagliptiin eritub muutumatul kujul peamiselt uriiniga, metabolism on vähetähtis rada. In vitro uuringud näitavad, et peamine sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4, mida toetab CYP2C8.

Metabolismil võib olla märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või ESRD korral. Sel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (st ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad raske neerukahjustuse või ESRD-ga patsientidel muuta sitagliptiini farmakokineetikat. 2. tüüpi diabeediga patsientidel või tervetel vabatahtlikel läbi viidud koostoimeuuringud näitavad, et metformiin ja tsüklosporiin ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral sitagliptiini farmakokineetikat.

Sitagliptiini toimed teistele ravimpreparaatidele Ravimite koostoimeuuringutes ei mõjutanud sitagliptiin kliiniliselt olulisel määral järgmiste ravimite farmakokineetikat: metformiin, rosiglitasoon, gliburiid, simvastatiin, varfariin ja suukaudsed rasestumisvastased ained.

Digoksiin: Sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile. Pärast ööpäevas 0,25 mg digoksiini manustamist koos 100 mg sitagliptiiniga 10 päeva vältel suurenes digoksiini plasma AUC keskmiselt 11% ja plasma C keskmiselt 18%. Digoksiini annust ei ole soovitatav kohandada, kuid sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuleb neid näitajaid jälgida patsientidel, kellel on risk digoksiinimürgistuse tekkeks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed Steglujan’i kasutamise kohta rasedatel naistel. Ertugliflosiini kasutamise kohta rasedatel naistel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsete tulemuste põhjal võib ertugliflosiin

kahjustada renaalset arengut ja küpsemist (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi Steglujan’i raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Puudub teave selle kohta, kas Steglujan või selle üksikkomponendid erituvad inimese rinnapiima, millised on mõjud rinnaga toidetavale imikule või kuidas see mõjutab rinnapiima tootmist. Steglujan’i toimeainete kombinatsiooniga ei ole läbi viidud uuringuid lakteerivatel loomadel. Ertugliflosiini ja sitagliptiini on leitud lakteerivate rottide piimas. Ertugliflosiin põhjustas kõrvaltoimeid lakteerivate rottide järglastel. Juveniilsetel rottidel, kellele manustati ertugliflosiini, on täheldatud farmakoloogilisi toimeid (vt lõik 5.3). Kuna inimese neerude küpsemine toimub looteeas ning esimesel kahel eluaastal, kui on oht ravimi saamiseks rinnaga toitmisel, ei saa välistada riski vastsündinule/imikule. Steglujan’i ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Steglujan’i mõju inimeste viljakusele ei ole uuritud. Loomkatsetes ei täheldatud ertugliflosiini või sitagliptiini toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Steglujan ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvesse võtta, et sitagliptiini kasutamisel on teatatud pearinglusest ja unisusest. Lisaks tuleb juhtida patsientide tähelepanu hüpoglükeemia riskile, kui Steglujan’i kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga või insuliini sekretsiooni soodustava ainega, ning suurenenud riskile kõrvaltoimete, nt posturaalse pearingluse tekkeks ringleva veremahu vähenemise korral (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ertugliflosiin ja sitagliptiin

Samaaegselt manustatava ertugliflosiini ja sitagliptiini ohutust on hinnatud 990 patsiendil, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja kes said 26 nädala jooksul ravi kolmes uuringus. Ühes faktoriaalses uuringus võrreldi 5 mg või 15 mg ertugliflosiini kombinatsiooni 100 mg sitagliptiiniga üks kord ööpäevas üksikkomponentidega, ühes platseebokontrolliga uuringus lisati 5 mg või 15 mg ertugliflosiini 100 mg sitagliptiinile ja metformiinile üks kord ööpäevas ning ühes platseebokontrolliga uuringus said patsiendid esialgset ravi 5 mg või 15 mg ertugliflosiiniga üks kord ööpäevas kombinatsioonis 100 mg sitagliptiiniga üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1). Kõrvaltoimete esinemissagedused ja tüübid nendes kolmes uuringus olid sarnased ertugliflosiini ja sitagliptiini monoteraapiana kasutamisel esinenud kõrvaltoimetega, nagu on kirjeldatud allpool tabelis 1. Ertugliflosiin

Ertugliflosiini ohutust ja talutavust hinnati 7-s platseebokontrolliga või aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus, milles osales kokku 3409 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja kes said 5 mg või 15 mg ertugliflosiini. Lisaks hinnati ertugliflosiini ohutust ja talutavust 2. tüüpi diabeediga ja kinnitatud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel uuringus VERTIS CV (vt lõik 5.1), kus osales kokku 5493 patsienti, keda raviti 5 mg või 15 mg ertugliflosiiiniga keskmise ekspositsiooni kestusega 2,9 aastat.

Platseebokontrolliga uuringute kokkuvõte

Põhiline ohutushinnang hõlmas kolme 26-nädalase kestusega platseebokontrolliga uuringut. Ühes uuringus kasutati ertugliflosiini monoteraapiana ja kahes uuringus täiendava ravina (vt lõik 5.1). Need andmed peegeldavad ertugliflosiini kasutamist 1029 patsiendil keskmise ekspositsiooni kestusega ligikaudu 25 nädalat. Patsiendid said üks kord ööpäevas 5 mg ertugliflosiini (N=519), 15 mg ertugliflosiini (N=510) või platseebot (N=515).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilise programmi raames olid kuseteede infektsioonid, vulvovaginaalne seeninfektsioon ning teised naiste suguelundite seeninfektsioonid. Tõsine DKA esines harva (vt lõik 4.4). Sitagliptiin

Teatatud on tõsistest kõrvaltoimetest, sh pankreatiit ja ülitundlikkusreaktsioonid. Hüpoglükeemiast teatati kombinatsioonis sulfonüüluureaga (4,7%...13,8%) ja insuliiniga (9,6%) (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool loetletud kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile, igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed platseebokontrolliga ja aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsest kogemusest

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Kuseteede infektsioonid†,1 Sage Candida-balaniit ja teised meeste suguelundite Teadmata Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen)*,a Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Trombotsütopeenia2

Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpoglükeemia*,†,1,2 Harv DKA*,†,1 Närvisüsteemi häired Sage Peavalu2 Aeg-ajalt Pearinglus2 Vaskulaarsed häired Sage Ringleva veremahu vähenemine*,†,1 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Teadmata Interstitsiaalne kopsuhaigusa,2 Seedetrakti häired Aeg-ajalt Kõhukinnisus2 Teadmata Letaalne ja mitteletaalne hemorraagiline ja Teadmata Äge pankreatiita,*,b,2 Teadmata Oksendaminea,2 Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt Kihelusa,2 Teadmata Eksfoliatiivsed nahalööbed, sh Stevensi-Johnsoni Teadmata Angioödeema,*,2 Teadmata Bulloosne pemfigoida,*,2 Teadmata Kutaanne vaskuliita,*,2 Teadmata Löövea,*,1,2 Teadmata Urtikaariaa,*,2 Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Teadmata Artropaatiaa,2 Teadmata Seljavalua,2 Teadmata Artralgiaa,2 Teadmata Müalgiaa,2 Neerude ja kuseteede häired Sage Rohke urineerimine‡,1 Aeg-ajalt Düsuuria1, kreatiniini sisalduse suurenemine Teadmata Äge neerupuudulikkusa,2 Teadmata Neerufunktsiooni kahjustusa,2 Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage Vulvovaginaalne kihelus1 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Janu§,1 Uuringud Sage Seerumi lipiididesisalduse muutus¶,1, 1 Ertugliflosiini kõrvaltoime. 2 Sitagliptiini kõrvaltoime. * Vt lõik 4.4. † Vt lisainfot järgnevates alalõikudes. ‡ Hõlmab: pollakisuuria, urineerimistung, polüuuria, uriinihulga suurenemine ja noktuuria. § Hõlmab: janu ja polüdipsia. ¶ Keskmised protsentuaalsed muutused võrreldes ravieelsega 5 mg ertugliflosiini ja 15 mg ertugliflosiini versus platseebo puhul olid vastavalt järgmised: madala tihedusega lipoproteiinide kolesterool (LDL-C) 5,8% ja 8,4% versus 3,2%; üldkolesterool 2,8% ja 5,7% versus 1,1%; kuid kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (HDL-C) puhul 6,2% ja 7,6% versus 1,9%. Mediaansed protsentuaalsed muutused võrreldes ravieelsega 5 mg ja 15 mg ertugliflosiini versus platseebo puhul olid vastavalt järgmised: triglütseriidid -3,9% ja -1,7% versus 4,5%. ** Isikute protsent, kellel esines vähemalt ühel korral hemoglobiinisisalduse suurenemine > 2,0 g/dl, oli 5 mg ja 15 mg ertugliflosiini rühmades (vastavalt 4,7% ja 4,1%) suurem kui platseeborühmas (0,6%). ¶¶ Isikute protsent, kellel esines mis tahes ajahetkel vere uurealämmastiku (BUN) väärtuse suurenemine ≥ 50% ja >normi ülempiiri (ULN) väärtuse, oli arvuliselt suurem 5 mg ertugliflosiini rühmas ja suurem 15 mg ertugliflosiini rühmas (vastavalt 7,9% ja 9,8%) võrreldes platseeborühmaga (5,1%). a Kõrvaltoimed on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve käigus. b Vt allpool „Sitagliptiini kardiovaskulaarsete tulemuste uuring (TECOS)“. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ertugliflosiin Ringleva veremahu vähenemine Ertugliflosiin põhjustab osmootset diureesi, mis võib viia intravaskulaarse veremahu vähenemiseni ning veremahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete tekkeni. Platseebokontrolliga uuringute koondandmetel oli ringleva veremahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete (dehüdratsioon, posturaalne pearinglus, presünkoop, sünkoop, hüpotensioon ja ortostaatiline hüpotensioon) esinemissagedus väike (< 2%) ning ei erinenud märkimisväärselt ertugliflosiini ja platseebo rühmades. Laiemate III faasi koonduuringute alarühma analüüsis oli isikutel, kelle eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, kes olid ≥ 65-aastased või kes said ravi diureetikumidega, ringleva veremahu vähenemise esinemissagedus ertugliflosiini rühmades suurem kui võrdlusrühmas (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Isikutel, kelle eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, olid esinemissagedused 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja võrdlusrühmades vastavalt 5,1%, 2,6% ja 0,5% ning isikutel, kelle eGFR oli 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, olid esinemissagedused vastavalt 6,4%, 3,7% ja 0%.

Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia dokumenteeritud esinemissagedus oli platseebokontrolliga koonduuringutes 5 mg ja 15 mg ertugliflosiini rühmades (5% ja 4,5%) suurenenud võrreldes platseeboga (2,9%). Selles populatsioonis oli raske hüpoglükeemia esinemissagedus kõigis rühmades 0,4%. Kui ertugliflosiini kasutati monoteraapiana, oli hüpoglükeemiliste sündmuste esinemissagedus mõlemas ertugliflosiini rühmas 2,6% ja platseeborühmas 0,7%. Kui seda kasutati lisaks metformiinile, oli hüpoglükeemiliste sündmuste esinemissagedus 5 mg ertugliflosiini rühmas 7,2%, 15 mg ertugliflosiini rühmas 7,8% ja platseeborühmas 4,3%. Kui ertugliflosiini lisati metformiinile ja võrreldi sulfonüüluureaga, oli hüpoglükeemia esinemissagedus suurem sulfonüüluurea kasutamisel (27%) võrreldes ertugliflosiiniga (5,6% ja 8,2% vastavalt ertugliflosiini annustega 5 mg ja 15 mg).

VERTIS CV alamuuringutes, kus ertugliflosiin lisati insuliinile koos metformiiniga või ilma, olid dokumenteeritud hüpoglükeemia esinemissagedused 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseebo kasutamisel vastavalt 39,4%, 38,9% ja 37,5%. Kui ertugliflosiin lisati sulfonüüluureale, olid 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseebo kasutamisel hüpoglükeemia esinemissagedused vastavalt 7,3%, 9,3% ja 4,2%. Kui ertugliflosiin lisati metformiinile ja sulfonüüluureale, olid 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseebo kasutamisel hüpoglükeemia esinemissagedused vastavalt 20%, 26,5% and 14,5%.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said baasravina insuliine, sulfonüüluureat või meglitiniide, oli dokumenteeritud hüpoglükeemia esinemissagedus 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseebo kasutamisel vastavalt 36%, 27% ja 36% (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Diabeetiline ketoatsidoos Uuringus VERTIS CV tuvastati ketoatsidoos 19 ertugliflosiiniga ravitud patsiendil (0,3%) ja kahel platseebot saanud patsiendil (0,1%). Ertugliflosiini arendusprogrammi 7 muus III faasi kliinilises uuringus tuvastati ketoatsidoos 3 ertugliflosiiniga ravitud patsiendil (0,1%) ja 0 (0%) võrdlusravi saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine/glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine ja neerude kõrvaltoimed Esialgsed keskmise kreatiniinisisalduse suurenemised ja keskmise eGFR vähenemised ertugliflosiiniga ravitud patsientidel olid üldiselt mööduvad ravi jätkamisel. Ravieelselt mõõduka neerukahjustusega patsientidel olid keskmised muutused ulatuslikumad ning need ei taastunud ravieelse tasemeni 26. nädalaks; need muutused olid pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Uuringus VERTIS CV seostati ravi ertugliflosiiniga esialgse keskmise eGFRi langusega (6. nädalaks, 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeborühma patsientidel vastavalt -2,7, -3,8 ja -0,4 ml/min/1,73 m2), millele järgnes taastumine ravieelse taseme suunas. Pikaajalist (kuni 260. nädalani kestvat) jätkuvat ravi ertugliflosiiniga seostati eGFRi väärtuse aeglasema langusega võrreldes platseeboga.

Uuringus VERTIS CV olid neerudega seotud kõrvaltoimete (nt äge neerukahjustus, neerupuudulikkus, äge prerenaalne puudulikkus) esinemissagedused üldpopulatsioonis 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi korral vastavalt 4,2%, 4,3% and 4,7% ja eGFR väärtuse korral vahemikus 30 kuni vähem kui 60 ml/min/1,73 m2 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi korral vastavalt 9,7%, 10% ja 10,2%. Suguelundite seeninfektsioonid Kolme platseebokontrolliga kliinilise uuringu koondandmetel esines naiste suguelundite seeninfektsioone (nt suguelundite kandidiaas, suguelundite seeninfektsioon, tupeinfektsioon, vulviit, vulvovaginaalne kandidiaas, vulvovaginaalne seeninfektsioon, vulvovaginiit) 9,1%, 12% ja 3% naistest, kes said vastavalt 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi. Naistel esines ravi katkestamist suguelundite seeninfektsiooni tõttu 0,6% ja 0% patsientidest, kes said ravi vastavalt ertugliflosiini ja platseeboga (vt lõik 4.4).

Samade koondandmete järgi esines meeste suguelundite seeninfektsioone (nt Candida-balaniit, balanopostiit, suguelundite infektsioon, suguelundite seeninfektsioon) 3,7%, 4,2% ja 0,4% meestest, kes said vastavalt 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi. Meeste suguelundite seeninfektsioone esines sagedamini ümberlõikamata meestel. Meestel esines ravi katkestamist suguelundite seeninfektsiooni tõttu 0,2% ja 0% patsientidest, kes said ravi vastavalt ertugliflosiini ja platseeboga. Harvadel juhtudel teatati fimoosist ja mõnikord teostati ümberlõikus (vt lõik 4.4). Kuseteede infektsioonid Uuringus VERTIS CV esines kuseteede infektsioone 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi saanud patsientidest vastavalt 12,2%, 12% ja 10,2%. Tõsiste kuseteede infektsioonide esinemissagedused 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja platseeboravi saanud patsientidel olid vastavalt 0,9%, 0,4% ja 0,8%.

Ertugliflosiini arendusprogrammi 7 muus III faasi kliinilises uuringus olid kuseteede infektsioonide esinemissagedused 5 mg ertugliflosiini ja 15 mg ertugliflosiini saanud rühmades 4% ja 4,1% ning platseeborühmas 3,9% patsientidest. Enamik juhtudest olid kerged või mõõdukad ja ühestki tõsisest juhust ei teatatud.

Sitagliptiin

Lisaks ülal tabelis kirjeldatud kõrvaltoimetele olid sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga teatatud kõrvaltoimeteks, mida esines vähemalt 5% ja sagedamini sitagliptiiniga ravitud patsientidel, ülemiste hingamisteede infektsioon ja nasofarüngiit. Lisaks olid sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga teatatud kõrvaltoimeteks, mida esines sagedamini sitagliptiiniga ravitud patsientidel (ei saavutanud 5% taset, kuid esinesid sitagliptiiniga ˃ 0,5% suurema sagedusega kui kontrollgrupis), osteoartriit ja valu jäsemes.

Mõningaid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini uuringutes, kus sitagliptiini kasutati kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, kui sitagliptiini monoteraapia uuringutes. Nendeks kõrvaltoimeteks olid hüpoglükeemia (esinemissagedus väga sage kasutamisel koos sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsiooniga), gripp (sage kasutamisel koos insuliiniga (koos metformiiniga või ilma)), iiveldus ja oksendamine (sage kasutamisel koos metformiiniga), kõhupuhitus (sage kasutamisel koos metformiini või pioglitasooniga), kõhukinnisus (sage kasutamisel koos sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsiooniga), perifeerne ödeem (sage kasutamisel koos pioglitasooni või pioglitasooni ja metformiini kombinatsiooniga), somnolentsus ja kõhulahtisus (aeg-ajalt kasutamisel koos metformiiniga) ja suukuivus (aeg-ajalt kasutamisel koos insuliiniga (koos metformiiniga või ilma)).

TECOS (sitagliptiini kardiovaskulaarsete tulemuste hindamise uuring) Sitagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse uuring (TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) hõlmas 7332 patsienti, kes said raviks sitagliptiini 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) ja 7339 platseeboravi patsienti ravikavatsuslikust populatsioonist. Mõlemal juhul lisati see ravi hemoglobiin A1c (HbA1c) ja kardiovaskulaarsete riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemus oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanutega. Ravikavatsusliku populatsiooni eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate kasutavate patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 2,7% ja 2,5%; patsientide seas, kes eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate ei kasutanud, oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 1% ja 0,7%. Kinnitatud pankreatiidi diagnoosiga juhtude esinemus oli sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 0,3% ja 0,2%.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Steglujan’i üleannustamise korral tuleb rakendada tavalisi toetavaid meetmeid (nt imendumata ravimi eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm) ja toetava ravi alustamine) vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile.

Ertugliflosiin

Tervetel isikutel ei täheldatud mingeid toksilisi toimeid ertugliflosiini ühekordsete suukaudsete annustega kuni 300 mg ja korduvate annustega kuni 100 mg ööpäevas 2 nädala jooksul; üleannustamise potentsiaalseid ägedaid sümptomeid ega nähtusid ei tuvastatud. Ertugliflosiini eemaldamist hemodialüüsi abil ei ole uuritud.

Sitagliptiin

Tervetel isikutel läbi viidud kontrollitud kliinilistes uuringutes manustati üksikannusena kuni 800 mg sitagliptiini. Ühes uuringus täheldati 800 mg sitagliptiini kasutamisel QTc-intervalli minimaalset pikenemist, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. I faasi korduvate annuste uuringus ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini kasutamisel annustes kuni 600 mg ööpäevas kuni 10 päeva jooksul ja 400 mg ööpäevas kuni 28 päeva jooksul.

Sitagliptiin on mõõdukalt dialüüsitav. Kliinilistes uuringutes eemaldati 3...4-tunnise dialüüsi käigus ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole teada, kas sitagliptiin on eemaldatav peritoneaaldialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD24.

Toimemehhanism

Steglujan on kombinatsioon kahest hüperglükeemiavastasest toimeainest, mille vastastikku täiendavad toimemehhanismid parandavad glükeemilist kontrolli 2. tüüpi diabeediga patsientidel, sisaldades ertugliflosiini, mis on SGLT2 inhibiitor ja sitagliptiinfosfaati, mis on DPP-4 inhibiitor.

Ertugliflosiin

SGLT2 on põhiline transportvalk, mis vastutab glükoosi tagasiimendumise eest vereringesse glomerulaarfiltraadist. Ertugliflosiin on tugev, selektiivne ja pöörduva toimega SGLT2 inhibiitor. Inhibeerides SGLT2, vähendab ertugliflosiin filtreeritud glükoosi renaalset tagasiimendumist ja alandab glükoosi renaalset lävendit, seeläbi suurendades glükoosi eritumist uriiniga.

Sitagliptiin Sitagliptiin kuulub suukaudsete antihüperglükeemiliste ravimite rühma, mida nimetatakse DPP-4 inhibiitoriteks. Selle ravimi kasutamisel täheldatud glükeemilise kontrolli paranemist võib vahendada aktiivsete inkretiinhormoonide sisalduse suurenemine. Inkretiinhormoonid, sealhulgas glükagoonitaoline peptiid-1 (GLP-1) ja glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid (GIP), vabanevad

soolest kogu päeva jooksul ning nende sisaldus suureneb söömise järgselt. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või kõrgenenud, suurendavad GLP-1 ja GIP rakusiseste signaali ülekanderadade (sh tsüklilise adenosiinmonofosfaadi [AMP]) kaudu insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest. Ravi GLP-1 või DPP-4 inhibiitoritega 2. tüüpi diabeedi loomkatsetes on näidanud beetarakkude reaktsiooni paranemist glükoosile ning insuliini biosünteesi ja vabanemise stimuleerimist. Suurema insuliinisisalduse korral suureneb glükoosi neeldumine kudedesse. Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest. Glükagooni kontsentratsiooni langus koos kõrgema insuliinisisaldusega viib glükoosi vähenenud tootmiseni maksas, mille tulemusena väheneb vere glükoosisisaldus. GLP-1 ja GIP toimed on glükoos-sõltuvad, nii et kui vere glükoosisisaldus on madal, ei toimu insuliini vabanemise stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist GLP-1 poolt. Nii GLP-1 kui ka GIP puhul suureneb insuliini vabanemise stimuleerimine glükoosi kontsentratsiooni tõusmisel üle normi. Lisaks ei mõjuta GLP-1 normaalset glükagooni vastust hüpoglükeemiale. GLP-1 ja GIP aktiivsust limiteerib ensüüm DPP-4, mis hüdrolüüsib inkretiinhormoonid kiiresti inaktiivseteks produktideks. Sitagliptiin takistab inkretiinhormoonide hüdrolüüsi DPP-4 poolt, suurendades seeläbi GLP-1 ja GIP aktiivsete vormide kontsentratsiooni plasmas. Suurendades aktiivsete inkretiinide sisaldust, suurendab sitagliptiin insuliini vabanemist ja vähendab glükagooni sisaldust glükoosist sõltuvalt. 2. tüüpi diabeedi ja hüperglükeemiaga patsientidel viivad need insuliini- ja glükagoonisisalduse muutused HbA1c ning tühja kõhuga ja einejärgse glükoosisisalduse vähenemiseni. Sitagliptiini glükoos-sõltuv mehhanism erineb sulfonüüluureate mehhanismist, mis suurendavad insuliini sekretsiooni isegi siis, kui glükoosi kontsentratsioon on väike ja võivad põhjustada hüpoglükeemiat 2. tüüpi diabeeti põdevatel ja normaalsetel isikutel. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi DPP-4 inhibiitor ja ei inhibeeri terapeutilistes annustes väga sarnaseid ensüüme DPP-8 ja DPP-9. Kahepäevases uuringus tervetel isikutel suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1 kontsentratsioon, samal ajal kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte metformiini toimel.

Farmakodünaamilised toimed

Ertugliflosiin

Glükoosi eritumine uriiniga ja uriini kogus Pärast ertugliflosiini ühekordset ja korduvat manustamist täheldati tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel annusest sõltuvat uriiniga erituva glükoosi hulga suurenemist. Annuse-vastuse mudel viitab sellele, et ertugliflosiini annused 5 mg ja 15 mg põhjustavad 2. tüüpi diabeediga patsientidel peaaegu maksimaalse glükoosi eritumise uriiniga (urinary glucose excretion, UGE), mis moodustab vastavalt 87% ja 96% maksimaalsest inhibeerimisest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Glükeemiline kontroll

Ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooni glükeemilist efektiivsust ja ohutust on uuritud 3 mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebo- ja aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud III faasi kliinilises uuringus, milles osales 1985 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet. Neis kolmes uuringus oli rassiline jagunemine järgmistes vahemikes: valgenahalised 72,9% kuni 90,4%, aasia päritolu 0% kuni 20,3%, mustanahalised 1,9% kuni 4,5% ja muud 4,8% kuni 5,4%. Hispaania või latiino päritolu patsiendid moodustasid populatsioonist 15,6% kuni 36,1%. Patsientide keskmine vanus nendes kolmes uuringus oli 55,1 kuni 59,1 aastat (vahemikus 21 aastat kuni 85 aastat). Nendes kolmes uuringus oli 16,2% kuni 29,9% patsientidest ≥ 65-aastased ja 2,3% kuni 2,8% olid ≥ 75-aastased.

Faktoriaalne uuring ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooni kasutamisel lisaks metformiinile Ühes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises 26-nädalases aktiivse kontrolliga uuringus, milles hinnati 5 mg või 15 mg ertugliflosiini efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis 100 mg sitagliptiiniga võrreldes üksikkomponentidega, osales kokku 1233 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet. 2. tüüpi diabeediga patsiendid, kes ei allunud piisavalt ainult metformiinile (≥ 1500 mg ööpäevas), randomiseeriti ühte viiest aktiivravi rühmast: 5 mg või 15 mg ertugliflosiini; 100 mg sitagliptiini; või 100 mg sitagliptiini kombinatsioonis 5 mg või 15 mg ertugliflosiiniga, mis manustati üks kord ööpäevas lisaks metformiini põhiravi jätkamisele (vt tabel 2). Tabel 2. 26. nädala tulemused faktoriaalsest uuringust ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooni lisamisel metformiinile võrreldes üksikkomponentidega*

HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 Ravieelne (keskmine) 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6

Muutus ravieelsest -1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 (vähimruutude keskmine†) Erinevus võrreldes sitagliptiiniga -0,4‡ (-0,6; -0,3) -0,5‡ (-0,6; -0,3) 5 mg ertugliflosiiniga -0,5‡ (-0,6; -0,3) 15 mg ertugliflosiiniga -0,4‡ (-0,6; -0,3) (vähimruutude keskmine†, 95% CI) Patsiendid [N (%)] HbA1c väärtusega < 7% Kehakaal (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 Ravieelne (keskmine) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5 Muutus ravieelsest -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 (vähimruutude keskmine†) Erinevus võrreldes -1,8‡ (-2,5; -1,2) -2,3‡ (-2,9; -1,6) sitagliptiiniga (vähimruutude keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik randomiseeritud, ravi saanud patsiendid, kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale, ravieelse eGFR väärtusele ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ p< 0,001 kontrollrühmaga võrreldes. § p< 0,001 võrreldes vastava ertugliflosiini või sitagliptiini annusega (põhineb logistilise regressiooni mudelis kohandatud riskisuhete võrdlusel, puuduvate andmete väärtuste leidmiseks kasutati mitmest imputeerimist). Ertugliflosiin lisatuna kombinatsioonravile metformiini ja sitagliptiiniga Ühes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises 26-nädalase kestusega platseebokontrolliga uuringus, milles hinnati ertugliflosiini ohutust ja efektiivsust, osales kokku 463 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet, mis ei allunud piisavalt ravile metformiini (≥ 1500 mg ööpäevas) ja 100 mg sitagliptiiniga üks kord ööpäevas. Patsiendid randomiseeriti saama 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini või platseebot üks kord ööpäevas lisaks metformiini ja sitagliptiiniga põhiravi jätkamisele (vt tabel 3).

Tabel 3. 26. nädala tulemused metformiini ja sitagliptiini kombinatsioonile ertugliflosiini lisamise uuringust*

HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153

Ravieelne (keskmine) 8,1 8,0 8,0 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -0,8 -0,9 -0,1 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -0,7‡ (-0,9; -0,5) -0,8‡ (-0,9; -0,6) keskmine†, 95% CI) Patsiendid [N (%)] HbA1c väärtusega < 7% 50 (32,1)§ 61 (39,9)§ 26 (17,0) Kehakaal (kg) N = 156 N = 153 N = 153 Ravieelne (keskmine) 87,6 86,6 86,5

Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -3,3 -3,0 -1,3 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -2,0‡ (-2,6; -1,4) -1,7‡ (-2,3; -1,1) keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik randomiseeritud, ravi saanud patsiendid, kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale, varasematele hüperglükeemiavastastele ravimitele, ravieelse eGFR väärtusele ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ p< 0,001 platseeboga võrreldes. § p< 0,001 platseeboga võrreldes (põhineb logistilise regressiooni mudelis kohandatud riskisuhete võrdlusel, puuduvate andmete väärtuste leidmiseks kasutati mitmest imputeerimist). Kombinatsioonravi ertugliflosiini ja sitagliptiiniga Ühes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga 26-nädalases uuringus, milles hinnati ertugliflosiini ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis sitagliptiiniga, osales kokku 291 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet, mis ei olnud piisavalt kontrollitav dieedi ja füüsilise koormusega. Need patsiendid, kes ei saanud ühtegi hüperglükeemiavastast ravimit, randomiseeriti saama 5 mg ertugliflosiini või 15 mg ertugliflosiini kombinatsioonis sitagliptiiniga (100 mg) või platseebot üks kord ööpäevas (vt tabel 4). Tabel 4. 26. nädala tulemused ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsioonravi uuringus*

HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96 Ravieelne (keskmine) 8,9 9,0 9,0 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -1,6 -1,7 -0,4 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -1,2‡ (-1,5; -0,8) -1,2‡ (-1,6; -0,9) keskmine†, 95% CI) Patsiendid [N (%)] HbA1c väärtusega < 7% 35 (35,7)§ 30 (31,3)§ 8 (8,3) Kehakaal (kg) N = 98 N = 96 N = 97 Ravieelne (keskmine) 90,8 91,3 95,0 Muutus ravieelsest (vähimruutude keskmine†) -2,9 -3,0 -0,9 Erinevus võrreldes platseeboga (vähimruutude -2,0‡ (-3,0; -1,0) -2,1‡ (-3,1; -1,1) keskmine†, 95% CI) * N hõlmab kõik patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ja kelle kohta olid olemas vähemalt ühe tulemusmuutuja mõõdetud andmed. † Vähimruutude keskmised kohandati vastavalt ajale ja aja interaktsioonile ravi järgi. ‡ p<0,001 platseeboga võrreldes. § p<0,001 platseeboga võrreldes (põhineb logistilise regressiooni mudelis kohandatud riskisuhete võrdlusel, puuduvate andmete väärtuste leidmiseks kasutati mitmest imputeerimist). Paastuglükoos plasmas Kolmes platseebokontrolliga uuringus saavutati ertugliflosiiniga statistiliselt oluline paastuglükoosi (FPG) väärtuste langus. Ertugliflosiini annustega 5 mg ja 15 mg olid platseebokorrigeeritud

paastuglükoosi langused vastavalt 1,92 ja 2,44 mmol/l monoteraapia korral, 1,48 ja 2,12 mmol/l lisamisel metformiinile ning 1,40 ja 1,74 mmol/l lisamisel metformiinile ja sitagliptiinile.

Ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga saavutati paastuglükoosi väärtuste oluliselt suurem langus võrreldes ainult sitagliptiini, ainult ertugliflosiini või platseeboga. 5 mg või 15 mg ertugliflosiini kombinatsioon sitagliptiiniga andis täiendava paastuglükoosi väärtuste languse 0,46 kuni 0,65 mmol/l võrreldes ainult ertugliflosiiniga või 1,02 kuni 1,28 mmol/l võrreldes ainult sitagliptiiniga. 5 mg või 15 mg ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooni korral olid platseebokorrigeeritud langused 2,16 ja 2,56 mmol/l. Efektiivsus patsientidel, kelle ravieelne 10% Ühes uuringus patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust metformiiniga ja kelle ravieelne HbA1c oli vahemikus 7,5…11%, saavutati patsientide alarühmas, kellel ravieelne HbA1c oli ≥ 10%, 5 mg või 15 mg ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga HbA1c väärtuste vähenemised vastavalt 2,35% ja 2,66%, võrreldes 2,10%, 1,30% ja 1,82%-ga vastavalt 5 mg ertugliflosiini, 15 mg ertugliflosiini ja ainult sitagliptiiniga. Glükoosi väärtused pärast söömist Monoteraapia korral saavutati ertugliflosiini annustega 5 ja 15 mg statistiliselt olulised platseebokorrigeeritud vähenemised 2 tundi pärast einet määratud glükoosi väärtustes - vastavalt 3,83 ja 3,74 mmol/l.

5 mg või 15 mg ertugliflosiini kombinatsioon sitagliptiiniga andis tulemuseks statistiliselt olulised platseebokontrollitud vähenemised 2 tundi pärast einet määratud glükoosi väärtustes - vastavalt 3,46 ja 3,87 mmol/l.

Vererõhk Pärast 26-nädalase kestusega ravi 5 mg või 15 mg ertugliflosiini ja 100 mg sitagliptiini kombinatsiooniga saavutati statistiliselt olulised süstoolse vererõhu väärtuste langused võrreldes ainult sitagliptiiniga (E5/S100 puhul -2,8 mmHg ja E15/S100 puhul -3,0 mmHg) või platseeboga (E5/S100 puhul -4,4 mmHg ja E15/S100 puhul -6,4 mmHg). 5 mg ertugliflosiini või 15 mg ertugliflosiini lisamisel metformiini ja sitagliptiini sisaldavale baasravile saavutati täiendavalt statistiliselt olulised platseebost lahutatud süstoolse vererõhu väärtuste langused - vastavalt 2,9 mmHg ja 3,9 mmHg.

Alarühma analüüs 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kes said ravi ertugliflosiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga, olid HbA1c väärtuste paranemised vanuse, soo, rassi ja 2. tüüpi diabeedi kestuse järgi määratletud alarühmades sarnased.

Kardiovaskulaarsed tulemused

Ertugliflosiini kardiovaskulaarsete tulemuste uuring (VERTIS CV) Ertugliflosiini toimet 2. tüüpi diabeediga ning kinnitatud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haigusega täiskasvanud patsientide kardiovaskulaarsele riskile hinnati uuringus VERTIS CV, mis oli mitmekeskuseline mitmerahvuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga juhupõhine uuring. Uuring võrdles oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular event, MACE) saamise riski ertugliflosiini ja platseebo vahel, kui neid lisati ja kasutati samaaegselt diabeedi ja aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse standardravidega. Kokku randomiseeriti 8246 patsienti (platseebo N=2747, ertugliflosiin 5 mg N=2752, ertugliflosiin 15 mg N=2747) ja neid jälgiti mediaanselt 3 aasta jooksul. Keskmine vanus oli 64 aastat ja ligikaudu 70% olid meessoost.

Kõigil uuringupatsientidel oli ravieelselt ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeet (HbA1c suurem või võrdne 7%-ga). Keskmine 2. tüüpi diabeedi kestus oli 13 aastat, keskmine ravieelne HbA1c väärtus oli 8,2% ja keskmine eGFR oli 76 ml/min/1,73 m2. Ravieelselt oli patsiente ravitud ühe (32%) või enama

(67%) diabeediravimiga, sh metformiin (76%), insuliin (47%), sulfonüüluuread (41%), DPP-4 inhibiitorid (11%) ja GLP-1 retseptori agonistid (3%).

Peaaegu kõigil patsientidel (99%) oli ravieelselt kinnitatud aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus. Ligikaudu 24% patsientidest oli anamneesis südamepuudulikkus. Uuringu VERTIS CV esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese MACE (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, mitteletaalne müokardiinfarkt (myocardial infarction, MI) või mitteletaalne insult) tekkeni. Ertugliflosiin näitas MACE puhul platseeboga võrreldes mittehalvemust (vt tabel 5). Tulemused 5 mg ja 15 mg annuste puhul eraldi vastasid tulemustele, mis saavutati kombineeritud annuserühmades.

Ertugliflosiiniga ravitud patsientidel oli hospitaliseerimise määr südamepuudulikkuse tõttu madalam kui platseeboga ravitud patsientidel (vt tabel 5 ja joonis 1).

Tabel 5. MACE ja selle komponentide ning südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste analüüs uuringust VERTIS CV*

Tulemusnäitaja† N (%) Juhu määr N (%) Juhu määr Riskitiheduste

MACE (CV surm, 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97 mitteletaalne MI või (0,85, 1,11) mitteletaalne insult)

Mitteletaalne MI 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04 Mitteletaalne insult 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00

CV surm 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92 Hospitaliseerimine 99 (3,6) 1,1 139 (2,5) 0,7 0,70 südamepuudulikkuse tõttu# (0,54; 0,90) N=patsientide arv, CI=usaldusvahemik, CV=kardiovaskulaarne, MI=müokardiinfarkt. * ravikavatsusliku analüüsi kogum. † MACEt hinnati isikutel, kes võtsid vähemalt ühe annuse uuringuravimit, ja isikutel, kes katkestasid ravi enne uuringu lõppu, tsenseeriti juhud, mis esinesid rohkem kui 365 päeva pärast uuringuravimi viimase annuse võtmist. Teisi tulemusnäitajaid hinnati, kasutades kõiki randomiseeritud isikuid ja juhte, mis esinesid mis tahes ajahetkel pärast uuringuravimi esimese annuse võtmist kuni viimase kontakti kuupäevani. Esimeste juhtude koguarvu analüüsiti kõigi tulemusnäitajate puhul. ‡ MACE puhul on näidatud CI 95,6%, teiste tulemusnäitajate puhul on näidatud CI 95%. #Ei hinnatud statistilise tähendusega, kuna see ei olnud osa eelnevalt määratletud järjestikuse testimise protseduurist.

Joonis 1: Aeg esimese südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseni

Sitagliptiini kardiovaskulaarsete tulemuste uuring (TECOS) TECOS oli randomiseeritud uuring ravikavatsusliku populatsiooni 14 671 patsiendil, kellel oli diagnoositud kardiovaskulaarne haigus ja HbA1c väärtus ≥ 6,5 kuni 8,0%. Patsiendid said sitagliptiini (7332) 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) või platseebot (7339), mis lisati HbA1c ja kardiovaskulaarsete riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Sellesse uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2. Uuringupopulatsiooni kuulus 2004 patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 3324 neerukahjustusega patsienti (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Kogu uuringu kestel oli HbA1c väärtuste üldine hinnanguline keskmine erinevus (SD) sitagliptiini ja platseebo rühmade vahel 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Esmane kardiovaskulaarne tulemusnäitaja koondas kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti, mittefataalse insuldi ja ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimise esmajuhud. Teiseste kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate hulka kuulusid kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti või mittefataalse insuldi esmajuhud; esmase koondnäitaja üksikkomponentide esmajuhud; igal põhjusel suremuse; südame paispuudulikkuse tõttu haiglaravile sattumise juhud.

Pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 3 aastat ei suurendanud tavaravile lisatud sitagliptiin riski raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks ega riski südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks võrreldes tavaravi saanud 2. tüüpi diabeediga patsientidega, kes sitagliptiini ei saanud (vt tabel 6).

Tabel 6. Kardiovaskulaarse koondtulemusnäitaja ja põhiliste sekundaarsete tulemusnäitajate määrad

Ravikavatsusliku populatsiooni analüüs Patsientide arv 7332 7339 Esmane koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult või hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu) (11,4) 4,1 (11,6) 4,2 (0,89…1,08) < 0,001 Teisene koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne insult) (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 (0,89…1,10) < 0,001 Teisene tulemusnäitaja Kardiovaskulaarne surm (5,2) 1,7 (5,0) 1,7 (0,89…1,19) 0,711 Kõik müokardiinfarktid 300 316 0,95 (fataalsed ja mittefataalsed (4,1) 1,4 (4,3) 1,5 (0,81…1,11) 0,487 Kõik insuldid (fataalsed ja 178 183 0,97 mittefataalsed) (2,4) 0,8 (2,5) 0,9 (0,79…1,19) 0,760 Hospitaliseerimine ebastabiilse 116 129 0,90 stenokardia tõttu (1,6) 0,5 (1,8) 0,6 (0,70…1,16) 0,419 Surm mis tahes põhjusel (7,5) 2,5 (7,3) 2,5 (0,90…1,14) 0,875 Hospitaliseerimine 228 229 1,00 südamepuudulikkuse tõttu‡ (3,1) 1,1 (3,1) 1,1 (0,83…1,20) 0,983 * Esinemissagedus 100 patsient-aasta kohta arvestati järgnevalt: 100 x (patsientide koguarv, kellel esines sobival ekspositsiooniperioodil ≥ 1 kõrvaltoime juhtum, jälgimisperioodi patsient-aastate koguarvu kohta). † Põhineb piirkondlikult stratifitseeritud Cox mudelil. Koondtulemusnäitajate p-väärtused vastavad mittehalvemuse testile, millega sooviti näidata, et riskimäär oli alla 1,3. Kõigi teiste tulemusnäitajate puhul vastavad p-väärtused riskimäärade erinevuste testile. ‡ Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste analüüs kohandati vastavalt ravieelsele südamepuudulikkuse anamneesile. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Steglujan’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Steglujan Steglujan’i puhul on näidatud bioekvivalentsust vastavate ertugliflosiini ja sitagliptiini annuste samaaegse manustamisega eraldi tablettidena. Suure rasvasisaldusega eine mõju ertugliflosiini ja sitagliptiini farmakokineetikale, kui need manustatakse Steglujan’i tablettidena, on võrreldav eraldi tablettide manustamisel kirjeldatuga. Steglujan’i manustamisel toiduga vähenes ertugliflosiini C 29% võrra ja ei mõjutanud oluliselt ertugliflosiini AUC ega sitagliptiini AUC ja C . inf inf max

Ertugliflosiin

Üldine sissejuhatus

Ertugliflosiini farmakokineetika on tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel sarnane. Tasakaaluseisundi keskmised plasma AUC ja C olid vastavalt 398 ng∙h/ml ja 81 ng/ml ertugliflosiini 5 mg annuse üks kord ööpäevas manustamisel ja 1193 ng∙h/ml ja 268 ng/ml ertugliflosiini 15 mg annuse üks kord ööpäevas manustamisel. Tasakaaluseisund saabub pärast 4- kuni 6-päevast ertugliflosiini manustamist üks kord ööpäevas. Ertugliflosiini farmakokineetika ei ole ajast sõltuv ning korduva annustamise järel akumuleerub plasmas kuni 10…40% ertugliflosiinist. Imendumine Pärast 5 mg ja 15 mg ertugliflosiini ühekordse annuse suukaudset manustamist saabub ertugliflosiini maksimaalne kontsentratsioon (mediaanne aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni [T ]) 1 tund pärast annuse manustamist tühja kõhuga. Ertugliflosiini plasma C ja AUC suurenevad max max annusega proportsionaalselt pärast 0,5 mg kuni 300 mg ühekordsete annuste manustamist ja pärast 1 mg kuni 100 mg korduvate annuste manustamist. Ertugliflosiini absoluutne suukaudne biosaadavus pärast 15 mg annuse manustamist on ligikaudu 100%. Ertugliflosiini manustamine rasvarikka ja suure kalorisisaldusega einega vähendab ertugliflosiini C 29% võrra ja pikendab T 1 tunni võrra, kuid ei muuda AUC väärtust võrreldes tühja kõhuga. Täheldatud toidu mõju ertugliflosiini farmakokineetikale ei peeta kliiniliselt oluliseks ning ertugliflosiini võib manustada koos toiduga või ilma. III faasi kliinilistes uuringutes manustati ertugliflosiini sõltumatult söögikordadest. Ertugliflosiin on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) transporterite substraat. Jaotumine

Ertugliflosiini intravenoosse annuse keskmine tasakaaluseisundi jaotusruumala on 86 l. Ertugliflosiini seonduvus plasmavalkudele on 93,6% ja see on sõltumatu ertugliflosiini plasmakontsentratsioonidest. Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole seonduvus plasmavalkudele märkimisväärselt muutunud. Ertugliflosiini vere/plasma kontsentratsioonide suhe on 0,66.

Ertugliflosiin ei ole orgaaniliste anioontransporterite (OAT1, OAT3), orgaaniliste katioontransporterite (OCT1, OCT2) ega orgaaniliste anioone transportivate polüpeptiidide (OATP1B1, OATP1B3) substraat in vitro.

Biotransformatsioon

Ertugliflosiini põhiline kliirensi mehhanism on metabolism. Ertugliflosiini peamine metaboolne rada on UGT1A9 ja UGT2B7 poolt vahendatud O-glükuroniseerimine kaheks glükuroniidiks, mis kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures on farmakoloogiliselt inaktiivsed. Ertugliflosiini CYP-vahendatud (oksüdatiivne) metabolism on minimaalne (12%). Eritumine

Süsteemne plasma kliirens pärast 100 µg annuse intravenoosset manustamist oli keskmiselt 11 l/h. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli normaalne neerufunktsioon, oli populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel hinnanguliselt 17 tundi. Pärast [14C]-ertugliflosiini lahuse suukaudset manustamist tervetele isikutele eritus rooja ja uriiniga vastavalt ligikaudu 41% ja 50% ravimiga seotud radioaktiivsusest. Vaid 1,5% manustatud annusest eritus uriiniga muutumatul kujul ertugliflosiinina ja 34% roojaga muutumatul kujul ertugliflosiinina, mis tõenäoliselt tuleneb glükuroniidmetaboliitide eritumisest sapiga ning järgnevast hüdrolüüsist algravimiks.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus I faasi kliinilise farmakoloogia uuringus 2. tüüpi diabeediga ja kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (määratud eGFR järgi) patsientidel suurenes ertugliflosiini AUC pärast 15 mg ertugliflosiini ühekordse annuse manustamist keskmiselt ≤ 1,7 korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Sellist ertugliflosiini AUC suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Puudusid kliiniliselt olulised erinevused ertugliflosiini C väärtustes erineva neerufunktsiooni seisundiga rühmades. 24 tunni jooksul uriiniga eritunud glükoosi hulk vähenes koos neerukahjustuse raskusastme tõusuga (vt lõik 4.4). Ertugliflosiini seondumine plasmavalkudega ei olnud neerukahjustusega patsientidel häiritud. Maksakahjustus Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh klassifikatsiooni järgi) ei põhjustanud ertugliflosiini ekspositsiooni suurenemist. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega vähenes ertugliflosiini AUC ligikaudu 13% võrra ja C vähenes ligikaudu 21% võrra. Sellist ertugliflosiini ekspositsiooni vähenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Puudub kliiniline kogemus Child-Pugh klass C (raske) maksakahjustusega patsientidega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei olnud ertugliflosiini seondumine plasmavalkudele häiritud. Lapsed Lastel ei ole ertugliflosiiniga uuringuid läbi viidud. Vanuse, kehakaalu, soo ja rassi mõju Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei oma patsiendi vanus, kehakaal, sugu ja rass kliiniliselt olulist mõju ertugliflosiini farmakokineetikale.

Sitagliptiin

Imendumine

Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele imendus sitagliptiin kiiresti, mediaanne T saabus 1...4 tundi pärast ravimi manustamist. Sitagliptiini keskmine plasma AUC oli max 8,52 M•h ja C 950 nM. Sitagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 87%. Kuna sitagliptiini max manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega ei muutunud ravimi farmakokineetika, võib Steglujan’i manustada koos toiduga või ilma. Sitagliptiini plasma AUC suurenes proportsionaalselt annusega. C ja C ei suurenenud proportsionaalselt annusega (C suurenemine ületas annusega proportsionaalset suurenemist ja C suurenes vähem kui annusega proportsionaalselt). Jaotumine Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala ligikaudu 198 liitrit. Plasmavalkudega pöörduvalt seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%). Biotransformatsioon Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Uriiniga eritub muutumatul kujul ligikaudu 79% sitagliptiinist.

Pärast [14C]-sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest sitagliptiini metaboliitidena. Kindlaks tehti kuue metaboliidi sisaldus jälgedena, mis eeldatavalt ei osale sitagliptiini DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud näitasid, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav peamine ensüüm on CYP3A4 ja toetav CYP2C8.

In vitro andmed näitasid, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 või 2B6 inhibiitor ega isoensüümide CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija.

Eritumine

Pärast [14C]-sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 100% manustatud radioaktiivsusest roojaga (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist. Terminaalne poolväärtusaeg pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli ligikaudu 12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli ligikaudu 350 ml/min. Sitagliptiini eliminatsioon toimub peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mis hõlmab aktiivset tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaanilise anioon-transportsüsteemi-3 (human organic anion transporter-3, hOAT-3) substraat, mis võib osaleda sitagliptiini renaalses eliminatsioonis. hOAT-3 kliiniline tähtsus sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka P-gp substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalse eliminatsiooni vahendamises. Samas ei aeglustanud P-gp substraat tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit. Sitagliptiin ei ole OCT2 või OAT1 või peptiidtransporteri 1/2 (PEPT1/2) transporterite substraat. In vitro ei inhibeerinud sitagliptiin OAT3 (IC =160 M) või p-glükoproteiini (kuni 250 M) poolt vahendatud transporti terapeutiliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile, mis viitab sellele, et sitagliptiin võib olla P-gp nõrk inhibiitor. Ravimikoostoimed

Steglujan’i ravimikoostoime uuringuid teiste ravimpreparaatidega ei ole läbi viidud. Siiski on sellised uuringud läbi viidud üksikkomponentidega.

Ertugliflosiini hindamine in vitro

Ertugliflosiin ja ertugliflosiini glükuroniidid ei inhibeerinud ega inaktiveerinud in vitro uuringutes CYP ensüüme 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ja 3A4 ning ei indutseerinud CYP ensüüme 1A2, 2B6 ja 3A4. Ertugliflosiin ja ertugliflosiini glükuroniidid ei inhibeerinud UGT 1A6, 1A9 ega 2B7 aktiivsust in vitro. Ertugliflosiin oli UGT 1A1 ja 1A4 nõrk inhibiitor in vitro suuremate kontsentratsioonide juures, mis ei ole kliiniliselt asjakohased. Ertugliflosiini glükuroniididel puudus mõju nendele isovormidele. Üldiselt on ebatõenäoline, et ertugliflosiin mõjutaks samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide, mille eliminatsioon toimub nende ensüümide vahendusel, farmakokineetikat.

Kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides ei inhibeeri ertugliflosiin ja ertugliflosiini glükuroniidid in vitro märkimisväärselt P-gp, OCT2, OAT1 või OAT3 transportereid ega transportivaid polüpeptiide OATP1B1 ja OATP1B3. Üldiselt on ebatõenäoline, et ertugliflosiin mõjutaks samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide, mis on nende transportvalkude substraadid, farmakokineetikat.

Sitagliptiini hindamine in vitro In vitro uuringute andmed viitavad sellele, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini, rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, tõestades in vivo vähest võimekust põhjustada koostoimeid CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja OCT substraatidega. Sitagliptiin võib olla P-gp nõrk inhibiitor in vivo.

In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on P-gp ja OAT3 substraat. Probenetsiid inhibeeris in vitro OAT3 poolt vahendatud sitagliptiini transporti, kuid kliiniliselt oluliste koostoimete riski peetakse siiski väikseks. OAT3 inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole hinnatud in vivo.

Patsientide erirühmad

Sitagliptiini farmakokineetika oli üldiselt sarnane tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Neerukahjustus

Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on metabolismil, sh CYP3A4 vahendusel toimuval metabolismil, vaid väike osa sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib sitagliptiini eritumises olla suurem osatähtsus raske neerukahjustuse või ESRD korral. Võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega oli patsientidel, kelle GFR ≥ 45 kuni < 90 ml/min, sitagliptiini AUC plasmas mõõdukalt suurenenud. Et sellise ulatusega muutused ei ole kliiniliselt olulised, siis ei ole nendel patsientidel vaja annuseid kohandada.

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor ≤ 9) ei ole vaja sitagliptiini annust muuta. Puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus raske maksakahjustuse korral (Child- Pugh’ skoor > 9). Ent kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei tohiks raske maksakahjustus mõjutada sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad

Vanuse põhjal ei ole vaja annust muuta. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi I ja II faasi andmete põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini farmakokineetikale. Eakatel isikutel (65...80-aastased) oli sitagliptiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 19% kõrgem kui noorematel uuritavatel.

Lapsed

Lastel ei ole sitagliptiini kasutamist uuritud.

Muud patsientide erirühmad

Annust ei ole vaja muuta soo, rassi või kehamassi indeksi (KMI) põhjal. Farmakokineetiliste andmete I faasi ühendatud analüüsi ning populatsiooni farmakokineetilise analüüsi I faasi ja II faasi andmete põhjal puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline toime sitagliptiini farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ertugliflosiin Üldine toksilisus

Korduvannuse toksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel vastavalt kuni 13, 26 ja 39 nädala jooksul. Toksilisuse nähud, mis loeti kahjulikeks, avaldusid üldiselt ekspositsioonide juures, mis olid suuremad või võrdsed 77-kordse seondumata ekspositsiooniga inimesel (AUC) maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas. Enamasti oli toksilisus kooskõlas farmakoloogilise toimega, mis on seotud glükoosi eritumisega uriiniga ning hõlmas kehakaalu ja keharasvade vähenemist, suurenenud toidutarbimist, kõhulahtisust, dehüdratsiooni, seerumi glükoosisisalduse vähenemist ja teiste seeruminäitajate suurenemist, mis kajastavad valguainevahetuse ja glükoneogeneesi suurenemist, elektrolüütide tasakaaluhäireid ja muutusi urineerimises, nagu polüuuria, glükosuuria ja kaltsiuuria. Glükosuuria ja/või kaltsiuuriaga seotud mikroskoopilisi muutusi täheldati üksnes närilistel, need hõlmasid neerutuubulite laienemist, neerupealiste glomeruloostsooni

hüpertroofiat (rotid) ja trabekulaarse luu osakaalu suurenemist (rotid). Kui välja arvata oksendamine, ei täheldatud koertel toksilisi leide annusetasemel, mis ületas 379-kordselt inimese seondumata ekspositsiooni (AUC) maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas.

Kartsinogeensus

2-aastases hiirte kartsinogeensusuuringus manustati ertugliflosiini suukaudselt sondi abil annustes 5, 15 ja 40 mg/kg ööpäevas. Ertugliflosiiniga seotud neoplastilisi leidusid ei esinenud kuni annusteni 40 mg/kg ööpäevas (AUC põhjal ligikaudu 41 korda suurem kui seondumata ekspositsioon inimesel maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas). 2-aastases kartsinogeensuse uuringus manustati rottidele suusondi kaudu annuseid 1,5, 5 ja 15 mg/kg ööpäevas. Ertugliflosiiniga seotud neoplastilise leidude hulka kuulus healoomulise neerupealise medullaarse feokromotsütoomi esinemissageduse suurenemine isastel rottidel, kes said ravimit annuses 15 mg/kg ööpäevas. Leiti, et see tulenes süsivesikute imendumishäirest, mille tagajärjeks olid kaltsiumi homöostaasi muutused ning seda ei peeta inimese puhul asjakohaseks riskiks. Täheldatavat toimet mitteavaldava taseme (no-observed-effect level, NOEL) piirväärtuseks oli neoplaasia puhul 5 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 16 korda suurem kui seondumata ekspositsioon inimesel maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas). Mutageensus

Ertugliflosiin ei olnud mutageenne ega klastogeenne mikroobse pöördmutatsiooni katses metaboolse aktivatsiooniga või ilma, in vitro tsütogeneetika testis (inimese lümfotsüütidel) ja in vivo roti mikrotuumade uuringus.

Reproduktsioonitoksilisus

Rottidel läbi viidud fertiilsuse ja embrüonaalse arengu uuringus manustati isastele ja emastele rottidele ertugliflosiini annuseid 5, 25 ja 250 mg/kg ööpäevas. Mõju fertiilsusele ei täheldatud annusega 250 mg/kg ööpäevas (AUC põhjal ligikaudu 386 korda suurem kui seondumata ekspositsioon inimesel maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas). Ertugliflosiin ei kahjustanud rottide ja küülikute arengut emasloomade ekspositsioonide juures, mis vastasid AUC põhjal 239- ja 1069-kordsele ekspositsioonile inimesel maksimaalse kliinilise annusega 15 mg ööpäevas. Emasloomale toksilise annuse kasutamisel rottidel (250 mg/kg ööpäevas) täheldati loote elujõulisuse vähenemist ja vistseraalsete väärarengute esinemissageduse suurenemist emaslooma ekspositsioonidel, mis ületasid 510-kordselt maksimaalset kliinilist annust 15 mg ööpäevas.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati postnataalse kasvu ja arengu pidurdumist rottidel, kellele manustati ertugliflosiini 6. gestatsioonipäevast kuni 21. laktatsioonipäevani annuses ≥ 100 mg/kg ööpäevas (AUC põhjal hinnanguliselt 239-kordne ekspositsioon võrreldes inimesel maksimaalse kliinilise annusega 15 mg ööpäevas täheldatuga). Suguline küpsemine hilines mõlemal sool annusetasemel 250 mg/kg ööpäevas (AUC põhjal hinnanguliselt 620-kordne seondumata ekspositsioon võrreldes inimesel maksimaalse inimestele soovitatava ööpäevase annusega 15 mg ööpäevas täheldatuga). Kui ertugliflosiini manustati juveniilsetele rottidele 21. kuni 90. postnataalsel päeval, perioodil, mil neerude areng vastab inimese raseduse teise trimestri lõpule ja kolmandale trimestrile, täheldati neerude massi suurenemist, neeruvaagnate ja -tuubulite laienemist ning neerutuubulite mineralisatsiooni ekspositsioonidel, mis AUC põhjal ületasid 13-kordselt maksimaalset kliinilist annust 15 mg ööpäevas. Toimeid luudele (lühem reieluu pikkus, reieluu trabekulaarse koe suurenemine) ning puberteeti edasilükkavat mõju täheldati ekspositsioonidel, mis AUC põhjal ületasid 817-kordselt maksimaalset inimestele soovitatavat annust 15 mg ööpäevas. Toimed neerudele ja luudele ei olnud täielikult pöörduvad pärast 1-kuulist taastumisperioodi.

Sitagliptiin

Nefro- ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist; vastav toime puudus inimesel saavutatavast ekspositsioonist 19 korda suuremate väärtuste puhul. Lõikehammaste arengu anomaaliaid täheldati rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist; see leid puudus 58 korda suuremate väärtuste puhul rottidel läbi viidud 14-nädalases uuringus. Nende leidude tähtsus inimestele ei ole teada. Mööduvaid raviga seotud füüsilisi nähtusid, millest mõned viitavad neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevoolus, valge vahutav okse, ataksia, värisemine, vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu 23 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist. Lisaks täheldati histoloogiliselt väga kerget kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena saavutatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 23 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Need leiud puudusid kliinilisest ekspositsioonist 6 korda suuremate väärtuste puhul. Mittekliinilistes uuringutes ei ole tõestust leidnud sitagliptiini genotoksiline toime. Hiirtel ei olnud sitagliptiin kartsinogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja -kartsinoomide suuremat esinemissagedust süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Kuna on näidatud, et hepatotoksilisus on korrelatsioonis maksakasvajate tekkega rottidel, on selle suure annuse kasutamisel maksakasvajate suurenenud esinemissagedus rottidel tõenäoliselt sekundaarne kroonilisele maksakahjustusele. Kuna neoplastilisi muutusi ei tekkinud 19 korda suuremate ekspositsiooniväärtuste puhul, ei loeta neid leide inimesele olulisteks.

Ebasoodsat toimet fertiilsusele ei täheldatud isastel ja emastel rottidel, kes said sitagliptiini enne paaritumist ja paaritumise ajal.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud sitagliptiini ebasoodsaid toimeid.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes rottide järglastel loote roiete väärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üle 29 korra suuremad inimesel saavutatavast plasmakontsentratsioonist. Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikutel inimese ekspositsioonitasemest enam kui 29 korda suuremate väärtuste puhul. Laia ohutusvahemiku tõttu ei näita need leiud asjakohast riski inimese reproduktsioonile. Sitagliptiin eritub märkimisväärsetes kogustes lakteerivate rottide piima (ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas: 4:1).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumkroskarmelloos Naatriumstearüülfumaraat (E487) Magneesiumstearaat (E470b) Propüülgallaat Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos (E464) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

Karnaubavaha (E903)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC/PA/alumiinium blistrid Pakendid 14, 28, 30, 84, 90 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeerimata blistrites. Pakendid 30x1 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Steglujan 5 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/18/1266/001 EU/1/18/1266/002 EU/1/18/1266/003 EU/1/18/1266/004 EU/1/18/1266/005 EU/1/18/1266/006 EU/1/18/1266/013 Steglujan 15 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/18/1266/007 EU/1/18/1266/008 EU/1/18/1266/009 EU/1/18/1266/010 EU/1/18/1266/011 EU/1/18/1266/012 EU/1/18/1266/014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. märts 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 5. detsember 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgia Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

STEGLUJAN 5 mg/100 mg KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steglujan 5 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid ertugliflozinum/sitagliptinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab ertugliflosiin-L-püroglutaamhapet, mis vastab 5 mg ertugliflosiinile, ja sitagliptiinfosfaatmonohüdraati, mis vastab 100 mg sitagliptiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1266/001 (14 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/002 (28 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/003 (30 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/004 (30x1 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/005 (84 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/006 (90 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/013 (98 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Steglujan 5 mg/100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

STEGLUJAN 5 mg/100 mg BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steglujan 5 mg/100 mg tabletid ertugliflozinum/sitagliptinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

STEGLUJAN 15 mg/100 mg KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steglujan 15 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid ertugliflozinum/sitagliptinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab ertugliflosiin-L-püroglutaamhapet, mis vastab 15 mg ertugliflosiinile, ja sitagliptiinfosfaatmonohüdraati, mis vastab 100 mg sitagliptiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1266/007 (14 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/008 (28 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/009 (30 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/010 (30x1 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/011 (84 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/012 (90 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/18/1266/014 (98 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Steglujan 15 mg/100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

STEGLUJAN 15 mg/100 mg BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Steglujan 15 mg/100 mg tabletid ertugliflozinum/sitagliptinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU