RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet.Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Strimvelis 1...10 x 106 rakku/ml infusioonidispersioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

Autoloogne CD34+ rikastatud rakufraktsioon, mis sisaldab inimese vereloome tüvi-/eellasrakkudest pärineva inimese adenosiini deaminaasi (ADA) kodeerivat cDNA järjestust sisaldava viirusvektoriga transdutseeritud CD34+ rakke.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Ravim on pakitud ühte või mitmesse infusioonikotti. Iga patsiendispetsiifiline Strimvelis’e infusioonikott sisaldab autoloogset CD34+ rikastatud rakufraktsiooni, mis sisaldab CD34+ rakke, mida on transdutseeritud inimese ADA kodeerivat cDNA järjestust sisaldava retroviirusvektoriga.

Ravimi kvantitatiivne teave, sh manustatavate infusioonikottide arv, on toodud ravimiga kaasasolevas partii teabelehes (LIS). Kontsentratsioon on 1...10 x 106 CD34+ rakku/ml. Üks patsiendispetsiifiline infusioonikott sisaldab 10…40 ml infusioonidispersiooni.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Ravimpreparaat sisaldab 0,15 mmol naatriumi ml kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersioon. Hägune kuni selge, värvitu kuni roosa rakkude dispersioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Strimvelis on näidustatud adenosiindeaminaasi puudulikkusest tingitud raske kombineeritud immuunpuudulikkusega patsientidele, kelle jaoks ei ole inimese leukotsüüdi antigeeni suhtes sobivat tüvirakkude doonorit (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Strimvelis’t peab manustama spetsiaalses siirdemeditsiini keskuses arst, kellel on varasem adenosiindeaminaasi puudulikkusest tingitud raske kombineeritud immuunpuudulikkusega (severe combined immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency ADA-SCID) patsientide ravimise ja autoloogsete CD34+ex vivo geeniteraapia preparaatide kasutamise kogemus. Patsiendid lülitatakse ravijärgsesse registrisse ja neid jälgitakse pikaajaliselt.

Strimvelis on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks (vt lõik 4.4).

Vajalik on CD34+ tüvirakkude varu, mis sisaldab vähemalt 1 x 106 CD34+ rakku kg kohta. See tuleb koguda patsiendilt vähemalt 3 nädalat enne ravi Strimvelis’ega. Tüvirakkude varu kogutakse kasutamiseks päästeravina, kui peaks tekkima tõrge preparaadi tootmisel, transplantaadi kaotus või pikaajaline luuüdi aplaasia ravi järgselt.

Patsient peab olema võimeline loovutama piisavas koguses CD34+ rakke, et saada minimaalselt 4 x 106 puhastatud CD34+ rakku/kg, mis on vajalik Strimvelis’e tootmiseks.

Ettevalmistav ravi Soovitatav on manustada 0,5 mg/kg intravenoosset busulfaani iga 6 tunni järel kahel järjestikusel päeval, alustades kolm päeva enne Strimvelis’e manustamist. Busulfaani koguannus on 4 mg/kg, jaotatuna kaheksaks 0,5 mg/kg annuseks. Busulfaani plasmakontsentratsiooni tuleb mõõta pärast iga päeva esimest annust järjestikku võetud vereproovides, kasutades selleks sobivat meetodit. Kui busulfaani AUC ületab 4 000 nanogrammi/ml*h (974 µmol/l*min), tuleb annust AUC väärtustele vastavalt vähendada.

Premedikatsioon 15...30 minutit enne Strimvelis’e infusiooni on soovitatav manustada intravenoosset antihistamiinikumi.

Annustamine

Strimvelis’e soovitatav annusevahemik on 2...20 x 106 CD34+ rakku/kg. Infusiooni annuse peab määrama raviarst, lähtudes manustatavate CD34+ rakkude koguarvust, patsiendi kehakaalust ravi ajal ja asjaolust, et iga kasutatav kott tuleb manustada tervikuna.

Vt annuse lisateavet kaasasolevast partii infolehest (LIS).

Kui preparaat sisaldab vähem kui 2 x 106 CD34+ rakku/kg, peab raviarst otsustama, kas preparaati manustada, lähtudes individuaalsest kasu/riski hinnangust. Ravi ebaõnnestumist on täheldatud patsiendil, kes sai kliinilistes uuringutes  2 x 106 CD34+ rakku/kg.

Strimvelis’t manustatakse ainult ühekordselt.

Patsientide erirühmad

Eakad See ravim ei ole ette nähtud kasutamiseks üle 65-aastastel patsientidel ning seda ei ole antud vanuserühmas uuritud. Neerukahjustus Seda ravimit ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel. Annuse kohandamine ei ole arvatavasti vajalik.

Maksakahjustus Seda ravimit ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel. Annuse kohandamine ei ole arvatavasti vajalik.

Manustamisviis

Strimvelis’t manustatakse ainult veeniinfusiooni teel.

Enne manustamist tuleb veenduda, et patsiendi isik vastab Strimvelis’e infusioonikotil (kottidel) olevale unikaalsele patsienditeabele ja saatedokumentidele. Kui on vaja rohkem kui ühte Strimvelis’e

kotti, tohib korraga manustada ainult ühte ravimikotti. Manustatavate ravimikottide koguarv tuleb samuti kinnitada unikaalse patsienditeabe alusel, mis on esitatud partii infolehel (LIS) (vt lõik 4.4).

Kasutada tuleb filtriga transfusioonisüsteemi. Kasutada tohib ainult transfusioonisüsteemide jaoks ette nähtud filtreid, et vältida rakkude tahtmatut eemaldamist preparaadist.

Infusiooni kiirus ei tohi ületada 5 ml/kg/h. Manustamine kestab ligikaudu 20 minutit (vt lõik 6.6). Pärast manustamist tuleb koti läbi loputamiseks kasutada 50 ml süstalt, mis on täidetud naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Tervishoiutöötajad peavad ravimi käsitlemisel rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid ja kaitseprille), et vältida nakkushaiguste võimalikku ülekannet. Strimvelis’e ettevalmistamise, juhusliku kokkupuute ja hävitamise juhiste kohta vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus preparaadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Praegu esinev või varem põetud leukeemia või müelodüsplaasia.

Positiivne inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) testi või muu Euroopa Liidus kehtivas inimkudede ja rakkude direktiivis loetletud ülekanduva nakkusetekitaja olemasolu kinnitava testi tulemus enne luuüdi kogumist.

Anamneesis eelnev geeniteraapia.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Rakendada tuleb rakupõhiste uudsete ravimite jälgitavuse nõudeid. Jälgitavuse tagamiseks tuleb ravimi nimetust, partii numbrit ja ravitava patsiendi nime säilitada 30 aastat pärast ravimi aegumiskuupäeva.

Autoloogseks kasutamiseks Strimvelis on ette nähtud üksnes autoloogseks kasutamiseks ja seda ei tohi kunagi manustada ühelegi teisele patsiendile peale algse CD34+ rakkude doonori. Strimvelis’t ei tohi manustada, kui ravimimärgiste teave partii infolehel (LIS) ei vasta patsiendi isikule.

Insertsionaalse onkogeneesi oht

On teatatud ühest T-rakulise lümfoidse leukeemia juhtumist 4,7 aastat pärast ravi Strimvelis’ega ADA-SCID’iga lapsel (vt lõik 4.8). Strimvelis’ega ravitavatel patsientidel võivad tekkida sekundaarsed pahaloomulised kasvajad. Patsiente tuleb kogu elu jooksul jälgida sekundaarsete pahaloomuliste kasvajate suhtes. Teisese pahaloomulise kasvaja tekkimisel tuleb ettevõttega ühendust võtta, et saada juhiseid patsiendiproovide võtmiseks testimiseks.

Üldine

Strimvelis’e pikaajalisi toimeid ja ravivastuse püsivust ADA-SCID korral ei ole süstemaatiliselt hinnatud kauem kui 8 aastat pärast ravi (vt lõik 5.1).

ADA-SCID mitteimmunoloogilised ilmingud ei pruugi Strimvelis’ele alluda.

Teatatud on naha papilloomi juhtudest, seerumivalkude nihetest elektroforeesil ning ühest lipofibroomi, ühest kopsus leiduva moodustise ja ühest T-rakkude retseptorite V-beeta repertuaari vähenemise juhust. Põhjuslikku seost preparaadiga ei ole kindlaks tehtud.

Mõningatel juhtudel ei pruugi patsient saada ravi preparaadi tootmisel ilmnevate probleemide tõttu. Pärast sellekohase informatsiooni saamist võib raviarstil olla vaja vastavalt muuta patsiendi raviprogrammi (st lõpetada ettevalmistav ravi busulfaaniga ja/või manustada tüvirakkude varu, kui see on kohaldatav).

Tuleb arvesse võtta müeloablatiivse konditsioneeriva ravi ravimite hoiatusi ja ettevaatusabinõusid.

Immuunsuse taastamine

Ravi järgselt paranes T-lümfotsüütide (CD3+) ja NK (CD56+) rakkude arv. Mediaansed väärtused 3 aastat pärast geeniteraapiat olid normivahemikust madalamad. Soovitatav on järelkontrolli jätkamine.

Tsentraalveeni kateetri tüsistused, sealhulgas infektsioonid ja tromboosid

Kirjeldatud on tsentraalveeni kateetrite kasutamisega seotud kõrvaltoimeid (nt tõsised infektsioonid ja kateetri tromboseerumine). Patsiente tuleb jälgida kateetriga seotud võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Ülitundlikkus ja infusiooniga seotud reaktsioonid

Seda ravimit tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb ülitundlikkus aminoglükosiidide või veise seerumi albumiini suhtes.

Siirdamise ebaõnnestumine

On esinenud juhtumeid, mil ravi ei ole olnud edukas. Mõned patsiendid on pidanud uuesti alustama pikaajalist ensüümasendusravi ja/või läbima tüvirakkude siirdamise (vt lõik 5.1). Patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida raskete ja oportunistlike infektsioonide esinemise, immuunsüsteemi reaktivatsiooni näitajate ja intravenoosse immunoglobuliini (IVIG) asendusravi vajaduse suhtes; ravivastuse puudumise korral on soovitatav arsti järelevalve all kasutada teisi ADA-SCID ravivõimalusi.

Nakkusetekitaja ülekanne On olemas väike oht nakkusetekitajate ülekandeks. Strimvelis’t manustavad tervishoiutöötajad peavad seetõttu pärast ravi jälgima patsiente infektsioonide nähtude ja sümptomite suhtes ning vajaduse korral vastavat ravi osutama.

Autoimmuunsus ja immunogeensus

ADA-SCID’ga patsientidel võib tekkida autoimmuunsus. Kliinilistes uuringutes tekkisid 67% (12/18) ravitud patsientidest kas autoantikehad või muud ilmingud (nt autoimmuunne trombotsütopeenia, autoimmuunne aplastiline aneemia, autoimmuunne hepatiit või Guillain-Barré sündroom) (vt lõik 4.8). Soovitatav on kliinilise autoimmuunsuse regulaarne jälgimine. Strimvelis’ega ei ole immunogeensuse analüüse tehtud.

Alla 6 kuu või üle 6 aasta ja 7 kuu vanuste patsientide ravi

Seda ravi tuleb ettevaatusega kasutada alla 6 kuu või üle 6 aasta ja 7 kuu vanustel patsientidel, sest nende vanusevahemike kohta kliinilistest uuringutest saadud andmed puuduvad. Vanemad patsiendid on tüüpiliselt vähem võimelised loovutama suurel arvul CD34+ rakke, mis võib tähendada, et neid patsiente ei saa ravida. Ravi järgset edukat T-rakkude teket mõjutab tõenäoliselt ka tüümuse jääkfunktsioon, mis suurematel lastel võib olla häirunud. Selle ravimi kasutamist patsientidel, kes on

vanemad eelnevalt uuritutest, tuleb hoolega kaaluda ning teha seda ainult olukordades, kus kõik muud sobivad ravivõimalused on ammendatud.

Seroloogiline testimine

Kõiki patsiente tuleb enne luuüdi kogumist testida HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV ja mükoplasma suhtes, et tagada raku lähtematerjali sobivus Strimvelis’e tootmiseks. Strimvelis’ega võib ravida varasema C-hepatiidi analüüsi positiivse tulemusega patsiente, kui nukleiinhappe analüüs kvantifikatsioonipiiriga 15 RÜ/ml kinnitab praeguse infektsiooni puudumist. Analüüsi tulemus peab olema negatiivne vähemalt kolmel järjestikusel testimisel, mis tehakse vähemalt nelja nädala pikkusel perioodil pärast C-hepatiidi ravi lõppu, ning viimane analüüs peab olema tehtud hiljemalt kolm päeva enne rakkude kogumist.

Vere, elundite, kudede ja rakkude annetamine

Strimvelis’ega ravitud patsiendid ei tohi kunagi tulevikus doonorina siirdamiseks verd, elundeid, kudesid ega rakke loovutada. See teave on kirjas patsiendi hoiatuskaardil.

Pärast Strimvelis’e manustamist

Teise etapi kvaliteedikontrolli tulemused saadakse alles pärast preparaadi infusiooni. Kui pärast Strimvelis’e infusiooni tuvastatakse kliiniliselt olulised kvaliteediprobleemid, näiteks spetsifikatsioonivälised tulemused, teavitatakse sellest raviarsti. Arst jälgib ja/või vajadusel ravib patsienti.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab 42...137 mg naatriumi ühes annuses, mis on võrdne 2...7%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Strimvelis’el ei tohiks olla koostoimeid maksa tsütokroom P450 ensüümide või ravimite transporteritega.

Elusvaktsiinid

Strimvelis’ega ravi järel ei ole elusviiruse vaktsiinidega immuniseerimise ohutust uuritud. Vaktsineerimine elusviiruse vaktsiinidega ei ole soovitatav 6 nädala jooksul enne mitte- müeloablatiivse konditsioneeriva ravi algust ning kuni hematoloogilise ja immunoloogilise taastumiseni pärast ravi Strimvelis’ega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kuna Strimvelis ei ole mõeldud kasutamiseks täiskasvanutel, ei ole inimeste andmed kasutamise kohta raseduse ja imetamise ajal ning loomade reproduktsiooniuuringute andmed kättesaadavad. Fertiilsuse kohta vt konditsioneeriva ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Tuleb märkida, et raviarst peab teavitama patsiendi vanemaid/hooldajaid spermatogooniliste tüvirakkude või munasarjakoe krüosäilitamise võimalustest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Strimvelis’el ei ole või on ebaoluline pikaajaline mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Tõsised kõrvaltoimed on äge T-raku tüüpi leukeemia ja autoimmuunsus (autoimmuunne hemolüütiline aneemia, autoimmuunne aplastiline aneemia, autoimmuunne hepatiit, autoimmuunne trombotsütopeenia ja Guillain-Barré sündroom). Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime on palavik.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Strimvelis’e ohutust on hinnatud 33 isikul, st 22 patsiendil, keda raviti kliinilises väljatöötamise programmis ja 11 patsiendil, keda raviti kommertsiaalses keskkonnas järelkontrolli mediaanse ajaga 12 aastat patsientide puhul, keda raviti kliinilistes uuringutes ja 1,5 aastat patsientide puhul, keda raviti kommertsiaalses keskkonnas. Võttes arvesse väikest patsientide populatsiooni ja kohortide suurust, ei pruugi alltoodud tabelis loetletu anda täielikku ülevaadet kõrvaltoimete iseloomust ja esinemissagedusest.

Järgnevalt on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Kasutatud esinemissageduse kategooriad on: väga sage (≥ 1/10) ja sage (≥ 1/100 kuni  1/10). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemiaa, neutropeeniaa Autoimmuunne

Hea-, pahaloomulised ja Äge T-raku tüüpi täpsustamata kasvajad leukeemia

Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoos Autoimmuunne türeoidiit

Närvisüsteemi häired Guillain-Barré sündroom

Vaskulaarsed häired Hüpertensioona

Respiratoorsed, rindkere ja Astma, allergiline riniit mediastiinumi häired

Maksa ja sapiteede häired Autoimmuunne hepatiit

Naha ja nahaaluskoe Atoopiline dermatiit, kahjustused ekseem

Üldised häired ja Palavik manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud Maksaensüümide Neutrofiilide tsütoplasma aKõrvaltoimed, mis on potentsiaalselt seotud ettevalmistava busulfaanraviga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lümfoidsete T-rakkude leukeemia insertsionaalse onkogeneesi tõttu Strimvelis’ega ravitud 33 ADA-SCID’ga patsiendist on teatatud ühest lümfoidse T-rakulise leukeemia juhtumist ühel lapsel (sagedus: 3%). See juhtum ilmnes 4,7 aastat pärast ravi Strimvelis’ega. Retroviiruse sisestuse koha (RIS) analüüsiga tuvastati üks domineeriv kloon, mis paiknes ligikaudu 40 kb ülesvoolu LMO2 geenist, tuntud onkogeenist, arvukusega ≥ 98%.

Immuunsüsteemi reaktivatsioon Kõik tuvastatud kõrvaltoimed, mis on loetletud tabelis (välja arvatud potentsiaalselt busulfaaniga seotud kõrvaltoimed), arvatakse olevat iseloomu ja tekkeaja tõttu seotud immuunsüsteemi reaktivatsiooniga. Neid autoimmuunseid kõrvaltoimeid kirjeldati patsientidel geeniteraapia järgselt. Enamust neist kirjeldati 3 kuu kuni 3 aasta pikkuse järelkontrolli perioodi jooksul ja need taandusid, välja arvatud hüpotüreoos ja ANA testide positiivne tulemus. Lisaks teatati tabelis loetletud allergiaga seotud kõrvaltoimetest enamasti 3 kuu kuni 3 aasta pikkuse järelkontrolli perioodi jooksul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistest uuringutest ei ole saadud andmeid Strimvelis’e üleannustamise kohta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, teised immunostimulaatorid, ATC-kood: L03AX.

Toimemehhanism

Pärast infusiooni siirduvad CD34+ rakud luuüdisse, kus nad taasasustavad vereloomesüsteemi rakkudega, mis toodavad farmakoloogiliselt aktiivses koguses ADA ensüümi.

Pärast edukat siirdamist arvatakse preparaadi toime olevat eluaegne. Farmakodünaamilised toimed

Geneetiliselt muundatud rakkude protsendi mediaan olulisse uuringusse kaasatud patsientide perifeerses veres üks aasta ja 3 aastat pärast ravi oli CD19+ rakkude puhul vastavalt 28% (vahemik 6...92%) ja 30% (vahemik 8...101%) ning CD3+ rakkude puhul vastavalt 73% (vahemik 20...100%) ja 67% (vahemik 39...82%). Geneetiliselt muundatud rakkude protsendi mediaan pikaajalisse järelkontrolli kaasatud patsientide perifeerses veres 8. aastal CD19+ rakkude puhul oli 97% (vahemik 1%...101%) ja CD3+ rakkude puhul 101% (vahemik 1%...101%).

Transgeeni olemasolu viib ADA tootmise suurenemiseni. Üks aasta pärast ravi oli ADA (mononukleaarsete rakkude adenosiindeaminaasi) aktiivsuse mediaan perifeerse vere lümfotsüütides 181,2 (vahemik 42,1...1678,2) nmol/h/mg valgu kohta võrreldes ravieelse mediaaniga (vahemik) 80,6 (30,5...92,3) nmol/h/mg valgu kohta. ADA aktiivsus püsis kõrgem kogu 8-aastase järelkontrolli vältel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Osana ühest avatud olulisest uuringust (AD1115611; N=12), kahest varajasest avatud pilootuuringust (AD1117054/AD1117056; N=3) ja ravimi tasuta kasutamise programmist (AD1117064; N=3) said ravi Strimvelis’ega kokku 18 ADA-SCID patsienti. Uuringutes hinnati Strimvelis’e kasutamist vahemikus 0,9...18,2 x 106 CD34+ rakku/kg. Kõik patsiendid said enne geeniteraapiat ettevalmistavat ravi busulfaaniga, enamasti intravenoosselt koguannuses 4 mg/kg kahel järjestikusel päeval enne CD34+ infusiooni. Neljal uuritaval oli eelnevalt olnud ebaedukas tüvirakkude siirdamine identse haplotüübiga doonorilt ning 15 uuritavat 18-st olid eelnevalt saanud ensüümasendusravi polüetüleenglükooliga modifitseeritud veise adenosiindeaminaasiga (PEG-ADA). Eelnevalt PEG-ADA ravi saanud patsientidel lõpetati see ravi 10...22 päeva enne ravi Strimvelis’ega. Mediaanne vanus programmi lõikes oli 1,7 aastat (vahemik 0,5...6,1) ja 61% olid meessoost. Kaheksakümmend kolm protsenti olid valge rassi esindajad (56% Euroopa päritolu ja 28% Araabia/Põhja-Aafrika päritolu), 11% afroameeriklased/aafriklased ja 6% asiaadid.

Olulises uuringus ravitud patsiendid Strimvelis’e efektiivsust hinnati 3-aastases avatud prospektiivses uuringus lastel, kelle õde/vend ei olnud inimese leukotsüüdi antigeeni (human leukocyte antigen, HLA) poolest sobiv tüvirakkude doonor ning kes ei saavutanud piisavat ravivastust PEG-ADA kasutamisel, ei talunud seda või kellel ei olnud võimalik seda kasutada.

Tabelis 1 on toodud olulises uuringus ravitud patsientidelt 3 aasta möödudes saadud tulemused. Ravi Strimvelis’ega viis 100% elulemuse määrani 3 aastat pärast ravi, raskete infektsioonide esinemissageduse vähenemiseni ja T-lümfotsüütide (CD3+) arvu suurenemiseni ning kõikidel uuritavatel jäi deoksüadenosiini nukleotiidide tase venoosse vere erütrotsüütides (RBC dAXP) allapoole patoloogilist taset (>100 nmol/ml).

Tabel 1. Olulise uuringu ITT populatsiooni tulemused 3 aasta möödudes*

Tulemusnäitaja Algväärtus/ enne 3. aasta / 3 aastat

Elulemus n Ei ole asjakohane 12 % 100% Rasked infektsioonid n 12 12 Raskete infektsioonide esinemissagedus 1,01 (0,68...1,46) 0,38c (0,21...0,65)

jälgimise inimaasta kohta (95% usaldusvahemik) T-lümfotsüüdid (x106/l) n 11 11 mediaan (vahemik) 88,0 (19...2718) 828,0 (309...2458) Uuritavate %, kellel oli pärast ravi Strimvelis’ega venoosse vere RBC dAXP < 100 nmol/mld

n Ei ole asjakohanee 11 % 100% * Sisaldab ühelt patsiendilt saadud andmeid, mis koguti pärast PEG-ADA ravi (>3 kuud kestnud ravi) või vereloome tüvirakkude siirdamist. a Põhineb kogu ravieelse perioodi raskete infektsioonide esinemissagedusel (kogutud retrospektiivselt) ja ravieelse visiidi T-lümfotsüütide andmetel. Patsiendil 10 puudus T-lümfotsüütide ravieelne väärtus.

b Põhineb elulemuse ja raskete infektsioonide osas 3-aastasel ravijärgsel perioodil ning T-lümfotsüütide ja dAXP

kohta 3. aasta visiidil kogutud andmetel. Patsient 8 lahkus uuringust enne 3. aasta visiiti ning seega puuduvad tema kohta T-lümfotsüütide ja dAXP andmed. c Rasked infektsioonid on need, mis vajavad või pikendavad haiglaravi. 3-kuuline haiglaravi periood vahetult pärast geeniteraapiat jäeti arvutusest välja. d dAXP=dAMP+dADP+dATP. dAXP tulemused põhinevad ravile reageerinud patsientide protsendi analüüsil pärast geeniteraapiat, kes vastasid adekvaatse metaboolse detoksifikatsiooni definitsioonile, seetõttu ei ole algväärtus asjakohane. e Enne ravi oli üheksal patsiendil 11-st (82%) dAXP <100 nmol/ml. Kõik need patsiendid olid eelnevalt saanud PEG-ADA ravi.

T-rakkude funktsioon: olulises uuringus ravitud patsientidel demonstreeriti T-rakkude proliferatsiooni vastuseks stimulatsioonile CD3 vastaste antikehadega (mediaan 62629 cpm, vahemik 4531...252173) ja fütohemaglutiniiniga (mediaan 140642 cpm, vahemik 11119...505607) 1 aasta pärast geeniteraapiat ning need ravivastused püsisid 3. aastani. Leiud, et TREC (T cell receptor excision circles) perifeerse vere lümfotsüütides tõusis kõrgemale ravieelsest tasemest (mediaan 141, vahemik 56...1542 koopiat/100 ng DNA) 1. aastal ja tõus püsis 3. ravijärgse aastani ning et kõikidel uuritavatel esinesid polüklonaalsed V-beeta ahelad ühel või enamal ajahetkel pärast geeniteraapiat, annavad juurde toetavat tõendusmaterjali funktsionaalsete T-rakkude tekke kohta.

B-rakkude funktsioon: kõik olulises uuringus ravitud 12 patsienti said skriiningu ajal IVIG ravi ja 7 uuritavat (58%) katkestasid IVIG kasutamise geeniteraapia järgse 0...3-aastase järelkontrolli jooksul.

Pikaajaline järelkontroll 100% elulemuse määra täheldati kõigil 12-l olulises uuringus ravitud patsiendil ja samuti kombineeritud analüüsi kaasatud 18 uuritaval (järelkontrolli mediaanne kestus oli ligikaudu 12 aastat). Sekkumiste vaba elulemus olulise uuringu populatsioonis (määratleti kui elulemust ilma pikaajalise (3-kuulise) PEG-ADA kordusravi või tüvirakkude siirdamise vajaduseta) oli 92% (11/12) (82% [14/17] kombineeritud populatsioonis). Ühe pilootuuringus ravitud uuritava kohta puudusid PEG-ADA kordusravi andmed ning ta jäeti seetõttu välja sekkumiste vaba elulemuse hindamisest kombineeritud populatsioonis. Pikaajalist PEG-ADA ravi (pidev kasutamine üle 3 kuu) sai kolm uuritavat; kahele neist tehti järgnevalt õe/venna sobivate tüvirakkude siirdamine ja üks uuritav jäi saama pikaajalist PEG-ADA ravi. Veel üks uuritav vajas ajutist PEG-ADA manustamist autoimmuunse kõrvaltoime tõttu (vt lõik 4.4).

Olulises uuringus ja pikaajalises järelkontrollis (LTFU) ravitud patsientidel vähenes raskete infektsioonide esinemissagedus kogu järelkontrolli perioodi vältel (tabel 2).

Tabel 2 Raskete infektsioonide kumulatiivne esinemissagedus jälgimise inimaasta kohta (olulise

uuringu ja pikaajalise järelkontrolli populatsioonid kokku)*

Enne Pärast ravi ravi Ajaperiood n/a 3 kuud kuni 2 kuni 3 kuni 4 kuni 5 kuni 6 kuni 7 kuni 8 (aastad) ...1 aasta aastat aastat aastat aastat aastat aastat aastat

Uuritavate arv 17 17 17 17 16 15 15 15 15

Raskete 40 11 18 18 20 20 21 21 21 infektsioonide arv Raskete 1,08 0,73 0,56 0,35 0,30 0,24 0,22 0,19 0,17 infektsioonide esinemissagedus inimaasta kohta * Ei sisalda ühelt 1. pilootuuringu patsiendilt saadud andmeid, kellele ei tehtud järelkontrolli enne 13. aastat pärast geeniteraapiat. n/a – ei ole asjakohane.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Strimvelis on autoloogne rakuravi. Strimvelis’e olemuse tõttu ei ole tavapärased farmakokineetika, imendumise, jaotumise, biotransformatsiooni ja eritumise uuringud asjakohased.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud.

Hiirtel viidi läbi 4-kuuline biojaotuvuse uuring. Tervest inimese nabaväädiverest saadud CD34+ rakud transdutseeriti vektoriga, mida kasutatakse Strimvelis’e tootmisel ja manustati intravenoosselt ettevalmistavat busulfaaniga ravi saanud hiirtele. Enamikel hiirtel tekkis uuringu lõpuks vereloomesüsteemi rekonstitutsioon. Inimrakkude ja vektori järjestuste madal tase leiti ka mittevereloomeorganites, mis on kooskõlas trandutseeritud inimrakke sisaldava vere olemasoluga. Puudusid kõrvaltoimed elulemusele, hematoloogilistele näitajatele või põhiorganite patohistoloogiale peale kehakaalu languse ning munandite ja munasarjade atroofia, mis on kooskõlas busulfaani manustamisega.

Kartsinogeensusuuringuid ei ole läbi viidud, sest puudus adekvaatne loommudel Strimvelis’e tumorigeense potentsiaali hindamiseks (hiirtel ei ole võimalik saavutada transdutseeritud rakkude pikaajalist püsimist).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 tundi.

Pärast külmkapist väljavõtmist: maksimaalselt kuni 90 minutit temperatuuril 15 °C...25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 C) kuni patsient on raviks valmis.

Pärast hoidmist toatemperatuuril (15 °C...25 °C), mitte hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml etüleenvinüülatsetaadist (EVA) infusioonikott, millel on luer-spike ühendus ning on suletud luer-lock-korgiga ja mis on pakendatud korduvkasutatavasse väliskonteinerisse.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimi käsitsemisel või manustamisel tuleb järgida ettevaatusabinõusid Ravim sisaldab inimvererakke. Strimvelis’t käsitsevad tervishoiutöötajad peavad rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid, kaitseriietust ja -prille), et vältida nakkushaiguste võimalikku ülekannet.

Strimvelis transporditakse otse meditsiiniasutusse, kus toimub infusioon. Infusioonikott(-kotid) pannakse suletud väliskonteinerisse. Kotte peab hoidma väliskonteineris kuni kasutamiseni.

Strimvelis on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks. Enne infusiooni tuleb kontrollida, kas patsiendi isikuandmed vastavad olulistele ainukordsetele patsiendi andmetele infusioonikotil(-kottidel) ja/või väliskonteineril ning partii teabelehel (LIS) olevatele andmetele. Ärge manustage Strimvelis’t, kui infusioonikoti etiketil esitatud patsiendi isikuandmed ei vasta konkreetsele patsiendile. Samuti peab manustatavate infusioonikottide koguarv vastama patsiendipõhise teabega partii teabelehel (LIS).

Infusioonikott võtta metallkassetist ettevaatlikult välja, seejärel soojendada infusioonikotti laminaarse vooluga kapis suletud ümbriskotis toatemperatuuril (15 °C...25 °C) vähemalt 7 minutit. Liigutage infusioonikotti ettevaatlikult, et rakkude agregaadid eralduksid; manustamiseks kasutada filtriga transfusioonisüsteemi, et eemaldada allesjäänud agregaadid.

Ettevaatusabinõud ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravimi või jäätmematerjalide puh ul tuleb järgida kohalikke juhiseid inimpäritolu materjali käsitlemiseks. Kõik materjalid, mis on kokku puutunud Strimvelis’ega (tahked ja vedelad jäätmed), tuleb käsitseda ja hävitada potentsiaalselt nakkusohtlike jäätmetena vastavalt kohalikele inimpäritolu materjali käsitsemise juhistele.

Juhuslik kokkupuude Juhuslikku kokkupuudet Strimvelis’ega tuleb vältida. Juhuslikul kokkupuutel tuleb järgida kohalikke inimpäritolu materjalide käsitsemise juhiseid, mis võivad hõlmata saastunud naha pesemist ja saastunud riiete eemaldamist. Strimvelis’ega potentsiaalselt kokku puutunud tööpinnad ja materjalid tuleb desinfitseerida sobiva desinfektsioonivahendiga.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fondazione Telethon ETS Via Varese 16/B 00185 Rome Itaalia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1097/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. mai 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30. aprill 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKSVABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

AGC Biologics S.p.A. 3 Via Antonio Meucci 20091 Bresso Itaalia

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

AGC Biologics S.p.A. 3 Via Antonio Meucci 20091 Bresso Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Strimvelis’e turule toomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kooskõlastama lapsevanematele/hooldajatele ja tervishoiutöötajatele mõeldud teavitusmaterjalide sisu ja formaadi, piiratud tingimustel väljastamise üksikasjad ning piiratud juurdepääsu/preparaadi nõusolekuvormi, sh teabeedastusvahendid, levitamisviisid ja mis tahes muud programmi aspektid.

Strimvelis’t manustab spetsiaalses siirdemeditsiini keskuses arst, kellel on varasem ADA-SCID

patsientide ravimise ning autoloogsete CD34+ ex vivo geeniteraapia preparaatide kasutamise kogemus. Enne ravi alustamist peab olema täidetud preparaadi nõusolekuvorm.

Teavitusmaterjalid peavad käsitlema järgmisi ohutusalaseid küsimusi / olulisi aspekte: autoimmuunsus, ebapiisav ravivastus geeniteraapiale ja insertsionaalsest onkogeneesist tingitud maliigsed haigused (näiteks leukeemia, müelodüsplaasia).

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring: Et uurida Strimvelis’e Müügiloa hoidja geeniteraapia pikaajalist ohutust ja efektiivsust, peab müügiloa hoidja läbi kavatseb viima pikaajalise prospektiivse mittesekkuva järelkontrolli uuringu, perioodilisse kasutades Strimvelis’ega ravitud adenosiindeaminaasi raske kombineeritud ohutusaruandesse immuunpuudulikkusega (ADA-SCID) patsientide registrist saadud sisse viia andmeid, ja esitama uuringu tulemused. Müügiloa hoidja jälgib regulaarsed registri immunogeensuse, sisestusmutageneesi ja onkogeneesi ning samuti arenguaruanded ja hepatotoksilisuse riski. Müügiloa hoidja vaatab läbi andmed angioödeemi, esitada uuringu anafülaktiliste reaktsioonide, süsteemsete allergiliste reaktsioonide ja vahearuandeid raskete nahakõrvaltoimete esinemise kohta järelkontrolli perioodil, eriti iga 2 aasta järel patsientidel, kes ei saavutanud edukat ravivastust ja said kuni registri lõpuni. ensüümasendusravi või kellele tehti tüvirakkude siirdamine. Müügiloa Registri

hoidja hindab ka sekkumiste vaba elulemust. vahearuanded

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKONTEINER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Strimvelis 1...10 x 106 rakku/ml infusioonidispersioon (CD34+ rakku).

2. TOIMEAINE SISALDUS

Autoloogne CD34+ rikastatud rakufraktsioon, mis sisaldab CD34+ rakke, mida on transdutseeritud inimese ADA kodeerivat cDNA järjestust sisaldava retroviirusvektoriga; kontsentratsioon on 1...10 x 106 CD34+ rakku/ml.

Üks 10…40 ml infusioonikott sisaldab 1…10 × 106 CD34+ rakku/ml.

3. ABIAINED

Sisaldab ka naatriumkloriidi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersioon. Infusioonikottide arv:

Rakkude arv kokku: x 106 CD34+ rakku/kg: x 106

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult autoloogseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {PP KKK AAAA} {hh:mm}

Säilivusaeg pärast külmkapist välja võtmist: 90 minutit toatemperatuuril (15 °C...25 °C)

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmas (2 °C...8 C). Hoida infusioonikott metallkassetis kuni manustamiseni. Pärast hoidmist toatemperatuuril (15 °C...25 °C), mitte hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab geneetiliselt muundatud rakke. Kasutamata ravimi või jäätmematerjalide puhul tuleb järgida kehtivaid kohalikke inimpäritolu jäätmematerjalide käsitsemise nõudeid.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fondazione Telethon ETS Via Varese 16/B 00185 Rome Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1097/001

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

Partii nr: Patsiendi ID: Ravimikood: SEC:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks heaks kiidetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

INFUSIOONIKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Strimvelis 1...10 x 106 rakku/ml infusioonidispersioon (CD34+ rakku). Intravenoosne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {PP KKK AAAA} {hh:mm}

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

Partii nr: Koti nr: Patsiendi ID: Ravimikood: SEC:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Rakkude arv kokku: x 106 CD34+ rakku/kg: x 106

6. MUU

Ainult autoloogiliseks kasutamiseks.

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA PATSIENDI IGA SAADETISEGA KAASAS OLEVAL PARTII INFOLEHEL (LIS)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Strimvelis 1...10 x 106 rakku/ml infusioonidispersioon (CD34+ rakku).

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Autoloogne CD34+ rikastatud rakufraktsioon, mis sisaldab CD34+ rakke, mida on transdutseeritud inimese ADA kodeerivat cDNA järjestust sisaldava retroviirusvektoriga; kontsentratsioon on 1...10 × 106 CD34+ rakku/ml.

Üks 10…40 ml infusioonikott sisaldab 1…10 × 106 CD34+ rakku/ml.

3. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI NING RAVIMI ANNUS

TEAVE TARNITUD PARTII(DE) KOHTA

Saadetis sisaldab järgmist partiid:

Partii number Koti nr Infusioonidispersiooni Kokku Kõlblikkusaeg

Kottide koguarv: ____ _ _ CD34+ rakkude koguarv (x106): ____ _ _ Tarnitud annus (arvutatud patsiendi kehakaalu alusel rakkude kogumise ajal) on: ____ _ _× 106 CD34+ rakku/kg

Infusioonina manustatava annuse peab määrama raviarst, lähtudes manustatud CD34+ rakkude koguarvust, patsiendi kehakaalust ravi ajal ja asjaolust, et iga kasutatud kott tuleb manustada tervikuna.

4. MANUSTAMISVIIS JA -TEED

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

5. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Hoidke see dokument alles ja kättesaadavana Strimvelis’e manustamise ettevalmistamisel.

Ainult autoloogseks kasutamiseks.

6. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

SÄILITAMIS- JA KASUTUSJUHEND

Hoida ja transportida külmas (2 °C...8 C). Hoida infusioonikott metallkassetis kuni manustamiseni. Pärast hoidmist toatemperatuuril (15 °C...25 °C), mitte hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Kõlblikkusaeg külmas (2 °C...8 C): 24 tundi. Kõlblikkusaeg pärast külmkapist väljavõtmist: 90 minutit toatemperatuuril (15 °C...25 °C).

7. KÕLBLIKKUSAEG JA MUU PARTIISPETSIIFILINE TEAVE

Teave on esitatud ülaltoodud lõigu 3 tabelis.

8. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab inimvererakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt inimpäritolu jäätmete käitlemise kohalikele nõuete.

9. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

Samasusahela ID: Kehakaal esimesel kogumisel (kg): DIN: SEC:

10. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fondazione Telethon ETS Via Varese 16/B 00185 Rooma Itaalia

11. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1097/001