RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Samsca 7,5 mg tabletid Samsca 15 mg tabletid Samsca 30 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Samsca 7,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 7,5 mg tolvaptaani. Teadaolevat toimet omav abiaine 51 mg laktoosi (monohüdraadina) tableti kohta

Samsca 15 mg tabletid Üks tablett sisaldab 15 mg tolvaptaani. Teadaolevat toimet omav abiaine 35 mg laktoosi (monohüdraadina) tableti kohta

Samsca 30 mg tabletid Üks tablett sisaldab 30 mg tolvaptaani. Teadaolevat toimet omav abiaine 70 mg laktoosi (monohüdraadina) tableti kohta

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Samsca 7,5 mg tabletid Sinine, nelinurkne, kergelt kumera pinna ja mõõtmetega 7,7 × 4,35 × 2,5 mm, pimetrükk „OTSUKA” ja „7.5” ühel küljel.

Samsca 15 mg tabletid Sinine, kolmnurkne, kergelt kumera pinna ja mõõtmetega 6,58 × 6,2 × 2,7 mm, pimetrükk „OTSUKA” ja „15” ühel küljel.

Samsca 30 mg tabletid Sinine, ümmargune, kergelt kumera pinna ja mõõtmetega Ø8 × 3,0 mm, pimetrükk „OTSUKA“ ja „30“ ühel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Samsca on näidustatud täiskasvanutele sekundaarse hüponatreemia raviks antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annuse tiitrimise faasi vajaduse tõttu koos seerumi naatriumi ja vereringe mahu (voluumen) seisundi tähelepaneliku jälgimisega (vt lõik 4.4) tuleb ravi Samscaga alustada haigla tingimustes.

Annustamine Ravi tolvaptaaniga tuleb alustada annusega 15 mg üks kord päevas. Annust võib seerumi soovitava naatriumisisalduse saavutamiseks taluvuse järgi suurendada maksimaalselt kuni 60 mg-ni üks kord päevas. Patsientidel, kellel on risk naatriumisisalduse liiga kiireks korrigeerimiseks, nt onkoloogilised haigused, väga madal naatriumi algtase seerumis, diureetikumide võtmine või täiendava naatriumi manustamine, tuleb kaaluda 7,5 mg annust (vt lõik 4.4).

Tiitrimise ajal tuleb jälgida patsientide seerumi naatriumisisaldust ja voluumenit (vt lõik 4.4). Seerumi naatriumitaseme ebapiisava paranemise korral tuleb kaaluda lisaks tolvaptaanile või selle asemel ka teisi ravivõimalusi. Tolvaptaani kasutamine koos muude ravivõimalustega võib suurendada seerumi naatriumisisalduse liiga kiire korrigeerimise riski (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Seerumi naatriumitaseme piisava tõusuga patsientidel tuleb tolvaptaanravi edasise vajaduse hindamiseks põhihaigust ja seerumi naatriumitaset regulaarselt jälgida. Hüponatreemia korral on ravi kestus määratud põhihaiguse ja selle raviga. Ravi tolvaptaaniga peab oodatavalt kestma, kuni põhihaigus on piisavalt ravitud või kui hüponatreemia ei kujuta endast enam kliinilist probleemi. Samscat ei tohi võtta koos greibimahlaga (vt lõik 4.5).

Erirühmad

Neerukahjustus Tolvaptaan on vastunäidustatud anuurilistele patsientidele (vt lõik 4.3). Tolvaptaani ei ole uuritud raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel. Tõhusus ja ohutus selle rühma jaoks ei ole piisavalt kindlaks määratud. Olemasolevate andmete alusel ei ole kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse korral annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta andmed puuduvad. Nendele patsientidele tuleb ravimit annustada ettevaatlikult koos elektrolüütide ja voluumeni seisundi jälgimisega (vt lõik 4.4). Annuse kohandamine kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassid A ja B) patsientide jaoks ei ole vajalik.

Eakad patsiendid Annuse kohandamine eakate patsientide jaoks ei ole vajalik.

Lapsed Tolvaptaani ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Samscat ei soovitata manustada lastele. Manustamisviis

Suukaudne.

Manustada eelistatavalt hommikul söögiaegadele vaatamata. Tabletid tuleb neelata ilma närimata koos klaasi veega.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes või bensasepiini või bensasepiini derivaatide suhtes (vt lõik 4.4)
• Anuuria
• Voluumeni vähenemine
• Hüpovoleemiline hüponatreemia
• Hüpernatreemia
• Vedelikupuudust mittetajuvad patsiendid

• Rasedus (vt lõik 4.6)
• Imetamine (vt lõik 4.6)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Äärmine vajadus seerumi naatriumisisalduse järsuks suurendamiseks

Tolvaptaani ei ole uuritud seerumi naatriumisisalduse järsu suurendamise vajaduse tingimustes. Selliste patsientide jaoks tuleb kaaluda alternatiivset ravi.

Vee kättesaadavus

Tolvaptaan võib põhjustada veekaotusega seotud ebasoovitavaid kõrvaltoimeid, nagu näiteks suu kuivus ja dehüdratsioon (vt lõik 4.8). Seetõttu peab vesi olema patsientidele kättesaadav ning nad peavad olema suutelised jooma piisavaid veekoguseid. Piiratud vedelikutarbimisega patsientide ravil tolvaptaaniga tuleb patsientide täieliku dehüdratsiooni vältimiseks tegutseda erilise ettevaatusega.

Dehüdratsioon

Tolvaptaani kasutavatel patsientidel peab jälgima vedelikumahtu, sest tolvaptaanravi võib põhjustada rasket dehüdratsiooni, mis on neerufunktsiooni häirete tekkimise riskitegur. Dehüdratsiooni tekkimisel tuleb kasutada sobivaid meetmeid, sealhulgas võib tekkida vajadus tolvaptaanravi katkestada või selle annust vähendada ja suurendada vedelikutarbimist.

Uriini väljavoolu takistus

Uriini väljutus peab olema tagatud. Uriini väljavoolu osalise takistusega patsientidel, näiteks eesnäärme hüpertroofia või mikturitsiooni kahjustusega patsientidel on suurenenud risk ägeda retentsiooni tekkeks.

Vedeliku ja elektrolüütide tasakaal

Vedeliku ja elektrolüütide seisundit tuleb jälgida kõikidel patsientidel ning eriti hoolikalt neeru- ja maksakahjustusega patsientidel. Tolvaptaani manustamine võib põhjustada seerumi naatriumisisalduse liiga kiiret suurenemist (≥ 12 mmol/l 24 tunni jooksul, vt allpool); seetõttu tuleb kõikidel patsientidel seerumi naatriumisisalduse jälgimist alustada mitte hiljem kui 4 kuni 6 tundi pärast ravi alustamist. Esimese 1 kuni 2 päeva jooksul ja kuni tolvaptaani annuse stabiliseerimiseni peab seerumi naatriumisisaldust ja voluumeni seisundit kontrollima vähemalt iga 6 tunni järel.

Liiga kiire seerumi naatriumisisalduse korrektsioon Seerumi naatriumikontsentratsiooni väga madala algtasemega patsientidel võib olla suurem seerumi naatriumisisalduse liiga kiire korrektsiooni oht. Liiga kiire hüponatreemia korrektsioon (suurenemine ≥ 12 mmol/l/24 tunniga) võib põhjustada osmootilist demüelisatsiooni koos järgnevate düsartria, mutismi, düsfaagia, letargia, afektiivsete muutuste, spastilise tetrapareesi, krambihoogude, kooma või surmaga. Seetõttu tuleb patsientidel pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida seerumi naatriumisisaldust ja vere voluumenit (vt ülalpool). Hüponatreemia liiga kiire korrektsiooni ohu vältimiseks tuleb seerumi naatriumisisalduse kasv hoida alla 10 mmol/l 24 tunni jooksul kuni 12 mmol/l/24 tunnis ja alla 18 mmol/l/48 tunnis. Seetõttu tuleb varasemates ravifaasides järgida rangemaid piiranguid. Kui naatriumi korrektsioon ületab vastavalt 6 mmol/l manustamise esimese 6 tunni jooksul või 8 mmol/l esimese 6 kuni 12 tunni jooksul, tuleb arvestada naatriumisisalduse liiga kiire korrektsiooni võimalusega. Neid patsiente tuleb jälgida sagedamini seerumi naatriumisisalduse suhtes ning soovitatav on hüpotoonilise vedeliku manustamine. Seerumi naatriumisisalduse suurenemise korral üle ≥ 12 mmol/l 24 tunni või ≥ 18 mmol/l 48 tunni jooksul tuleb ravi tolvaptaaniga lõpetada või katkestada koos järgneva hüpotoonilise vedeliku manustamisega.

Suurema demüelisatsiooni ohuga patsientidel, nt hüpoksia, alkoholismi või alatoitlusega patsientidel, võib lubatav naatriumisisalduse muutumise kiirus olla väiksem kui ilma riskifaktoritega patsientidel; neid patsiente tuleb väga hoolikalt jälgida. Patsiente, kes said enne Samscaga ravi alustamist muud hüponatreemiavastast ravi või seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvaid ravimeid (vt lõik 4.5), tuleb väga hoolikalt jälgida. Neil patsientidel võib potentsiaalselt liituvate toimete tõttu olla ravi esimesel 1…2 päeval kõrgem risk seerumi naatriumitaseme kiire korrigeerimise tekkeks. Samsca koosmanustamine teiste hüponatreemiavastaste ravimitega ja seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvate ravimitega pole soovitatav esmaravi ajal või teistel patsientidel, kellel on ravieelne seerumi naatriumikontsentratsioon väga madal (vt lõik 4.5).

Suhkurtõbi

Kõrgenenud glükoosisisaldusega (nt üle 300 mg/dl) diabeediga patsientidel võib tekkida pseudohüponatreemia. See seisund tuleb välistada enne ravi alustamist tolvaptaaniga ja selle käigus. Tolvaptaan võib põhjustada hüperglükeemiat (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb diabeetiliste patsientide ravimisel tolvaptaaniga olla ettevaatlik. Eriti kehtib see ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeediga patsientide jaoks.

Idiosünkraatiline toksilisus maksale

Kliinilistes uuringutes, milles uuriti tolvaptaani pikaajalist kasutamist muu näidustuse (autosoom- dominantne polütsüstiline neeruhaigus) korral suuremates annustes kui heakskiidetud näidustuse korral, täheldati tolvaptaanist põhjustatud maksakahjustusi (vt lõik 4.8).

Tolvaptaani turuletulekujärgsel kasutamisel autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse raviks on kirjeldatud maksasiirdamiseni viivat ägedat maksapuudulikkust (vt lõik 4.8).

Nendes kliinilistes uuringutes täheldati kolmel tolvaptaaniga ravitud patsiendil seerumi alaniini aminotransferaasi (ALAT) taseme kliiniliselt olulist tõusu (rohkem kui 3 × üle normaalse taseme ülempiiri) koos seerumi üldbilirubiinitaseme kliiniliselt olulise tõusuga (rohkem kui 2 × üle normaalse taseme ülempiiri). Peale selle täheldati tolvaptaaniga ravitavatel patsientidel ALAT-i taseme olulise tõusu sagenemist [4,4 % (42/958)] võrreldes platseebot saanud patsientidega [1,0 % (5/484)]. Seerumi aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) taseme tõusu (> 3 × üle normaalse taseme ülempiiri) esines 3,1 % (30/958) patsientidest, kes kasutasid tolvaptaani, ja 0,8 % (4/484) patsientidest, kes kasutasid platseebot. Enamik maksaensüümide kõrvalekalletest tekkis ravi esimese 18 kuu jooksul. Pärast tolvaptaanravi lõppu kõrgenenud tasemed järk-järgult langesid. Need tulemused võivad näidata tolvaptaani potentsiaalset võimet põhjustada pöördumatuid ja potentsiaalselt surmaga lõppevaid maksakahjustusi. Turuletulekujärgses tolvaptaani uuringus sekundaarse hüponatreemia ravis antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) korral esines mitmel juhul maksafunktsiooni häireid ja transaminaaside taseme tõusu (vt lõik 4.8).

Tolvaptaaniga ravitavatel patsientidel, kellel tekivad võimalikule maksakahjustusele viitavad sümptomid, sealhulgas kurnatus, anoreksia, ebamugavustunne paremal pool kõhupiirkonna ülaosas, tume uriin või kollatõbi, tuleb otsekohe teha maksafunktsiooni analüüsid. Maksakahjustuse kahtluse korral tuleb tolvaptaani kasutamine kohe katkestada, alustada asjakohast ravi ja teha uuringud tõenäolise põhjuse kindlaksmääramiseks. Tolvaptaanravi võib patsientidel uuesti alustada alles pärast seda, kui täheldatud maksakahjustusele on leitud tolvaptaanraviga selgelt mitteseotud põhjus.

Anafülaksia

Turuletulekujärgse kogemuse käigus on pärast tolvaptaani manustamist väga harva esinenud anafülaksiat (sealhulgas anafülaktilist šokki ja generaliseerunud löövet). Patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Patsientidel teadaolevate ülitundlikkuse reaktsioonidega bensasepiinide või

bensasepiini derivaatide suhtes (nt benasepriil, konivaptaan, fenoldopaammesülaat või mirtasapiin) võib olla risk ülitundlikkuse reaktsiooni tekkeks tolvaptaani suhtes (vt lõik 4.3 „Vastunäidustused“). Anafülaktilise reaktsiooni või muude tõsiste allergiliste reaktsioonide tekkimisel tuleb tolvaptaani manustamine kohe lõpetada ja alustada sobivat ravi. Kuna ülitundlikkus on vastunäidustus (vt lõik 4.3), ei tohi ravi pärast anafülaktilise reaktsiooni või muude tõsiste allergiliste reaktsioonide tekkimist enam kunagi uuesti alustada.

Laktoos

Samsca sisaldab abiainena laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koosmanustamine muude hüponatreemiavastaste ravimite ja seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvate ravimitega

Puudub kogemus kontrollitud kliinilistest uuringutest Samsca kooskasutamise kohta muude hüponatreemiavastaste ravimitega nagu hüpertooniline naatriumkloriidi lahus, suukaudsed naatriumipreparaadid ja seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvad ravimid. Kõrge naatriumisisaldusega ravimid nagu kihisevad analgeetilised preparaadid ja teatud naatriumi sisaldavad düspepsiavastased ravimid võivad samuti seerumi naatriumikontsentratsiooni tõsta. Samsca kooskasutamine teiste hüponatreemiavastaste ravimite või muude seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvate ravimitega võib suurendada seerumi naatriumitaseme kiire korrigeerimise (vt lõik 4.4) tekkeriski ja pole seega soovitatav esmaravi ajal või teistel patsientidel, kellel on ravieelne seerumi naatriumikontsentratsioon väga madal, sest kiire korrigeerimisega võib kaasneda osmootilise demüelisatsiooni risk (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite mõju tolvaptaani farmakokineetikale

CYP3A4 inhibiitorid

Tolvaptaani plasmakontsentratsioonid on pärast tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist suurenenud kuni 5,4 korda, määratuna aja-kontsentratsioonikõvera aluse pindala (ingl time- concentration curve, AUC) alusel. CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool, makroliid-antibiootikumid, diltiaseem) koosmanustamisel tolvaptaaniga peab olema ettevaatlik. Greibimahla ja tolvaptaani koosmanustamine suurendas ekspositsiooni tolvaptaani suhtes 1,8 korda. Tolvaptaani võtvatel patsientidel tuleb vältida greibimahla joomist. CYP3A4 indutseerijad

Tolvaptaani plasmakontsentratsioonid on pärast CYP3A4 indutseerijate manustamist vähenenud kuni 87 % (AUC) võrra. CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, barbituraadid, liht-naistepuna) koosmanustamisel tolvaptaaniga peab olema ettevaatlik.

Tolvaptaani toime teiste ravimite farmakokineetikale

CYP3A4 substraadid

Tervetel uuritavatel ei mõjutanud tolvaptaan kui CYP3A4 substraat mõningate teiste CYP3A4 substraatide (nt varfariini või amiodarooni) plasmakontsentratsiooni. Tolvaptaan tõstis lovastatiini plasmataset 1,3 korda kuni 1,5 korda. Kuigi see tõus ei ole kliiniliselt oluline, näitab see, et tolvaptaan võib potentsiaalselt suurendada ekspositsiooni CYP3A4 substraatide suhtes.

Transporterite substraadid

P-glükoproteiini substraadid In vitro uuringud näitavad, et tolvaptaan on P-glükoproteiini (P-gp) substraat ja konkureeriv inhibiitor. Samaaegsel manustamisel korduva 60 mg tolvaptaani annusega üks kord ööpäevas suurenesid digoksiini sisaldused tasakaalukontsentratsioonil (maksimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon [C ] 1,3-kordselt ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõver 1,2-kordselt annustamisintervalli [AUC] max τ piires). Seetõttu tuleb digoksiini või teisi kitsa terapeutilise vahemikuga P-gp substraate (nt dabigatraaneteksilaat) kasutavate patsientide ravimisel tolvaptaaniga olla ettevaatlik ja hinnata neid liiga tugeva toime suhtes. BCRP ja OCT1 Tolvaptaani (90 mg) samaaegne manustamine rosuvastatiiniga (5 mg), mis on BCRP substraat, suurendas rosuvastatiini C -i ja AUC-d vastavalt 54% ja 69%. BCRP substraatide (nt sulfasalasiin) manustamisel koos tolvaptaaniga tuleb olla patsientide ravimisel ettevaatlik ja hinnata neid nende ravimite liiga tugeva toime suhtes. OCT1 substraatide (nt metformiin) samaaegsel kasutamisel tolvaptaaniga tuleb olla patsientide ravimisel ettevaatlik ja hinnata neid nende ravimite liiga tugeva toime suhtes. Diureetikumid Kuigi tolvaptaani samaaegsel kasutamisel lingu- ja tiasiiddiureetikumidega sünergiat ega aditiivset toimet ei näi tekkivat, võib kumbki nimetatud ravimiklass põhjustada rasket dehüdratsiooni, mis on neerufunktsiooni häire riskitegur. Dehüdratsiooni või neerufunktsiooni häire tekkimisel tuleb kasutada sobivaid meetmeid, sealhulgas võib tekkida vajadus tolvaptaaniga ja/või diureetikumiga ravi katkestada või selle annust vähendada, suurendada vedelikutarbimist ning hinnata ja kõrvaldada muud võimalikud neerufunktsiooni häire või dehüdratsiooni põhjused.

Koosmanustamine vasopressiini analoogidega

Lisaks renaalsele vettväljutavale toimele on tolvaptaan võimeline blokeerima vaskulaarseid vasopressiini V2 retseptoreid, mis on haaratud koagulatsioonifaktorite (nt von Willebrandi faktor) endoteelirakkudest vabanemisse. Seega võib tolvaptaaniga koosmanustamisel nõrgeneda vasopressiini analoogide nagu desmopressiini toime patsientidel, kes neid analooge veritsuse ärahoidmiseks või kontrollimiseks manustavad.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tolvaptaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või ei ole piisavad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Samsca on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) raseduse ajal. Fertiilses eas naised peavad tolvaptaani kasutamise ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Tolvaptaani eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud tolvaptaani eritumist rinnapiima (lähemalt vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Imetamise ajal on Samsca vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsed näitasid toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Samsca ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb siiski arvestada vahetevahel esineda võiva pearingluse, asteenia ja sünkoobi võimalusega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tolvaptaani kõrvaltoimete profiil SIADH korral põhineb kliiniliste uuringute andmebaasil 3294 tolvaptaanravi saanud patsiendi kohta ning on kooskõlas toimeaine farmakoloogiaga. Farmakodünaamiliselt ennustatavateks ja kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid janu, suukuivus ja pollakisuuria, mis esinesid ligikaudu 18 %-l, 9 %-l ja 6 %-l patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Kliinilistel uuringutel põhinevad kõrvaltoimete esinemissagedused vastavad gruppidele väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedust ei saa hinnata, kuna need põhinevad spontaansetel teadetel. Seega liigitatakse nende kõrvaltoimete sagedus kui „teadmata“.

Organsüsteemi klass Immuunsüsteemi anafülaktiline häired šokk, Ainevahetus- ja polüdipsia, toitumishäired dehüdratsioon, Närvisüsteemi sünkoop1, düsgeusia häired peavalu1, Vaskulaarsed ortostaatiline häired hüpotensioon Seedetrakti häired iiveldus kõhukinnisus, Naha ja ekhümoos, kihelev lööve1 nahaaluskoe kihelus kahjustused Neerude ja pollakisuuria, neerufunktsioo kuseteede häired polüuuria ni kahjustus Üldised häired ja janu asteenia, manustamiskoha püreksia reaktsioonid haiglane olek1

Organsüsteemi klass Maksa ja maksahaigused2, sapiteede häired äge Uuringud vere esinemine bilirubiini transaminaaside Kirurgilised ja kiire meditsiinilised hüponatreemia protseduurid korrektsioon koos 1 täheldatud teiste näidustuste kliinilistes uuringutes 2 turuletulekujärgsest ohutusuuringust sekundaarselt SIADH põhjustatud hüponatreemia korral 3 täheldatud turuletulekujärgselt tolvaptaani kasutamisel autosoom-dominantse polütsütilise neeruhaiguse korral. Vajalik oli maksasiirdamine. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüponatreemia liiga kiire korrektsioon Turuletulekujärgses uuringus tolvaptaani kasutamisel sekundaarse hüponatreemia raviks SIADH korral, kus osales suur arv kasvajatega (eriti väikeserakulise kopsuvähiga), seerumi madala naatriumisisaldusega algtasemel ning ka samaaegselt diureetikume ja/või naatriumkloriidi lahust kasutavaid patsiente, täheldati kõrgemat hüponatreemia liiga kiire korrektsiooni esinemise määra kui kliinilistes uuringutes.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes tervete vabatahtlikega taluti hästi üksikannuseid kuni 480 mg ja korduvaid annuseid kuni 300 mg ööpäevas 5 päeva jooksul. Tolvaptaaniga mürgistusel spetsiifiline antidoot puudub. Liigse farmakoloogilise toime korral võib eeldada ägeda üleannuse nähte ja sümptomeid: seerumi naatriumikontsentratsiooni suurenemine, polüuuria, janu ja dehüdratsioon/hüpovoleemia (ohter ja kestev akvarees).

Tolvaptaani üleannustamise kahtlusega patsientidel on soovitatav hinnata elutähtsaid näitajaid, elektrolüütide kontsentratsioone, EKG-d ja vedelikumahtu. Vee ja/või elektrolüütide sobivat

asendamist tuleb jätkata kuni veekaotuse leevendumiseni. Dialüüs ei pruugi olla tolvaptaani väljutamisel efektiivne selle suure seondumisafiinsuse tõttu inimese plasmavalkudega (> 98 %).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diureetikumid, vasopressiini antagonistid, ATC-kood: C03XA01

Toimemehhanism

Tolvaptaan on selektiivne vasopressiini V2-retseptori antagonist mis blokeerib spetsiifiliselt arginiini vasopressiini (AVP) seondumist nefroni distaalsete osade V2-retseptorite juures. Tolvaptaani afiinsus inimese V2-retseptori suhtes on 1,8 korda looduslikust AVP-st suurem.

7,5 mg kuni 120 mg tolvaptaani annuste suukaudne manustamine põhjustas tervetel täiskasvanutel uriinierituse olulise suurenemise 2 tunni jooksul pärast manustamist. Suukaudsete üksikannuste 7,5 mg kuni 60 mg järel suurenes 24 tunni jooksul eritatava uriini kogus sõltuvalt annusest, kusjuures ööpäevane kogus oli 3...9 liitrit. Kõigi annuste järel langes uriinieritus 24 tunni möödudes tagasi esialgsele tasemele. Üksikannuste 60...480 mg puhul eritati 0…12 tunni jooksul keskmiselt ligikaudu 7 liitrit annusest sõltumata. Märgatavalt suuremad tolvaptaani annused põhjustavad kestvama reaktsiooni erituse kogumahtu mõjutamata, sest tolvaptaani aktiivne kontsentratsioon püsib pikemat aega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Hüponatreemia Kahes keskses topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus raviti kokku 424 mitmesugustest põhjustest (südamepuudulikkus [HF], maksatsirroos, SIADH jt) tingitud euvoleemia või hüpervoleemiaga patsienti (seerumi naatrium < 135 mEq/l) 30 päeva jooksul tolvaptaani (n = 216) või platseebo (n = 208) algannusega 15 mg päevas. Annust võis suurendada kuni 30 mg-ni ööpäevas ja 60 mg ööpäevas ravivastuse alusel 3-päevase tiitrimisskeemi kasutamisel. Seerumi keskmine naatriumikontsentratsioon uuringu alustamisel oli 129 mEq/l (vahemik 114 mEq/l kuni 136 mEq/l).

Nende uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmise igapäevase seerumi naatriumi AUC muutus algtasemelt 4. päevani ja algtasemelt 30. päevani. Tolvaptaan ületas platseebot (p < 0,0001) mõlema ajavahemiku jaoks mõlemas uuringus. See toime ilmnes kõikidel patsientidel raskes (seerumi naatrium: < 130 mEq/l) ja kerges (seerumi naatrium: 130 mEq/l kuni < 135 mEq/l) alamrühmas ning kõikides alamrühmades haiguse põhjuse järgi (nt HF, tsirroos, SIADH/muu). 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamist langesid naatriumiväärtused platseeboravi saanud patsientide tasemele. 3 ravipäeva järel näitas kahe uuringu koondanalüüs, et tolvaptaaniga ravitud patsientidest saavutas seerumi naatriumikontsentratsiooni normaliseerumise 5 korda rohkem patsiente kui platseebot saanutest (vastavalt 49 % ja 11 %). See vahe säilis kuni 30. päevani, kus normaalse kontsentratsiooniga tolvaptaanipatsiente oli ikka veel rohkem kui platseebopatsiente (vastavalt 60 % ja 27 %). See ravivastus ilmnes patsientidel põhihaigusest olenemata. Tervisliku seisundi enesehinnangu tulemused SF-12 Health Survey uuringu punktisummade järgi näitasid statistiliselt olulist ja kliiniliselt relevantset tolvaptaanravi paremust võrreldes platseeboga.

Pikaajalise ohutuse ja tõhususe andmeid hinnati kuni 106 nädala jooksul kliinilises uuringus varem ühe hüponatreemia uuringutest läbinud (igasuguse etioloogiaga) patsientidel. Kokku alustas ravi tolvaptaaniga avatud jätkuuuringus 111 patsienti olenemata nende eelnevast randomiseerimisest. Seerumi naatriumitasemete paranemine algas juba esimesel päeval pärast manustamist ning jätkus ravihinnangute alusel kuni 106. nädalani. Ravi katkestamisel langes seerumi naatriumikontsentratsioon ligikaudu esialgse tasemeni vaatamata standardravi taasalustamisele.

Randomiseeritud (1:1:1) topeltpimedas 30 patsiendiga sekundaarselt SIADH põhjustatud hüponatreemia pilootuuringus hinnati tolvaptaani farmakodünaamikat 3,75 mg, 7,5 mg ja 15 mg üksikannuste järgselt. Tulemused varieerusid tugevalt ning kattusid suuresti erinevate annuserühmade vahel; muutused ei olnud olulisel määral korrelatsioonis tolvaptaani kogusega. Keskmised maksimaalsed muutused seerumi naatriumisisalduses olid kõrgemad 15 mg annuse järgselt (7,9 mmol/l), aga maksimaalsete muutuste mediaan oli kõrgeim 7,5 mg annuse puhul (6,0 mmol/l). Individuaalsed maksimaalsed seerumi naatriumisisalduse tõusud olid negatiivses korrelatsioonis vedelikutasakaaluga; vedelikutasakaalu keskmine muutus näitas annusest sõltuvat langust. Kumulatiivse uriini mahu ja uriini eritamise määra keskmine muutus võrreldes algtasemega oli 2 korda kõrgem 15 mg annuse puhul võrrelduna 7,5 mg ja 3,75 mg annustega, mis näitasid sarnast ravivastust. Südamepuudulikkus EVEREST (ingl Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan (vasopressiini antagonismi tõhusus südamepuudulikkuse tulemusuuringus tolvaptaaniga)) oli pikaajalise tulemusega topeltpime kontrollitud kliiniline uuring süveneva südamepuudulikkuse ning mahu ülekoormuse nähtude ja sümptomitega hospitaliseeritud patsientidel. Pikaajalises tulemusuuringus sai kokku 2072 patsienti 30 mg tolvaptaani koos standardraviga (SC) ning 2061 patsienti platseebot koos standardraviga. Uuringu põhieesmärgiks oli tolvaptaani + SC ja platseebo + SC toime võrdlemine eluaja järgi kuni surmani mis tahes põhjusel ja eluaja järgi kuni surmani kardiovaskulaarsetel (CV) põhjustel või kuni esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse (HF) tõttu. Tolvaptaanravi ei avaldanud statistiliselt olulist soodsat ega ebasoodsat efekti üldelulemusele ega CV-suremuse ja HF-hospitaliseerimise kombineeritud tulemusnäitajale ning puudusid veenvad tõendid selle kliiniliselt relevantsest kasust.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Samscaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta lahjendushüponatreemia ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub tolvaptaan kiiresti ning plasma tippkontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 2 tundi pärast annustamist. Tolvaptaani absoluutne biosaadavus on ligikaudu 56 %. Annuse 60 mg manustamine koos kõrge rasvasisaldusega toiduga suurendab maksimaalset kontsentratsiooni 1,4 korda, põhjustamata AUC või eritatava uriini koguse muutusi. Suukaudse üksikannuse ≥ 300 mg järel kaldub plasma tippkontsentratsioon platood moodustama, võib-olla imendumise küllastuse tõttu. Jaotumine

Tolvaptaan seondub pöörduvalt (98 %) plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Tolvaptaan metaboliseerub ulatuslikult maksas. Uriiniga eritub muutumatult alla 1 % kasutamata toimeainest. In vitro uuringud näitavad, et tolvaptaan või selle oksovõihappe metaboliit võivad potentsiaalselt inhibeerida OATP1B1, OAT3, BCRP ja OCT1 transportereid. Rosuvastatiini (OATP1B1 substraat) või furosemiidi (OAT3 substraat) manustamisel tervetele uuringus osalejatele, kellel on suurenenud oksovõihappe metaboliidi (OATP1B1 ja OAT3 inhibiitor) plasmakontsentratsioon, ei muutnud oluliselt rosuvastatiini või furosemiidi farmakokineetikat. Vt lõik 4.5.

Eritumine

Terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 8 tundi ja tolvaptaani püsikontsentratsioonid saavutatakse pärast esimest annust. Katsed radiomärgistatud tolvaptaaniga näitasid, et 40 % radioaktiivsusest kogunes uriini ja 59 % rooja, kus muutumatule tolvaptaanile langes 32 % radioaktiivsusest. Tolvaptaan on kõigest üks väiksemaid plasmakomponente (3 %).

Lineaarsus

Tolvaptaani farmakokineetika on lineaarne annustel 7,5 mg kuni 60 mg.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Vanus Tolvaptaani kliirens ei sõltu oluliselt vanusest.

Maksakahjustus Kergelt või mõõdukalt kahjustatud maksafunktsiooni (Child-Pugh’ klassid A ja B) mõju tolvaptaani farmakokineetikale uuriti 87-l erineva päritoluga maksahaigusega patsiendil. Annusevahemikus 5 mg kuni 60 mg kliiniliselt olulisi erinevusi kliirensis ei ilmnenud. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta on teadaolevad andmed väga piiratud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis maksatursega patsientidel oli tolvaptaani AUC raske (Child-Pugh klass C) ning kerge või mõõduka (Child-Pugh klassid A ja B) maksakahjustusega patsientidel vastavalt 3,1 korda ja 2,3 korda kõrgem kui tervetel vaatlusalustel.

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsis südamepuudulikkusega patsientidel ei erinenud tolvaptaani kontsentratsioon oluliselt kerge (kreatiniini kliirens [C ] 50 ml/min kuni 80 ml/min) või mõõduka (C 20 ml/min kuni 50 ml/min) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tolvaptaani kontsentratsioonist normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (C 80 ml/min kuni 150 ml/min). Et tolvaptaani tõhusust ja ohutust patsientide jaoks kreatiniini kliirensiga < 10 ml/min ei ole hinnatud, on see teadmata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Küülikutel ilmnes teratogeensus annustamisel 1000 mg/kg päevas (3,9 korda ekspositsiooni inimesele 60 mg annuse korral AUC alusel). Küülikutel puudusid teratogeensed ilmingud annuse 300 mg/kg päevas manustamisel (kuni 1,9-kordne ekspositsioon inimesel 60 mg annuse puhul AUC alusel). Peri- ja postnataalses uuringus rottidega täheldati annuse 1000 mg/kg päevas puhul hilinenud luustumist ja vähenenud sünnikaalu. Kahes rottide fertiilsuse uuringus täheldati toimeid vanemate põlvkonnal (toidu tarbimise ja kaaluiibe vähenemine, süljevool), kuid tolvaptaan ei kahjustanud isasloomade reproduktsioonivõimet ning toimeid loodetele ei täheldatud. Emasloomadel täheldati mõlemas uuringus innatsükli kõrvalekaldeid. Emasloomade reproduktsioonile avalduvate kõrvaltoimeteta tase (100 mg/kg ööpäevas) oli ligikaudu 6,7 korda suurem ekspositsioonist inimesel 60 mg annuse korral AUC alusel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Maisitärklis Hüdroksüpropüültselluloos

Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Indigokarmiini alumiiniumlakk (E 132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Samsca 7,5 mg tabletid 5 aastat

Samsca 15 mg tabletid ja Samsca 30 mg tabletid 4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Samsca 7,5 mg tabletid 10 tabletti PP/AL blister 30 tabletti PP/AL blister 10 × 1 tablett PVC/AL üksikannuseline blister 30 × 1 tablett PVC/AL üksikannuseline blister

Samsca 15 mg tabletid ja Samsca 30 mg tabletid 10 × 1 tablett PVC/AL üksikannuseline blister 30 × 1 tablett PVC/AL üksikannuseline blister

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Samsca 7,5 mg tabletid EU/1/09/539/005 (10 tabletti) EU/1/09/539/006 (30 tabletti) EU/1/09/539/007 (10 × 1 tablett) EU/1/09/539/008 (30 × 1 tablett)

Samsca 15 mg tabletid EU/1/09/539/001 (10 × 1 tablett)

EU/1/09/539/002 (30 × 1 tablett)

Samsca 30 mg tabletid EU/1/09/539/003 (10 × 1 tablett) EU/1/09/539/004 (30 × 1 tablett)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03. august 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. juuni 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK.AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Millmount Healthcare Limited Block-7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60 Iirimaa

Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 Etten-Leur, 4879 AC Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Samsca 7,5 mg tabletid tolvaptaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 7,5 mg tolvaptaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tablett

10 tabletti 30 tabletti 10 × 1 tablett 30 × 1 tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/539/005 (10 tabletti) EU/1/09/539/006 (30 tabletti) EU/1/09/539/007 (10 × 1 tablett) EU/1/09/539/008 (30 × 1 tablett)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Samsca 7,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID JA PERFOREERITUD ÜKSIKANNUSELISED BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Samsca 7,5 mg tabletid tolvaptaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Otsuka

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Samsca 15 mg tabletid tolvaptaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 15 mg tolvaptaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tablett

10 × 1 tablett 30 × 1 tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/539/001 (10 × 1 tablett) EU/1/09/539/002 (30 × 1 tablett)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Samsca 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

PERFOREERITUD ÜKSIKANNUSELISED BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Samsca 15 mg tabletid tolvaptaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Otsuka

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Samsca 30 mg tabletid tolvaptaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 30 mg tolvaptaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tablett

10 × 1 tablett 30 × 1 tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/539/003 (10 × 1 tablett) EU/1/09/539/004 (30 × 1 tablett)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Samsca 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

PERFOREERITUD ÜKSIKANNUSELISED BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Samsca 30 mg tabletid tolvaptaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Otsuka

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU