RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tabrecta 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tabrecta 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tabrecta 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kapmatiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 150 mg kapmatiniibile (capmatinibum).

Tabrecta 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kapmatiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 200 mg kapmatiniibile (capmatinibum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Tabrecta 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvatuoranžikas-pruunikas ovaalne kumer kaldservadega ja ilma poolitusjooneta õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „DU“ ja teisel „NVR“. Ligikaudne suurus: 18,3 mm (pikkus) x 7,3 mm (laius).

Tabrecta 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollane ovaalne kumer kaldservadega ja ilma poolitusjooneta õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „LO“ ja teisel „NVR“. Ligikaudne suurus: 20,3 mm (pikkus) x 8,1 mm (laius).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tabrecta on monoteraapiana näidustatud kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi (non-small cell lung cancer, NSCLC) raviks täiskasvanud patsientidel, kelle kasvajarakkudes on tuvastatud mesenhümaal-epiteliaalse ülemineku faktori geeni 14. eksoni (METex14) vahelejätmiseni viivad muutused, ning kes vajavad süsteemset ravi immuunravi ja/või plaatinapõhise keemiaravi järel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Tabrectaga peab alustama vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arst.

Ravi Tabrectaga määratakse patsientidele, kellel on valideeritud testi abil tuvastatud geneetilised muutused kasvajakoes või plasmaproovis, mis viivad METex14 vahelejätmise mutatsioonini. Kui plasmaproovis ei tuvastata geneetilist muutust, tuleb uurida kasvajakude (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annustamine

Tabrecta soovitatav annus on 400 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas koos toiduga või ilma.

Ravi tuleb jätkata lähtuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest ning senikaua, kui patsient saab ravist kliinilist kasu.

Kui Tabrecta annus jääb vahele või tekib oksendamine, ei tohi patsient seda annust korvata, vaid peab võtma järgmise annuse ettenähtud ajal.

Annuse muutmine Tabelis 1 on toodud soovitatav annuse vähendamise skeem kõrvaltoimete ohjamiseks individuaalse ohutuse ja taluvuse põhjal.

Tabel 1 Tabrecta annuse vähendamise skeem

Annusetase Annus ja manustamisskeem Tablettide arv ja tugevus Algannus 400 mg kaks korda ööpäevas Kaks 200 mg tabletti / kaks Esimene annuse vähendamine 300 mg kaks korda ööpäevas Kaks 150 mg tabletti / kaks Teine annuse vähendamine 200 mg kaks korda ööpäevas Üks 200 mg tablett / kaks korda

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud Tabrecta annuseid alla 200 mg kaks korda ööpäevas.

Tabelis 2 on toodud Tabrecta annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete korral.

Tabel 2 Tabrecta annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime Raskusaste Annuse muutmine Interstitsiaalne kopsuhaigus Mis tahes raviga seotud Lõpetada alaliselt ravi (ILD)/pneumoniit raskusaste Tabrectaga. Isoleeritud ALAT ja/või ASAT 3. raskusaste Lõpetada ajutiselt ravi aktiivsuse suurenemine võrreldes (>5,0…≤20,0 x ULN) Tabrectaga kuni ALAT/ASAT algtasemega ilma samaaegse aktiivsuse algtaseme üldbilirubiini sisalduse suurenemiseta taastumiseni.

Kombineeritud ALAT ja/või ASAT Kui patsiendil tekib Lõpetada alaliselt ravi aktiivsuse suurenemine koos ALAT ja/või ASAT Tabrectaga. samaaegse üldbilirubiini sisalduse aktiivsuse suurenemine suurenemisega kolestaasi või >3 x ULN koos hemolüüsi puudumisel üldbilirubiini Isoleeritud üldbilirubiini sisalduse 2. raskusaste Lõpetada ajutiselt ravi suurenemine võrreldes algtasemega (>1,5…≤3,0 x ULN) Tabrectaga kuni ilma samaaegse ALAT ja/või ASAT bilirubiinisisalduse algtaseme aktiivsuse suurenemiseta taastumiseni. Seerumi kreatiniinisisalduse 2. raskusaste Lõpetada ajutiselt ravi suurenemine (>1,5…≤3,0 x ULN) Tabrectaga kuni seerumi

Oksendamine 2. raskusaste Lõpetada ajutiselt ravi Muud kõrvaltoimed 2. raskusaste Jätkata ravi samal Lühendid: ALAT, alaniinaminotransferaas; ASAT, aspartaataminotransferaas; ULN (upper limit of normal), normivahemiku ülempiir. Raskusastme määramine vastavalt kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumite versioonile 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events). Algtase = ravi alustamise ajal. Patsientide erirühmad Eakad 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide puhul peab olema ettevaatlik, sest Tabrectat ei ole nendel patsientidel uuritud. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Tabrecta ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tabrectat manustatakse suukaudselt kaks korda ööpäevas koos toiduga või ilma. Neelamisraskustega patsientidel soovitatakse Tabrectat võtta koos toiduga. Tabletid tuleb tervelt alla neelata, et olla veendunud, et patsient manustab kogu annuse.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mesenhümaal-epiteliaalse ülemineku faktori geeni 14. eksoni (METex14) vahelejätmist põhjustava muutuse staatuse hindamine

Kui tuvastatakse muutused, mis põhjustavad METex14 vahelejätmist koe- või plasmapõhiste proovide abil, on oluline, et valitakse hästi valideeritud ja usaldusväärne test, et vältida valenegatiivseid või valepositiivseid tulemusi. Kliinilistes uuringutes kasutatavate testide kirjelduse kohta vt lõik 5.1.

Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD)/pneumoniit

Tabrectaga ravitud patsientidel on tekkinud ILD/pneumoniit, mis võib olla surmlõppega (vt lõik 4.8). Iga patsienti, kellel tekivad uued ILD/pneumoniidile viitavad kopsusümptomid (nt düspnoe, köha, palavik) või olemasolevate sümptomite halvenemine, tuleb kiiresti uurida. ILD/pneumoniidi kahtluse korral tuleb ravi Tabrectaga kohe katkestada ja alaliselt lõpetada juhul, kui ILD/pneumoniidi muid võimalikke põhjuseid ei tuvastata (vt lõik 4.2).

Toime maksale

Tabrectaga ravitud patsientidel on tekkinud transaminaaside aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni testid (sealhulgas ALAT, ASAT ja üldbilirubiin) tuleb teha enne ravi alustamist, esimese 3 ravikuu jooksul iga 2 nädala järel ning pärast seda üks kord kuus või vastavalt kliinilisele näidustusele, kusjuures suurenenud transaminaaside aktiivsuse või bilirubiinisisaldusega patsiente tuleb testida sagedamini. Sõltuvalt kõrvaltoime raskusest tuleb ravi Tabrectaga ajutiselt katkestada, annust vähendada või ravi alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2). Pankrease ensüümide aktiivsuse suurenemine

Tabrectaga ravitud patsientidel on tekkinud amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemine (vt lõik 4.8). Amülaasi- ja lipaasisisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal Tabrectaga. Sõltuvalt kõrvaltoime raskusest tuleb ravi Tabrectaga ajutiselt katkestada, annust vähendada või ravi alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2).

Embrüo/loote toksilisus

Loomkatsetest saadud leidude ja ravimi toimemehhanismi põhjal võib Tabrecta rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust fetotoksilise ja teratogeense toime tõttu (vt lõik 4.6). Rasedaid ja rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele, kui Tabrectat kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub Tabrecta võtmise ajal. Seksuaalselt aktiivsed rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal Tabrectaga ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast viimast annust. Rasestumisvõimelistel naistel tuleb enne ravi alustamist Tabrectaga välistada võimalik rasedus.

Meessoost patsiendid, kelle seksuaalpartner on rase, võib olla rase või rasestuda, peavad kasutama kondoomi ravi ajal Tabrectaga ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast viimast annust.

Valgustundlikkuse risk

Loomkatsetest saadud leidude põhjal esineb Tabrecta kasutamise ajal võimalik oht valgustundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik 5.3). Uuringus GEOMETRY mono-1 soovitati patsientidel ravi ajal Tabrectaga piirata otsest kokkupuudet ultraviolettkiirgusega ja kasutada järgmisi kaitsevahendeid: päikesekaitsevahendeid katmata kehaosadel, kaitseriietust ja päikeseprille. Nende kasutamist tuleb jätkata vähemalt 7 päeva jooksul pärast viimast annust.

Koostoimed teiste ravimitega

Tabrectaga, mille toimeaine võib keemiliselt toimida nii passiivse kui aktiivsena, võivad tekkida ravimitevahelised koostoimed (vt lõik 4.5).

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kapmatiniibi metabolismi vahendavad CYP3A4 ensüüm ja aldehüüdoksüdaas. Ravimite koostoimete riski aldehüüdoksüdaasi kaudu ei ole hinnatud, sest puuduvad kinnitatud kliiniliselt olulised inhibiitorid.

Teiste ravimite toime Tabrectale

Tugevad CYP3A inhibiitorid Tervetel uuritavatel suurenes kapmatiniibi 200 mg üksikannuse manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitori itrakonasooliga (200 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul) kapmatiniibi AUC 42% võrra ilma kapmatiniibi C muutuseta võrreldes ainult kapmatiniibi manustamisega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes, kui Tabrectat manustatakse koos tugevate CYP3A inhibiitoritega, mille hulka kuuluvad (kuid ei piirdu nendega) klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, lopinaviir/ritonaviir, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, verapamiil ja vorikonasool. Tugevad CYP3A indutseerijad Tervetel uuritavatel vähenes kapmatiniibi 400 mg üksikannuse manustamisel koos tugeva CYP3A indutseerija rifampitsiiniga (600 mg üks kord ööpäevas 9 päeva jooksul) kapmatiniibi AUC 67% ja C 56% võrra võrreldes ainult kapmatiniibi manustamisega. Kapmatiniibi ekspositsiooni vähenemise max korral võib väheneda Tabrecta kasvajavastane toime. Vältida tuleb Tabrecta manustamist koos tugevate CYP3A indutseerijatega, mille hulka kuuluvad (kuid ei piirdu nendega) karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum). Kaaluda tuleb mõne teise ravimi kasutamist, millel puudub või on minimaalne CYP3A-d indutseeriv toime. Mõõdukad CYP3A indutseerijad Simulatsioonid füsioloogiapõhiste farmakokineetiliste (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) mudelitega prognoosisid, et kapmatiniibi 400 mg annuse manustamine koos mõõduka CYP3A indutseerija efavirensiga (600 mg ööpäevas 20 päeva jooksul) viib kapmatiniibi AUC vähenemiseni 44% ja C vähenemiseni 34% võrra tasakaalukontsentratsiooni seisundis võrreldes ainult kapmatiniibi manustamisega. Kapmatiniibi ekspositsiooni vähenemise korral võib väheneda Tabrecta kasvajavastane toime. Tabrecta manustamisel koos mõõdukate CYP3A indutseerijatega peab olema ettevaatlik.

Mao pH-d suurendavad ained Kapmatiniibi lahustuvus sõltub pH-st ja pH suurenemise korral in vitro muutub ravim halvasti lahustuvaks. Tervetel uuritavatel vähenes kapmatiniibi 600 mg üksikannuse manustamisel koos prootonpumba inhibiitori rabeprasooliga (20 mg üks kord ööpäevas 4 päeva jooksul) kapmatiniibi AUC 25% ja C 38% võrra võrreldes ainult kapmatiniibi manustamisega. Kliiniliselt oluliste inf max koostoimete teke kapmatiniibi ja mao happesust vähendavate ravimite vahel ei ole tõenäoline, sest rabeprasooli samaaegsel manustamisel puudus kliiniliselt oluline toime kapmatiniibi ekspositsioonile. Tabrecta toime teistele ravimitele

CYP ensüümide substraadid Kapmatiniibi manustamisel koos tundliku CYP1A2 substraadi kofeiiniga täheldati CYP1A2 mõõdukat inhibeerimist. Kapmatiniibi (400 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel koos kofeiiniga suurenes kofeiini AUC 134% võrra. Kapmatiniibi manustamisel koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP1A2 inf substraatidega (nagu teofülliin ja tisanidiin) võib vajalikuks osutuda samaaegselt manustatud ravimi annuse vähendamine. Kliiniliselt oluliste koostoimete teke kapmatiniibi ja CYP3A substraatide vahel ei ole tõenäoline, sest kapmatiniibi samaaegsel manustamisel puudus kliiniliselt oluline toime midasolaami (CYP3A substraat) ekspositsioonile.

P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraadid Vähipatsientidel suurenes digoksiini (P-gp substraat) manustamisel koos kapmatiniibi korduvannustega (400 mg kaks korda ööpäevas) digoksiini AUC 47% ja C 74% võrra võrreldes ainult digoksiini manustamisega. Vähipatsientidel suurenes rosuvastatiini (BCRP substraat) manustamisel koos kapmatiniibi korduvannustega (400 mg kaks korda ööpäevas) rosuvastatiini AUC 108% ja C 204% võrra võrreldes ainult rosuvastatiini manustamisega. Tabrecta inf max manustamisel koos P-gp või BCRP substraadiga võib suureneda nende substraatide kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskus. Ettevaatlik peab olema Tabrecta manustamisel koos P-gp (digoksiin, dabigatraaneteksilaat, kolhitsiin, sitagliptiin, saksagliptiin ja posakonasool) või BCRP (metotreksaat, rosuvastatiin, pravastatiin, mitoksantroon ja sulfasalasiin) substraatidega. Kui kapmatiniibi manustatakse koos kitsa terapeutilise indeksiga P-gp või BCRP substraatidega, võib vajalikuks osutuda samaaegselt manustatava ravimi annuse vähendamine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Seksuaalselt aktiivsed rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal Tabrectaga ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasetumisvastaseid vahendeid(meetodid, mille kasutamisel on rasestumise määr alla 1%).

Meessoost patsiendid, kelle seksuaalpartner on rase, võib olla rase või võib rasestuda, peavad kasutama kondoomi ravi ajal Tabrectaga ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast viimast annust.

Rasedus

Kapmatiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Loomkatsetest saadud leidude ja ravimi toimemehhanismi põhjal on võimalik, et kapmatiniibi kasutamine raseduse ajal võib põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Tabrectat ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi kapmatiniibiga.

Rasestumisvõimelistel naistel tuleb enne ravi alustamist Tabrectaga välistada võimalik rasedus.

Imetamine

Ei ole teada, kas kapmatiniib või selle metaboliidid erituvad pärast Tabrecta manustamist rinnapiima. Andmed kapmatiniibi või selle metaboliitide eritumise kohta loomade piima on puudulikud. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada. Tõsiste kõrvaltoimete tekkevõimaluse tõttu rinnaga toidetavatel imikutel tuleb rinnaga toitmine lõpetada ravi ajal Tabrectaga ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast viimast annust.

Fertiilsus

Puuduvad andmed kapmatiniibi toime kohta inimeste fertiilsusele. Loomadel ei ole kapmatiniibiga fertiilsusuuringuid läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tabrecta ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on perifeersed tursed (68,1%), iiveldus (45,0%), väsimus (35,6%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (35,0%), oksendamine (25,6%), düspnoe (23,8%), söögiisu vähenemine (21,9%) ja seljavalu (21,3%). Kõige sagedasemad 3. või 4. raskusastme kõrvaltoimed on perifeersed tursed (17,5%), lipaasisisalduse suurenemine (9,4%), väsimus (8,8%), ALAT aktiivsuse suurenemine (8,1%), düspnoe (6,9%) ja amülaasisisalduse suurenemine (5,6%).

Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 38-l Tabrectat saanud patsiendil 160-st (23,8%). Tõsised kõrvaltoimed, mis esinesid >2%-l patsientidest, olid düspnoe (6,3%), ILD/pneumoniit (5,0%), tselluliit (3,1%) ja perifeersed tursed (3,1%).

Ravi katkestamisest teatati 84-l patsiendil 160-st (52,5%). Ravi katkestamist vajanud kõrvaltoimed olid perifeersed tursed (16,9%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (13,1%), lipaasisisalduse suurenemine (8,1%), iiveldus (8,1%), ALAT aktiivsuse suurenemine (6,3%), amülaasisisalduse suurenemine (5,6%), väsimus (5,6%), oksendamine (5,6%), düspnoe (4,4%), vere bilirubiinisisalduse suurenemine (3,1%) ja ASAT aktiivsuse suurenemine (3,1%). Annuse vähendamisest teatati 53-l patsiendil 160-st (33,1%). Annuse vähendamist vajanud kõrvaltoimed olid perifeersed tursed (18,8%), ALAT aktiivsuse suurenemine (5,0%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (3,8%), väsimus (3,1%) ja iiveldus (2,5%).

Ravi alalisest lõpetamisest teatati 22-l patsiendil 160-st (13,8%). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis viisid Tabrecta kasutamise alalise lõpetamiseni, olid ILD/pneumoniit (3,8%), perifeersed tursed (2,5%), ASAT aktiivsuse suurenemine (1,9%), väsimus (1,9%), ALAT aktiivsuse suurenemine (1,3%), vere bilirubiinisisalduse suurenemine (1,3%), düspnoe (1,3%), lipaasisisalduse suurenemine (1,3%), amülaasisisalduse suurenemine (0,6%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (0,6%) ja urtikaaria (0,6%).

Kõrvaltoimete tabel

Tabrecta ohutust hinnati lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel olulise ülemaailmse prospektiivse mitme kohordiga mitterandomiseeritud avatud II faasi uuringu (GEOMETRY mono-1) kõigis kohortides (n=373) sõltumata eelnevast ravist või MET düsregulatsiooni (mutatsiooni ja/või amplifikatsiooni) staatusest. Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad kõikidel põhjustel tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedustel, mida täheldati 160-l METex14 vahelejätmist põhjustava mutatsiooniga patsiendil, kes said ravi kapmatiniibiga soovitatud annuses; uuringutega seotud kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad algväärtuste muutumisel

vähemalt 1 astme võrra (astmed vastavalt CTCAE 4.03 versioonile). Kõikide GEOMETRY mono-1 patsientide (n=373) ja MET-mutatsiooniga patsientide (n=160) ohutusprofiil on võrreldav. Tabrecta kasutamiskestuse mediaan kõigis METex14 vahelejätmist põhjustava mutatsiooniga kohortides oli 34,9 nädalat (vahemik: 0,4…269,6 nädalat). Tabrectat saanud patsientidest 55,0% kasutas ravimit vähemalt 6 kuud ja 36,3% vähemalt ühe aasta.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed (tabel 3) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed reastatud esinemissageduse järgi, kus kõige sagedasemad kõrvaltoimed on loetletud esimesena. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Uuringus GEOMETRY mono-1 METex14 vahelejätmist põhjustava mutatsiooniga patsientidel (n=160) täheldatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoime Kõik raskusastmed Kõik raskusastmed 3./4. raskusaste Infektsioonid ja infestatsioonid Tselluliit Sage 5,6 2,5* Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu vähenemine Väga sage 21,9 1,3* Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Düspnoe Väga sage 23,8 6,9* Köha Väga sage 17,5 0,6* ILD/pneumoniit1 Sage 7,5 4,4* Seedetrakti häired Oksendamine Väga sage 25,6 0,6* Iiveldus Väga sage 45,0 0,6* Kõhulahtisus Väga sage 16,9 - Kõhukinnisus Väga sage 13,1 1,3* Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus† Aeg-ajalt 0,3 0,3 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus Väga sage 10,6 0,6* Lööve2 Väga sage 10,0 - Urtikaaria Sage 2,5 0,6* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Perifeersed tursed3 Väga sage 68,1 17,5* Püreksia4 Väga sage 11,9 1,3* Väsimus5 Väga sage 35,6 8,8* Seljavalu Väga sage 21,3 1,3* Kehakaalu vähenemine Väga sage 12,5 - Mittekardiaalne rinnavalu6 Sage 9,4 1,3*

Uuringud Albumiinisisalduse vähenemine Väga sage 78,3 1,9* Kreatiniinisisalduse suurenemine Väga sage 74,5 0,6* Alaniinaminotransferaasi Väga sage 45,9 11,5 aktiivsuse suurenemine Amülaasisisalduse suurenemine Väga sage 37,2 7,1 Lipaasisisalduse suurenemine Väga sage 33,3 11,5 Aspartaataminotransferaasi Väga sage 33,8 5,7 aktiivsuse suurenemine Fosfaadisisalduse vähenemine Väga sage 30,1 4,5 Naatriumisisalduse vähenemine Väga sage 22,9 4,5 Bilirubiinisisalduse suurenemine Sage 8,3 0,6* 1 ILD/pneumoniit hõlmab eelistermineid ILD, pneumoniit ja organiseeruv pneumoonia. 2 Lööve hõlmab eelistermineid lööve, makulopapulaarne lööve ja villiline lööve. 3 Perifeersed tursed hõlmavad eelistermineid perifeersed tursed ja perifeerne ödeem. 4 Püreksia hõlmab eelistermineid kehatemperatuuri tõus ja püreksia. 5 Väsimus hõlmab eelistermineid väsimus ja asteenia. 6 Mittekardiaalne rindkerevalu hõlmab eelistermineid ebamugavustunne rindkeres, muskuloskeletaalne rindkerevalu ja mittekardiaalne rindkerevalu. * Uuringus GEOMETRY mono-1 ei teatatud METex14 vahelejätmist põhjustava mutatsiooniga patsientidel ühestki 4. raskusastme kõrvaltoimest. † Tabrecta monoteraapiaga ravitud soliidtuumoriga patsientidel (n=580) on täheldatud ülitundlikkust. Ülitundlikkust on täheldatud ka turuletulekujärgselt ja laiendatud ligipääsu programmides Tabrectaga. Uuringus GEOMETRY mono-1 teatati MET-amplifikatsiooniga patsientidel ägeda neerukahjustuse (n=1), neerupuudulikkuse (n=1) ja ägeda pankreatiidi (n=1) juhtudest. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

ILD/pneumoniit Mis tahes raskusastme ILD/pneumoniidist teatati 12-l patsiendil 160-st (7,5%). 3. raskusastme ILD/pneumoniidist teatati 7-l patsiendil (4,4%), sh ühest raviga seotud surmlõppega pneumoniidist (0,6%) ja ühest surmlõppega organiseeruvast pneumooniast (0,6%). ILD/pneumoniit tekkis 6-l eelnevat kiiritusravi saanud patsiendil 63-st (9,5%) ja 6-l eelnevat kiiritusravi mittesaanud patsiendil 97-st (6,2%). ILD/pneumoniidi tõttu lõpetas ravi Tabrectaga kuus patsienti (3,8%). ILD/pneumoniit tekkis enamasti umbes esimese 3 ravikuu jooksul. 3. või suurema raskusastme ILD/pneumoniidi tekkeni kulunud aja mediaan oli 7,9 nädalat (vahemik: 0,7…88,4 nädalat).

Toime maksale Mis tahes raskusastme ALAT/ASAT aktiivsuse suurenemisest teatati 24-l patsiendil 160-st (15,0%). 3. või 4. raskusastme ALAT/ASAT aktiivsuse suurenemist täheldati 13-l Tabrectaga ravitud patsiendil 160-st (8,1%). ALAT/ASAT aktiivsuse suurenemise tõttu lõpetas ravi Tabrectaga kolm patsienti (1,9%). ALAT/ASAT aktiivsuse suurenemine tekkis enamasti umbes esimese 3 ravikuu jooksul. 3. või suurema raskusastme ALAT/ASAT aktiivsuse suurenemise tekkeni kulunud aja mediaan oli 6,4 nädalat (vahemik: 2,1…17,9 nädalat).

Pankrease ensüümide aktiivsuse suurenemine Mis tahes raskusastme amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemisest teatati 27-l Tabrectaga ravitud patsiendil 160-st (16,9%). 3. või 4. raskusastme amülaasi-/lipaasisisalduse suurenemisest teatati 18-l Tabrectaga ravitud patsiendil 160-st (11,3%). Kolm patsienti (1,9%) lõpetas ravi Tabrectaga amülaasi- /lipaasisisalduse suurenemise tõttu. 3. või suurema raskusastme amülaasi-/lipaasisisalduse suurenemise tekkeni kulunud aja mediaan oli 10,1 nädalat (vahemik: 2,3…68,0 nädalat).

Perifeerne turse Mis tahes raskusastme perifeersest tursest teatati 109-l patsiendil 160-st (68,1%). See kõrvaltoime hõlmab eelistermineid perifeerne turse, mis oli 65,6%-ga kõige sagedasem ja perifeerne paistetus, mida esines 4,4%-l patsientidest. 3. ja 4. raskusastme perifeersest tursest teatati 28-l Tabrectaga

ravitud patsiendil 160-st (17,5%). Neli patsienti (2,5%) katkestasid ravi Tabrectaga perifeerse turse tõttu. 3. või suurema raskusastme perifeerse turse tekkeni kulunud aja mediaan oli 30,1 nädalat (vahemik: 1,4…219,1 nädalat).

Patsientide erirühmad

Eakad Uuringus GEOMETRY mono-1 osalenud METex14 vahelejätmist põhjustava mutatsiooniga 160-st patsiendist, kes kasutasid 400 mg kapmatiniibi kaks korda ööpäevas, oli 85% 65-aastased või vanemad ning 4,4% 85-aastased või vanemad. 3. ja kõrgema raskusastmega kõrvaltoimete esinemissagedus suurenes vanusega. Ravist tingitud raskeid kõrvaltoimeid esines patsientide seas rohkem vanuserühmades ≥65...<75-aastased (23,2%) ja ≥85-aastased (28,6%), võrreldes vanuserühmadega ≥75...<85-aastased (8,5%) ja nooremad kui 65-aastased (8,3%), kuigi võrdlust piirab väike ≥85- aastaste patsientide arv.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tabrecta kliinilistes uuringutes on üleannustamise kogemus piiratud. Patsiente tuleb hoolega jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ning üleannustamise kahtluse korral rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC- kood: L01EX17.

Toimemehhanism Kapmatiniib on MET retseptori türosiinkinaasi inhibiitor. Kapmatiniib inhibeerib MET fosforüülimist (nii autofosforüülimist kui ka ligandi hepatotsüütide kasvufaktori [hepatocyte growth factor, HGF] vallandatud fosforüülimist), allavoolu signaaliülekande valkude MET-vahendatud fosforüülimist ning ka MET-sõltuvate vähirakkude proliferatsiooni ja elulemust.

Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia Pärast Tabrecta soovitatava annuse manustamist ei põhjustanud kapmatiniib QT-intervalli pikenemist kliiniliselt olulisel määral.

METex14 vahelejätmist põhjustava muutuse staatuse määramine Uuringus GEOMETRY mono-1 kasutati MET 14. eksoni vahelejätmist põhjustavate mutatsioonide kinnitamiseks kvalitatiivset reaalajas mõõtvat PCR-testi (Real time PCR, RT-PCR), mis tuvastab kustutatud MET 14. eksoni mRNA-d, mis on saadud formaliiniga fikseeritud parafiini asetatud inimkoest. Test aitab kapmatiniibiga raviks valida mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) patsiente, kelle kasvajarakkudes on MET-mutatsioon, mis põhjustab kogu 14. eksoni (141 aluspaari) mittetäielikku deletsiooni mRNA-s.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kapmatiniibi efektiivsust MET 14. eksoni (METex14) vahelejätmist põhjustava mutatsiooniga lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga patsientide ravis uuriti prospektiivses mitme kohordiga mitterandomiseeritud avatud II faasi uuringus GEOMETRY mono-1. Patsiendid (n=373) kaasati uuringukohortidesse eelneva ravi ja MET düsregulatsiooni (mutatsiooni ja/või amplifikatsiooni) staatuse alusel. METex14 vahelejätmist põhjustava mutatsiooniga patsiendid (n=160) kaasati MET-mutatsiooniga kohortidesse sõltumata MET amplifikatsioonist. Kapmatiniibi demonstreeritud toime põhineb 4. ja 6. kohordil, mis hõlmasid 100 varasemalt ravi saanud patsienti.

MET-mutatsiooniga kohortides pidi sobivatel NSCLC-ga patsientidel olema epidermaalse kasvufaktori retseptori (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) metsiktüübi (19. eksoni deletsioonid ja 21. eksoni L858R asendusmutatsioonid) ja anaplastilise lümfoomi kinaasi (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) negatiivne staatus ning METex14 vahelejätmist põhjustava mutatsiooniga vähemalt üks mõõdetav kolle nagu on defineeritud soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) versioon 1.1 alusel koos ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime (performance status, PS) skooriga 0 kuni 1. Uuringusse kaasamiseks ei sobinud sümptomaatiliste kesknärvisüsteemi (KNS) metastaasidega patsiendid, kes olid neuroloogiliselt ebastabiilsed või vajasid eelneva 2 nädala jooksul steroidide suurenevaid annuseid KNS sümptomite raviks, samuti kliiniliselt olulise ravile allumatu südamehaigusega patsiendid või patsiendid, keda oli eelnevalt ravitud ükskõik millise MET või HGF inhibiitoriga.

MET-mutatsiooniga kohortides kaasati uuringusse ja raviti Tabrectaga kokku 100 varasemalt ravi saanud täiskasvanud patsienti lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga, kellel tuvastati METex14 vahelejätmist põhjustav mutatsioon. Patsiendid olid kaugelearenenud haiguse raviks saanud üks või kaks eelnevat süsteemset ravi, väljaarvatud kolm patsienti (3,0%), kes olid enne kapmatiniibi võtmist saanud kolm eelnevat süsteemset ravi. Kapmatiniibi ekspositsiooni kestuse mediaan oli 27,9 nädalat.

Patsiendid jätkasid ravi kuni dokumenteeritud haiguse progressiooni või ravi talumatuse tekkeni või kuni patsient ei saanud uurija hinnangul enam ravist kliinilist kasu.

Varasemat ravi saanud patsientide demograafilised tunnused olid järgmised: 56% naised, vanuse mediaan 70 aastat (vahemik: 49…90 aastat), 29% vanuses 75 või vanemad, 73% europiidse rassi esindajad, 24% asiaadid, 1,0% mustanahalised, 59% mittesuitsetajad, 37% endised suitsetajad, 78%-l adenokartsinoom, 26%-l ECOG PS 0, 73%-l ECOG PS 1 ja 17% KNS metastaasidega. Enamusel patsientidest (62%) oli IV staadiumi haigus. Üheksakümmend üks % patsientidest olid saanud eelnevat keemiaravi, 86% eelnevat plaatinapõhist keemiaravi, 32% eelnevat immuunravi ja 16% kahte eelnevat süsteemset ravi. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli sõltumatu pimehindamise kogu (Blinded Independent Review Committee, BIRC) poolt RECIST 1.1 alusel määratud üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR). Põhiline teisene tulemusnäitaja oli BIRC poolt hinnatud ravivastuse kestus (duration of response, DOR).

Tabelis 4 on kokku võetud uuringust GEOMETRY mono-1 saadud efektiivsustulemused eelnevalt ravitud METex14 vahelejätmist põhjustava mutatsiooniga NSCLC-ga patsientide kohta.

Tabel 4 Uuringus GEOMETRY mono-1 Tabrectaga ravitud eelnevalt ravi saanud METex14 vahelejätmist põhjustava mutatsiooniga NSCLC-ga patsientide BIRC-i avaldatud efektiivsustulemused (viimase patsiendi viimane visiit: 16. mai 2023)

Efektiivsuse näitajad Üldine ravivastuse määra 44,0% (34,1…54,3) 40,6% (28,9…53,1) 51,6% (33,1…69,8) (95% CI)b Täielik ravivastus (CR), n (%) 1 (1,0) 1 (1,4) 0 (0,0) Osaline ravivastus (PR), n (%) 43 (43,0) 27 (39,1) 16 (51,6) Ravivastuse kestusa Ravivastuse saavutanute arv, n 44 28 16 Mediaan, kuud (95% CI)c 9,72 (5,62…12,98) 9,72 (5,55…12,98) 9,05 (4,17…27,60) Lühendid: CI, usaldusvahemik. ORR: CR+PR. a Määratud RECIST v1.1 alusel. b Clopperi ja Pearsoni täpne binoomne 95% CI. c Põhineb Kaplani-Meieri hinnangul. Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Tabrectaga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pahaloomulise kopsukasvaja ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Uuritud annusevahemikus (200…400 mg kaks korda ööpäevas) suurenes kapmatiniibi süsteemne ekspositsioon (AUC ja C ) proportsionaalselt annusega. Tasakaalukontsentratsiooni seisund inf max saavutatakse ligikaudu 3 päeva pärast 400 mg kapmatiniibi suukaudset manustamist kaks korda ööpäevas geomeetrilise keskmise kumulatsiooni suhtega 1,39 [variatsioonikoefitsient (CV): 42,9%]. C -i ja AUC -i isikutevaheline varieeruvus oli vastavalt 38% ning 40%. max inf Imendumine Inimestel imendub kapmatiniib suukaudse manustamise järgselt kiiresti. Tühja kõhuga manustamisel saabus vähipatsientidel kapmatiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ligikaudu 1…2 tundi (T ) pärast kapmatiniibi tablettide 400 mg annuse suukaudset manustamist. Koos toiduga max manustamisel on T ligikaudu 4…6 tundi. Kapmatiniibi tablettide suukaudse manustamise järgselt max imendub hinnanguliselt üle 70%. Toidu mõju Toit ei muuda kliiniliselt olulisel määral kapmatiniibi biosaadavust. Tabrectat võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 4.2). Kui kapmatiniibi manustati tervetele uuritavatele koos toiduga, suurenes 600 mg üksikannuse suukaudsel manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega kapmatiniibi AUC 46% võrra ja C ei muutunud võrreldes kapmatiniibi manustamisega tühja kõhuga. Väikese rasvasisaldusega einel puudus tervete uuritavate puhul kliiniliselt oluline mõju kapmatiniibi ekspositsioonile. Kui kapmatiniibi manustati vähipatsientidele annuses 400 mg kaks korda ööpäevas, oli ekspositsioon (AUC ) sarnane pärast kapmatiniibi manustamist koos toiduga ja tühja kõhuga. 0…12h

Jaotumine

Kapmatiniibi seonduvus inimese plasmavalkudega on 96% sõltumata kontsentratsioonist. Vähipatsientidel on näiv keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni seisundis (Vss/F) 164 liitrit.

Kontsentratsioonide suhe veres ja plasmas oli 1,5 (kontsentratsioonivahemik 10…1000 ng/ml), kuid suuremate kontsentratsioonide puhul vähenes 0,9-ni (kontsentratsioon 10 000 ng/ml), mis näitab erütrotsüütidesse jaotumise küllastumist.

Kapmatiniib läbib hematoentsefaalbarjääri (vt lõik 5.3).

Biotransformatsioon

In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et kapmatiniibi eliminatsioon toimub peamiselt metabolismi teel tsütokroom P450 (CYP) 3A4 (40…50%) ja aldehüüdoksüdaasi (40%) vahendusel. Kapmatiniibi biotransformatsioon toimub peamiselt I faasi metaboolsete reaktsioonide, sealhulgas C- hüdroksüülimise, laktaami moodustumise, N-oksüdatsiooni, N-dealküülimise, karboksüülhappe moodustumise ja nende kombinatsioonide teel. II faasi reaktsioonid hõlmavad oksüdeeritud metaboliitide glükuronidatsiooni. Radioaktiivne komponent, mida leidus plasmas kõige rohkem, on muutumatul kujul kapmatiniib (42,9% radioaktiivsusest AUC põhjal). Põhiline ringlev metaboliit M16 (CMN288) on farmakoloogiliselt inaktiivne ja moodustab 21,5% radioaktiivsusest plasma AUC põhjal. 0…12h Eritumine Kapmatiniibi efektiivne eliminatsiooni poolväärtusaeg (arvutatuna geomeetrilise keskmise kumulatsiooni suhte põhjal) on 6,54 tundi. Geomeetriline keskmine näiv suukaudne kliirens tasakaalukontsentratsiooni seisundis (CLss/F) oli 19,8 liitrit/tunnis.

Kapmatiniibi eliminatsioon toimub peamiselt metabolismi ja järgneva roojaga eritumise teel. Pärast [14C]-kapmatiniibi kapsli ühekordset suukaudset manustamist tervetele uuritavatele eritus 78% kogu radioaktiivsusest roojaga ja 22% uriiniga. Muutumatul kujul kapmatiniibi eritumine uriiniga on ebaoluline.

Patsientide erirühmad Eakad 65-aastaste ja 75-aastaste või vanemate ning nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses või efektiivsuses.

Vanuse, soo, rassi ja kehakaalu mõju Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanusel, sool, rassil või kehakaalul puudub kliiniliselt oluline mõju kapmatiniibi süsteemsele ekspositsioonile.

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 207 normaalse neerufunktsiooniga patsienti (kreatiniini kliirens [CLcr] ≥90 ml/min), 200 kerge neerukahjustusega patsienti (CLcr 60…89 ml/min) ja 94 mõõduka neerukahjustusega patsienti (CLcr 30…59 ml/min), ei olnud kergel või mõõdukal neerukahjustusel kliiniliselt olulist mõju kapmatiniibi ekspositsioonile. Raske neerukahjustusega patsientidel (CLcr 15…29 ml/min) ei ole Tabrecta kasutamist uuritud (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Uuring viidi läbi ilma vähita uuritavatel, kellel oli Child-Pugh’ klassifikatsiooni põhjal erineva raskusega maksakahjustus ning kellele manustati kapmatiniibi 200 mg üksikannus. Kapmatiniibi geomeetriline keskmine süsteemne ekspositsioon (AUC ) vähenes ligikaudu 23% ja 9% võrra vastavalt kerge (n=6) ja mõõduka (n=8) maksakahjustusega uuritavatel ning suurenes ligikaudu 24%

võrra raske (n=6) maksakahjustusega uuritavatel võrreldes normaalse (n=9) maksafunktsiooniga uuritavatega. Kergel, mõõdukal või raskel maksakahjustusel ei olnud kliiniliselt olulist mõju kapmatiniibi ekspositsioonile.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Kapmatiniibi ekspositsiooni ja ravivastuse suhe ning farmakodünaamilise ravivastuse ajaline kulg on teadmata.

Ravimi koostoimepotentsiaali in vitro hindamine

Koostoimed ensüümide ja Tabrecta vahel In vitro uuringud näitasid, et kapmatiniib on CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 inhibiitor. Inimeste hepatotsüütide kultuuris oli kapmatiniibil ka nõrk CYP2B6 ja CYP2C9 indutseeriv toime. Simulatsioonid PBPK mudelitega prognoosisid, et kapmatiniibi annusel 400 mg kaks korda ööpäevas ei oma tõenäoliselt kliiniliselt olulist koostoimet CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 või CYP2C19 kaudu.

Koostoimed transporterite ja Tabrecta vahel In vitro andmete põhjal on kapmatiniib P-gp substraat, kuid ei ole BCRP või multiravimresistentsusega seotud (MRP2) substraat. Kapmatiniib ei ole nende transporterite substraat, mis osalevad aktiivses sidumisprotsessis primaarsetes inimese hepatotsüütides.

In vitro andmete põhjal näitasid kapmatiniib ja selle põhiline metaboliit CMN288 renaalsete transporterite MATE1 ja MATE2K pöörduvat inhibeerimist. Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide puhul võib kapmatiniib MATE1 ja MATE2K-d inhibeerida.

In vitro andmete põhjal näitas kapmatiniib maksatransporterite OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1 pöörduvat inhibeerimist. Kuid kapmatiniibi terapeutilise annuse manustamisel saavutatava kontsentratsiooni põhjal ei ole oodata maksatransporterite OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1 kliiniliselt olulist inhibeerimist. Kapmatiniib ei ole renaalsete transporterite OAT1 või OAT3 inhibiitor. In vitro ei ole kapmatiniib MRP2 inhibiitor.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Rottidel, kellele manustatud annuste puhul saavutati ekspositsiooni väärtused, mis olid ≥2,9 korda suuremad inimestel esinevast kliinilisest ekspositsioonist (AUC põhjal) 400 mg annuse manustamisel kaks korda ööpäevas, täheldati KNS-i toksilisusele viitavaid nähte (nagu treemor ja/või krambid) ning valgeaine vakuolisatsiooni histopatoloogilisi leide keskaju taalamuse/sabatuuma/läätstuuma piirkonnas. Makaakidega läbi viidud uuringutes ei täheldatud KNS-i toksilisuse nähte ega muutusi ajus. Rottidel täheldatud KNS-i leidude tähtsus inimestele on teadmata. Rottidel läbis kapmatiniib hematoentsefaalbarjääri; ekspositsiooni (AUC ) suhe ajus ja veres oli ligikaudu 9%. Üksikrakkude nekroosiga seotud pöörduvat ja minimaalset kuni kerget subkapsulaarset neutrofiilset infiltratsiooni maksas täheldati isastel ahvidel, keda raviti 13 nädala jooksul annustega, mille puhul saavutatud ekspositsiooni väärtused olid ≥4,7 korda suuremad inimestel esinevast kliinilisest ekspositsioonist (AUC põhjal) 400 mg annuse manustamisel kaks korda ööpäevas.

Genotoksilisus

Standardsete in vitro ja in vivo testide põhjal ei ole kapmatiniib genotoksiline.

Reproduktsioonitoksilisus

Embrüo/loote arengu uuringutes rottidel ja küülikutel oli kapmatiniib teratogeenne ja fetotoksiline annusetasemete juures, mis ei olnud emasloomale toksilised. Rottidel täheldati loote kehakaalu vähenemist ning jäsemeväärarengutega pesakondade ja loodete esinemissageduse suurenemist emaslooma ekspositsiooni puhul, mis oli ≥0,89 korda suurem oodatavast kliinilisest ekspositsioonist (AUC põhjal). Küülikutel täheldati jäseme-, kopsu- ja keeleväärarenguid emaslooma ekspositsiooni puhul, mis oli ≥0,025 korda suurem oodatavast kliinilisest ekspositsioonist.

Valgustundlikkus

In vitro ja in vivo fotosensibilisatsiooni uuringud kapmatiniibiga näitasid, et ravim võib põhjustada valgustundlikkuse teket.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Krospovidoon Povidoon Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumlaurüülsulfaat

Tableti kate

Tabrecta 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Tabrecta 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC (polüvinüülkloriid/polüetüleen/polüvinülideenkloriid) blistrid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga.

Pakendis on 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/22/1650/001-004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

20. juuni 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Lek Pharmaceuticals d.d. Trimlini 2D 9220 Lendava Sloveenia

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharmaceuticals S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A 540472 Targu Mures Rumeenia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tabrecta 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid capmatinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kapmatiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 150 mg kapmatiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1650/001 60 tabletti EU/1/22/1650/002 120 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tabrecta 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tabrecta 150 mg tabletid capmatinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tabrecta 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid capmatinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kapmatiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 200 mg kapmatiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1650/003 60 tabletti EU/1/22/1650/004 120 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tabrecta 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tabrecta 200 mg tabletid capmatinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU