RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacforius 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacforius 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacforius 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tacforius 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 0,5 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kapsel sisaldab 53,725 mg laktoosi.

Tacforius 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 1 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kapsel sisaldab 107,45 mg laktoosi.

Tacforius 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 3 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kapsel sisaldab 322,35 mg laktoosi.

Tacforius 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 5 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kapsel sisaldab 537,25 mg laktoosi ja 0,0154 mg erkpunast värvainet 4R.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel (toimeainet prolongeeritult vabastav kapsel). Tacforius 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Želatiinkapslid, mille helekollasele kapslikattele on trükitud “TR” ja heleoranžile kapslikehale “0,5 mg”.

Tacforius 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Želatiinkapslid, mille valgele kapslikattele on trükitud “TR” ja heleoranžile kapslikehale “1 mg”.

Tacforius 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Želatiinkapslid, mille heleoranžile kapslikattele on trükitud “TR” ja heleoranžile kapslikehale “3 mg”.

Tacforius 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Želatiinkapslid, mille hallikaspunasele kapslikattele on trükitud “TR” ja heleoranžile kapslikehale “5 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Äratõukereaktsiooni profülaktika neeru või maksa võõrsiirikuga täiskasvanutel.

Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel, kes on resistentsed ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tacforius on takroliimuse üks kord ööpäevas manustatav suukaudne ravimvorm. Tacforius-ravi peab hoolikat jälgima vastava kvalifikatsiooni ja varustusega personal. Seda ravimit tohivad määrata ja teha muudatusi immunosupressiivses ravis ainult arstid, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga ja transplantatsioonipatsientidega.

Takroliimuse erinevaid suukaudseid ravimvorme ei tohi ilma kliinilise järelevalveta vahetada. Takroliimust erinevalt vabastavate erinevate suukaudsete ravimvormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada transplantaadi äratõuget või kõrvaltoimete, sealhulgas vähese või ülemäärase immunosupressiooni sagenemist kliiniliselt oluliste erinevuste tõttu takroliimuse süsteemses saadavuses. Patsiendid peavad saama ravi takroliimuse ühe ravimvormiga vastavalt ööpäevasele annustamisskeemile; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teisele ravimvormile ülemineku järel tuleb jälgida ravimi kontsentratsiooni ja kohandada annust, et takroliimuse süsteemne ekspositsioon säiliks.

Annustamine

Allpool toodud soovitatavad algannused on mõeldud üksnes juhindumiseks. Postoperatiivse perioodi alguses manustatakse Tacforius’t tavaliselt koos teiste immunosupressiivsete ravimitega. Annus võib varieeruda sõltuvalt immunosupressiivse raviskeemi valikust. Tacforius’e annustamine peab eelkõige põhinema konkreetse patsiendi äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel, toetudes kontsentratsiooni jälgimisele veres (vt allpool „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine”). Kui ilmnevad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist. De novo neeru- ja maksasiirdamise patsientidel oli takroliimuse AUC toimeainet prolongeeritult vabastavate kõvakapslite kasutamisel 1. päeval vastavalt 30% ja 50% väiksem võrreldes toimeainet koheselt vabastavate kapslite samaväärsete annuste kasutamisega. 4. päevaks on minimaalse kontsentratsiooni järgi mõõdetud süsteemne ekspositsioon sarnane nii neeru- kui maksasiirdamise läbiteinud patsientidel mõlema ravimvormi puhul. Tacforius’e puhul on esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal soovitatav hoolikalt ja sageli jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni, et tagada ravimi piisav ekspositsioon vahetul siirdamisjärgsel perioodil. Kuna takroliimus on aeglase kliirensiga aine, võib pärast Tacforius’e annuse korrigeerimist püsikontsentratsioon saabuda alles mitme päeva pärast. Et pärssida siiriku äratõuget, tuleb säilitada immunosupressioon; järelikult ei saa suukaudse ravi kestust piirata.

Neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Tacforius’ega tuleb alustada annuses 0,20...0,30 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse üks kord ööpäevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Tacforius’e annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna Tacforius’e monoteraapiale. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Tacforius’ega tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse üks kord ööpäevas hommikul. Manustamist tuleb alustada umbes 12...18 tundi pärast operatsiooni lõpetamist.

Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Tacforius’e annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna monoteraapiale Tacforius’ega. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Üleminek ravilt takroliimuse toimeainet koheselt vabastavate kapslitega Tacforius’e kasutamisele

Võõrsiirikuga patsientidel, kes saavad kaks korda ööpäevas toimeainet koheselt vabastavaid kapsleid ning vajavad üleviimist üks kord ööpäevas manustatavale Tacforius’ele, tuleb ööpäevane koguannus teisendada suhtega 1 : 1 (mg : mg). Tacforius’t tuleb manustada hommikul.

Stabiilses seisundis patsientidel, kes viidi takroliimust koheselt vabastavatelt kapslitelt (kaks korda ööpäevas) üle takroliimust prolongeeritult vabastavatele kapslitele (üks kord ööpäevas) ööpäevase koguannuse suhtega 1 : 1 (mg : mg), oli takroliimuse süsteemne ekspositsioon (AUC ) takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamisel ligikaudu 10% väiksem kui takroliimust koheselt vabastavate kapslite puhul. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C ) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC ) suhe on takroliimust prolongeeritult vabastavatel kapslitel ja takroliimust koheselt vabastavatel kapslitel sarnane. Üleminekul takroliimust koheselt vabastavatelt kapslitelt Tacforius’e toimeainet prolongeeritult vabastavatele kapslitele tuleb takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni jälgida enne üleminekut ja kahe nädala jooksul pärast üleminekut. Pärast üleminekut tuleb jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni ning vajaduse korral annust kohandada, et säilitada sarnane süsteemne ekspositsioon. Annust tuleb kohandada, et tagada sarnase süsteemse ekspositsiooni säilimine. Üleminek tsüklosporiinilt takroliimusele Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel baseeruvale ravile peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav. Ravi Tacforius’ega tuleb alustada pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni määramist veres ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Kui tsüklosporiinisisaldus veres on kõrge, tuleb takroliimuse manustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusel baseeruvat ravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiinravi lõpetamist. Pärast üleminekut tuleb jätkata tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist veres, sest tsüklosporiini kliirens võib olla mõjutatud. Äratõukereaktsiooni ravi Äratõukereaktsiooni episoodide ohjamiseks on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja lühiajalisi ravikuure mono-/polüklonaalsete antikehadega. Kui täheldatakse toksilisuse nähte, näiteks tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), võib Tacforius’e annus vajada vähendamist.

Neeru- või maksasiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Üleminekul teistelt immunosupressantidelt Tacforius’e manustamisele üks kord ööpäevas tuleb ravi alustada vastavalt neeru- ja maksasiirdamise korral äratõukereaktsiooni profülaktikaks soovitatava suukaudse algannusega. Südamesiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Täiskasvanud patsientide üleviimisel Tacforius’ele tuleb üks kord ööpäevas hommikul manustada suukaudne algannus 0,15 mg/kg ööpäevas.

Muude elundite siirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Kuigi puudub takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamise kliiniline kogemus kopsu-, pankrease- või soolesiirikuga patsientidel, on kopsusiirikuga patsientidel kasutatud takroliimust koheselt vabastavate kapslite suukaudset algannust 0,10...0,15 mg/kg ööpäevas, pankreasesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,2 mg/kg ööpäevas ja soolesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,3 mg/kg ööpäevas.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine

Annustamine peaks eelkõige põhinema konkreetse patsiendi äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel, lähtudes takroliimuse minimaalsete kontsentratsioonide määramisest täisveres.

Abistamaks annuste optimeerimist, on olemas mitmed erinevad immuunanalüüsid takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel kliinilises praktikas saadud individuaalsete väärtustega tuleb olla ettevaatlik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas kasutatakse täisvere kontsentratsioonide määramisel immuunanalüüsi meetodeid. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C ) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC ) suhe on sarnane kahe ravimvormi, takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite ja takroliimust koheselt vabastavate kapslite puhul. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb jälgida transplantatsioonijärgse perioodi vältel. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb määrata ligikaudu 24 tundi pärast Tacforius’e manustamist, vahetult enne järgmist annust. Soovitatav on sage minimaalse kontsentratsiooni määramine esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal, millele järgneb perioodiline määramine säilitusravi ajal. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb täpselt jälgida ka pärast takroliimust koheselt vabastavatelt kapslitelt Tacforius’ele üleminekut, annuse korrigeerimisi, immunosupressiivse raviskeemi muutmist või ravimite samaaegset manustamist, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres (vt lõik 4.5). Kontsentratsiooni määramise sagedus peab põhinema kliinilisel vajadusel. Kuna takroliimus on madala kliirensiga toimeaine, siis Tacforius’e annustamisskeemi muutmise järgselt võib sihitud püsikontsentratsiooni saavutamiseni kuluda mitmeid päevi. Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et enamikku patsiente saab edukalt ravida, kui takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres hoitakse alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide interpreteerimisel tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit. Üldiselt on kliinilises praktikas varajases transplantatsioonijärgses perioodis täisvere minimaalsed kontsentratsioonid maksasiiriku retsipientidel olnud vahemikus 5...20 ng/ml ning neeru- ja südamesiirikuga patsientidel vahemikus 10...20 ng/ml. Järgneva säilitusravi käigus on maksa-, neeru- ja südamesiiriku retsipientidel kontsentratsioonid veres olnud üldiselt vahemikus 5...15 ng/ml. Patsientide erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib annuseid vajadusel vähendada nii, et takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres püsiks soovitavas efektiivses vahemikus.

Neerufunktsiooni kahjustus Kuna neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2), ei ole annuse kohandamine vajalik. Ent kuna takroliimus omab nefrotoksilist toimet, on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (sh seerumi kreatiniinisisalduse järjestikune mõõtmine, kreatiniini kliirensi arvutamine ja uriinierituse jälgimine). Rass Võrreldes heledanahalistega võivad mustanahalised patsiendid vajada suuremaid takroliimuse annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Sugu Puuduvad tõendid selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid erinevaid annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Eakad Hetkel puudub tõendusmaterjal, mille alusel peaks eakatel annust korrigeerima.

Lapsed Tacforius’e ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Saadaval on piiratud andmed, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Tacforius on takroliimuse üks kord ööpäevas manustatav suukaudne vorm. Tacforius’e suukaudne ööpäevane annus soovitatakse manustada üks kord ööpäevas hommikul. Tacforius’e toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tuleb manustada vahetult pärast nende blistrist väljavõtmist. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei neelaks alla kuivatusainet. Kapslid tuleb tervena alla neelata koos vedelikuga (eelistatavalt veega). Tacforius’t tuleb üldiselt manustada tühja kõhuga või vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki, et saavutada maksimaalne imendumine (vt lõik 5.2). Unustatud hommikune annus tuleb manustada niipea kui võimalik samal päeval. Ei tohi manustada kahekordset annust järgmisel hommikul.

Patsientidel, kes ei ole vahetul transplantatsioonijärgsel perioodil võimelised suukaudseid ravimeid manustama, võib ravi takroliimusega alustada intravenoosselt (vt takroliimuse 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte) umbes 1/5-ga vastaval näidustusel soovitatavast suukaudsest annusest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimust koheselt või prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu transplantaadi äratõukereaktsioon või teised kõrvaltoimed, mis võivad olla takroliimuse ala- või üleekspositsiooni tagajärg. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse ravimvormi sobiva ööpäevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Tacforius’t ei soovitata puudulike ohutus- ja/või efektiivsusandmete tõttu kasutada alla 18-aastastel lastel.

Seni puuduvad kliinilised andmed takroliimust prolongeeritult vabastava ravimvormi kasutamise kohta teiste immunosupressiivsete ravimite suhtes resistentse siiriku äratõukereaktsiooni raviks täiskasvanud patsientidel. Seni puuduvad kliinilised andmed takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi kasutamise kohta siiriku äratõukereaktsiooni profülaktikaks südamesiirikuga täiskasvanud patsientidel.

Transplantatsioonijärgse perioodi alguses tuleb rutiinses korras hinnata järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga mõõdetud veresuhkru väärtused, elektrolüüdid (eriti kaalium), maksa- ja neerufunktsiooni analüüsid, hematoloogilised parameetrid, koagulatsiooni väärtused ja plasmavalkude määramine. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist.

Potentsiaalselt koostoimeid omavad ained

CYP3A4 inhibiitoreid või indutseerijaid võib manustada koos takroliimusega ainult pärast siirdamisspetsialistiga nõu pidamist, sest võivad tekkida ravimite koostoimed, mis võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas äratõukereaktsiooni või toksilisust (vt lõik 4.5).

CYP3A4 inhibiitorid

Samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega võib suureneda takroliimuse kontsentratsioon veres, mis võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas nefrotoksilisust, neurotoksilisust ja QT-intervalli pikenemist. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nagu ritonaviir, kobitsistaat, ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin või josamütsiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamise eriarsti järelevalve all sageli jälgida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Hoolikalt tuleb jälgida ka patsiendi neerufunktsiooni, EKG-d, sealhulgas QT-intervalli, ja kliinilist seisundit. Annust tuleb kohandada iga patsiendi individuaalse seisundi põhjal. Võib osutuda vajalikuks vähendada annust kohe ravi alustamisel (vt lõik 4.5).

Takroliimuse metabolismi kiirust võib mõjutada ka CYP3A4 inhibiitorite kasutamise lõpetamine, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres langeda alla terapeutilise taseme, seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti poolset hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

CYP3A4 indutseerijad

Samaaegne kasutamine CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada takroliimuse sisaldust veres, mis võib potentsiaalselt suurendada siiriku äratõuke riski. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamise eriarsti järelevalve all sageli jälgida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Samuti tuleb hoolikalt jälgida siiriku funktsiooni (vt lõik 4.5). Takroliimuse metabolismi kiirust võib mõjutada ka CYP3A4 indutseerijate kasutamise lõpetamine, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres tõusta üle terapeutilise taseme, seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti poolset hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

P-glükoproteiin

Takroliimuse samaaegsel manustamisel P-glükoproteiini inhibeerivate ravimitega tuleb olla ettevaatlik, sest takroliimuse sisaldus võib suureneda. Takroliimuse sisaldust täisveres ja patsiendi kliinilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Takroliimuse annust võib olla vaja kohandada (vt lõik 4.5).

Taimsed preparaadid

Takroliimuse kasutamisel tuleb hoiduda naistepunaürti (Hypericum perforatum) või teisi taimseid preparaate sisaldavate preparaatide võtmisest koostoimete ohu tõttu, mis viivad kas takroliimuse kontsentratsiooni ja kliinilise toime vähenemiseni või takroliimuse kontsentratsiooni ja toksilisuse riski suurenemiseni (vt lõik 4.5). Muud koostoimed

Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist tuleb vältida ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva neurotoksilise toimega ainetega võivad suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsineerimise immuunvastust ja vaktsineerimine takroliimusega ravimise ajal võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Nefrotoksilisus

Takroliimus võib kahjustada siirdamisjärgselt patsientide neerufunktsiooni. Äge neerukahjustus ilma aktiivse sekkumiseta võib progresseeruda krooniliseks neerukahjustuseks. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest neil võib olla vajalik takroliimuse annust vähendada. Takroliimuse manustamisel samaaegselt nefrotoksilisusega seostatavate ravimitega võib nefrotoksilisuse tekkimise risk suureneda (vt lõik 4.5). Takroliimuse samaaegset kasutamist teadaolevate nefrotoksiliste toimetega ravimitega tuleb vältida. Kui samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida, tuleb hoolikalt jälgida takroliimuse madalaimaid sisaldusi veres ja neerufunktsiooni ning nefotoksilisuse tekkimisel tuleb kaaluda annuse vähendamist.

Seedetrakti häired

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist. Kuna seedetrakti perforatsioon on meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime, mis võib viia eluohtlike või raskete seisunditeni, tuleb pärast vastavate sümptomite või nähtude ilmnemist kaaluda sobivat ravi. Et kõhulahtisuse korral võib takroliimusesisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südamehäired

Takroliimust koheselt vabastava ravimvormiga ravitud patsientidel on harvadel juhtudel täheldatud kardiomüopaatiaid nagu vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat ja need võivad tekkida ka takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamisel. Enamik juhtudest on olnud pöörduvad, esinedes juhtudel, mil takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres on palju kõrgem kui soovitatud maksimaalne kontsentratsioon. Teised faktorid, kaasaarvatud olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksatalitluse häired, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed võivad suurendada nende kliiniliste seisundite tekkeriski. Järelikult tuleb kõrge riskiga patsiente, kes saavad tugevat immunosupressiivset ravi, jälgida enne ja pärast siirdamist, kasutades protseduure nagu ehhokardiograafia või EKG (nt alguses kolme kuu ja seejärel 9...12 kuu järel). Kui ilmnevad kõrvalekalded, tuleb kaaluda Tacforius’e annuse vähendamist või ravimi vahetamist mõne teise immunosupressiivse ravimi vastu. Takroliimus võib pikendada QT-intervalli ja põhjustada Torsades de pointes’i teket. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on risk

QT intervalli pikenemiseks, sh patsientidel, kellel on varem või perekonna anamneesis esinenud QT intervalli pikenemist, südamepuudulikkust, bradüarütmiaid ja elektrolüütide tasakaalu häireid. Ettevaatlik peab olema ka patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT-sündroomi või omandatud QT-intervalli pikenemist või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või suurendavad takroliimuse imendumist (vt lõik 4.5). Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid

Takroliimusega ravitud patsientidel on kirjeldatud Epsteini-Barri viirusega (EBV-ga) seotud lümfoproliferatiivsete häirete ja muude pahaloomuliste protsesside, sealhulgas nahavähkide ja Kaposi sarkoomi teket (vt lõik 4.8).

Immunosupressiivsete ravimite (nt antilümfotsütaarsete antikehade, nagu basiliksimab, daklizumab) kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel suureneb EBV ga seotud lümfoproliferatiivsete häirete tekkerisk. EBV-viiruskapsiidi antigeen(VCA)-negatiivsetel patsientidel on kirjeldatud suurenenud riski lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb antud patsientide rühmas enne ravi alustamist Tacforius’ega kindlaks teha EBV-VCA seroloogia. Ravi ajal on soovitatav EBV-PCR hoolikas jälgimine. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning ei näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust või lümfoomi.

Takroliimust kasutanud patsientidel on esinenud Kaposi sarkoomi, sealhulgas selle haiguse agressiivsete vormidega juhtumeid ja surmajuhtumeid. Mõnel juhul on täheldatud pärast immunosupressiooni intensiivsuse vähendamist Kaposi sarkoomi regressiooni.

Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb potentsiaalne oht pahaloomuliste nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesekaitsekreemi abil.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata.

Infektsioonid, sh oportunistlikud infektsioonid

Immunosupressantide, sealhulgas takroliimusega ravitavatel patsientidel on suurem infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide (bakteriaalsete, seen- ja viirusinfektsioonide ja algloomadest tingitud infektsioonide) tekkerisk, näiteks CMV infektsioon, BK-viirusega seotud nefropaatia ja John Cunninghami viirusega (JCV) seotud progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Patsientidel on ka viirusliku hepatiidi infektsiooni suurenenud risk (nt B- ja C-hepatiidi taasaktiveerumine ja uus infektsioon, samuti E-hepatiit, mis võib muutuda krooniliseks). Need infektsioonid on sageli seotud suure üldise immuunsüsteemi supressiooniga ja võivad viia raskete või eluohtlike seisunditeni, sealhulgas siiriku äratõukeni, mida arstid peavad diferentsiaaldiagnostiliselt arvesse võtma immunosupressiooniga ja halveneva maksa- või neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega patsientidel. Ennetamine ja ravi peab toimuma kooskõlas asjakohaste kliiniliste suunistega.

Pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES)

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel tekivad PRES’ile viitavad nähud nagu peavalu, mentaalse seisundi muutused, krambid või nägemishäired, tuleks teha radioloogiline uuring (nt MRT). PRES’i diagnoosimisel soovitatakse koheselt lõpetada süsteemse takroliimuse manustamine ja rakendada meetmeid vererõhu ning krampide kontrolliks. Enamus patsientidest paraneb peale asjakohaste meetmete rakendamist. Silma kahjustused

Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud silma kahjustusest, mis mõnikord progresseerub kuni nägemise kadumiseni. Mõnedel juhtudel on teatatud nägemise taastumisest üleminekul alternatiivsele immunosupressioonile. Patsientidel tuleb soovitada teatada nägemisteravuse muutustest, värvide nägemise muutustest, nägemise ähmastumisest või nägemisvälja defektist ning sellistel juhtudel on soovitatav viivitamatult pöörduda silmaarsti poole.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) (sealhulgas hemolüütilis-ureemiline sündroom (HUS) ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)).

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA), sealhulgas trombootilise trombotsütopeenilise purpura (TTP) ja hemolüütilise ureemilise sündroom (HUS) diagnoosi, mis mõnikord viib neerupuudulikkuse või fataalse lõpptulemuseni, tuleb kaaluda patsientidel, kellel esineb hemolüütiline aneemia, trombotsütopeenia, väsimus, kõikuvad neuroloogilised ilmingud, neerukahjustus ja palavik. TMA diagnoosimisel on vajalik kiire ravi ning raviarsti äranägemisel tuleb kaaluda takroliimuse kasutamise katkestamist.

Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini sihtmärgi (mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh hemolüütiline ureemiline sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) tekkeriski.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA, pure red cell aplasia) juhtudest. Kõigil patsientidel esines PRCA riskifaktoreid, nagu parvoviiruse B19-infektsioon, põhihaigus või samaaegne ravi seoses PRCA’ga.

Patsientide erirühmad

Mitteheledanahalistel ja suurenenud immunoloogilise riskiga patsientidel (nt retransplantatsioon, reaktiivsete antikehade (panel reactive antibodies, PRA) olemasolu) on ravimi kasutamiskogemus vähene.

Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Abiained

• Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

• Erkpunane värvaine 4R

See võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsed koostoimed

Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4 pärssivate või indutseerivate ravimite või taimsete ravimite kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres. Ka selliste ravimite või taimsete ravimite kasutamise lõpetamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi kiirust ja seega takroliimuse sisaldust veres.

Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et takroliimuse sisalduste tõus veres samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega tuleneb põhiliselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest gastrointestinaalse metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime maksa kliirensile on vähem väljendunud. Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi muutvate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav siirdamisspetsialisti järelevalve all tähelepanelikult jälgida takroliimuse kontsentratsiooni veres, samuti jälgida siiriku funktsiooni, QT-pikenemist (EKGl), neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid, sealhulgas neurotoksilisust, ja kohandada vastavalt takroliimuse annust või katkestada manustamine, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ka takroliimuse samaaegsel kasutamisel mitme CYP3A4 mõjutava ainega, sest need võivad mõju takroliimuse ekspositsioonile suurendada või avaldada vastupidist mõju.

Takroliimust mõjutavad ravimid on loetletud allpool tabelis. Esitatud näited ravimite koostoimete kohta ei hõlma kõiki võimalikke toimeid, seetõttu tuleb iga ravimi manustamisel koos takroliimusega tutvuda selle ravimi ravimiteabes esitatud andmetega selle metabolismi tee, koostoimete radade, sellega seotud potentsiaalsete riskidega ning erimeetmetega, mida tuleb nende koos manustamisel võtta.

Takroliimust mõjutavad ravimid

Ravimi/aine rühm või nimetus Ravimite koostoime Soovitused koos Greip või greibimahl Võib suurendada takroliimuse Vältida greibi või greibimahla Tsüklosporiin Võib suurendada takroliimuse Tuleb vältida tsüklosporiini ja Teadaolevalt nefrotoksilise Võivad tugevdada takroliimuse Takroliimuse samaaegset või neurotoksilise toimega nefrotoksilist või neurotoksilist kasutamist teadaolevate ravimid: aminoglükosiidid, toimet. nefrotoksiliste toimetega güraasi inhibiitorid, ravimitega tuleb vältida. Kui vankomütsiin, samaaegset manustamist ei ole sulfametoksasool + võimalik vältida, tuleb jälgida trimetoprim, mittesteroidsed neerufunktsiooni ja teisi põletikuvastased ravimid, kõrvaltoimeid ning vajaduse gantsükloviir, atsükloviir, korral kohandada takroliimuse amfoteritsiin B, ibuprofeen, annust. tsidofoviir, foskarnet Tugevatoimelised CYP3A4 Võivad suurendada Samaaegset kasutamist on inhibiitorid: seenevastased takroliimuse minimaalseid soovitatav vältida. Kui ained (nt ketokonasool, kontsentratsioone täisveres ja samaaegne manustamine itrakonasool, posakonasool, suurendada tõsiste tugeva CYP3A4 inhibiitoriga vorikonasool), kõrvaltoimete tekkimise riski on vältimatu, kaaluge makroliidantibiootikumid (nt (nt nefrotoksilisus, takroliimuse annuse telitromütsiin, neurotoksilisus, QT-intervalli vahelejätmist päeval, mil troleandomütsiin, pikenemine), mida on vaja alustatakse tugevatoimelise klaritromütsiin, josamütsiin), hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). CYP3A4 inhibiitori HIV proteaasi inhibiitorid (nt Takroliimuse sisalduste kiireid manustamist. Jätkake ritonaviir, nelfinaviir, ja järske tõuse võib tekkida takroliimuse manustamist

sakvinaviir), HCV proteaasi juba 1...3 päeva möödumisel järgmisel päeval vähendatud inhibiitorid (nt telapreviir, koos manustamise alustamisest annuses, mis põhineb botsepreviir ning ombitasviiri hoolimata takroliimuse annuse takroliimuse sisaldusel veres. ja paritapreviiri kohesest vähendamisest. Takroliimuse annuses ja/või kombinatsioon ritonaviiriga Takroliimuse ekspositsioon annustamissageduses tuleb kasutamisel koos võib üldiselt tõusta individuaalselt muudatusi teha dasabuviiriga ja ilma), > 5-kordselt. Ritonaviiri ja neid vajaduse korral nefasodoon, sisaldavate kohandada takroliimuse farmakokineetilist toimet kombinatsioonravide minimaalsete tugevdav aine kobitsistaat samaaegsel manustamisel võib kontsentratsioonide alusel, ning kinaasi inhibiitorid takroliimuse ekspositsioon mida tuleb hinnata ravi idelalisiib ja tseritiniib. suureneda > 50 korda. Peaaegu alustamisel ning jälgida kogu Tugevaid koostoimeid on kõigil patsientidel võib olla ravi ajal sageli (alustades mõne täheldatud ka vajalik takroliimuse annust päeva möödumisel ravi makroliidantibiootikumi vähendada ning võib olla alustamisest) ning hinnata erütromütsiiniga. vajalik ka takroliimuse uuesti CYP3A4 inhibiitori Mõõdukad või nõrgad Võivad suurendada Takroliimuse minimaalseid CYP3A4 inhibiitorid: takroliimuse minimaalseid sisaldusi täisveres tuleb sageli seenevastased ained (nt kontsentratsioone täisveres ja jälgida alates samaaegse flukonasool, isavukonasool, suurendada tõsiste manustamise esimestest klotrimasool, mikonasool), kõrvaltoimete tekkimise riski päevadest. Vajadusel tuleb makroliidantibiootikumid (nt (nt neurotoksilisus, QT- takroliimuse annust vähendada asitromütsiin), kaltsiumikanali intervalli pikenemine) (vt (vt lõik 4.2). Patsiente tuleb blokaatorid (nt nifedipiin, lõik 4.4). Takroliimuse sisaldus hoolikalt jälgida nikardipiin, diltiaseem, võib kiiresti tõusta. neerufunktsiooni, EKG-l verapamiil), amiodaroon, QT-intervalli pikenemise ja danasool, etünüülöstradiool, muude kõrvaltoimete suhtes. lansoprasool, omeprasool, C- hepatiidi viiruse vastased ravimid elbasviir/grasopreviir ja glekapreviir/pibrentasviir, tsütomegaloviiruse vastane ravim letermoviir ja türosiinkinaasi inhibiitorid nilotiniib, krisotiniib, imatiniib ning Schisandra sphenanthera ekstrakti sisaldavad (Hiina) taimsed ravimid. In vitro on olnud takroliimuse Võivad suurendada Jälgida takroliimuse metabolismi potentsiaalsed takroliimuse minimaalseid minimaalseid inhibiitorid järgmised ained: kontsentratsioone täisveres ja kontsentratsioone täisveres ja bromokriptiin, kortisoon, suurendada tõsiste vajadusel takroliimuse annust dapsoon, ergotamiin, kõrvaltoimete tekkimise riski vähendada (vt lõik 4.2). gestodeen, lidokaiin, (nt neurotoksilisus, Patsiente tuleb hoolikalt jälgida mefenütoiin, midasolaam, neerufunktsiooni, EKG-l

nilvadipiin, noretisteroon, QT-intervalli pikenemine) (vt QT-intervalli pikenemise ja kinidiin, tamoksifeen. lõik 4.4). muude kõrvaltoimete suhtes. Tugevad CYP3A4 Võivad vähendada Samaaegset kasutamist on indutseerijad: rifampitsiin, takroliimuse minimaalseid soovitatav vältida. Kui see on fenütoiin, karbamasepiin, kontsentratsioone täisveres ja vältimatu, võib patsientidel olla apalutamiid, ensalutamiid, suurendada äratõukereaktsiooni vajalik suurendada mitotaan või naistepuna riski (vt lõik 4.4). Maksimaalne takroliimuse annust. (Hypericum perforatum) toime takroliimuse sisaldusele Takroliimuse annust tuleb Mõõdukad CYP3A4 Võivad vähendada Jälgida takroliimuse indutseerijad: metamisool, takroliimuse minimaalseid minimaalseid fenobarbitaal, isoniasiid, kontsentratsioone täisveres ja kontsentratsioone täisveres ja rifabutiin, efavirens, etraviriin, suurendada äratõukereaktsiooni vajadusel takroliimuse annust nevirapiin; nõrgad CYP3A4 riski (vt lõik 4.4). suurendada (vt lõik 4.2). indutseerijad: flukloksatsilliin Jälgida hoolikalt siiriku Kaspofungiin Võib vähendada takroliimuse Jälgige takroliimuse Kannabidiool (P-gp inhibiitor) Takroliimuse ja kannabidiooli Takroliimuse ja kannabidiooli Teadaolevalt plasmavalkude Takroliimus seondub Jälgida takroliimuse suhtes suurt afiinsust omavad ulatuslikult plasmavalkudega. minimaalseid ravimid, nt: mittesteroidsed Tuleb võtta arvesse võimalikke kontsentratsioone täisveres ja põletikuvastased ravimid, koostoimeid teiste vajadusel takroliimuse annust suukaudsed antikoagulandid, toimeainetega, millel on kohandada (vt lõik 4.2). suukaudsed diabeediravimid teadaolevalt suur afiinsus Prokineetilised ained: Võivad suurendada Jälgida takroliimuse metoklopramiid, tsimetidiin ja takroliimuse minimaalseid minimaalseid

magneesium- kontsentratsioone täisveres ja kontsentratsioone täisveres ja alumiiniumhüdroksiid suurendada tõsiste vajadusel takroliimuse annust Kortikosteroidide Võivad vähendada Jälgida takroliimuse säilitusannused takroliimuse minimaalseid minimaalseid Suures annuses prednisoloon Manustamisel ägeda Jälgida takroliimuse või metüülprednisoloon äratõukereaktsiooni raviks võib minimaalseid Otsese toimega viirusvastased Võivad mõjutada takroliimuse Jälgida takroliimuse ravimid farmakokineetikat otsese minimaalseid Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini sihtmärgi (mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh hemolüütiline ureemiline sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) tekkeriski (vt lõik 4.4).

Kuna takroliimuse ravi võib olla seotud hüperkaleemiaga või suurendada olemasolevat hüperkaleemiat, siis suurt kaaliumi tarbimist või kaaliumi säästvaid diureetikume (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) tuleb vältida (vt lõik 4.4). Ettevaatlik tuleb olla takroliimusega samaaegselt manustatavate toimeainetega, mis suurendavad kaaliumi taset seerumis, näiteks trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest on teada, et trimetoprim toimib nagu kaaliumi säästev diureetikum amiloriid. Soovitatav on seerumi kaaliumisisalduse hoolikas jälgimine. Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile

Takroliimus on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor; järelikult takroliimuse ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite samaaegne kasutamine võib mõjutada viimaste metabolismi. Takroliimuse samaaegsel manustamisel pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Lisaks võivad tekkida sünergistlikud/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei soovitata tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Takroliimuse toimel on suurenenud fenütoiini kontsentratsioon veres.

Kuna takroliimuse toimel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide kliirens, võib hormoonide ekspositsioon suureneda, mistõttu tuleb eriti hoolikalt valida rasestumisvastaseid meetodeid. Takroliimuse ja statiinide vaheliste koostoimete kohta on piiratud andmeid. Kliinilised andmed näitavad, et takroliimuse samaaegsel manustamisel püsib statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuna. Loomkatsed on näidanud, et takroliimus võib potentsiaalselt vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ning pikendada poolväärtusaega. Mükofenoolhape Ettevaatlik tuleb olla kombineeritud ravi muutmisel tsüklosporiinilt takroliimusele, kuna see häirib mükofenoolhappe enterohepaatilist retsirkulatsiooni ja võib põhjustada mükofenoolhappe ekspositsiooni muutusi. Toimeained, mis mõjutavad mükofenoolhappe enterohepaatilist tsüklit, võivad vähendada mükofenoolhappe plasmataset ja efektiivsust. Ravi muutmisel tsüklosporiinilt takroliimusele või vastupidi võib vajalik olla mükofenoolhappe terapeutiline jälgimine.

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsineerimise immuunvastust ja vaktsineerimine takroliimusega ravimise ajal võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Naistelt saadud andmed näitavad, et takroliimus läbib platsentat. Vastsündinutel on oht hüperkaleemia tekkeks (nt esinemissagedus vastsündinutel 7,2%, 8 juhtu 111 vastsündinu kohta), mis võib normaliseeruda iseenesest. Takroliimuse kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui ei ole ohutumaid alternatiive ja kui ravist saadav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Pärast in utero kokkupuudet ravimiga soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eriti toimet neerudele).

Müügiloa saamise järgse mittesekkuva ohutusuuringu [EUPAS37025] tulemused Müügiloa saamise järgses mittesekkuvas ohutusuuringus analüüsiti 2905 rasedust registri „Transplant Pregnancy Registry International” (TPRI) andmeid, et hinnata takroliimusega ravitud naiste (383 prospektiivselt teatatud, sealhulgas 247 neeru- ja 136 maksasiirdamisega patsienti) ja teiste immunosupressantidega ravitud naiste ravitulemusi. Piiratud andmete põhjal (289 prospektiivselt teatatud rasedust, mis puutusid 1. trimestril kokku takroliimusega) ei viidanud uuringutulemused suuremale väärarengute riskile. Takroliimusega ravitud naiste seas täheldati spontaanse abordi suuremat esinemissagedust võrreldes alternatiivsete immunosupressantidega. Neerusiirdamise patsientide seas oli takroliimusega ravitud naistel ka suurem preeklampsia esinemissagedus. Üldiselt ei olnud siiski piisavalt tõendeid, et teha järeldusi nende tulemuste riski kohta. Neeru- ja maksasiirdamise patsientide seas, kes puutusid kokku takroliimusega, oli 45%...55% elussündidest enneaegsed, kusjuures 75%...85%-l oli rasedusaja suhtes normaalne sünnikaal. Sarnaseid tulemusi täheldati ka teiste immunosupressantide puhul, kuigi järelduste tegemist takistas piisava tõendusmaterjali puudumine. Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo-loote toksilisust annustes, mis olid toksilised emasloomale (vt lõik 5.3).

Imetamine

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kuna ei saa välistada kahjulikke toimeid vastsündinule, ei ole imetamine Tacforius’e kasutamise ajal lubatud.

Fertiilsus

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele, mis avaldus spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid. Need toimed võivad tugevneda, kui takroliimusravi ajal tarvitatakse alkoholi.

Takroliimuse mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Immunosupressiivsete ravimite kõrvaltoimete profiili on põhihaiguse ja samaaegse mitmete ravimite kasutamise tõttu sageli raske tuvastada.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinevad > 10% patsientidest) on treemor, neerufunktsiooni kahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nagu ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on takroliimust saavatel patsientidel sageli suurenenud risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seen- ja algloomadest põhjustatud infektsioonid). Olemasolevate infektsioonide kulg võib raskeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid. CMV infektsiooni, BK-viirusega seotud nefropaatia juhtusid ning JC-viirusega seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid on kirjeldatud immunosupressante, sealhulgas takroliimust prolongeeritult vabastavaid kapsleid kasutavatel patsientidel.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimusraviga seoses on kirjeldatud healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas EBV-ga seotud lümfoproliferatiivseid haigusi, naha pahaloomulisi kasvajaid ja Kaposi sarkoomi. Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, kõrvalekalded erütrotsüütide analüüsides, leukotsütoos Aeg-ajalt: koagulopaatiad, pantsütopeenia, neutropeenia, kõrvalekalded hüübimis- ja veritsusanalüüsides, trombootiline mikroangiopaatia Harv: trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia Teadmata: isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia, febriilne neutropeenia

Immuunsüsteemi häired

Takroliimust saavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired Harv: hirsutism

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: suhkurtõbi, hüperglükeemilised seisundid, hüperkaleemia Sage: metaboolne atsidoos, muud elektrolüütide tasakaalu muutused, hüponatreemia, vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia, hüpokaltseemia, söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia Aeg-ajalt: dehüdratsioon, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia Psühhiaatrilised häired Väga sage: unetus Sage: segasus ja desorientatsioon, depressioon, ärevuse sümptomid, hallutsinatsioonid, psüühikahäired, alanenud meeleolu, meeleolu muutused ja häired, hirmuunenäod Aeg-ajalt: psühhootiline häire

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu, treemor Sage: närvisüsteemi häired, krambid, teadvuse häired, perifeersed neuropaatiad, pearinglus, paresteesiad ja düsesteesiad, kirjaoskuse halvenemine Aeg-ajalt: entsefalopaatia, ajuverevalumid ja tserebrovaskulaarsed atakid, kooma, kõne- ja keelemuutused, paralüüs ja parees, amneesia Harv: hüpertoonia Väga harv: müasteenia Teadmata: pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES)

Silma kahjustused Sage: silma kahjustused, ähmane nägemine, valguskartus Aeg-ajalt: katarakt Harv: pimedus Teadmata: nägemisnärvi neuropaatia

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: tinnitus Aeg-ajalt: hüpoakuusia Harv: neurosensoorne kurtus Väga harv: kuulmislangus

Südame häired Sage: südame isheemiatõbi, tahhükardia Aeg-ajalt: südamepuudulikkus, ventrikulaarsed arütmiad ja südameseiskus, supraventrikulaarsed arütmiad, kardiomüopaatiad, ventrikulaarne hüpertroofia, südamepekslemine Harv: perikardi efusioon Väga harv: Torsades de pointes Vaskulaarsed häired Väga sage: hüpertensioon Sage: trombemboolsed ja isheemilised tüsistused, hüpotensiivsed vaskulaarsed häired, hemorraagia, perifeersed vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: jäsemete süvaveenitromboos, šokk, infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: parenhümatoosne kopsuhaigus, hingeldus, pleura efusioon, köha, farüngiit, ninakinnisus ja põletikud Aeg-ajalt: hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma Harv: äge respiratoorse distressi sündroom

Seedetrakti häired

Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus Sage: seedetrakti nähud ja sümptomid, oksendamine, seedetrakti- ja kõhuvalud, seedetrakti põletikulised haigused, seedetrakti verejooksud, seedetrakti haavand ja perforatsioon, astsiit, stomatiit ja haavandid, kõhukinnisus, düspeptilised nähud ja sümptomid, kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, vedel iste Aeg-ajalt: äge ja krooniline pankreatiit, paralüütiline iileus, gastroösofageaalne reflukshaigus, maotühjenemise häired Harv: pankrease pseudotsüst, subiileus Maksa ja sapiteede häired Sage: sapijuha haigused, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit, kolestaas ja ikterus Harv: venooklusiivne maksahaigus, maksaarteri tromboos Väga harv: maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve, sügelus, alopeetsia, akne, suurenenud higistamine Aeg-ajalt: dermatiit, valgustundlikkus Harv: toksiline epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom) Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: liigesevalu, seljavalu, lihasspasmid, jäseme valu Aeg-ajalt: liigesekahjustused Harv: vähenenud liikuvus

Neerude ja kuseteede häired Väga sage: neerufunktsiooni kahjustus Sage: neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, toksiline nefropaatia, neerutorukeste nekroos, kuseteede häired, oliguuria, põie ja ureetra sümptomid Aeg-ajalt: hemolüütilis-ureemiline sündroom, anuuria Väga harv: nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: düsmenorröa ja emaka veritsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: palavik, valu ja ebamugavustunne, asteenilised seisundid, tursed, kehatemperatuuri tajumise häired, Aeg-ajalt: gripilaadne haigus, närvilisus, halb enesetunne, hulgiorganpuudulikkus, survetunne rindkeres, temperatuuritalumatus Harv: kukkumine, haavand, rindkere pingsus, janu Väga harv: rasvkoe osakaalu suurenemine Uuringud Väga sage: kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides Sage: vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu suurenemine Aeg-ajalt: vere amülaasi sisalduse suurenemine, kõrvalekalded EKG-s, südame löögisageduse ja pulsi muutused, kehakaalu vähenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine Väga harv: ehhokardiogrammi muutused, QT pikenemine elektrokardiogrammil

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage: primaarne siiriku düsfunktsioon

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimust koheselt või prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. Sellega seoses on teatatud mitmest transplantaadi äratõukereaktsioonist (sagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Jäseme valu on kirjeldatud mitmetes avaldatud juhtumi aruannetes kaltsineuriini inhibiitori indutseeritud valusündroomi (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS) osana. See esineb tavaliselt kahepoolse ja sümmeetrilise, tugeva üleneva valuna alajäsemetes ja võib olla seotud takroliimuse liigse terapeutilise annusega. See sündroom võib reageerida takroliimuse annuse vähendamisele. Mõnedel juhtudel oli vajalik üleminek alternatiivsele immunosupressioonile.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kogemused piiratud. Teatatud on mitmetest takroliimuse juhusliku üleannustamise juhtudest; kaasnenud sümptomid on olnud muu hulgas treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia ja vere jääklämmastiku, seerumi kreatiniini ning alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine. Spetsiifilist antidooti takroliimusravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi. Suure molekulkaalu, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga kõrge plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või diafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võivad aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse vahetult pärast manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism

Molekulaarsel tasandil avaldub takroliimuse toime seondumisel tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis vastutab toimeaine intratsellulaarse akumulatsiooni eest. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub selektiivselt ja konkureerivalt ning inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades kaltsiumist sõltuva T-rakkude signaaliedastuse pärssimist, takistades seeläbi tsütokiini geenide transkriptsiooni. Takroliimus on väga efektiivne immunosupressant, mille efektiivsust on kontrollitud nii in vitro kui ka in vivo katsetes.

Eriti pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on peamiselt vastutavad äratõukereaktsiooni eest. Takroliimus pärsib T-rakkude aktivatsiooni ja T-helper-rakkudest sõltuvat B-rakkude proliferatsiooni, samuti lümfokiinide formeerumist (nagu interleukiin-2, -3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Üks kord ööpäevas võetavate takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslitega läbi viidud kliiniliste uuringute tulemused

Maksasiirdamine

Nii takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kui ka takroliimust koheselt vabastavate kapslite efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis kortikosteroididega võrreldi 471 patsiendil, kellele oli tehtud de novo maksasiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas (N = 237) 32,6% ja takroliimust koheselt vabastavate kapslite rühmas (N = 234) 29,3%. Ravimitevaheline (takroliimust prolongeeritult vabastavad kapslid – takroliimust koheselt vabastavad kapslid) erinevus oli 3,3% [95% usaldusvahemik (–5,7%; 12,3%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 89,2% ja takroliimust koheselt vabastavate kapslite puhul 90,8%; takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas suri 25 patsienti (14 naist, 11 meest) ja takroliimust koheselt vabastavate kapslite rühmas 24 patsienti (5 naist, 19 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 85,3% ja takroliimust koheselt vabastavate kapslite puhul 85,6%. Neerusiirdamine

Nii takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kui ka takroliimust koheselt vabastavate kapslite efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili (MMF) ja kortikosteroididega võrreldi 667 patsiendil, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas (N = 331) 18,6% ja takroliimust koheselt vabastavate kapslite rühmas (N = 336) 14,9%. Ravimitevaheline (takroliimust prolongeeritult vabastavad kapslid – takroliimust koheselt vabastavad kapslid) erinevus oli 3,8% [95% usaldusvahemik (–2,1%; 9,6%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 96,9% ja takroliimust koheselt vabastavate kapslite puhul 97,5%; takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas suri 10 patisenti (3 naist, 7 meest) ja takroliimust koheselt vabastavate kapslite rühmas 8 patsienti (3 naist, 5 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 91,5% ja takroliimust koheselt vabastavate kapslite puhul 92,8%.

Nii takroliimust koheselt vabastavate kapslite, tsüklosporiini kui ka takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis basiliksimabi antikeha induktsiooni, MMF-i ja kortikosteroididega võrreldi 638 patsiendil, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. 12-kuuline ebaõnnestumise (mille all mõeldi surma, siiriku kaotust, biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni või patsiendi kadumist jälgimise ajal) määr oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas (N = 214) 14,0%, takroliimust koheselt vabastavate kapslite rühmas (N = 212) 15,1% ja tsüklosporiini rühmas (N = 212) 17,0%. Ravimitevaheline (takroliimust prolongeeritult vabastavad kapslid – tsüklosporiin) erinevus oli –3,0% [95,2% usaldusvahemik (–9,9%; 4,0%)] takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite ja tsüklosporiini võrdlemisel ning –1,9% (takroliimust koheselt vabastavad kapslid – tsüklosporiin) [95,2% usaldusvahemik (–8,9%; 5,2%)] takroliimust koheselt vabastavate kapslite ja tsüklosporiini võrdlemisel. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 98,6%, takroliimust koheselt vabastavate kapslite puhul 95,7% ja tsüklosporiini puhul 97,6%; takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas suri 3 patsienti (kõik mehed), takroliimust koheselt vabastavate kapslite rühmas 10 patsienti (3 naist, 7 meest) ja tsüklosporiini rühmas 6 patsienti (3 naist, 3 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 96,7%, takroliimust koheselt vabastavate kapslite puhul 92,9% ja tsüklosporiini puhul 95,7%. Takroliimust koheselt vabastavate kapslite (kaks korda ööpäevas) kliiniline efektiivsus ja ohutus esmase organtransplantatsiooni korral

Prospektiivsetes uuringutes analüüsiti suukaudse takroliimust koheselt vabastavate kapslite kasutamist primaarse immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil peale kopsu-, 475 patsiendil peale kõhunäärme- ja 630 patsiendil peale soolesiirdamist. Nendes avaldatud uuringutes oli suukaudse takroliimust koheselt vabastavate kapslite ohutusprofiil üldiselt sarnane suurtes uuringutes kirjeldatuga, kus takroliimust prolongeeritult vabastavaid kapsleid kasutati esmase ravina peale maksa-, neeru- ja südamesiirdamist. Järgnevalt on toodud kokkuvõte suurtes uuringutes saadud efektiivsuse tulemustest iga näidustuse puhul.

Kopsusiirdamine Suukaudsete, takroliimust koheselt vabastavate kapslite hiljutise mitmekeskuselise uuringu vaheanalüüsis vaadeldi 110 patsienti, kes randomiseeriti 1 : 1 saama kas takroliimust või tsüklosporiini. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,01...0,03 mg/kg ööpäevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,05...0,3 mg/kg ööpäevas. Takroliimusega ravitud patsientidel täheldati tsüklosporiini saanud patsientidega võrreldes vähem akuutse äratõukereaktsiooni episoode (11,5% versus 22,6%), vähem kroonilise äratõukereaktsiooni juhte ja oblitereerivat bronhioliiti (2,86% versus 8,57%) esimese transplantatsioonijärgse aasta jooksul. Patsientide esimese aasta elulemus oli takroliimuse rühmas 80,8% ja tsüklosporiini rühmas 83%.

Ühes teises randomiseeritud uuringus osales 66 takroliimusega ja 67 tsüklosporiiniga ravitud patsienti. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,025 mg/kg ööpäevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,15 mg/kg ööpäevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 10...20 ng/ml. Patsientide esimese aasta elulemus oli 83% takroliimuse rühmas ja 71% tsüklosporiini rühmas, teise aasta elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Akuutse äratõukereaktsiooni episoode 100 patsientpäeva kohta esines arvuliselt vähem takroliimuse rühmas (0,85 episoodi) kui tsüklosporiini rühmas (1,09 episoodi). Oblitereeriv bronhioliit avaldus takroliimuse rühmas 21,7% patsientidest võrreldes 38,0%-ga tsüklosporiini rühmas (p = 0,025). Märkimisväärselt rohkem tsüklosporiiniga ravitud patsiente (n = 13) vajas ravi vahetust takroliimuse vastu kui vastupidi (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Kahe keskusega lisauuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse rühma ja 24 patsienti tsüklosporiini rühma. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,05 mg/kg ööpäevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,1...0,3 mg/kg ööpäevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 12...15 ng/ml. Esimese aasta elulemus oli 73,1% takroliimuse rühmas ja 79,2% tsüklosporiini rühmas. Akuutsete äratõukereaktsioonide puudumine oli takroliimuse rühmas sagedasem 6 kuud (57,7% versus 45,8%) ja 1 aasta peale kopsusiirdamist (50% versus 33,3%). Kolm uuringut näitasid sarnast elulemust. Akuutseid äratõukereaktsioone oli arvuliselt vähem takroliimuse kasutamisel kõigis kolmes uuringus ja üks uuringutest näitas takroliimuse puhul oblitereeriva bronhioliidi oluliselt väiksemat esinemissagedust.

Kõhunäärmesiirdamine

Suukaudsete, takroliimust koheselt vabastavate kapslite mitmekeskuseline uuring hõlmas 205 patsienti (samaaegselt läbiviidud kõhunäärme-neeru siirdamine), kes randomiseeriti takroliimuse (n = 103) või tsüklosporiini (n = 102) rühma. Protokolli järgi oli takroliimuse suukaudne algannus 0,2 mg/kg ööpäevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 8...15 ng/ml 5. päevaks ja 5...10 ng/ml 6 kuu pärast. Kõhunäärmesiirikuga patsientide elulemus peale esimest aastat oli märkimisväärselt suurem takroliimuse (91,3%) kui tsüklosporiini puhul (74,5%) (p < 0,0005), arvestades asjaolu, et neerusiirikuga patsientide elulemus oli sarnane mõlemas rühmas. Lõppkokkuvõttes vahetas 34 patsienti tsüklosporiinravi takroliimuse vastu, arvestades asjaolu, et ainult 6 takroliimusega ravitud patsienti vajasid alternatiivset ravi. Soolesiirdamine

Ühekeskuselise kliinilise uuringu publitseeritud andmed suukaudsete, takroliimust koheselt vabastavate kapslite kasutamise kohta esmase ravina peale soolesiirdamist näitasid, et 155 takroliimust ja prednisooni saava patsiendi (65 soolesiirikuga, 75 maksa- ja soolesiirikuga ja 25 mitme siseelundi siirikuga patsienti) protokollitud elulemus oli peale 1. aastat 75%, peale 5. aastat 54% ja peale 10. aastat 42%. Esialgu oli takroliimuse suukaudne algannus 0,3 mg/kg ööpäevas. Tulemused muutusid pidevalt paremaks kasvavate kogemuste varal 11 aasta jooksul. Mitmed uuendused, nagu Epsteini-Barri (EBV) ja CMV infektsioonide varajase avastamise meetodid, luuüdi kasvatamine, interleukiin-2 antagonisti daklizumabi täiendav kasutamine, takroliimuse väiksemad algannused

minimaalse sihtkontsentratsiooniga 10...15 ng/ml ja uusima meetodina siiriku kiiritamine, on aidanud aja jooksul kaasa tulemuste paranemisele selle näidustuse korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inimestel võib takroliimus imenduda kogu seedetrakti ulatuses. Üldiselt imendub takroliimus kiiresti. Tacforius on takroliimust prolongeeritult vabastav ravimvorm, mis suukaudse manustamise järgselt imendub aeglasemalt – keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni (C ) saabumiseni veres on umbes 2 tundi (t ). max max Imendumine on varieeruv ja takroliimuse (uuringutes kasutati toimeainet koheselt vabastavaid kapsleid) keskmine suukaudne biosaadavus jääb vahemikku 20...25% (individuaalne vahemik täiskasvanud patsientidel 6...43%). Takroliimuse suukaudne biosaadavus toimeainet prolongeeritult vabastavatest kapslitest vähenes ravimi manustamisel pärast sööki. Koos toiduga manustamisel vähenesid toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamisel nii takroliimuse imendumise kiirus kui ka imendunud kogus. Sapivoolus ei mõjuta takroliimuse imendumist, mistõttu võib ravi Tacforius’ega alustada suukaudselt.

Takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamisel esineb tugev korrelatsioon AUC ja täisvere minimaalse püsikontsentratsiooni vahel. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimise abil saab hästi hinnata süsteemset ekspositsiooni.

Jaotumine

Pärast intravenoosset infusiooni võib takroliimuse dispositsiooni inimesel kirjeldada kahefaasilisena. Süsteemses vereringes seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidega, andes ligikaudseks täisvere/plasmakontsentratsiooni jaotumise suhtarvuks 20 : 1. Vereplasmas seondub takroliimus ulatuslikult (> 98,8%) plasmavalkudega, peamiselt seerumi albumiini ja happelise α -glükoproteiiniga. Takroliimus jaotub organismis laialdaselt. Plasmakontsentratsioonidel põhinev püsioleku jaotusruumala on ligikaudu 1300 liitrit (terved isikud). Vastavad täisverel põhinevad andmed oli keskmiselt 47,6 liitrit. Biotransformatsioon

Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt tsütokroom P450-3A4 (CYP3A4) ja tsütokroom P450-3A5 (CYP3A5) kaudu. Takroliimus metaboliseerub märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on in vitro takroliimusega sarnane immunosupressiivne toime. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses vereringes leidub vaid üks inaktiivne metaboliit väikeses kontsentratsioonis. Seetõttu ei mõjuta metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet. Eritumine

Takroliimus on väikese kliirensiga aine. Tervetel isikutel oli keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h, arvestatuna täisvere kontsentratsioonide alusel. Maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanud patsientidel olid väärtused vastavalt 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Sellised tegurid, nagu väike hematokrit ja valgusisaldus, mis põhjustavad takroliimuse seondumata fraktsiooni tõusu, või kortikosteroidide indutseeritud metabolismi suurenemine, on arvatavasti vastutavad kliirensi suuremate väärtuste eest pärast transplantatsiooni.

Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel isikutel on täisvere keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 43 tundi.

Pärast radioaktiivselt 14C-märgistatud takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist eritus enamik radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Vähem kui 1%

muutumatul kujul takroliimusest määrati kindlaks uriinis ja roojas, mis näitab, et takroliimus metaboliseerub enne eliminatsiooni peaaegu täielikult: sapp on peamine eritumistee.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega läbiviidud toksilisuse uuringutes olid esmased kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid täheldati küülikutel pärast takroliimuse veenisisest manustamist. Takroliimuse manustamisel intravenoosselt kiire infusioonina/boolussüstena annuses 0,1…1,0 mg/kg, on mõnedel loomaliikidel täheldatud QTc-pikenemist. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis nende annuste manustamisel saadi, olid 150 ng/ml, mis on üle 6 korra kõrgem keskmistest plasmakontsentratsioonidest, mida täheldati takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul kliinilise transplantatsiooni käigus. Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see piirdus annustega, mis põhjustasid emasloomadel märkimisväärset kahjustust. Rottidel häirus emasloomade reproduktiivne funktsioon (sh poegimine) toksiliste annuste kasutamisel ning järglastel olid vähenenud sünnikaal, elulemus ja kasv. Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele (spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Etüültselluloos Hüpromelloos 2910 Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Tacforius 0,5 mg/1 mg/3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Želatiin Tacforius 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Must raudoksiid (E172) Erkpunane värvaine 4R (E124) Želatiin

Trükitint

Šellak Propüleenglükool Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku PVC-ga (polüvinüülkloriidiga). PVC-d ei tohi sisaldada torud, süstlad ja muud vahendid, mida kasutatakse Tacforius’e kapsli sisust suspensiooni valmistamiseks.

6.3 Kõlblikkusaeg

Tacforius 0,5 mg/1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2 aastat

Tacforius 3 mg/5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

30 kuud

Pärast alumiiniumpakendi avamist: 1 aasta

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVDC alumiiniumblister või perforeeritud üheannuseline blister, mis on koos kuivatusainega alumiiniumkotis.10 kapslit blisterpakendis.

Tacforius 0,5 mg/3 mg/5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Pakendi suurused: 30, 50 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blisterpakendis või 30 × 1, 50 × 1 ja 100 × 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Tacforius 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Pakendi suurused: 30, 50, 60 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blisterpakendis või 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1 ja 100 × 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Takroliimuse immunosupressiivsete toimete põhjal tuleb vältida kapslites sisalduva pulbri inhalatsiooni või otsest kokkupuudet naha või limaskestadega. Kokkupuute korral tuleb pesta nahka ja loputada kahjustatud silma või silmi.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Tacforius 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

EU/1/17/1244/001 EU/1/17/1244/002 EU/1/17/1244/003 EU/1/17/1244/004 EU/1/17/1244/005 EU/1/17/1244/006 Tacforius 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

EU/1/17/1244/007 EU/1/17/1244/008 EU/1/17/1244/009 EU/1/17/1244/010 EU/1/17/1244/011 EU/1/17/1244/012 EU/1/17/1244/013 EU/1/17/1244/014

Tacforius 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

EU/1/17/1244/015 EU/1/17/1244/016 EU/1/17/1244/017 EU/1/17/1244/018 EU/1/17/1244/019 EU/1/17/1244/020

Tacforius 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

EU/1/17/1244/021 EU/1/17/1244/022 EU/1/17/1244/023 EU/1/17/1244/024 EU/1/17/1244/025 EU/1/17/1244/026

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. detsember 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 5. august 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutav(ad) tootja(d) nimed ja aadressid

Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Strasse 3 89143 Blaubeuren Saksamaa

PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovica 25 10 000 Zagreb Horvaatia

TEVA Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, č.p. 305 Opava – Komárov 747 70 Tšehhi Vabariik

Teva Operations Poland Sp. z o.o. ul. Mogilska 80 31-546 Krakow Poola

Teva Pharma S.L.U. C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica ES-50016 Zaragoza Hispaania

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi Ut 13 4042 Debrecen Ungari

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 0,5 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Üks kord ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge neelake alla kuivatusainet.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1244/001 30 kapslit EU/1/17/1244/002 30 x 1 kapsel EU/1/17/1244/003 50 kapslit EU/1/17/1244/004 50 x 1 kapsel EU/1/17/1244/005 100 kapslit EU/1/17/1244/006 100 x 1 kapsel

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tacforius 0,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord ööpäevas.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ALUMIINIUMKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord ööpäevas.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 1 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 60 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 60 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Üks kord ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge neelake alla kuivatusainet.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1244/007 30 kapslit EU/1/17/1244/008 30 x 1 kapsel EU/1/17/1244/009 50 kapslit EU/1/17/1244/0010 50 x 1 kapsel EU/1/17/1244/0011 60 kapslit EU/1/17/1244/0012 60 x 1 kapsel EU/1/17/1244/0013 100 kapslit EU/1/17/1244/014 100 x 1 kapsel

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tacforius 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord ööpäevas.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ALUMIINIUMKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord ööpäevas.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 3 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Üks kord ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge neelake alla kuivatusainet.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1244/015 30 kapslit EU/1/17/1244/016 30 x 1 kapsel EU/1/17/1244/017 50 kapslit EU/1/17/1244/018 50 x 1 kapsel EU/1/17/1244/019 100 kapslit EU/1/17/1244/020 100 x 1 kapsel

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tacforius 3 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord ööpäevas.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ALUMIINIUMKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord ööpäevas.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 5 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja erkpunast värvainet 4R. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Üks kord ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge neelake alla kuivatusainet.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1244/021 30 kapslit EU/1/17/1244/022 30 x 1 kapsel EU/1/17/1244/023 50 kapslit EU/1/17/1244/024 50 x 1 kapsel EU/1/17/1244/025 100 kapslit EU/1/17/1244/026 100 x 1 kapsel

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tacforius 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord ööpäevas.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ALUMIINIUMKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacforius 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord ööpäevas.