RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tadalafil Zentiva 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 20 mg tadalafiili. INN: Tadalafilum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kahvatukollased, ovaalse kujuga, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis "20" ja teine külg on sile. Tableti diameeter on 12 mm x 7,4 mm ja paksus 4,6…5,2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäire ravi täiskasvanud meestel.

Tadalafiili toimimiseks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

Tadalafiil ei ole näidustatud naistele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud mehed Üldiselt on soovituslik annus 10 mg, manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, söögiaegadest olenemata. Patsientidel, kellel 10 mg tadalafiili annus ei anna piisavat tulemust, võib proovida 20 mg annust. Ravimit võib manustada vähemalt 30 minutit enne seksuaalvahekorda.

Maksimaalne soovitatav manustamise sagedus on üks kord ööpäevas.

Tadalafiil 10 mg ja 20 mg on mõeldud kasutamiseks enne oodatud seksuaalvahekorda ning ei ole soovitatav pidevaks igapäevaseks kasutamiseks.

Patsientidel, kes soovivad Tadalafil Zentiva’t sagedamini kasutada (nt vähemalt kaks korda nädalas), võib pidada sobivaks Tadalafil Zentiva kõige väiksemate annuste kasutamist üks kord ööpäevas, mis põhineb patsiendi soovil ja arsti otsusel.

Sellistel patsientidel on soovitatav annus 5 mg üks kord ööpäevas, manustatuna iga päev ligikaudu samal ajal. Lähtuvalt individuaalsest taluvusest võib annust vähendada kuni 2,5 mg üks kord ööpäevas. Kuna Tadalafil Zentiva ei ole saadaval 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablettidena, tuleb kontrollida teiste sobivate ravimpreparaatide saadavust.

Jätkuva igapäevase annustamisskeemi sobivust tuleb perioodiliselt hinnata.

Patsientide erirühmad

Eakad mehed Eakatel patsientidel ei ole annust vaja kohandada.

Neerukahjustusega mehed Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel on maksimaalne soovituslik annus 10 mg vastavalt vajadusele. Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatav tadalafiili manustada üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksapuudulikkusega mehed Tadalafil Zentiva vastavalt vajadusele manustamisel on soovituslik annus erektsioonihäirete raviks 10 mg, manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, olenemata söögiajast. Tadalafiili ohutuse kohta raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ C klass) on kliinilised andmed piiratud. Ravimi ordineerimisel peab raviarst hoolikalt individuaalset oodatavat kasu ja võimalikku riski hindama. Üle 10 mg tadalafiili annuste manustamise kohta maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad. Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud annustamist üks kord päevas. Seetõttu peab ravimi ordineerimisel raviarst hoolikalt kaaluma oodatavat kasu ja võimalikku ohtu (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Suhkurdiabeeti põdevad mehed Diabeediga patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed Puudub Tadalafil Zentiva asjakohane kasutus lastel näidustusel: erektsioonihäirete ravi.

Manustamisviis Suukaudseks manustamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet. See tuleneb arvatavasti tadalafiili ja nitraatide ühisest toimest lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Seega Tadalafil Zentiva manustamine ükskõik millist orgaanilist nitraati kasutavatele patsientidel on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Tadalafil Zentiva’t ei tohi kasutada südamehaigust põdevad mehed, kellele seksuaalne aktiivsus ei ole soovitatav. Eelnevalt kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide korral peab arst arvestama seksuaalse aktiivsuse võimalikku ohtu südamele.

Kliinilised uuringud ei hõlmanud kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide järgmisi gruppe, mistõttu tadalafiili kasutamine neil on vastunäidustatud:

• viimase 90 päeva jooksul müokardiinfarkti põdenud patsiendid;
• patsiendid, kes põevad ebastabiilset stenokardiat või kellel tekib stenokardiahoog seksuaalvahekorras olles;
• patsiendid, kellel on viimase 6 kuu jooksul olnud NYHA 2. klassi või raskem südamepuudulikkus;
• patsiendid, kellel esineb ravile allumatu arütmia, hüpotensioon (< 90/50 mm Hg) või ravile allumatu hüpertensioon;
• viimase 6 kuu jooksul insulti põdenud patsiendid.

Tadalafil Zentiva on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb ühes silmas nägemise kaotus mitte- arteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) tõttu hoolimata sellest, kas see episood on või oli seotud PDE5 inhibiitorite eelneva kasutamisega või mitte (vt lõik 4.4).

PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nagu nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne Tadalafil Zentiva’ga ravi algust Enne medikamentoosse ravi määramist tuleb diagnoosida erektsioonihäire või eesnäärme healoomuline suurenemine ja määratleda selle võimalikud põhjused, võttes aluseks anamneesi ja läbivaatuse.

Enne erektsioonihäire ravi alustamist peab arst hindama patsiendi kardiovaskulaarset staatust, kuna seksuaalse aktiivsusega on seotud teatav oht südamele. Tadalafiilil on vasodilatoorsed omadused, mille tulemuseks on vererõhu kerge ja mööduv langus (vt lõik 5.1), potentseerides sellega nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Enne tadalafiiliga ravi alustamist eesnäärme healoomulise suurenemise korral tuleb patsiente eesnäärme kartsinoomi diagnoosi välistamiseks uurida ja hinnata hoolikalt kardiovaskulaarset seisundit (vt lõik 4.3).

Erektsioonihäire hindamisega peab kaasnema selle võimalike põhjuste määratlemine ning sobiva ravi väljaselgitamine pärast meditsiinilist uuringut. Seni ei ole teada, kas Tadalafil Zentiva on efektiivne vaagna piirkonna operatsiooni või radikaalse prostatektoomia läbiteinud patsientidel. Kardiovaskulaarsed häired Turuletulekujärgselt ja/või kliiniliste uuringute käigus on esinenud tõsiseid kardiovaskulaarseid haigusjuhte, nagu müokardiinfarkt, südame äkksurm, ebastabiilne stenokardia, ventrikulaarne arütmia, insult, transitoorsed isheemilised atakid, valu rinnus, palpitatsioonid ja tahhükardia. Enamikul neist patsientidest, kellel on esinenud eelnimetatud haigusjuhte, täheldati eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid. Siiski ei ole võimalik täpselt määratleda, et nimetatud haigusjuhtudel on mingisugune otsene seos nende riskifaktoritega, Tadalafil Zentiva’ga, seksuaalse tegevusega või nende või teiste faktorite kombinatsiooniga.

Mõnel alfa -blokaatoreid kasutaval patsiendil võib Tadalafil Zentiva samaaegne manustamine põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Tadalafiili ja doksasosiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Nägemishäired Tadalafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on teatatud nägemishäiretest (k.a tsentraalne seroosne korioretinopaatia (central serous chorioretinopathy, CSCR) ja NAION- st. Enamik CSCR juhtudest taandus spontaanselt pärast tadalafiili kasutamise lõpetamist. NAION vaatlusandmete analüüs näitab erektsioonihäirega meeste puhul suurenenud NAION-i riski pärast tadalafiili või teiste PDE5 inhibiitorite imendumist. Kuna see võib puudutada kõiki tadalafiili võtnud patsiente, tuleb kõiki patsiente teavitada, et järsu nägemishäire, nägemisteravuse halvenemise ja/või nägemismoonutise puhul peab Tadalafil Zentiva manustamise lõpetama ning viivitamatult konsulteerima arstiga (vt lõik 4.3)

Kuulmislangus või äkk-kurtus Pärast tadalafiili kasutamist on teatatud äkk-kurtusest. Kuigi mõnel juhul esinesid kaasuvad riskifaktorid (nt vanus, diabeet, hüpertensioon ja anamneesis varasem kuulmislangus) tuleb patsientidele äkk-kurtuse või kuulmislanguse tekkimisel soovitada tadalafiili kasutamine lõpetada ja pöörduda viivitamatult arsti poole.

Maksakahjustus Tadalafiili ohutuse kohta üksiku annuse manustamisel on vähe kliinilisi andmeid raske

maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel. Enne selle ravimi ordineerimist peab arst põhjalikult hindama loodetava kasu ja võimaliku ohu suhet.

Priapism ja peenise anatoomiline deformatsioon Patsiente tuleb hoiatada, et kui erektsioon kestab 4 tundi või kauem, tuleb ki,iresti meditsiinilist abi otsida. Kui priapismi ei ravita koheselt, võib tagajärjeks olla peenise koe kahjustus ja potentsi püsiv kaotus.

Tadalafil Zentiva’t tuleb ettevaatlikult ordineerida patsientidele, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi), või kellel esineb seisundeid, mis võivad olla eelsoodumuseks priapismi tekkele (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega Tadalafiili ordineerimisel CYP3A4 tugevaid inhibiitoreid (ritonaviir, sakvinaviir, ketokonasool, itrakonasool ja erütromütsiin) kasutavatele patsientidele tuleb olla eriti ettevaatlik, kuna nende ravimite kombineerimisel on täheldatud tadalafiili ringleva hulga (AUC) suurenemist (vt lõik 4.5).

Tadalafil Zentiva ja teised erektsioonihäirete ravimid Tadalafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite või teiste erektsioonihäirete ravimite kombinatsioonide ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei kasutaks Tadalafil Zentiva’t sellistes kombinatsioonides.

Laktoos Tadalafil Zentiva sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire ei tohi seda ravimit manustada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastavalt allpool esitatule on 10 mg ja/või 20 mg tadalafiiliga läbi viidud mitmeid koostoimeuuringuid. Mis puutub uuringutesse, kus kasutati ainult 10 mg tadalafiili annust, siis ei saa täielikult välistada kliinilise tähtsusega koostoimeid suuremate annuste korral.

Teiste ainete toimed tadalafiilile

Tsütokroom P450 inhibiitorid Tadalafiil metaboliseerub peamiselt CYP3A4 abil. CYP3A4 selektiivse inhibiitori ketokonasooliga (200 mg ööpäevas) koosmanustatuna kahekordistus tadalafiili (10 mg) imendunud kogus (AUC) ja suurenes Cmax väärtust 15 %, võrreldes ainuüksi tadalafiili üksikmanustamisega. Ketokonasool (400 mg ööpäevas) neljakordistas tadalafiili (20 mg) imendunud kogust (AUC) ja suurendas Cmax väärtust 22 % võrra. Proteaasi inhibiitori ritonaviirga (200 mg kaks korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6, koosmanustamisel kahekordistus tadalafiili (20 mg) imendunud kogust (AUC), kuid ei muutnud maksimaalne kontsentratsioon. Ehkki spetsiifilisi koostoimeid ei ole uuritud, tuleb mõnda proteaasi inhibiitorit, nt sakvinaviiri, ning teisi CYP3A4 inhibiitoreid, nt erütromütsiini, klaritromütsiini,

itrakonasooli ja greibimahla, manustada samaaegselt ettevaatusega, kuna need võivad tõsta tadalafiili kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.4). Selle tagajärjel võib lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus tõusta.

Transportvalgud Transportvalkude (nt p-glükoproteiini) roll tadalafiili jaotamises ei ole teada. Seega on võimalik, et transportvalkude pärssimise tulemuseks on ravimikoostoimed.

Tsütokroom P450 indutseerijad CYP3A4 indutseerija rifampitsiin vähendas koosmanustatuna tadalafiili AUC-d 88 %, võrreldes ainult tadalafiili (10 mg) manustamisega. Selline vähendatud ringlev hulk vähendab omakorda eeldatavasti tadalafiili efektiivsust, kuid selle ulatus ei ole teada. Arvatavasti vähendab tadalafiili kontsentratsiooni plasmas ka teiste CYP3A4 indutseerijate, nt fenobarbitaali, fenütoiini ja karbamasepiini, samaaegne manustamine.

Tadalafiili toimed teistele ravimitele

Nitraadid Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil (5, 10 ja 20 mg) potentseerib nitraatide hüpotensiivset toimet. Seetõttu on Tadalafil Zentiva kasutamine vastunäidustatud neil patsientidel, kes kasutavad ükskõik missugust orgaanilist nitraati (vt lõik 4.3). Kliinilistes uuringutes, milles 150 mehele manustati tadalafiili 20 mg ööpäevaseid annuseid 7 päeva jooksul ja 0,4 mg nitroglütseriini sublingvaalselt erinevatel aegadel, püsis see koostoime üle 24 tunni ning ei olnud enam tuvastatav 48 tundi pärast tadalafiili viimast annust. Seega, kui tadalafiili ükskõik millist annust (2,5 mg…20 mg) kasutaval patsiendil tekib eluline näidustus nitraadi manustamiseks, peab viimasest Tadalafil Zentiva annusest olema möödas vähemalt 48 tundi, enne kui võib manustada nitraati. Sellises olukorras tohib nitraati manustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all ja hemodünaamika jälgimise tingimustes.

Antihüpertensiivsed ained (sh kaltsiumikanali blokaatorid) Doksasosiini (4 ja 8 mg ööpäevas) ja tadalafiili (5 mg ööpäevas ja 20 mg ühekordse annusena) samaaegne manustamine suurendab märkimisväärselt selle alfablokaatori vererõhku langetavat toimet. See toime kestab vähemalt kaksteist tundi ning võib põhjustada sümptomeid, sh sünkoopi. Seetõttu ei ole selline kombinatsioon soovitatav (vt lõik 4.4).

Koostoime uuringutes, mis viidi läbi piiratud arvu tervete vabatahtlikega, ei tuvastatud selliseid toimeid alfusosiini ega tamsulosiiniga. Siiski tuleb olla ettevaatlik tadalafiili kasutamisega patsientidel, keda ravitakse ükskõik milliste alfablokaatoritega, eriti eakate patsientide puhul. Ravi tuleb alustada minimaalse annusega ning seejärel kohandada annust suurendades. Kliinilise farmakoloogia uuringutes uuriti tadalafiili potentsiaali võimendada antihüpertensiivsete ravimite hüpotensiivset toimet. Uuriti antihüpertensiivsete ravimite peamisi rühmi, sh kaltsiumikanali blokaatoreid (amlodipiin), angiotensiinikonvertaasi (AKE) inhibiitoreid (enalapriil), beetablokaatoreid (metoprolool), tiasiid-diureetikume (bendrofluasiid) ja angiotensiin II retseptorite blokaatoreid (erinevaid tüüpe ja annuseid, üksikuna või kombinatsioonis tiasiidide, kaltsiumikanali blokaatorite, beetablokaatorite ja/või alfablokaatoritega). Tadalafiilil (10 mg, välja arvatud uuringutes angiotensiin II retseptorite blokaatori ja amlodipiiniga, kus kasutati 20 mg annust) ei olnud mingit kliiniliselt märkimisväärset koostoimet nende rühmadega. Teises kliinilise farmakoloogia uuringus uuriti tadalafiili (20 mg) kombinatsiooni kuni 4 hüpotensiivse ravimi klassiga. Mitut hüpotensiivset ravimit kasutanud patsientidel olid ambulatoorselt mõõdetud vererõhu muutused seotud vererõhu reguleerimise astmega. Uuritavatel, kelle vererõhk oli hästi kontrollitud, esines minimaalne langus ja see sarnanes tervetel isikutel täheldatule. Uuritavatel, kelle vererõhk ei olnud hästi kontrolli all, esines suurem langus, ehkki enamik juhtudel ei kaasnenud sellega hüpotensiooni sümptomeid. Kaasuvat antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel võib tadalafiili 20 mg annus kutsuda esile vererõhu languse, mis on tavaliselt väike (erandiks on alfablokaatorid – vt eespool)

ning ei oma kliinilist tähtsust. Kolmanda faasi kliiniliste uuringute andmete analüüs näitas, et puudub erinevus kõrvalnähtude osas, kui võrrelda patsiente, kes kasutasid tadalafiili üksikult või koos antihüpertensiivsete ravimitega. Sellegipoolest tuleb antihüpertensiivseid ravimeid kasutavaid patsiente hoiatada võimaliku vererõhulanguse eest.

Riotsiguaat Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga, toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

5-alfa reduktaasi inhibiitorid Kliinilises uuringus, kus võrreldi 5 mg tadalafiili ja 5 mg finasteriidi koosmanustamist 5 mg finasteriidi pluss platseebo koosmanustamisega eesnäärme healoomulise suurenemise sümptomite leevendamisel, uusi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Kuid kuna ametlikku ravimite vahelist koostoimete uuringut, mis hindaks tadalafiili ja 5-alfa reduktaasi inhibiitorite (5-ARI) toimeid, läbi viidud ei ole, tuleb tadalafiili manustamisel koos 5-ARI-ga olla ettevaatlik.

CYP1A2 substraadid (nt teofülliin) Tadalafiili 10 mg manustamisel koos teofülliiniga (mitteselektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor) kliinilise farmakoloogia uuringus ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid. Ainsaks farmakodünaamiliseks toimeks oli südame löögisageduse väike (3,5 lööki minutis) suurenemine. Ehkki see toime on nõrk ning ei omanud antud uuringus kliinilist tähtsust, tuleb seda nende ravimite koosmanustamisel arvestada.

Etünüülöstradiool ja terbutaliin Tadalafiil suurendab etünüülöstradiooli suukaudset biosaadavust ning sama võib oodata ka terbutaliini suukaudse manustamise puhul, ehkki selle kliiniline tähendus ei ole teada.

Alkohol Tadalafiiliga (10 või 20 mg) koosmanustamine ei mõjustanud alkoholi kontsentratsiooni (keskmine maksimaalne kontsentratsioon veres 0,08 %). Lisaks ei täheldatud 3 tundi pärast alkoholiga koosmanustamist tadalafiili kontsentratsioonis mingeid muutusi. Alkoholi manustati nii, et selle imendumine oli maksimaalne (ööpikkune söömataolek ning pärast alkoholi manustamist 2 tundi mittesöömist). Tadalafiil (20 mg) ei suurendanud alkoholist (0,7 g/kg või ligikaudu 180 ml 40 %-list alkoholi [viina] 80 kg kaaluvale mehele) põhjustatud keskmist vererõhu langust, kuid mõnel mehel täheldati posturaalset pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Kui tadalafiili manustati koos alkoholi väikeste annustega (0,6 g/kg), siis hüpotensiooni ei täheldatud ning pearinglust esines samasuguse sagedusega nagu ainult alkoholi tarbimisel. Tadalafiil (10 mg) ei suurendanud alkoholi toimet kognitiivsele funktsioonile. Tsütokroom CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvad ravimid Tadalafiil ei põhjusta CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvate ravimite kliirensi kliiniliselt olulist pärssimist ega indutseerimist. Uuringud on kinnitanud, et tadalafiil ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme, sh CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ega CYP2C19.

CYP2C9 substraadid (sh R-varfariin) Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei avaldanud kliiniliselt märkimisväärset toimet tsirkuleeriva S-varfariini ega R-varfariini hulgale (AUC) (CYP2C9 substraadid) ning samuti ei mõjustanud tadalafiil varfariini poolt põhjustatud protrombiiniaja muutusi.

Atsetüülsalitsüülhape Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappest põhjustatud veritsusaja pikenemist.

Diabeedivastased ravimid Spetsiifilisi koostoimeuuringuid diabeedivastaste ravimitega ei ole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Tadalafil Zentiva ei ole näidustatud naistele.

Rasedus Tadalafiili kasutamisest rasedatel naistel on piiratud andmed. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüonaalsele/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida Tadalafil Zentiva kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Saadaolevad farmakodünaamiliste/toksikoloogiliste loomkatsete andmed on näidanud, et tadalafiil eritub rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Tadalafil Zentiva’t ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Koertel on täheldatud toimeid, mis võiks viidata fertiilsuse häiretele. Kahe järjestikuse uuringu andmed viitavad, et inimesel on see toime ebatõenäoline, kuigi mõnedel meestel on täheldatud sperma kontsentratsiooni langust (vt lõigud 5.1 ja 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tadalafiil mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ehkki kliinilistes uuringutes registreeriti pearingluse juhte tadalafiili ja platseebo rühmas ühesuguse sagedusega, peavad patsiendid enne autojuhtimist ja masinate käsitsemist olema teadlikud sellest, kuidas nad tadalafiilile reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Tadalafiili erektsioonihäirete või eesnäärme healoomulise suurenemise puhul kasutavatel patsientidel olid kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks peavalu, düspepsia, seljavalu ja müalgia, mille esinemissagedus suureneb tadalafiili annuse suurenedes. Täheldatud kõrvaltoimed olid mööduvad ning tavaliselt kerged või keskmise raskusega. Enamus teatatud peavalu juhtudest esines tadalafiili manustamise korral üks kord ööpäevas esimese 10 kuni 30 ravipäeva jooksul.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Alljärgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on saadud spontaansetest teatistest ja erektsioonihäirete ravi platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest (mis hõlmas kokku 8022 tadalafiili võtvat patsienti ja 4422 platseebot võtvat patsienti) vastavalt vajadusele ja üks kord ööpäevas manustamisel ning eesnäärme healoomulise suurenemise ravis üks kord ööpäevas manustamisel. Sageduse määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata

Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Insult1, (sealhulgas

Silma kahjustused

Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired1

Vaskulaarsed häired Õhetus Hüpotensioon3, Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Ninakinnisus Düspnoe, Seedetrakti häired Düspepsia Kõhuvalu, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Seljavalu, lihasvalu, valu jäsemetes Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid (1) Enamikul patsientidest, kellel on esinenud nimetatud kõrvaltoimed, oli eelnevalt esinenud kardiovaskulaarne riskifaktor (vt lõik 4.4). (2)

Turuletulekujärgse ohutusjärelvalve käigus teatatud kõrvaltoimed, mida ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud. (3) Täheldatud sagedamini juhtudel, kui tadalafiili on võtnud patsient, kes juba kasutab antihüpertensiivseid ravimeid.

Teatud kõrvaltoimete kirjeldus Patsientidel, kes said raviks tadalafiili üks kord ööpäevas, täheldati veidi sagedamini kõrvalekaldeid EKG- s – peamiselt siinusbradükardiat – kui platseebot saanud patsientidel. Enamus neist EKG kõrvalekalletest ei olnud seotud kõrvaltoimetega.

Teised eripopulatsioonid Andmed üle 65-aastaste patsientide kohta, kes võtavad kliinilistes uuringutes tadalafiili kas siis erektsioonihäirete raviks või eesnäärme healoomulise suurenemise raviks, on piiratud. Kliinilistes uuringutes, kus tadalafiili võeti erektsioonihäire raviks vastavalt vajadusele, teatati üle 65-aastastel patsientidel sagedamini kõhulahtisusest. Kliinilistes uuringutes 5 mg tadalafiili üks kord päevas eesnäärme healoomulise suurenemise raviks võtvatel üle 75-aastastel patsientidel teatati kõige sagedamini pearinglusest ja kõhulahtisusest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervete isikutele on antud kuni 500 mg ühekordseid annuseid ning patsientidele on antud kuni 100 mg ööpäevaseid korduvannuseid. Kõrvaltoimed olid samasugused kui väiksemate annuste korral. Üleannuse korral tuleb vajadusel rakendada tavapäraseid toetavaid abinõusid. Hemodialüüsist on tadalafiili elimineerimisel vähe abi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäire korral kasutatavad ained, ATC kood: G04BE08.

Toimemehhanism Tadalafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP)-spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) pöörduva toimega selektiivne inhibiitor. Kui seksuaalne erutus põhjustab lämmastikoksiidi lokaalset vabanemist, siis PDE5 inhibeerimine tadalafiili poolt kutsub esile cGMP taseme tõusu kavernooskehas.

Selle tagajärjeks on silelihaste lõdvestumine ja vere juurdevool peenise kudedesse, millega kaasneb erektsioon. Tadalafiil ei avalda erektsioonihäirete ravis toimet seksuaalse stimulatsiooni puudumisel.

Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringud on näidanud, et tadalafiil on selektiivne PDE5 inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mida leidub kavernooskeha silelihastes, veresoonte ja vistseraalelundite silelihastes, skeletilihastes, trombotsüütides, neerudes, kopsudes ja väikeajus. Tadalafiil toimib PDE5-le tugevamini kui teistele fosfodiesteraasidele. Tadalafiil on PDE5 suhtes üle 10000 korra tugevama toimega kui südames, peaajus, veresoontes, maksas ja teistes elundites leiduvatele ensüümidele PDE1, PDE2 ja PDE4. Tadalafiil on PDE5-le üle 10000 korra tugevama toimega kui südames ja veresoontes leiduvale ensüümile PDE3. See PDE5 valikuline eelistus PDE3-ga võrreldes omab tähtsust seetõttu, et PDE3 on ensüüm, mis on seotud südamelihase kontraktiilsusega. Lisaks on tadalafiil ligikaudu 700 korda tugevama toimega PDE5 kui reetinas leiduva, fototransduktsiooni eest vastutava ensüümi PDE6 suhtes. Tadalafiil toimib samuti üle 10000 korra tugevamini PDE5-le kui ensüümidele PDE7 kuni PDE10.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Tadalafiili võtmisega vastavalt vajadusele on läbi viidud kolm kliinilist uuringut 1054 patsiendiga kodustes tingimustes, et jälgida vastusreaktsiooni tekke aega. Näidati, et tadalafiil parandas statistiliselt oluliselt erektiilfunktsiooni ja võimet sooritada edukalt suguühe kuni 36 tundi pärast annustamist, aga samuti patsiendi võimet saavutada ja säilitada edukaks vahekorraks vajalik erektsioon, võrreldes platseeboga, juba 16 minutit pärast annustamist.

Tadalafiili manustamine tervetele ei põhjustanud võrreldes platseeboga märkimisväärseid erinevusi süstoolse ja diastoolse vererõhu osas lamavas asendis (keskmine maksimaalne langus vastavalt 1,6/0,8 mm Hg), süstoolse ja diastoolse vererõhu osas seistes (keskmine maksimaalne langus vastavalt 0,2/4,6 mm Hg) ega olulisi muutusi südame kontraktsioonisageduses.

Uuringus, milles Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testiga hinnati tadalafiili toimet nägemisele, ei avastatud värvuste (sinise/rohelise) eristamisvõime kahjustumist. See leid on kooskõlas tadalafiili nõrga toimega PDE6-le, võrreldes PDE5-ga. Kliinilistes uuringutes on muutusi värvide nägemises registreeritud harva (alla 0,1 %).

Tadalafiili 10 mg (üks 6 kuud kestnud uuring) ja 20 mg (üks 6 kuud ja teine 9 kuud kestnud uuring) annustega, mida manustati iga päev, viidi meestel läbi kolm uuringut, hindamaks ravimi võimalikku toimet spermatogeneesile. Kahes uuringus vaadeldi kliiniliselt mitteolulise tadalafiili raviga seotud sperma hulga ja kontsentratsioonide vähenemist. Need toimed ei olnud seotud muutustega teistes parameetrites nagu liikuvus, morfoloogia ja FSH. Tadalafiili annuseid 2 kuni 100 mg on uuritud 16 kliinilises uuringus, mis hõlmasid 3250 patsienti, sh erektsioonihäire erineva raskusastme (kerge, keskmine, raske) ja etioloogiaga, erineva vanuse (21...86 aastat) ja etnilise kuuluvusega patsiente. Enamusel patsientidest oli esinenud erektsioonihäire vähemalt 1 aasta jooksul. Üldpopulatsiooni efektiivsusuuringutes täheldati 81 % patsientide puhul, et tadalafiil parandas neil erektsioone, võrreldes 35 %-ga platseeborühmas. Ka kõigi raskusastmetega erektsioonihäiret põdevad patsiendid täheldasid seoses tadalafiili kasutamisega erektsioonide paranemist (kerge, keskmise ja raske astme korral vastavalt 86 %, 83 % ja 72 % ning platseeboga 45 %, 42 % ja 19 %). Esialgsetes efektiivsusuuringutes õnnestus tadalafiiliga ravitud patsientidel 75 % alustatud seksuaalvahekordadest, võrreldes 32 %-ga platseebo korral. 186 patsiendiga läbiviidud 12-nädalases uuringus (142 said tadalafiili, 44 platseebot), kellel esines erektsioonihäire pärast seljaaju vigastust, parandas tadalafiil märkimisväärselt erektsioonivõimet, viies 10 mg või 20 mg tadalafiiliga (vastavalt vajadusele) ravitud patsientidel keskmise õnnestunud katsete arvu ühe isiku kohta 48 %-ni, võrreldes 17 % platseeboga.

Lapsed Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel on läbi viidud üks uuring, kus ei täheldatud efektiivsuse ilminguid. Tadalafiili randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 3 paralleelse rühmaga uuringus osales 331 Duchenne’i lihasdüstroofiaga poissi vanuses 7...14 aastat, kes said samaaegselt kortikosteroidravi. Uuring

sisaldas 48-nädalast topeltpimedat perioodi, kus patsiendid randomiseeriti saama iga päev tadalafiili 0,3 mg/kg, tadalafiili 0,6 mg/kg või platseebot. Tadalafiil ei olnud efektiivne kõndimisvõime vähenemise aeglustamisel, mida mõõdeti esmase 6 minuti kõnnidistantsi (6 minute walk distance, 6MWD) tulemusnäitaja abil: 6MWD vähimruutude (LS) keskmine muutus 48. nädalal oli -51,0 meetrit (m) platseeborühmas võrreldes -64,7 m muutusega tadalafiili 0,3 mg/kg rühmas (p = 0,307) ja -59,1 m muutusega tadalafiili 0,6 mg/kg rühmas (p = 0,538). Lisaks puudusid efektiivsuse ilmingud kõigis selle uuringu käigus läbi viidud teisestes analüüsides. Sellest uuringust saadud üldised ohutustulemused olid üldiselt kooskõlas tadalafiili teadaoleva ohutusprofiiliga ning kortikosteroide saavate Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel oodatavate kõrvaltoimetega.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ravis. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tadalafiil imendub pärast suukaudset manustamist kergesti ning keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) saabub keskmiselt 2 tunni pärast. Tadalafiili absoluutset biosaadavust pärast suukaudset manustamist ei ole kindlaks määratud.

Toit ei mõjusta tadalafiili imendumise kiirust ja määra, mistõttu tadalafiili võib manustada nii koos toiduga kui ilma. Manustamise aeg (hommikul või õhtul) ei mõjusta oluliselt imendumise kiirust ja ulatust.

Jaotumine Keskmine jaotusruumala on ligikaudu 63 l, mis näitab, et tadalafiil jaotub kudedesse. Terapeutiliste kontsentratsioonide korral seostub 94 % tadalafiilist plasmas valkudega. Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjusta valguga seonduvust. Alla 0,0005 % manustatud annusest on avastatud tervete inimeste ejakulaadist.

Biotransformatsioon Tadalafiil metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 3A4 abil. Peamiseks tsirkuleerivaks metaboliidiks on metüülkatehhoolglükuroniid. See metaboliit omab PDE5 suhtes vähemalt 13000 korda nõrgemat toimet kui tadalafiil, mistõttu talle ei omistata kliinilist toimet täheldatud kontsentratsioonide korral. Eritumine Tervetel inimestel on tadalafiili kliirens pärast suukaudset manustamist keskmiselt 2,5 l/h ja keskmine poolväärtusaeg 17,5 tundi. Tadalafiil eritub peamiselt inaktiivsete metaboliitidena, valdavalt väljaheitega (ligikaudu 61% annusest) ning vähemal määral (ligikaudu 36% annusest) uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Tadalafiili farmakokineetika on tervetel inimestel aja ja annuse osas lineaarne. Annuste vahemikus 2,5 mg kuni 20 mg suureneb tsirkuleeriva ravimi kogus (AUC) annusega proportsionaalselt. Manustades üks kord ööpäevas, saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 5 päeva jooksul.

Erektsioonihäirega patsientidel on farmakokineetika samasugune nagu erektsioonihäireta meestel.

Patsientide erirühmad Eakad Tervetel eakatel inimestel (65-aastased ja vanemad) tuvastati tadalafiili madalam kliirens pärast

suukaudset manustamist, mille tulemuseks oli 25 % suurem tadalafiili AUC kui tervetel 19 kuni 45aastastel inimestel. See vanusest tulenev mõju ei oma kliinilist tähtsust ning ei nõua annuse kohandamist.

Neerupuudulikkus Kerge (kreatiniini kliirens 51 kuni 80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 31 kuni 50 ml/min) või dialüüsravi saavate lõppstaadiumi neerupuudulikkusega patsientidega läbiviidud kliinilise farmakoloogia uuringutes oli pärast ühekordse tadalafiili annuse (5 mg kuni 20 mg) manustamist tadalafiili AUC ligikaudu kaks korda suurem kui tervetel inimestel. Hemodialüüsi patsientidel oli Cmax 41 % kõrgem kui tervetel. Tadalafiili eliminatsioonis on hemodialüüsil tühine osa.

Maksapuudulikkus Pärast 10 mg tadalafiili manustamist kerge või mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass A ja B) patsientidele on tadalafiili AUC võrreldav vastava näitajaga tervetel. Seni on vähe kliinilisi andmeid tadalafiili ohutuse kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass C). Maksapuudulikkusega patsientidele tadalafiili manustamise kohta üks kord ööpäevas andmed puuduvad. Kui tadalafiili ordineeritakse üks kord ööpäevas, peab raviarst enne selle ravimi määramist oodatavat kasu ja võimalikku ohtu hoolikalt kaaluma.

Diabeediga patsiendid Tadalafiili AUC oli suhkurdiabeeti põdevatel patsientidel ligikaudu 19% madalam kui tervetel. Sellest erinevusest tulenevalt ei ole tarvis annust muuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed, mis põhinevad ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutest, ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottidel ega hiirtel, kes said tadalafiili kuni 1000 mg/kg ööpäevas, ei ilmnenud teratogeensust ega embrüo- või fetotoksilisust. Roti prenataalse ja postnataalse arengu uuringus oli annuseks, mille korral toksilisi toimeid ei täheldatud, 30 mg/kg ööpäevas. Selle annuse korral oli vaba ravimi arvestuslik AUC tiinel rotil ligikaudu 18-kordne AUC inimesel pärast 20 mg annust.

Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud fertiilsuse kahjustust. Koertel, kellele anti tadalafiili iga päev 6…12 kuu jooksul annustes 25 mg/kg/ööpäevas (mille tulemuseks on vähemalt 3 korda suurem tsirkuleeriva aine hulk [vahemik 3,7 - 18,6] kui inimesel pärast 20 mg üksikannust) ja rohkem, esines seemnetorukeste epiteeli taandarengut, mille tagajärjeks oli spermatogeneesi vähenemine mõnel koeral. Vt ka lõik 5.1.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat, eelželatiniseeritud tärklis, kolloidne veevaba ränidioksiid, naatriumkroskarmelloos naatriumlaurüülsulfaat, magneesiumstearaat.

Tableti kate: Hüpromelloos (E464), laktoosmonohüdraat, titaandiokiid (E171),

triatsetiin, talk (E553b), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud PVC/PCTFE/alumiinium blistritesse. Pakendis 2, 4, 8, 12 või 24 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolni Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1134623

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.12.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2024