RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 0,1mg kõvakapslid Talzenna 0,25mg kõvakapslid Talzenna 0,35mg kõvakapslid Talzenna 0,5mg kõvakapslid Talzenna 1mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Talzenna 0,1mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,1mg talasopariibile.

Talzenna 0,25mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldabtalasopariibtosilaati, mis vastab 0,25mg talasopariibile.

Talzenna 0,35mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,35mg talasopariibile.

Talzenna 0,5mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,5mg talasopariibile.

Talzenna 1mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 1mg talasopariibile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel). Talzenna 0,1mg kõvakapslid

Valge kapslikaane (millele on musta tindiga trükitud „Pfizer“) ja valge kapslikehaga (millele on musta tindiga trükitud „TLZ0.1“) ligikaudsete mõõtmetega 14mm×5mm läbipaistmatu kõvakapsel.

Talzenna 0,25mg kõvakapslid

Elevandiluuvärvi kapslikaane (milleleon musta tindiga trükitud „Pfizer“) ja valge kapslikehaga (millele on musta tindiga trükitud „TLZ0.25“) ligikaudsete mõõtmetega 14mm×5mm läbipaistmatu kõvakapsel.

Talzenna 0,35mg kõvakapslid

Elevandiluuvärvi kapslikaane (millele on musta tindiga trükitud „Pfizer“) ja elevandiluuvärvi kapslikehaga (millele on musta tindiga trükitud „TLZ0.35“) ligikaudsete mõõtmetega 14mm×5mm läbipaistmatu kõvakapsel.

Talzenna 0,5mg kõvakapslid

Heleroosakapslikaane (millele on musta tindiga trükitud „Pfizer“) ja valge kapslikehaga (millele on musta tindiga trükitud „TLZ0.5“) ligikaudsete mõõtmetega 14mm×5mm läbipaistmatu kõvakapsel.

Talzenna 1mg kõvakapslid

Helepunase kapslikaane (millele on musta tindiga trükitud „Pfizer“) ja valge kapslikehaga (millele on musta tindiga trükitud „TLZ1“) ligikaudsete mõõtmetega 14mm×5mm läbipaistmatu kõvakapsel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnanäärmevähk

Talzenna monoteraapiana on näidustatud iduliini BRCA1/2 mutatsioonidega ja HER2-negatiivse lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärmevähiga täiskasvanute raviks. Patsient peab olema eelnevalt saanud raviantratsükliini ja/või taksaaniga, kas (neo)adjuvantselt või lokaalselt levinud/metastaatilise haiguse ravis, välja arvatud juhul, kui see ravi oli patsientidele sobimatu(vt lõik5.1). Hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga patsient peab olema eelnevalt saanud hormoonravi, välja arvatud juhul, kui hormoonravi on olnud ebasobiv.

Eesnäärmevähk

Talzenna kombinatsioonis ensalutamiidiga on näidustatudkastratsioonisuhtes resistentse metastaatilise eesnäärmevähiraviks täiskasvanutele, kellele ei ole keemiaravi kliiniliselt näidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Talzennaga peab alustama ja jälgima kasvajavastasteravimite kasutamises kogenud arst.

Patsientide valimine

Rinnanäärmevähk Patsiendid tuleb rinnanäärmevähi raviks Talzennaga valida kvalifitseeritud laboris valideeritud analüüsimeetodi abil tuvastatud kahjulike iduliini BRCA (breast cancersusceptibility gene; rinnanäärmevähi eelsoodumuse geen) mutatsioonide olemasolu või nende olemasolu kahtluse alusel.

BRCA mutatsioonidega patsiente peab geneetiliselt nõustama vastavalt kohalikelejuhistele, kui need on olemas.

Eesnäärmevähk Kastratsioonisuhtes resistentse metastaatilise eesnäärmevähiga (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)patsientidele ei tule enne ravi alustamist Talzennaga teha analüüsi kasvaja mutatsioonide suhtes. Annustamine

Talzenna monoteraapia (rinnanäärmevähk) Soovitatav annus on 1mg talasopariibi üks kord ööpäevas. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Talzenna kombinatsioonisensalutamiidiga (eesnäärmevähk) Soovitatav annus on 0,5mg talasopariibi kombinatsioonis160mg ensalutamiidigaüks kord ööpäevas. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. Kirurgilise kastratsioonitapatsientidel tuleb ravi ajal jätkata medikamentoosset kastratsiooni luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (luteinising hormone releasing hormone, LHRH) analoogiga.

Soovitatav annustamine vt ensalutamiidi ravimiteave.

Vahelejäänud annus Kui patsient oksendab või unustab Talzenna annuse võtmata, ei tohi võtta lisaannust. Järgmine määratud annus tuleb võtta tavapärasel ajal.

Annuse kohandamine Ravimi kõrvaltoimete vähendamiseks tuleb kõrvaltoime raskusastmest ja kliinilisest avaldumisest lähtuvalt kaaluda ravi ajutist katkestamist või annuse vähendamist (vt tabel1). Talzenna annuste soovitatav vähendamine talasopariibi monoteraapia (rinnanäärmevähk) ja ensalutamiidiga kombinatsioonravi (eesnäärmevähk) korral on näidatud vastavalt tabelites2 ja 3.

Enne ravi alustamist talasopariibigatuleb teha kliiniline vereanalüüs. Analüüsi tuleb korrata üks kord kuus ja vastavalt kliinilisele vajadusele (vt tabel2 ja lõik4.4).

Tabel1. Annuste kohandamine kõrvaltoimete korral Hemoglobiin <8g/dl ≥9g/dl Trombotsüütide arv <50000/μl ≥75000/μl Neutrofiilide arv <1000/μl ≥1500/µl 3.või 4.astme KaaludaTalzennaravi mittehematoloogiline 1.aste jätkamist järgmise vähendatud kõrvaltoime annusega või ravi lõpetamist Tabel2. Annuse vähendamine talasopariibi monoteraapia (rinnanäärmevähk) korral Soovitatav algannus 1mg üks kord ööpäevas Annuse esimene vähendamine 0,75mg üks kord ööpäevas Annuse teine vähendamine 0,5mg üks kord ööpäevas Annuse kolmas vähendamine 0,25mg üks kord ööpäevas

Tabel3. Talasopariibi annuse vähendamine kasutamisel kombinatsioonis ensalutamiidiga (eesnäärmevähk) Soovitatav algannus 0,5mg üks kord ööpäevas Annuse esimene vähendamine 0,35mg üks kord ööpäevas Annuse teine vähendamine 0,25mg üks kord ööpäevas Annuse kolmas vähendamine 0,1mg üks kord ööpäevas

Annuse kohandamine ensalutamiidiga seostatavate kõrvaltoimete korral vt ensalutamiidi ravimiteave.

0,1mg kapsel on ette nähtud annuse muutmise võimaldamiseks ja sellega tohiasendada teisi tugevusi.

Samaaegne ravi P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

Talzenna monoteraapia (rinnanäärmevähk) P-gp tugevad inhibiitorid võivad suurendada talasopariibi ekspositsiooni. P-gp tugevate inhibiitorite kasutamist peab ravi ajal talasopariibiga vältima. Samaaegset manustamist võib kaaluda ainult pärast potentsiaalse kasu ja riskide hoolikat hindamist. Kui samaaegset manustamist P-gp tugeva inhibiitoriga ei ole võimalik vältida, tuleb Talzenna annust vähendada järgmise väiksemaannuseni. Kui ravi P-gp tugeva inhibiitoriga katkestatakse,tuleb Talzenna annust suurendada (pärast P-gp inhibiitori 3...5poolväärtusaja möödumist)annuseni, mida kasutati enne ravi alustamist P-gptugeva inhibiitoriga (vt lõik4.5).

Talzenna kasutamine kombinatsioonisensalutamiidiga (eesnäärmevähk) Talasopariibi kasutamisekorral kombinatsioonis ensalutamiidigaei oleP-gp inhibiitorite samaaegse manustamise toimet talasopariibi ekspositsioonile uuritud. Seetõttu tulebP-gpinhibiitorite samaaegset kasutamist talasopariibiga ravi ajal vältida (vt lõik4.5).

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin ≤1×üle normi ülempiiri [ULN, upper limit of normal] ja aspartaadi aminotransferaas [ASAT]>ULN või üldbilirubiin >1,0...1,5×ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus),mõõduka maksakahjustusega (üldbilirubiin>1,5...3,0×ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus) ega raske maksakahjustusega (üldbilirubiin >3,0×ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2).Talzennat kombinatsioonis ensalutamiidiga ei soovitata kasutadaraske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC)kuna farmakokineetikat ja ohutust ei ole tõestatud nendel patsientidel (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Rinnanäärmevähk Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens [creatinine clearance, CrCl] 60ml/min kuni <90ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CrCl30ml/min kuni <60ml/min) on Talzenna soovitatav algannus 0,75mg üks kord ööpäevas. Raske neerukahjustusega patsientidel (15ml/min≤CrCl<30ml/min) on Talzenna soovitatav algannus 0,5mgüks kord ööpäevas. Talzennatei ole uuritudpatsientidel, kelle CrCl<15ml/min,ega hemodialüüsi vajavatel patsientidel (vt lõik5.2).

Eesnäärmevähk Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens [CrCl] 60ml/min kuni <90ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik.Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CrCl30ml/min kuni <60ml/min) on Talzenna soovitatav algannus 0,35mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis ensalutamiidi suukaudse manustamisega üks kord ööpäevas. Raske neerukahjustusega patsientidel (15ml/min≤CrCl<30ml/min) on Talzenna soovitatav algannus 0,25mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis ensalutamiidi manustamisega üks kord ööpäevas. Talzennat ei ole uuritud patsientidel, kelle CrCl<15ml/min, egahemodialüüsi vajavatel patsientidel (vt lõik5.2).

Eakad Eakatel patsientidel (vanuses ≥65aastat) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2). Lapsed Talzenna ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses <18aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Talzenna on suukaudseks kasutamiseks. Kapsli sisuga kokkupuute vältimiseks peab kapslid tervelt alla neelama; kapslit ei tohi avada ega lahustada. Ravimit võib võtta kas koos toiduga või ilma (vt lõik5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Talasopariibiga ravitud patsientidel on teatatud müelosupressioonist, mis hõlmab aneemiat, leukopeeniat/neutropeeniat ja/või trombotsütopeeniat (vt lõik4.8). Ravi talasopariibiga ei tohi alustada enne, kui patsient on taastunud eelnevast ravist tingitud hematoloogilisest toksilisusest (s.t saavutanud ≤1.astme).

Talasopariibi saavatel patsientidel on vajalik rakendada ettevaatusabinõusid hematoloogiliste parameetrite ning aneemia, leukopeenia/neutropeenia ja/või trombotsütopeenia nähtude ja sümptomite rutiinseks jälgimiseks. Nende kõrvaltoimete tekkimisel on soovitatav annust muuta (vähendada või ravi ajutiselt katkestada) (vtlõik4.2). Vajadusel võib kasutada toetavat ravi kas koos erütrotsüütide ja/või trombotsüütide ülekannetega ja/või kolooniaid stimuleerivate faktorite manustamisega või ilma nendeta.

Müelodüsplastiline sündroom / äge müeloidleukeemia

Polü(adenosiindifosfaatriboosi) polümeraasi (PARP) inhibiitoreid, sealhulgas talasopariibi kasutanud patsientidel on teatatud müelodüsplastilise sündroomi (myelodysplastic syndrome, MDS) / ägeda müeloidleukeemia (acute myeloid leukaemia, AML) juhtudest. Kokku on MDS-i/AML-i juhtudest teatatud <1% kliinilistes uuringutes talasopariibiga ravitud soliidtuumoriga patsientidest(vt lõik4.8). MDS-i/AML-i teket potentsiaalselt soodustavate tegurite hulka kuuluvad eelnev plaatinapreparaate sisaldav keemiaravi, ravi teisteDNA-d kahjustavate ainetega või kiiritusravi. Raviaegsete hematoloogilise toksilisuse nähtude hindamiseks tuleb ravi alguses ja üks kord kuus teha kliiniline vereanalüüs. MDS-i/AML-i esinemise kinnitamisel tuleb ravi talasopariibiga lõpetada.

Venoosne trombemboolia

Võrreldes ensalutamiidi monoteraapiaga täheldati mCRPC-ga patsientidele Talzenna manustamisel kombinatsioonis ensalutamiidiga venoosse trombemboolia juhtude esinemissageduse suurenemist. Patsiente tuleb jälgida süvaveenitromboosi ja kopsuemboolia kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes ja nad peavad saama asjakohast ravi (vt lõik4.8). Rasestumisvastased vahendid fertiilses eas naistel

Talasopariib oli inimese perifeerse vere lümfotsüütide invitrokromosoomiaberratsioonide analüüsis ja rottide luuüdi mikrotuuma invivo analüüsis klastogeenne, kuid ei olnud Amesi analüüsis mutageenne (vt lõik5.3), ning võib raseduse ajal kasutamisel loodet kahjustada. Rasedaid peab nõustama seoses võimaliku riskigalootele (vt lõik4.6). Fertiilses eas naised ei tohi Talzenna kasutamise ajal rasestuda ega tohi olla rasedad ravi alguses. Enne ravi alustamist peab kõigile fertiilses eas naistele tegema rasedustesti.

Naispatsiendid peavad Talzennaga ravi ajal ja vähemalt 7kuud pärast ravi lõppu kasutama väga efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kuna hormonaalseterasestumisvastaste ravimite kasutamine on

rinnanäärmevähiga patsiendidelvastunäidustatud, siis tuleb kasutada kahte mitte-hormonaalset ja täiendavaid rasestumisvastaseid vahendeid(vt lõik4.6). Fertiilses eas naispartneritega meestele tuleb (isegi pärast vasektoomiat) soovitada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamistravi ajalTalzennagaja vähemalt 4kuud pärast viimase annuse manustamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Talasopariib on ravimitransporterite P-gp ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP, breast cancer resistance protein) substraat ja eritatakse muutumatu ühendina peamiselt neerukliirensi teel.

Talasopariibi plasmakontsentratsiooni mõjutada võivad ained

P-gp inhibiitorid

Ensalutamiidi toime Talasopariibi ekspositsioon suureneb samaaegsel manustamisel koos 160mg ensalutamiidiga ligikaudu 2korda. Talasopariibi annuse 0,5mg ööpäevas manustamiselkombinatsioonis ensalutamiidiga saavutatakse ligikaudu sama minimaalne tasakaalukontsentratsioon (C ), millest teatatitalasopariibi 1mg annuse manustamisel ööpäevas (vt lõik5.2). Talzenna manustamiselkoos ensalutamiidiga on Talzenna algannus 0,5mg (vt lõik4.2).Ensalutamiidi teisteannuste (v.a 160mg) koostoimet talasopariibile ei ole kvantitatiivselt hinnatud. Kui talasopariibi manustatakse kombinatsioonis ensalutamiidiga, ei oleteisteP-gp inhibiitorite samaaegse manustamisetagajärjel tekkivattoimettalasopariibi ekspositsioonileuuritud. Kui P-gp inhibiitorite samaaegset manustamist ei saa Talzenna ja ensalutamiidi koosmanustamisel vältida, tuleb patsienti jälgida võimalike kõrvaltoimete sagenemise suhtes.

Teiste Pg-p inhibiitorite toime Kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidel tehtud ravimite koostoimete uuringu andmed näitasid, et mitme ööpäeva jooksul P-gp inhibiitori itrakonasooli 100mg annuse kaks korda ööpäevas koosmanustamisel talasopariibi ühekordse 0,5mg annusega suurenesid talasopariibi koguekspositsioon (AUC ) ja tippkontsentratsioon (C ) võrreldes monoteraapiana kasutatava talasopariibi ühekordse 0,5mg annusega vastavalt ligikaudu 56% ja 40%. Populatsiooni farmakokineetika (FK) analüüs on samuti näidanud, et tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine suurendas talasopariibi ekspositsiooni45% võrreldestalasopariibi monoteraapiaga. Tugevate P-gp inhibiitorite (muu hulgas amiodaroon, karvedilool, klaritromütsiin, kobitsistaat, darunaviir, dronedaroon, erütromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, lapatiniib, lopinaviir, propafenoon, kinidiin, ranolasiin, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, tipranaviir ja verapamiil) samaaegset kasutamist tuleb vältida. Kui samaaegset manustamist P-gp tugeva inhibiitoriga ei ole võimalik vältida, tuleb Talzenna annust vähendada (vt lõik4.2).

P-gp indutseerijad Kaugelarenenud soliidtuumoritega patsientidel tehtud ravimite koostoimete uuringu andmed näitasid, et ühekordse 1mg talasopariibi annuse samaaegne manustamine koos mitme ööpäeva jooksul manustatud P-gpindutseerija rifampiini 600mg annusega, kusjuures rifampiin manustati talasopariibi manustamise päeval 30minutit enne talasopariibi, suurendas talasopariibi C -i ligikaudu 37%, kuid AUC ei muutunud võrreldes monoteraapiana kasutatava talasopariibi ühekordse 1mg annusega. inf Tegemist võib olla mõlema nii P-gp induktsiooni kui karifampiini inhibitsiooni koosmõjuga ravimite koostoime uuringu kontrollitud tingimustel. Rifampiiniga koos manustamisel ei ole talasopariibi annuse kohandamine vajalik. TeisteP-gpindutseerijate toimet talasopariibi ekspositsioonile ei ole uuritud. TeisedP-gpindutseerijad (muu hulgas karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna) võivad vähendada talasopariibi ekspositsiooni.

BCRP inhibiitorid BCRP inhibiitorite toimet talasopariibi farmakokineetikale ei ole invivouuritud. Talasopariibi samaaegne manustamine BCRP inhibiitoritega võib suurendada talasopariibi ekspositsiooni. Samaaegset kasutamist BCRP tugevate inhibiitoritega (muu hulgas kurkumiin ja tsüklosporiin) tuleb vältida. Kui samaaegset manustamist BCRP tugevate inhibiitoritega ei ole võimalik vältida, tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete võimaliku sagenemise suhtes.

Maohapet pärssivate ainete toime Populatsiooni FK analüüs näitab, et maohapet pärssivate ainete, sealhulgas prootonpumba inhibiitorite jahistamiin-2-retseptori antagonistide(H RA) või teistemaohapet pärssivate ainetesamaaegne manustamine ei avaldanudolulist toimet talasopariibi imendumisele. Süsteemsed hormonaalsed rasestumisvastasted ravimid Ravimite koostoimete uuringuid talasopariibi ja suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega pole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelisednaised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Rasestumisvõimelisednaised ei tohi Talzenna kasutamise ajal rasestuda ega tohi olla rasedad ravi alguses. Enne ravi alustamist peab kõigile rasestusvõimelistelenaistele tegema rasedustesti (vt lõik4.4).

Rasestusmisvõimelisednaised peavad enne ravi talasopariibiga, ravi ajal ja 7kuud pärast ravi lõppu kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik4.4). Kuna hormonaalsete rasestumisvastaste ravimite kasutamine on rinnanäärmevähiga patsiendidel vastunäidustatud, siis tuleb kasutada kahte mitte-hormonaalset ja täiendavaid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasestumisvõimelisedvõi rasedate naispartneritega meestele tuleb (isegi pärast vasektoomiat) soovitada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist ravi ajal Talzennaga ja vähemalt 4kuud pärast viimase annuse manustamist (vt lõik4.4).

Rasedus

Talzenna kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud embrüofetaalset toksilisust (vt lõik5.3). Rasedatelemanustamisel võib Talzenna loodet kahjustada. Talzennat ei soovitata kasutada rasedatel ega rasestumisvastaseid vahendeid mittekasutavatel fertiilses eas naistel (vt lõik4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas talasopariib eritub rinnapiima. Riski imikutele ei saa välistada ja seega on imetamine Talzennaga ravi ajal ja vähemalt 1kuupärast viimaseannuse manustamistvastunäidustatud (vt lõik4.3). Fertiilsus

Patsientide fertiilsuse kohta andmed puuduvad. Lähtudes mittekliinilistest leidudest munandites (osaliselt pöörduvad) ja munasarjas (pöörduvad), võib Talzenna kahjustada reproduktiivse potentsiaaliga meeste fertiilsust (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Talzenna mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Talasopariibi manustamise järel võib tekkida väsimus/asteenia või peapööritus.

Talzenna manustamisel kombinatsioonis ensalutamiidiga vt ensalutamiidi ravimiteabestka ensalutamiidi toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Talzenna üldine ohutusprofiil põhineb 1088patsiendi koondandmetel, sh 690patsienti, kes said soliidtuumorite kliinilistes uuringutes talasopariibi monoteraapiat annusega 1mg ööpäevas, ja 398 mCRPC-ga patisenti, kes said uuringus TALAPRO-2 0,5mg talasopariibi kombinatsioonis 160mg ensalutamiidiga.

Nendes kliinilistes uuringutes olid talasopariibi saanud patsientidel kõige sagedasemad (≥20%) kõrvaltoimed aneemia (55,6%), väsimus (52,5%), iiveldus (35,8%), neutropeenia (30,3%), trombotsütopeenia (25,2%) ja söögiisu vähenemine (21,1%). Talasopariibi kõige sagedasemad (≥10%) ≥3.astme kõrvaltoimed olid aneemia (39,2%), neutropeenia (16,5%) ja trombotsütopeenia (11,1%).

Kõrvaltoimete tõttu muudeti annust (vähendati annustvõi katkestati ajutiselt manustamine) 58,7%-l Talzenna1mg annusega monoteraapiat saanud patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mille korral tuli annust kohandada,olid aneemia (33,5%), neutropeenia (11,7%) ja trombotsütopeenia (9,9%).Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi Talzennaga alatiseks 2,9%-l patsientidest, kõige sagedamini aneemia tõttu (0,6%). Ekspositsiooni kestuse mediaan oli 5,6kuud (vahemik 0,00kuni 70,2).

Kõrvaltoimete tõttu katkestati Talzenna manustamine ajutiselt 62,1%-lmCRPC-ga patsientidest, kes said Talzennat kombinatsioonis ensalutamiidiga; kõige sagedaminianeemia tõttu (44%). Kõrvaltoimetetõttuvähendati Talzenna annust 52,8%-l patsientidest; kõige sagedaminianeemiatõttu (43,2%). Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi Talzennaga alatiseks 18,8%-l patsientidest; kõige sagedaminianeemia tõttu (8,3%). Talasopariibi ekspositsiooni kestuse mediaan oli86nädalat (vahemik 0,29…186,14).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis4on organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kategooriate järgi kokkuvõtlikult esitatud uuringute koondandmetest selgunud kõrvaltoimed. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10),sage (≥1/100kuni <1/10)ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel4. 8uuringu koondandmetest selgunud kõrvaltoimed (N=1088) Organsüsteemi klass Kõik Esinemissagedus raskusastmed Eelistermin n (%) Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt Müelodüsplastiline sündroom/ äge 2 (0,2) 1 (<0,1) 1 (<0,1) müeloidleukeemiaa Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Trombotsütopeeniab 274 (25,2) 88 (8,1) 33 (3,0) Aneemiac 605 (55,6) 411 (37,8) 16 (1,5) Neutropeeniad 330 (30,3) 163 (15,0) 17 (1,6)

Organsüsteemi klass Kõik Esinemissagedus raskusastmed Eelistermin n (%) Leukopeeniae 195 (17,9) 52 (4,8) 2 (0,2) Sage Lümfopeeniaf 88 (8,1) 37 (3,4) 4 (0,4) Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine 230 (21,1) 11 (1,0) 0 (0,0) Närvisüsteemi häired Väga sage Peapööritus 157 (14,4) 4 (0,4) 1 (<0,1) Peavalu 207 (19,0) 8 (0,7) E/K Sage Düsgeusia 68 (6,3) 0 (0,0) 0 (0,0) Vaskulaarsed häired Sage Venoosne trombemboolia*g 36(3,3%) 23(2,1%) 2(0,2%) Seedetrakti häired Väga sage Oksendamine 167 (15,3) 9 (0,8) 0 (0,0) Diarröa 205 (18,8) 4 (0,4) 0 (0,0) Iiveldus 389 (35,8) 10 (0,9) E/K Kõhuvaluh 162 (14,9) 12 (1,1) E/K Sage Stomatiit 54 (5,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Düspepsia 69 (6,3) 0 (0,0) E/K Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Alopeetsia 189 (17,4) E/K E/K Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimusi 571 (52,5) 58 (5,3) E/K Lühendid: n=patsientide arv; E/K=ei kohaldu. * Teatati 5.astme kõrvaltoimetest. a Vt ka lõik4.4. b Hõlmab eelistermineid trombotsütopeenia ja trombotsüütide arvu vähenemine. c Hõlmab eelistermineid aneemia, hematokriti vähenemine, hemoglobiini vähenemine ja vere punaliblede arvu vähenemine. d Hõlmab eelistermineid neutropeenia ja neutrofiilide arvu vähenemine. e Hõlmab eelistermineid leukopeenia ja vere valgeliblede (leukotsüütide) arvu vähenemine. f Hõlmab eelistermineid lümfotsüütide arvu vähenemine ja lümfopeenia. g Hõlmab eelistermineid kopsuemboolia, süvaveenitromboos, venoosne emboolia ja veenitromboos. Vt ka lõik4.4. h Hõlmab eelistermineid kõhuvalu, ülakõhuvalu, ebamugavustunne kõhus ja alakõhuvalu. i Hõlmab eelistermineid väsimus ja asteenia. Valitudkõrvaltoimete kirjeldus Müelosupressioon Talasopariibigaravitud patsientidel teatati väga sageli müelosupressiooniga seotud kõrvaltoimetest – aneemiast, neutropeeniast ja trombotsütopeeniast. Müelosupressiooniga seotud 3.ja 4.astme kõrvaltoimetest teatati aneemiast vastavalt 37,8% ja 1,5%, neutropeeniast 15,0% ja 1,6% ning trombotsütopeeniast 8,1% ja 3,0% patsientidest. Müelosupressiooniga seotud kõrvaltoimetega seoses surmajuhtumitest ei teatatud.

Monoteraapia uuringutes (populatsioon, kellele manustati 1mg ööpäevas) olid müelosupressiooniga seotud kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mille puhul oli vajalik annuse muutmine, aneemia (33,5%), neutropeenia (11,7%) and trombotsütopeenia (9,9%), millest teatati kuni ligikaudu 30% 1mg talasopariibi ööpäevas saanud patsientidest, ja aneemia tõttu pidi uuringuravimi kasutamise püsivalt lõpetama 0,6% patsientidest.

Talasopariibi ja ensalutamiidi kombinatsioonravi saanud mCRPC-ga patsientidel katkestati talasopariibi manustamine aneemia tõttu 44,0%-l, neutrofiilide arvu vähenemise tõttu 13,6%-l ja trombotsüütide arvu vähenemise tõttu 7,8%-l patsientidest. Kokku vajas vereülekannet 42,5% patsientidest. Kõige sagedamini (39,2% juhtudest) tehtierütrotsüütide massi ülekannet. Aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia tõttu lõpetati ravi alatiseks vastavalt 8,3%-l, 3,3%-l ja0,5%-l patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemused talasopariibi üleannustamisegaon piiratud. Ühel patsiendil, kes võttis ravi 1.päeval juhuslikult sisse30 1mg talasopariibi kapslit ja kellele tehti kohe mao dekontamineerimine, kõrvaltoimetest ei teatatud. Üleannustamise sümptomid ei ole teada. Üleannustamise korral tuleb ravi talasopariibiga lõpetada ning arst peab kaaluma mao dekontamineerimist, järgima üldisi toetavaid abinõusid ja rakendama sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teisedkasvajavastased ained, ATC-kood: L01XK04

Toimemehhanism

Talasopariib on PARP-ensüümide PARP1 (IC =0,7nM) ja PARP2 (IC =0,3nM)inhibiitor. PARP-ensüümid osalevad raku DNA kahjustusele reageerivas signaalrajas, näiteks DNA reparatsiooni, geenitranskriptsiooni ja rakusurma rajas. PARP-i inhibiitorid (PARPi) avaldavad vähirakkudele tsütotoksilisi toimeid kahe mehhanismiga: PARP-i katalüütilise aktiivsuse inhibeerimise ja PARP-i sidumise teel, kusjuures PARPi-ga seotud PARP-valk ei dissotsieeru DNA kahjustuse küljest kergesti, ennetades seega DNA reparatsiooni, replikatsiooni ja transkriptsiooni, seeläbiviies apoptoosi ja/või rakusurmani. DNA reparatsioonigeenide defektidega vähirakuliinide ravimisel talasopariibi monoteraapiaga suureneb kaheahelalise DNA katkemise markeri γH2AX sisaldus ning väheneb rakuproliferatsioon ja suureneb apoptoos. Talasopariibi kasvajavastast toimet täheldati ka patsiendilt saadud BRCA suhtes mutantse rinnanäärmevähi ksenografti mudelis, kusjuures patsient oli varemsaanud plaatinapreparaati sisaldavatravi, samuti androgeeniretseptori (AR)suhtes positiivse eesnäärmevähi ksenografti mudelis. Neis patsiendilt saadud ksenografti mudelites vähendas talasopariib kasvaja kasvu ja suurendas γH2AX sisaldust ja apoptoosi kasvajates. Nii PARP-i kui ka AR-i kombineeritud inhibeerimise kasvajavastane toimepõhineb järgmisel mehhanismil. AR-i signaalimise inhibeerimine supresseerib homoloogse rekombinatiivse reparatsiooni (HRR) geenide, sh BRCA1,ekspressiooni,mille tulemusena tekib tundlikkus PARP-i inhibeerimise suhtes. On näidatud, et PARP1 aktiivsus on vajalik AR-i maksimaalse funktsiooni tagamiseksja seetõttu võib PARP-i inhibeerimine vähendada AR-i signaalimist ja suurendada tundlikkust AR-i

signaalimise inhibiitorite suhtes. Aeg-ajalt seostatakse kliinilist resistentsust AR-i blokaadi suhtes RB1 ja BRCA2 ühisdeletsiooniga, mida omakorda seostatakse tundlikkusega PARP-i inhibeerimise suhtes.

Südame elektrofüsioloogia

Talasopariibi toimet südame repolarisatsioonile hinnati 37kaugelearenenud soliidtuumoriga patsiendil ajaliselt vastavate elektrokardiogrammidega (EKG), milles hinnati südame löögisageduse suhtes korrigeeritud QT-intervalli (QTc) uuringu alguses ja talasopariibi teatud kontsentratsioonide juures. Talasopariibil puudus maksimaalse kliiniliselt soovitatava monoteraapia annuse –1mg üks kord ööpäevas –juures kliiniliselt asjakohane toime QTc-intervalli pikenemisele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

BRCA iduliini mutatsiooniga (gBRCAm, germline BRCA-mutated) inimese epidermaalse kasvufaktori (human epidermal growth factor receptor, HER) retseptor2suhtes negatiivne lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline rinnanäärmevähk

Uuring EMBRACA EMBRACA oli avatud disainiga kahe paralleelse ravirühmaga mitmekeskuseline randomiseeritud uuring, milles Talzennat võrreldi keemiaraviga (kapetsitabiin, eribuliin, gemtsitabiin, vinorelbiin) BRCA iduliini mutatsiooniga HER2-negatiivse lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud metastaatilise või lokaalselt kaugelearenenud haiguse tõttu ravi kuni kolme tsütotoksilise keemiaravi skeemiga. Patsiendid pidid olema eelnevalt saanud neoadjuvantravi, adjuvantravi antratsükliini ja/või taksaaniga (välja arvatud vastunäidustuse esinemise korral) metastaatilise haiguse ravi näidustusel. Patsientidel, kes olid kaugelearenenud haiguse tõttu saanud eelnevalt plaatinapreparaati sisaldavat ravi, ei tohtinud plaatinapreparaati sisaldava ravi ajal esineda haiguse progresseerumise tunnuseid. Eelnev ravi mis tahes PARPi-gaei olnud lubatud.

EMBRACA uuringusse randomiseeritud 431patsiendist kinnitati 408(95%)patsiendil tsentraalselt kliinilise uuringu analüüsimeetodiga iduliini kahjustava BRCA mutatsiooni gBRCAm esinemine või kahtlus sellise mutatsiooni esinemises, kusjuures 354(82%)patsiendi puhul kinnitati see BRACAnalysis CDx meetodiga. BRCA (rinnanäärmevähi eelsoodumuse geen1 [BRCA1] või rinnanäärmevähi eelsoodumuse geen2 [BRCA2]) mutatsioonide muster oli mõlemas ravirühmas sarnane.

Kokku randomiseeriti 431patsienti suhtega 2:1 saama kas Talzenna 1mg kapsleid üks kord ööpäevas või standardannustega keemiaravi seni, kuni tekib haiguse progresseerumine või vastuvõetamatu toksilisus. EMBRACA uuringus osalenud 431patsiendist randomiseeriti 287Talzenna rühma ja 144keemiaravi rühma. Randomiseerimine stratifitseeriti metastaatilise haiguse eelneva keemiaravi järgi (0 versus1, 2 või 3), haiguse kolmiknegatiivsuse järgi (kolmiknegatiivne rinnanäärmevähk [triple-negative breast cancer, TNBC] versusmitte-TNBC) ja kesknärvisüsteemi metastaaside anamneesi järgi (jah versusei). Patsientide demograafilised andmed, uuringu alguse andmed ja haigust iseloomustavadnäitajad olid ravirühmade vahel üldiselt sarnased (vt tabel5).

Tabel5. EMBRACA uuringu demograafilised, algandmed ja haigust iseloomustavad näitajad Mediaanvanus (a [vahemik]) 45,0 (27,0; 84,0) 50,0 (24,0;88,0) Vanusekategooria (a), n (%) <50 182 (63,4%) 67 (46,5%) 50...<65 78 (27,2%) 67 (46,5%) ≥65 27 (9,4%) 10 (6,9%) Sugu, n (%)

Tabel5. EMBRACA uuringu demograafilised, algandmed ja haigust iseloomustavad näitajad Naised 283 (98,6%) 141 (97,9%) Mehed 4 (1,4%) 3 (2,1%) Rass, n (%) Aasia päritolu 31 (10,8%) 16 (11,1%)

Mustanahalised või afroameeriklased 12 (4,2%) 1 (0,7%) Valgenahalised 192 (66,9%) 108 (75,0%) Muud 5 (1,7%) 1 (0,7%) Teadmata 47 (16,4%) 18 (12,5%) Sooritusvõime ECOG-i järgi, n (%) 0 153 (53,3%) 84 (58,3%) 1 127 (44,3%) 57 (39,6%) 2 6 (2,1%) 2 (1,4%) Puudub 1 (0,3%) 1 (0,7%) Hormoonretseptorite olemasolu, n (%) HER2-positiivne 0 (0,0%) 0 (0,0%) Kolmiknegatiivne 130 (45,3%) 60 (41,7%) Hormoonretseptor-positiivne (ÖR-positiivne või 157 (54,7%) 84 (58,3%) PgR-positiivne) BRCA muutused tsentraalse või kohaliku labori 287 (100,0%) 144 (100,0%) hinnangul, n (%) BRCA1 mutatsioon positiivne 133 (46,3%) 63 (43,8%) BRCA2 mutatsioon positiivne 154 (53,7%) 81 (56,3%) Aeg rinnanäärmevähi esmasest diagnoosimisest kaugelearenenud rinnanäärmevähi diagnoosimiseni (aastad) n 286 144 Mediaan 1,9 2,7 Miinimum, maksimum 0; 22 0; 24 Ajakategooriad rinnanäärmevähi esmasest diagnoosimisest kaugelearenenud rinnanäärmevähi diagnoosimiseni <12kuud 108 (37,6%) 42 (29,2%) ≥12kuud 178 (62,0%) 102(70,8%) Varasemate tsütotoksiliste raviskeemide arv lokaalselt kaugelearenenudvõi metastaatilise haiguse vastu Keskmine (standardhälve) 0,9 (1,01) 0,9 (0,89) Mediaan 1 1 Miinimum, maksimum 0; 4 0; 3 Patsientide arv, kes said varem tsütotoksilisi raviskeeme lokaalselt kaugelearenenudvõi metastaatilise haiguse vastu 0 111 (38,7%) 54 (37,5%) 1 107 (37,3%) 54 (37,5%) 2 57 (19,9%) 28 (19,4%) 3 11 (3,8%) 8 (5,6%) ≥4 1 (0,3%) 0 (0,0%) Patsientide arv, kes said varem alljärgnevaid raviskeeme, n (%) Taksaanid 262 (91,3%) 130 (90,3%) Antratsükliinid 243 (84,7%) 115 (79,9%) Plaatinapreparaati sisaldav ravi 46 (16,0%) 30 (20,8%) Lühendid: BRCA = rinnanäärmevähi eelsoodumuse geen; ÖR=östrogeenretseptor; HER2 = inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor2; N=patsientide arv; n=patsientide arv kategoorias; PgR=progesteroonretseptor

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS), mida pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamiskomisjon (blinded independent central review, BICR) hindas soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) versiooni1.1 abil. Teisesed tulemusnäitajad olid objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR), üldine elulemus (overall survival, OS), ohutus ja FK.

Uuringus näidati Talzenna rühmas PFS-i esmase efektiivsuse tulemusnäitaja statistiliselt olulist paranemist võrreldes keemiaraviga. OS-i lõpliku analüüsi tegemise ajal puudus statistiliselt oluline toime OS-ile.EMBRACA efektiivsusandmed on kokkuvõtlikult esitatud tabelis6. PFS-i ja OS-i Kaplani-Meieri kõverad on esitatud vastavalt joonisel1ja joonisel3.

Tabel6. EMBRACA uuringu efektiivsustulemuste kokkuvõte* PFS (BICR-i hinnangul) N=287 N=144 Sündmused, arv (%) 186 (65%) 83 (58%) Mediaan (95% CI), kuud 8,6 (7,2; 9,3) 5,6 (4,2; 6,7) Riskitiheduste suhea(95% CI) 0,54 (0,41; 0,71) 2-poolne p-väärtusb p<0,0001 OS(lõplik analüüs)c N=287 N=144 Sündmused, arv (%) 216(75,3%) 108 (75%) Mediaan (95% CI), kuud 19,3 (16,6; 22,5) 19,5 (17,4; 22,4) Riskitiheduste suhea(95% CI) 0,85(0,67; 1,07)c 2-poolne p-väärtusb p=0,1693 Objektiivne ravivastus uurija hinnanguld,e N=219 N=114 ORR,%(95% CI) 62,6 (55,8; 69,0) 27,2 (19,3; 36,3) Šansside suhe (95% CI) 4,99 (2,93; 8,83) 2-poolne p-väärtusf p<0,0001 Ravivastuse kestus uurija hinnanguld N=137 N=31 Mediaan (IQR), kuud 5,4 (2,8; 11,2) 3,1 (2,4; 6,7) Lühendid: BICR=pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamiskomisjon; CI (confidence interval)=usaldusvahemik; CMH=Cochrani-Manteli-Haenszeli analüüs; IQR (interquartile range)=kvartiilide vahemik; N=patsientide arv; ITT (intent-to-treat)=ravikavatsuslik; ORR=objektiivne ravivastuse määr; OS=üldine elulemus; PARP=polü(adenosiindifosfaatriboosi) polümeraas; PFS=progressioonivaba elulemus; RECIST 1.1=soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite versioon1.1. * PFS, ORR ja ravivastuse kestus põhinevad 15.septembri 2017 seisu andmetel ja talasopariibi rühmas 13,0-kuu (95% CI: 11,1; 18,4) ja keemiaravi rühmas 7,2-kuu (95% CI: 4,6; 11,1) mediaankestusega jälgimisperioodi andmetel. OS põhineb 30.septembri 2019 seisu andmetel ja talasopariibi rühmas 44,9-kuu (95% CI: 37,9; 47,0) ja keemiaravi rühmas 36,8-kuu (95% CI: 34,3; 43,0) mediaankestusega jälgimisperioodi andmetel. a Riskitiheduste suhe põhines stratifitseeritud Coxi regressioonimudelil, milles ainus kaasmuutuja oli ravi (stratifitseerimistegurid: varasemate tsütotoksiliste keemiaraviskeemide arv, kolmiknegatiivsus, anamneesis kesknärvisüsteemi siirded); kogu keemiaraviga võrreldes saadi tulemuseks <1, mis näitab talasopariibi paremust. b Stratifitseeritud logaritmiline astaktest. c OS-i lõpliku analüüsi ajal said 46,3% talasopariibi ja 41,7% keemiaravi rühma randomiseeritud patsientidest edasist ravi plaatinapõhise preparaadiga ning 4,5% talasopariibi ja 32,6% keemiaravi rühma randomiseeritud patsientidest said edasist ravi PARP-i inhibiitoriga. d Tehti mõõdetava haigusega ITT-populatsioonis objektiivse ravivastusega patsientidel. Täieliku ravivastuse määr oli talasopariibi rühmas 5,5% võrreldes 0%-ga keemiaravi rühmas. e RECIST1.1 järgi ei olnud täieliku ravivastuse / osalise ravivastuse kinnitamine vajalik. f Stratifitseeritud CMH analüüs.

Joonis1. EMBRACA uuringu progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad

Lühendid: CI=usaldusvahemik; PFS=progressioonivaba elulemus.

Ravitoime sisemise järjekindluse uurimiseks tehti eelnevalt määratletud alarühmades seeria prognostilistel teguritel ja uuringu alguse näitajatel põhinevaid PFS-i analüüse. Kõigis üksikutes patsientide alarühmades täheldati üldiste tulemustega kooskõlas haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist talasopariibi rühmas (joonis2).

Joonis2. EMBRACA uuringu peamiste alarühmade progressioonivaba elulemuse blobogramm

ITT ja alarühm Patsientide arv Riskitiheduste suhe ja (95% Cl) Kõik randomiseeritud patsiendid (ITT) Hormoonretseptorite olemasolu TNBC kõige viimases biopsias HR+ kõige viimases biopsias Anamneesis KNS-i metastaasid Jah Ei Varasem plaatinapreparaati sisaldav ravi Jah Ei Tsütototoksilise keemiaravi varasemad skeemid aBC korral ≥2 Lühendid: aBC (advanced breast cancer)=kaugelearenenud rinnanäärmevähk; CI=usaldusvahemik; KNS=kesknärvisüsteem; HR+=hormoonretseptor-positiivne; ITT=ravikavatsuslik;PFS=progressioonivaba elulemus; TNBC (triple-negative breast cancer)=kolmiknegatiivne rinnanäärmevähk.

Joonis3. EMBRACA uuringu üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad

Lühendid: CI=usaldusvahemik; OS=üldine elulemus. Esmase analüüsi p-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmiliselastaktestil.

Kastratsioonisuhtes resistentne metastaatiline eesnäärmevähk (mCRPC)

Uuring TALAPRO-2 TALAPRO-2 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles mCRPC-ga patsiendid (N=805) randomiseeriti suhtega1:1 rühma, milles manustati Talzennat 0,5mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis ensalutamiidi annusega 160mg üks kord ööpäevas, ja võrdlusrühma, milles manustati platseebot kombinatsioonis ensalutamiidi annusega 160mg üks kord ööpäevas. Kõik patsiendid said gonadotropiini vabastava hormooni (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) analoogi või neile oli varem tehtud kahepoolne orhiektoomia ja neil pidi olema haigus varasema androgeen-deprivatsioonravi ajal progresseerunud. Lubatud oli varasem abiraterooni-või taksaanipõhine keemiaravi metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi (metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC) vastu. Randomiseerimine stratifitseeriti järgmiselt: 1) varasem abiraterooni-või taksaanipõhine keemiaravi vs.sellise ravi puudumine ja 2) HRR-i geeni mutatsioonide olemasolu või puudumine, mille prospektiivseks analüüsimiseks kasutati kasvajakoe (kasutades diagnostikaseadet FoundationOne CDx) või kasvajast pärineva tsirkuleeriva DNA (circulating tumour DNA, ctDNA) (kasutades diagnostikaseadet FoundationOne Liquid CDx) sekveneerimistjärgmise põlvkonna meetoditega: kasvaja HRR-i geeni mutatsioonidega (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 või RAD51C) patsiendid vs.ilma kasvaja HRR-i geeni mutatsioonideta patsiendidvs.patsiendid, kellel mutatsioonid puudusid või nende esinemine ei olnud teada.

Mõlemas rühmas oli mediaanvanus 71aastat (vahemik 36...91); 62% olid valgenahalised, 31% olid Aasia päritolu ja 2% olid mustanahalised. Enamikul mõlemarühmapatsientidest(66%) oli sooritusvõime ECOG-i järgi0. Enne uuringu algust oli Talzennaga ravitud patsientide hulgas BICR-i hinnangu kohaselt RECIST1.1 järgi mõõdetava haigusega patsientide osakaal 30%. Kakskümmend kaheksa protsenti (28%) patsientidest olidsaanud varem abiraterooni-või taksaanipõhist keemiaravi. Kahekümnel protsendil(20%) olid HRR-i geeni mutatsioonidega kasvajadja 80%-l olid kasvajad, millel HRR-i geeni mutatsioone ei olnud või nende olemasolu või puudumine ei olnud teada.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli BICR-i hinnangu kohaselt radiograafiliselt kindlaks tehtud progressioonivaba elulemus (rPFS), hinnatuna RECIST-i versiooni1.1 ja eesnäärmevähi kliiniliste

uuringute töörühma kriteeriumite3 (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3, PCWG3) (luu) kriteeriumite järgi. OS oli alfaga kontrollitud teisene tulemusnäitaja.

Talzenna ja ensalutamiidi kombinatsiooni puhul näidati BICR-i hinnatud rPFS-i ja OS-i statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseebo ja ensalutamiidi kombinatsiooniga. Uurija hinnatud rPFS oli tundlikkuse analüüsi järgi kooskõlas BICR-i hinnatud rPFS-i tulemusega.

Uuringu TALAPRO-2 efektiivsustulemused on esitatud tabelis7ja8ja joonisel4, 5, 6 ja7.

Tabel7. Efektiivsustulemustekokkuvõte –uuring TALAPRO-2 (mCRPC)* rPFS BICR-i hinnangul Sündmused, arv (%) 151 (37,6) 191 (47,4) Mediaan kuudes (95% CI) NR (27,5; NR) 21,9 (16,6; 25,1)

Riskitiheduste suhe (95% CI)a 0,627 (0,506; 0,777) p-väärtusb p<0,0001 OS Sündmused, arv (%) 211 (52,5) 243 (60,3) Mediaan kuudes (95% CI) 45,8 (39,4; 50,8) 37 (34,1; 40,4) Riskitiheduste suhe (95% CI)a 0,796 (0,661; 0,958) p-väärtusb p=0,0155 Lühendid. BICR=pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamiskomisjon; CI=usaldusvahemik; CSPC=hormoontundlik eesnäärmevähk; HRR=homoloogne rekombinatiivne reparatsioon; mCRPC=kastratsioonisuhtes resistentne metastaatiline eesnäärmevähk; N=patsientide arv; NHT (novel hormone therapy)=uudne hormoonravi; NR (not reached)=ei saavutatud; OS=üldine elulemus; rPFS=radiograafiliselt kindlaks tehtud progressioonivaba elulemus. * rPFS põhinebandmetel seisuga 16.august2022 ja rPFS-i 24,9-kuulise (95% CI: 24,7; 25,3) mediaankestusega jälgimisperioodi andmetel talasopariibi ja ensalutamiidi rühmas ja 24,6-kuulise (95% CI: 22,1; 24,9) mediaankestusega jälgimisperioodi andmetel platseebo ja ensalutamiidi rühmas. OS-i tulemus põhineb andmetelseisuga 3.september2024ja OS-i 52,5-kuulise (95% CI: 49,9; 53,4) mediaankestusega jälgimisperioodi andmetel talasopariibi ja ensalutamiidi rühmas ja OS-i 53,0-kuulise (95% CI: 50,6; 54,0) mediaankestusega jälgimisperioodi andmetel platseebo ja ensalutamiidi rühmas. a Riskitiheduste suhe põhines Coxi võrdeliste riskide mudelil, mille stratifitseerimistegurid olid CSPC varasem ravi NHT-(abirateroon) või taksaanipõhise keemiaraviga (jah või ei) ja HRR-i mutatsiooni olemasolu (puudumine või mittepuudumine/teadmata), tulemus <1 näitab talasopariibi paremust. b. P-väärtused (kahepoolsed) logaritmilisest astaktestist, stratifitseerimistegurid olid CSPC varasem ravi NHT-(abirateroon) või taksaanipõhise keemiaraviga ning HRR-i mutatsiooni olemasolu/puudumine.

OS-i lõpliku analüüsi ajal oli rPFS-i mediaan Talzenna ja ensalutamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel 33,1kuud (95%CI: 27,4; 39,0) ningplatseebo ja ensalutamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel 19,5kuud (95% CI: 16,6; 24,7) (riskitiheduste suhe=0,667;95% CI: 0,551;0,807).

Tabel8. Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte alarühma analüüsi põhjal–uuring TALAPRO-2 (mCRPC)* HRRm N=85 N=82 rPFS BICR-i järgi Sündmused, arv (%) 37 (43,5) 49 (59,7)

Mediaan kuudes (95% CI) 27,9 (16,8; NR). 13,8 (10,9; 19,5) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,424(0,275; 0,653) OS Sündmused, arv (%) 41 (48,2) 55 (67,1)

Mediaan kuudes (95% CI) 45,8(36,4;NR) 30,1(25,6;38,2) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,524(0,348; 0,787) Mitte-HRRm N=207 N=219 rPFS BICR-i järgi Sündmused, arv (%) 73 (35,3) 95 (43,4)

Mediaan kuudes (95% CI) NR (25,8; NR) 22,4 (16,6; NR). Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,695 (0,511; 0,944) OS Sündmused, arv (%) 112 (54,1) 133 (60,7) Mediaan kuudes (95% CI) 45 (34,7; 53,3) 37,4 (31,8; 41,4)

Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,817(0,635; 1,053) BRCAm N=27 N=32 rPFS BICR-i järgi Sündmused, arv (%) 8 (29,6) 22 (68,7) Mediaan kuudes (95% CI) NR (16,8; NR) 11 (7,4; 24,6)

Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,232 (0,101; 0,529) OS Sündmused, arv (%) 14 (51,9) 23 (71,9) Mediaan kuudes (95% CI) 36,9 (24,9; NR) 26,1 (15,2; 35,4) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,556(0,285; 1,085)

Lühendid. BICR=pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamiskomisjon; BRCAm (breast cancer gene mutated)=rinnanäärmevähi muteerunud geen; CI=usaldusvahemik; CSPS=hormoontundlik eesnäärmevähk; ctDNA=kasvajast pärinev tsirkuleeriv DNA; HRRm (homologous recombination repair gene mutated)=homoloogse rekombinatiivse reparatsiooni muteerunud geen; mCRPC=kastratsioonisuhtes resistentne metastaatiline eesnäärmevähk; N=patsientide arv; NHT=uudne hormoonteraapia; NR=ei saavutatud; OS=üldine elulemus; rPFS=radiograafiliselt kindlaks tehtud progressioonivaba elulemus. * Põhineb andmetel seisuga 16.august2022 ja 24,9-kuulise (95% CI:(95% CI: 24.7, 25.3)mediaankestusega jälgimisperioodi andmetel talasopariibi ja ensalutamiidi rühmas ning 24,6-kuulise (95% CI: 22,1; 24,9) mediaankestusega jälgimisperioodi andmetel platseebo ja ensalutamiidi rühmas. OS-i analüüs põhineb andmetel seisuga 3.september2024ja OS-i 52,5-kuulise (95% CI: 49,9; 53,4) mediaankestusega jälgimisperioodi andmetel talasopariibi ja ensalutamiidi rühmas ning OS-i 53,0-kuulise (95% CI: 50,6; 54,0) mediaankestusegajälgimisperioodi andmetel platseebo ja ensalutamiidi rühmas. a. Tuletatud kasvajakoepõhiste prospektiivsete tulemuste põhjal (tulemused olid teada enne randomiseerimist) ja verepõhise ctDNA prospektiivsete tulemuste põhjal (tulemused olid teada enne randomiseerimist).

b Riskitiheduste suhe põhines Coxi võrdeliste riskide mudelil, mille stratifitseerimistegur oli CSPC varasem ravi NHT-(abirateroon) või taksaanipõhise keemiaraviga (jah või ei), tulemus <1 näitab talasopariibi paremust.

OS-i lõpliku analüüsi ajal oli HRRm-i alarühma rPFS-i mediaan Talzenna ja ensalutamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel 27,7kuud (95% CI: 19,3; 38,4) ningplatseebo ja ensalutamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel 13,8kuud (95% CI:10,8; 19,3) (riskitiheduste suhe=0,454;95% CI: 0,305; 0,674); mitte-HRRm-i alarühmasoli rPFS-i mediaan Talzenna ja ensalutamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel 33,2kuud (95% CI: 25,9; 44,2)ningplatseebo ja ensalutamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel 22,1kuud (95% CI: 16,6; 30,4) (riskitiheduste suhe=0,740;95% CI: 0,565;0,969); BRCAm-i alarühmasei saavutatud Talzenna ja ensalutamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel rPFS-i mediaani (95% CI: 16,8; ei saavutatud) ningplatseebo ja ensalutamiidi kombinatsiooni saanud patsientideloli rPFS-i mediaan11kuud (95% CI: 5,9; 13,8) (riskitiheduste suhe=0,259, 95% CI: 0,120;0,558).

Joonis4. rPFS-i ( BICR-i hinnangul) Kaplani-Meieri kõverad –uuring TALAPRO-2 (mCRPC) 100 95%CI (27,5; ei saavutatud)

Lühendid. BICR=pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamiskomisjon;CI=usaldusvahemik; mCRPC=kastratsioonisuhtes resistentne metastaatiline eesnäärmevähk; PFS=progressioonivaba elulemus; rPFS=radiograafiliselt kindlaks tehtud progressioonivaba elulemus.

Joonis5. Eelnevalt määratletudpeamiste alarühmade rPFS-i analüüsi blobogramm –uuring TALAPRO-2(mCRPC)

Lühendid. CI=usaldusvahemik; ctDNA=kasvajast pärinev tsirkuleeriv DNA;E=sündmuste arv; ENZA (enzalutamide)=ensalutamiid; HRR=homoloogne rekombinatiivne reparatsioon;HRRm (homologous recombination repair gene mutated)=homoloogse rekombinatiivse reparatsiooni muteerunud geen;IWRS (Interactive Web Response System)=interaktiivne veebipõhine vastamissüsteem; mCRPC=kastratsioonisuhtes resistentne metastaatiline eesnäärmevähk; N=patsientide arv; NE=ei ole hinnatav/ ei saavutatud; NHT=uudne hormoonravi; PBO=platseebo; PSA=prostataspetsiifiline antigeen; rPFS=radiograafiliselt kindlaks tehtud progressioonivaba elulemus; TALA=talasopariib.

Kõigipatsientide riskitiheduste suhe põhines Coxistratifitseeritudmudelil, milleskasutati stratifitseerimisteguriterandomiseerimisaegseidväärtusi.Kõigi alarühmaderiskitiheduste suhe põhines mittestratifitseeritud Coxi mudelil, mille ainus kaasmuutuja oli ravi. Riskitiheduse tulemus <1 näitab talasopariibi paremust.

HRR olemasolu on tuletatud kasvajapõhiste prospektiivsete tulemuste ja verepõhise ctDNAprospektiivsete tulemuste põhjal.

Joonis6. OS-i Kaplani-Meieri kõverad–uuring TALAPRO-2 (mCRPC)

Lühendid. CI=usaldusvahemik; mCRPC=kastratsiooni suhtes resistentne metastaatiline eesnäärmevähk; OS=üldine elulemus.

Joonis7. Eelnevalt määratletudpeamiste alarühmade OS-ianalüüsi blobogramm –uuring TALAPRO-2 (mCRPC)

Tundlikkusanalüüs N(F) Mediaan (kuud) (95% Cl) p-väärtus Kõik patsiendid 402 (211) / 403 (243) 45,8/37,0 0,796 (0,661;0,958) 0,0155 Gleasoniskoor: <8 117 (56) / 113 (60) 49,0/40,7 0,895 (0,622;1,289) 0,5522 Gleasoni skoor: ≥8 281 (153) / 283 (177) 45,0/35,7 0,769 (0,619;0,955) 0,0174 Staadiumdiagnoosimisel: M0 172 (91) / 185 (111) 45,1/38,8 0,828 (0,627;1,093) 0,1820 Staadiumdiagnoosimisel: M1 226 (118) / 215 (129) 46,6/35,0 0,781 (0,609;1,003) 0,0525 Progresseerumise tüüp uuringusse kaasamise ajal: ainult PSA 193 (89) / 206 (119) 50,8/38,8 0,716 (0,543;0,942) 0,0167 P pr r o o g g r r e e s s s s e e e e r r u u m m i i n se e t k ü o ü o p s u P u S r A in p g r u o s g s r e e k s a se a e s r a u m m is i e se a g j a a l v : õ r i a i d lm io a graafiliselt kinnitatud 150 (93) / 138 (94) 37,2/32,2 0,817 (0,613;1,089) 0,1683 Metastaaside asukoht uuringusse kaasamise ajal: ainult luu 168 (81) / 155 (95) 50,8/35,7 0,676 (0,502;0,910) 0,0093 Metastaaside asukoht uuringusse kaasamise ajal: ainult pehmekude 48 (19) / 57 (25) NE/57,4 0,900 (0,495;1,636) 0,7299 Metastaaside asukoht uuringusse kaasamise ajal: luu ja pehmekude 181 (109) / 187 (121) 34,0/33,7 0,868 (0,670;1,125) 0,2839

HRR: HRRm 85 (40) / 84 (56) 45,8/30,8 0,542 (0,361;0,814) 0,0027 HRR: mitte-HRRm 317 (171) / 319 (187) 45,5/38,3 0,874 (0,711;1,076) 0,2046 Varasem ravi taksaani või NHT-ga IWRS-i järgi: JAH 109 (55) / 110 (74) 45,0/33,9 0,663 (0,467;0,940) 0,0201 Varasem ravi taksaani või NHT-ga IWRS-i järgi: EI 293 (156) / 293 (169) 46,6/38,7 0,853 (0,686;1,060) 0,1512

Lühendid. CI=usaldusvahemik; E=sündmuste arv; ENZA=ensalutamiid; HRR=homoloogne rekombinatiivne reparatsioon; HRRm=homoloogse rekombinatiivse reparatsiooni muteerunud geen; IWRS=interaktiivne veebipõhine vastamissüsteem; mCRPC=kastratsiooni suhtes resistentne metastaatiline eesnäärmevähk; N=patsientide arv; NHT=uudne hormoonravi; OS=üldine elulemus; PSA=prostataspetsiifiline antigeen; TALA=talasopariib. Kõigi patsientide riskitiheduste suhe põhines Coxi stratifitseeritud mudelil, millestratifitseerimistegurid olid randomiseeritud. Kõigi alarühmaderiskitiheduste suhe põhines mittestratifitseeritud Coxi mudelil, mille ainus kaasmuutuja oli ravi. Riskitiheduse tulemus <1 näitab talasopariibi paremust. Protsentuaalsed väärtused on arvutatudiga ravirühma täisanalüüsi kaasatudpatsientide arvu (N) põhjal.

)%( susoäneõt esumelule esidlÜ Riskiga patsientide arv Talasopariib+ensalutamiid Platseebo+ensalutamiid

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama talasopariibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi ja eesnäärmevähi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldiselt suurenes talasopariibi ekspositsioon mitmepäevase manustamise järel kogu annusevahemikus 0,025...2mg proportsionaalselt. 1mg talasopariibi monoteraapia korduva igapäevase manustamise järel rinnanäärmevähiga patsientidele oli plasma kontsentratsiooni ja aja kõvera (area under the plasma concentration-time curve, AUC) geomeetriline keskmine (variatsioonikoefitsiendi % [coefficient of variation, CV%]) ja maksimaalse täheldatud talasopariibi plasmakontsentratsioon (C ) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes vastavalt vahemikus 126(107)ng•hr/ml kuni 208(37)ng•hr/ml ja 11 (90)ng/ml kuni 19(27)ng/ml. Pärast mCRPC-ga patsientidele talasopariibi annuse 0,5mg suukaudset manustamist üks kord ööpäevas kombinatsioonis ensalutamiidiga jäi C tasakaalukontsentratsiooni geomeetriline keskmine (CV%) kõigil visiitidel vahemikku 3,29...3,68ng/ml (45...48%), missarnanes väärtusele 3,53 (61%)ng/ml, mida täheldati nendel rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said talasopariibi monoteraapiat annuses 1mg üks kord ööpäevas. Igapäevase korduva manustamise järel saavutas talasopariib plasmas tasakaalukontsentratsiooni monoteraapia korral 2...3nädala jooksulja samaaegselt ensalutamiidiga manustamise korral ligikaudu 9nädala jooksul. Talasopariibi akumuleerumise suhtarvu mediaan oli monoteraapia korral pärast 1mg annuse korduvat suukaudset manustamist vahemikus 2,3...5,2. Talasopariib on P-gp ja BCRP transporterite substraat. Imendumine Talasopariibi suukaudse manustamise järel oli C -i (T -i) saavutamise mediaanaeg tavaliselt 1...2tundi. Absoluutse biosaadavuse uuringut ei ole inimestel tehtud. Uriiniga eritumise andmete põhjal on absoluutne biosaadavus vähemalt 41% ja imendunud aine osakaal vähemalt 69% (vt „Eritumine“). Arvestades talasopariibi piisavat lahustuvust kogu pH-vahemikus 1...6,8, ei ole oodata maohapet pärssivate ravimite olulist toimet talasopariibi ekspositsioonile. 28% põhiuuringu patsientidest võtsid maohapet pärssivaid ravimeid, peamiselt prootonpumba inhibiitoreid. Toidu mõju Toidu tarbimine vähendas talasopariibi imendumise kiirust, kuid mitte ulatust. Talasopariibi ühekordse suukaudse annuse võtmisel suure rasvasisaldusega ja suure energiasisaldusega toiduga (ligikaudu 827kalorit, 57% rasva) vähenes talasopariibi keskmine C ligikaudu 46%, T -i mediaani saavutamine hilines 1...4tundi, kuid AUC -d see ei mõjutanud. Nende tulemuste põhjal võib Talzennat võtta kas koos toiduga või ilma (vt lõik4.2). Jaotumine Talasopariibi näiline keskmine jaotusruumala (V /F) populatsioonis oli 420l. Invitroseondub talasopariib ligikaudu 74% ulatuses plasmavalkudega ning kontsentratsioonivahemikus 0,01…1µM puudub seondumise sõltuvus kontsentratsioonist.Neeru-ega maksakahjustus ei näi mõjutavat talasopariibi seonduvust valkudega, kuna seoses neerufunktsiooni ega maksafunktsiooni halvenemisega ei täheldatud invivoinimplasmas ilmseid muutusi talasopariibi keskmises seondumata fraktsioonis (F ). u Biotransformatsioon Inimestel on talasopariibi maksametabolism minimaalne. Ühekordse 1mg [14C]-talasopariibi suukaudse annuse manustamise järel ei tuvastatud plasmas olulisi tsirkuleerivaid metaboliite ja talasopariib oli ainus tuvastatud ravimist pärit tsirkuleeriv aine. Uriinist ega roojast ei leitud ühegi metaboliiti, mis individuaalselt moodustaks rohkem kui 10% manustatud annusest.

Talasopariib ei olnud kliiniliselt olulisteskontsentratsioonides invitro tsütokroomi (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ega CYP3A4/5 inhibiitor ega CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 indutseerija.

Invitroei inhibeerinud talasopariib kliiniliselt olulisteskontsentratsioonides ühtegi olulist soole, maksa ega neeru membraanitransporterit (P-gp, BCRP, orgaanilisi anioone transportiv polüpeptiid [organic anion transporting polypeptide, OATP]1B1, OATP1B3, orgaaniliste katioonide transporter [organic cationic transporter, OCT]1, OCT2, orgaaniliste anioonide transporter [organic anion transporter, OAT]1, OAT3, sapisoolade väljutuspump [bile salt export pump,BSEP], mitme ravimi ja toksiinide ekstrusiooni transporter [multidrug and toxin extrusion, MATE]1 ja MATE2-K).

Invitroei inhibeerinud talasopariib kliiniliselt olulisteskontsentratsioonides ühtegi peamist uridiindifosfaatglükuronosüüli transferaasi (UGT) isovormi (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 ja 2B15).

Eritumine

Talasopariibi peamine eritumistee on muutumatu ravimi eritumine neerude kaudu (passiivse filtratsiooni ja aktiivse sekretsiooni teel). Talasopariibi aktiivsel sekretsioonil neerudes osaleb tõenäoliselt P-gp. Talasopariibi keskmine (±standardhälve) terminaalne plasma poolväärtusaeg oli 90(±58)tundi ja populatsiooni keskmine (varieeruvus uuritavate vahel) näiline suukaudne kliirens (CL/F) oli vähiga patsientidel 6,5(31%)l/h. Kuuelnaispatsiendil, kellele manustati [14C]-talasopariibi ühekordne suukaudne annus, tuvastati uriinis ja roojas vastavalt keskmiselt 69% (±8,6%) ja 20% (±5,5%) kogu manustatud radioaktiivsest annusest. Peamine eritumistee oli muutumatu talasopariibi eritumine uriiniga, moodustades 55% manustatud annusest. Roojas tuvastatud muutumatu talasopariib moodustas 14% annusest.

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu ja kehakaal Vanuse (vahemik 18...88aastat), soo (53meest ja 437naist) jakehakaalu (35,7...162kg) mõju hindamiseks talasopariibi farmakokineetikale tehti 490monoteraapiana 1mg talasopariibi üks kord ööpäevas manustanud vähiga patsiendi andmete põhjal populatsiooni FK analüüs. Tulemused on näidanud, et vanusel, sool ja kehakaalul ei olnud kliiniliselt olulisttoimet talasopariibi FK-le.

Rass Populatsiooni FK analüüsi põhjal, millesse oli hõlmatud 490monoteraapiana 1mg talasopariibi üks kord ööpäevas manustanud patsienti, kellest 41olid Aasia ja 449mitte-Aasia päritolu (361valgenahalised, 16mustanahalised, 9muu rassi esindajad ning andmed puudusid 63patsiendi kohta), oli talasopariibi CL/F Aasia päritolu patsientidel kiirem kui mitte-Aasia päritolu patsientidel, mis Aasia patsientidel viis19% väiksema ekspositsioonini(AUC). Lapsed Talasopariibi farmakokineetikat ei ole <18-aastastel patsientidel hinnatud.

Neerukahjustus

Talasopariibi monoteraapia Erinevaraskusastmeneerukahjustusega,kaugelearenenud vähkkasvajaga patsientide FK uuringust saadud andmed näitasid, etpärast talasopariibikorduvat manustamist sagedusegaüks kord ööpäevas suurenes talasopariibi koguekspositsioon (AUC )mõõduka neerukahjustuse (eGFR30kuni<60ml/min) ja raske neerukahjustusega(eGFR<30ml/min)patsientidelvõrreldes normaalse neerufunktsiooniga (eGFR≥90ml/min) patsientidegavastavalt 92% ja 169%. Talasopariibi C suurenes mõõduka ja raske neerukahjustusegapatsientidel võrreldes normaalse max neerufunktsiooniga patsientidega vastavalt 90% ja 107%. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ja mõõduka neerukahjustusega(eGFR60kuni<90ml/min) patsientidel oli talasopariibi ekspositsioon sarnane.

Lisaks, populatsiooni FK analüüsis, mis hõlmas 490patsienti, kellest 132-l oli kerge neerukahjustus (CrCl60ml/min kuni <90ml/min), 33-l oli mõõdukas neerukahjustus (CrCl30ml/min kuni <60ml/min) ja ühel oli raske neerukahjustus (CrCl<30ml/min), oli talasopariibi CL/F kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenenud vastavalt 14% ja 37%ning AUC suurenenud vastavalt17% ja 59%võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (CrCl≥90ml/min) patsientidega. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel ei ole talasopariibi farmakokineetikat uuritud (vt lõik4.2).

Talasopariibi samaaegne manustamine ensalutamiidiga Põhinedes populatsiooni FK analüüsil, mis hõlmas 412mCRPC-ga patsienti, kellele manustati talasopariibi samaaegselt ensalutamiidiga, oli 152patsiendil kerge neerukahjustus (CrCl 60ml/min kuni<90ml/min), 72patsiendil oli mõõdukas neerukahjustus (CrCl 30ml/minkuni<60ml/min) ja 2patsiendil oli raske neerukahjustus (CrCl <30ml/min). Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel täheldatuga vähenes talasopariibi eeldatav CL/F kergejamõõduka neerukahjustusega patsientidel vastavalt 8,0%ja27,1%, misvastab AUC suurenemisele vastavalt 9%ja37%. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel ei ole talasopariibi farmakokineetikat uuritud (vt lõik4.2).

Maksakahjustus

Talasopariibi monoteraapia Populatsiooni farmakokineetika analüüsis, mis hõlmas 490monoteraapiana 1mg talasopariibi üks kord ööpäevas manustanud patsienti, kellest 118-l oli kerge maksakahjustus (üldbilirubiin ≤1,0×ULN ja ASAT >ULN või üldbilirubiin >1,0...1,5×ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus), ei mõjutanud kerge maksakahjustus talasopariibi FK-d. Talasopariibi FK-tuuriti FK uuringusnormaalse maksafunktsiooniga, kerge maksakahjustusega, mõõduka maksakahjustusega(üldbilirubiin >1,5…3,0×ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus) või raske maksakahjustusega (üldbilirubiin >3,0×ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus) patsientidel. Selle FK uuringu andmetel põhinev populatsiooni FK analüüs näitas, et kerge, mõõdukas ega raske maksakahjustus ei avaldanud olulist mõju talasopariibi FK-le(vt lõik4.2).

Talasopariibi samaaegne manustamine ensalutamiidiga Ensalutamiidiga kombinatsioonismanustamisel ei olemõõduka ja raske maksakahjustusega patsientideltalasopariibi FK-d uuritud(vt lõik4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus

Talasopariibiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbiviidud.

Genotoksilisus Talasopariib ei olnud bakteriaalse pöördmutatsiooni (Amesi) analüüsis mutageenne. Talasopariib oli inimese perifeerse vere lümfotsüütide invitrokromosoomiaberratsioonide analüüsis ja kliiniliselt olulistesannustessarnase ekspositsiooni korral rottide luuüdi mikrotuuma invivoanalüüsis klastogeenne. See klastogeensus ühtib talasopariibi primaarsest farmakoloogilisest toimest tingitud genoomse ebastabiilsusega, näidates genotoksilisuse potentsiaali inimestel.

Korduvtoksilisus

Rottidel ja koertel tehtud korduvtoksilisuse uuringutes leiti subterapeutilise ekspositsiooni juures peamiste tulemustena luuüdi hüpotsellulaarsus koos vereloomerakkude arvu annussõltuva vähenemisega, lümfoidkoe vähenemine mitmetes elundites ning munandite, munandimanuste ja seemnetorukeste atroofia ja/või degeneratsioon. Suurema ekspositsiooni juures leiti lisaks annussõltuv apoptoosi/nekroosi suurenemine seedetraktis, maksas ja munasarjas. Enamik histopatoloogilisi muutusi olid üldiselt pöörduvad, kuigi munandite muutused olid 4nädalat pärast manustamise lõpetamist osaliselt pöörduvad. Need toksilisuse tulemused ühtivad talasopariibi farmakoloogilliste toimete ja kudedesse jaotuvuse mustriga.

Arengutoksilisus

Rottidel tehtud embrüofetaalse arengu uuringus põhjustas talasopariib embrüofetaalset surma, loote väärarendeid (silmamuna depressioon, väike silm, rinnaku osade lõhestumine, lülikaare fusioon lülisamba kaelaosas) ja luude struktuurseid muutuseid emaslooma sellise süsteemse AUC ekspositsiooni juures, mis on ligikaudu 0,09-kordne ekspositsioon inimestel soovitatava annuse korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga (mikrokristalliline tselluloos ja ränidioksiid)

0,1mg kapsli kest

Hüpromelloos Titaandioksiid (E171)

0,25mg kapsli kest

Hüpromelloos Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

0,35mg kapsli kest

Hüpromelloos Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

0,5mg kapsli kest

Hüpromelloos Punaneraudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) 1mg kapsli kest

Hüpromelloos Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

Trükivärv

Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Ammooniumhüdroksiid (E527) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Talzenna 0,1mg kõvakapslid

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel induktsioonkuumutatud katte ja polüpropüleenist sulguriga. Pakendi suurus: karp, milles on 30kapsliga HDPE-pudel.

Talzenna 0,25mg kõvakapslid

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel induktsioonkuumutatud katte ja polüpropüleenist sulguriga. Pakendi suurus: karp, milles on 30kapsliga HDPE-pudel.

Polüvinüülkloriidist/polüvinülideenkloriidist (PVC/PVdC) üksikannuseline blister koos eemaldatava alumiiniumfooliumist kattega. Pakendi suurused: karp, mis sisaldab 30×1kapslit või 60×1kapslit või 90×1kapslit üksikannuselises blistris.

Talzenna 0,35mg kõvakapslid

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel induktsioonkuumutatud katte ja polüpropüleenist sulguriga. Pakendi suurus: karp, milles on 30kapsliga HDPE-pudel.

Talzenna 0,5mg kõvakapslid

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel induktsioonkuumutatud katte ja polüpropüleenist sulguriga. Pakendi suurus: karp, milles on 30kapsliga HDPE-pudel. Talzenna 1mg kõvakapslid

Suure tihedadusega polüetüleenist (HDPE) pudel induktsioonkuumutatud katte ja polüpropüleenist sulguriga. Pakendi suurus: karp, milles on 30kapsliga HDPE-pudel.

Polüvinüülkloriidist/polüvinülideenkloriidist (PVC/PVdC) üksikannuseline blister koos eemaldatava alumiiniumfooliumist kattega. Pakendi suurus: karp, mis sisaldab 30×1kapslit üksikannuselises blistris.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Talzenna 0,1mg kõvakapslid

EU/1/19/1377/007

Talzenna 0,25mg kõvakapslid

EU/1/19/1377/001 EU/1/19/1377/002 EU/1/19/1377/003 EU/1/19/1377/004

Talzenna 0,35mg kõvakapslid

EU/1/19/1377/008

Talzenna 0,5mg kõvakapslid

EU/1/19/1377/009

Talzenna 1mg kõvakapslid

EU/1/19/1377/005 EU/1/19/1377/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuni 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:15. aprill 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Excella GmbH & Co. KG Nürnberger Str. 12 90537 Feucht Saksamaa

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 0,1mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,1mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/007 (30kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Talzenna 0,1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 0,1mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,1mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/007 (30kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 0,25mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,25mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/001 (30kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

talzenna 0,25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 0,25mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,25mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.Neelake alla tervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/001 (30kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 0,25mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,25mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30×1kapsel 60×1kapsel 90×1kapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/002 (30kõvakapslit) EU/1/19/1377/003 (60kõvakapslit) EU/1/19/1377/004 (90kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

talzenna 0,25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 0,25mg kõvakapslid talasopariib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 0,35mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,35mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/008 (30kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

talzenna 0,35mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 0,35mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,35mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EESTVARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/008 (30kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 0,5mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,5mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/009 (30kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

talzenna 0,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 0,5mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 0,5mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/009 (30kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 1mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 1mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/005 (30kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

talzenna 1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 1mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 1mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.Neelake alla tervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/005 (30kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 1mg kõvakapslid talasopariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab talasopariibtosilaati, mis vastab 1mg talasopariibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 30×1kapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1377/006 (30kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

talzenna 1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talzenna 1mg kõvakapslid talasopariib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU