ATC Kood: L04AC13

Toimeaine: iksekizumab

Tootja: Eli Lilly And Co (Ireland) Limited

Artikli sisukord

Lehekülg 5 / 5

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Taltz 40 mg süstelahus süstlis Taltz 80 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iksekizumab on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Taltz 40 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 40 mg iksekizumabi 0,5 ml-s.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

1 ml lahust sisaldab 0,30 mg polüsorbaat 80.

Taltz 80 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 80 mg iksekizumabi 1 ml-s.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

1 ml lahust sisaldab 0,30 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)

Lahus on selge ja värvitu kuni kergelt kollakas pH-ga mitte alla 5,2 ja mitte üle 6,2 ning osmolaalsusega mitte alla 235 mOsm/kg ja mitte üle 360 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

Taltz on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanutel, kes vajavad süsteemset ravi.

Naastuline psoriaas lastel

Taltz on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks lastel alates 6 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 25 kg ning noorukitel, kes vajavad süsteemset ravi.

Psoriaatiline artriit

modifitseeriva antireumaatilise ravimi kasutamisel või kellel esineb nende suhtes talumatus (vt lõik 5.1). Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit (radiograafilise leiuga aksiaalne spondüloartriit) Taltz on näidustatud aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskaskasvanud patsientidel, kes ei ole konventsionaalse raviga saavutanud piisavat ravivastust.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit Taltz on näidustatud aktiivse radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi raviks täiskaskasvanud patsientidel, kellel esineb objektiivsete põletikunäitajate tõus C-reaktiivse valgu ja/või magnetresonantstomograafia alusel ning kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel.

Juveniilne idiopaatiline artriit (JIA)

Juveniilne psoriaatiline artriit (JPsA) Taltz manustatuna üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse JPsA raviks patsientidel alates 6 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 25 kg, kes ei ole konventsionaalse raviga saavutanud piisavat ravivastust või kes ei talu konventsionaalset ravi.

Entesiidiga seotud artriit (ERA) Taltz manustatuna üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse ERA raviks patsientidel alates 6 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 25 kg, kes ei ole konventsionaalse raviga saavutanud piisavat ravivastust või kes ei talu konventsionaalset ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimit kasutatakse haiguste, mille puhul selle kasutamine on näidustatud, diagnoosimise ja ravi kogemusega arsti järelvalve ja juhendamise all.

Annustamine

Naastuline psoriaas täiskasvanutel Soovitatav annus on 160 mg subkutaanse süstena 0-nädalal, seejärel 80 mg 2., 4., 6., 8., 10. ja 12. nädalal, seejärel jätkatakse säilitusannusega 80 mg iga 4 nädala järel (Q4W).

Naastuline psoriaas lastel (6-aastastel ja vanematel) Alla 6 aasta vanuste laste kohta efektiivsus- ja ohutusandmed puuduvad (vt lõik 5.1). Olemasolevad andmed ei toeta annustamist alla 25 kg kehakaalu puhul. Soovitatav annus, mis manustatakse lastele subkutaanse süstena, põhineb järgmistel kehakaalu kategooriatel:

Lapse kehakaal Soovitatav algannus (0-nädal) Soovitatav annus, mis manustatakse Üle 50 kg 160 mg (kaks 80 mg süstet) 80 mg 25…50 kg 80 mg 40 mg

Lastele, kellele määratud annus on 80 mg, võib Taltz’i manustada otse süstlist.

Kui 40 mg süstel ei ole saadaval, peab alla 80 mg annused ette valmistama tervishoiutöötaja. Iksekizumabi 40 mg annuste ettevalmistamise juhised vt lõik 6.6.

Taltz’i ei soovitata kasutada lastel kehakaaluga alla 25 kg. Lapse kehakaal tuleb registreerida ning enne annustamist regulaarselt üle kontrollida.

Psoriaatiline artriit Soovitatav annus on 160 mg subkutaanse süstena 0-nädalal, seejärel 80 mg iga 4 nädala järel. Psoriaatilise artriidiga patsientide puhul, kellel esineb samaaegselt mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas, on soovitatav raviskeem sama nagu naastulise psoriaasi puhul. Aksiaalne spondüloartriit (radiograafilise leiuga ja leiuta) Soovitatav annus on 160 mg subkutaanse süstena 0-nädalal, seejärel 80 mg iga 4 nädala järel (lisateave vt lõik 5.1).

Juveniilne idiopaatiline artriit (alates 6 aasta vanusest) Juveniilne psoriaatiline artriit või entesiidiga seotud artriit Alla 6-aastaste laste kohta efektiivsus- ja ohutusandmed puuduvad (vt lõik 5.1). Olemasolevad andmed ei toeta annustamist alla 25 kg kehakaalu puhul.

Soovitatav annus, mis manustatakse lastele subkutaanse süstena, põhineb järgmistel kehakaalu kategooriatel:

Lapse kehakaal Soovitatav algannus (0-nädal) Soovitatav annus, mis manustatakse Üle 50 kg 160 mg (kaks 80 mg süstet) 80 mg 25…50 kg 80 mg 40 mg

Lastele, kellele määratud annus on 80 mg, võib Taltz’i manustada otse süstlist.

Kui 40 mg süstel ei ole saadaval, peab väiksemad kui 80 mg annused ette valmistama tervishoiutöötaja. Taltz 40 mg ettevalmistamise juhised vt lõik 6.6.

Taltz’i ei soovitata kasutada lastel kehakaaluga alla 25 kg. Lapse kehakaal tuleb registreerida ning enne annustamist regulaarselt üle kontrollida.

Kõigi näidustuste puhul (naastuline psoriaas täiskasvanutel ja lastel, psoriaatiline artriit, aksiaalne spondüloartriit, juveniilne idiopaatiline artriit, sealhulgas juveniilne psoriaatiline artriit ja entesiidiga seotud artriit) tuleb ravi lõpetamist kaaluda juhul, kui pärast 16- kuni 20-nädalast ravi ei ole ravivastust tekkinud. Mõnede osalise ravivastuse saavutanud patsientide seisund võib veelgi paraneda jätkates ravi pärast 20ndat nädalat.

Patsientide erirühmad

Eakad ≥ 65-aastastel isikutel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Üle 75-aastaste isikute kohta on piiratud andmed.

Neeru- või maksakahjustus Taltz’i ei ole nendes patsiendirühmades uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda.

Lapsed

Naastuline psoriaas ja juveniilne idiopaatiline artriit (juveniilne psoriaatiline artriit või entesiidiga seotud artriit) lastel (kehakaaluga alla 25 kg ja vanuses alla 6 aasta) Puudub Taltz’i asjakohane kasutus lastel kehakaaluga alla 25 kg ja vanuses alla 6 aasta mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi ja juveniilse idiopaatilise artriidi, sealhulgas juveniilse psoriaatilise artriidi või entesiidiga seotud artriidi ravis.

Manustamisviis

Subkutaanne kasutamine.

Taltz on subkutaanseks süstimiseks. Süstekohti võib muuta. Võimalusel tuleb vältida süstekohtadena nahapiirkondi, millel esineb psoriaasikahjustus. Lahust/süstalt ei tohi raputada. Pärast asjakohast subkutaanse süstetehnika omandamist võib patsient ise endale Taltz’i süstida, kui tervishoiutöötaja peab seda sobivaks. Arst peab tagama patsiendi asjakohase jälgimise. Üldised manustamisjuhised on toodud pakendi infolehes ja kasutusjuhendis.

Kui 40 mg süstel ei ole saadaval, tohib alla 80 mg annuseid, mis tuleb eraldi ette valmistada, manustada ainult tervishoiutöötaja.

Ravimpreparaadi ettevalmistamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Tõsine ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos, vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Ravi Taltz’iga on seostatud infektsioonide suurenenud esinemisega, nt ülemiste hingamisteede infektsioonid, suuõõne kandidiaas, konjunktiviit ja tinea infektsioonid (vt lõik 4.8).

Taltz’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on kliiniliselt oluline krooniline infektsioon või anamneesis korduvad infektsioonid. Patsiente tuleb juhendada, et infektsioonile viitavate nähtude või sümptomite tekkimisel tuleb pöörduda arsti poole. Infektsiooni tekkimisel tuleb patsienti hoolega jälgida ja ravi Taltz’iga katkestada, kui patsient ei reageeri tavaravile või kui infektsioon muutub tõsiseks. Ravi Taltz’iga ei tohi taasalustada enne kui infektsioon on välja ravitud.

Taltz’i ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga (TB) patsientidele. Latentse TB-ga patsientidel tuleb enne Taltz’iga ravi alustamist kaaluda tuberkuloosivastast ravi. Ülitundlikkus

Teatatud on tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, sh mõned anafülaksia, angioödeemi, urtikaaria juhud ja harva esinenud hilistüüpi (10…14 päeva pärast süsti) tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide juhud, sealhulgas levinud urtikaaria, düspnoe ja kõrged antikehade tiitrid. Tõsise ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb Taltz’i manustamine koheselt katkestada ja alustada sobiva raviga.

Põletikuline soolehaigus (sealhulgas Crohni tõbi ja haavandiline koliit)

Iksekizumabi kasutamisel on teatatud põletikulise soolehaiguse tekkest või selle ägenemisest (vt lõik 4.8). Iksekizumabi ei ole soovitatav kasutada põletikulise soolehaigusega patsientidel. Kui

patsiendil tekivad põletikulise soolehaiguse nähud ja sümptomid või olemasoleva põletikulise soolehaiguse ägenemine, tuleb ravi iksekizumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi. Vaktsineerimine

Elusvaktsiine ei tohi kasutada samaaegselt Taltz’iga. Ravivastuse kohta elusvaktsiinidega vaktsineerimisel ei ole andmeid; ravivastuse kohta inaktiivsete vaktsiinidega on ebapiisavad andmed (vt lõik 5.1).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes 40 mg annuses ja ühes 80 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Polüsorbaat Ravim sisaldab 0,15 mg polüsorbaat 80 ühes 40 mg süstlis, mis vastab 0,30 mg/ml. Ravim sisaldab 0,3 mg polüsorbaat 80 ühes 80 mg süstlis, mis vastab 0,30 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Naastulise psoriaasi uuringutes ei ole hinnatud Taltz’i ohutust manustamisel koos teiste immunomodulaatoritega või fototeraapiaga.

Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal ei mõjutanud suukaudsete kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd), sulfasalasiini või metotreksaadi samaaegne manustamine iksekizumabi kliirensit.

Tsütokroom P450 substraadid

Koostoime uuringu tulemused mõõduka kuni raske psoriaasiga patsientidel näitasid, et iksekizumabi manustamine 12 nädala vältel koos ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 (st midasolaam), CYP2C9 (st varfariin), CYP2C19 (st omeprasool), CYP1A2 (st kofeiin) või CYP2D6 (st dekstrometorfaan) vahendusel, ei avalda kliiniliselt olulist mõju nende ravimite farmakokineetikale.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljakas eas naised Viljakas eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 10 nädalat pärast ravi kasutama efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus

Iksekizumabi kasutamise kohta rasedatel on piiratud andmed. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav vältida Taltz’i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas iksekizumab eritub rinnapiimaga või imendub pärast sisse võtmist süsteemselt. Makaakidel (cynomolgus) eritub iksekizumab siiski väikestes kogustes piimaga. Otsuse tegemisel, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi Taltz’iga, tuleb arvestada imetamise kasu lapsele ja Taltz’iga ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Iksekizumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Taltz ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid süstekoha reaktsioonid (15,5 %) ja ülemiste hingamisteede infektsioonid (16,4 %) (peamiselt nasofarüngiit).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedamast. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks kasutati iga kõrvaltoime jaoks vastavat sageduse määratlust, mis põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Taltz’iga on pimendatud ja avatud kliinilistes uuringutes ravitud kokku 8956 naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi, aksiaalse spondüloartriidi ja teiste autoimmuunhaigustega patsienti. Nendest 6385 patsienti said ravi Taltz’iga vähemalt ühe aasta jooksul, mis annab täiskasvanutel kumulatiivseks ravi kestuseks 19 833 patsiendiaastat ja 196 lapsel kumulatiivselt 343 patsiendiaastat.

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Ülemiste hingamisteede Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Neutropeenia, Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Angioödeem Respiratoorsed, rindkere ja Sage Orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Iiveldus Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Urtikaaria, kahjustused lööve,

Üldised häired ja Väga sage Süstekoha reaktsioonida manustamiskoha reaktsioonid a Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Süstekoha reaktsioonid Kõige sagedamini täheldatud süstekoha reaktsioon oli punetus ja valu. Need reaktsioonid olid peamiselt kerged kuni mõõdukad ega põhjustanud Taltz’iga ravi katkestamist. Täiskasvanute naastulise psoriaasi uuringutes esines süstekoha reaktsioone sagedamini < 60 kg kehakaaluga isikutel võrreldes ≥ 60 kg kehakaaluga isikutega (25 % vs. 14 % Q2W ja Q4W kombineeritud rühmades). Psoriaatilise artriidi uuringutes esines süstekoha reaktsioone sagedamini isikutel kehakaaluga < 100 kg võrreldes ≥ 100 kg kaaluvate isikutega (24 % vs. 13 % Q2W ja Q4W kombineeritud rühmades). Aksiaalse spondüloartriidi uuringutes esines süstekoha reaktsioone sarnase esinemissagedusega < 100 kg ja ≥ 100 kg kehakaaluga patsientidel (14 % vs. 9 % Q2W ja Q4W kombineeritud rühmades) Süstekoha reaktsioonide suurema esinemissageduse tõttu Q2W ja Q4W kombineeritud rühmades ei suurenenud ravi katkestamise sagedus naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi ega aksiaalse spondüloartriidi uuringutes.

Ülalkirjeldatud tulemused on saadud Taltz’i algse ravimvormi kasutamisel. Ühepoolselt pimendatud randomiseeritud ristuva ülesehitusega uuringus, kus osales 45 tervet isikut ja võrreldi algset ravimvormi muudetud tsitraadivaba ravimvormiga, saadi tsitraadivaba ravimvormi kasutamisel statistiliselt oluliselt väiksemad visuaalse analoogskaala (VAS) valuskoorid kui algse ravimvormi puhul süstimise ajal (LS keskmise VAS skoori erinevus -21,69) ja 10 minutit pärast süstimist (LS keskmise VAS skoori erinevus -4,47).

Suurem osa infektsioonidest olid mittetõsised ja kerge kuni mõõduka raskusega, millest suuremal osal juhtudest ei olnud vaja ravi katkestada. Tõsised infektsioonid esinesid 13 (0,6 %) Taltz’iga ravitud patsiendil ja 3 (0,4 %) platseeboga ravitud patsiendil (vt lõik 4.4). Terve raviperioodi jooksul teatati infektsioonidest 52,8 % Taltz’iga ravitud patsientidest (46,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Tõsistest infektsioonidest teatati 1,6 % Taltz’iga ravitud patsientidel (1,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta).

Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes täheldatud infektsioonide esinemissagedus oli sarnane naastulise psoriaasi ja aksiaalse spondüloartriidi uuringutes täheldatuga, välja arvatud kõrvaltoimete gripi ja konjunktiviidi esinemissagedus, mis oli psoriaatilise artriidiga patsientide seas sage.

Neutropeenia ja trombotsütopeenia laboratooorne määramine Naastulise psoriaasi uuringutes tekkis 9 %-l Taltz’i saanud patsientidest neutropeenia. Enamikul juhtudest oli vere neutrofiilide arv ≥ 1000 rakku/mm3. Sellised neutropeenia tasemed võivad olla püsivad, kõikuvad või mööduvad. 0,1 %-l Taltz’iga ravitud patsientidest oli neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm3. Üldiselt ei põhjustanud neutropeenia esinemine ravi katkestamist Taltz’iga. 3 %-l Taltz’iga ravitud patsientidest oli trombotsüütide tavapärase arvu muutus algtasemest < 150 000 trombotsüüdi rakku/mm3 kuni ≥ 75 000 rakku/mm3. Trombotsütopeenia võib olla püsiv, kõikuv või mööduv.

Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes on neutropeenia ja trombotsütopeenia esinemissagedus sarnane naastulise psoriaasi ja aksiaalse spondüloartriidi uuringutes täheldatuga.

ravitud patsientidest kinnitati siiski neutraliseerivate antikehade seotust ravimi madala kontsentratsiooni ja kliinilise ravivastuse nõrgenemisega. Kuni 52 nädala jooksul Taltz’i soovitatud annustega ravitud psoriaatilise artriidiga patsientidest ligikaudu 11%-l tekkisid ravimivastased antikehad, millest suurem osa oli madala tiitriga, ning ligikaudu 8%-l esinesid kinnitatud neutraliseerivad antikehad. Ei täheldatud selget seost neutraliseerivate antikehade olemasolu ja toime vahel ravimi kontsentratsioonile või efektiivsusele.

Taltz’i soovitatud annustega kuni 12 nädala jooksul ravitud psoriaasiga lastest 21-l (18%) tekkisid ravimivastased antikehad, mille tiiter oli ligikaudu pooltel juhtudel madal, ning 5 patsiendil (4%) esinesid kinnitatud neutraliseerivad antikehad, mida seostatakse madalate ravimikontsentratsioonidega. Puudus seos kliinilise ravivastuse või kõrvaltoimetega.

Taltz’i soovitatud annustega kuni 16 nädala jooksul ravitud radiograafilise leiuga aksiaalse spondüloartriidiga patsientidest 5,2%-l tekkisid ravimivastased antikehad, mille tiiter oli enamasti madal, ning 1,5%-l (3 patsienti) esinesid neutraliseerivad antikehad (NAb). Nimetatud 3 patsiendi NAb-positiivsetes proovides oli iksekizumabi kontsentratsioon madal ning ükski neist patsientidest ei saavutanud ASAS40 ravivastust. Taltz’i soovitatud annustega kuni 52 nädala jooksul ravitud radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidest 8,9%-l tekkisid ravimivastased antikehad, mille tiiter oli kõigil juhtudel madal; ühelgi patsiendil ei esinenud neutraliseerivaid antikehi. Ei täheldatud selget seost ravimivastaste antikehade olemasolu ja ravimi kontsentratsiooni, efektiivsuse või ohutuse vahel.

Kuni 104 nädala jooksul iksekizumabi soovitatud annustega ravitud juveniilse idiopaatilise artriidiga (juveniilne psoriaatiline artriit või entesiidiga seotud artriit) patsientide seas tekkisid 18 patsiendil (22,8 %) ravimivastased antikehad, mille tiiter oli kõigil juhtudel madal kuni keskmine. Ravimivastaste antikehade olemasolu ja ravimi kontsentratsiooni, efektiivsuse või ohutuse vahel selget seost ei täheldatud.

Immunogeensuse ja raviga seotud kõrvaltoimete vahelist seost ei ole ühegi näidustuse puhul selgelt kindlaks tehtud.

Lapsed

Iga 4 nädala järel Taltz’iga ravitud naastulise psoriaasiga lastel täheldatud ohutusprofiil on kooskõlas naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel täheldatuga, välja arvatud konjunktiviit, gripp ja urtikaaria, mille esinemissagedus oli sage. Põletikulist soolehaigust täheldati samuti sagedamini lastel, kuigi seda esines siiski aeg-ajalt. Laste kliinilises uuringus esines 12-nädalase platseebokontrolliga perioodi jooksul Crohni tõbe 0,9%-l patsientidest Taltz’i rühmas ja 0%-l platseeborühmas. Crohni tõbi tekkis kokku 4-l Taltz’iga ravitud isikul (2,0%) laste kliinilise uuringu kombineeritud platseebokontrolliga perioodi ja säilitusravi perioodi jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidi (juveniilne psoriaatiline artriit või entesiidiga seotud artriit) avatud kliinilises uuringus lastel, kes said iksekizumabi soovitatud annust subkutaanse süstena, olid täheldatud kõrvaltoimed kooskõlas iksekizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga ohutusalases koondandmestikus, mis põhineb laste naastulise psoriaasi näidustusel ja samuti täiskasvanute mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja aksiaalse spondüloartriidi näidustustel, erandiks gripi (sage), riniidi (sage) ja konjunktiviidi (sage) esinemissagedused.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa), kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida mistahes kõrvaltoimete sümptomite suhtes ning koheselt alustada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC13

Toimemehhanism

Iksekizumab on IgG4 monoklonaalne antikeha, mis seondub kõrge afiinsusega (< 3 pM) ja selektiivselt interleukiin-17A-ga (nii IL-17A kui IL-17A/F). IL-17A suurenenud kontsentratsioonid on kaasatud psoriaasi patogeneesi, soodustades keratinotsüütide proliferatsiooni ja aktivatsiooni, ning samuti psoriaatilise artriidi ja aksiaalse spondüloartriidi patogeneesi, põhjustades erosiivse luukahjustuse ja patoloogilise uue luu moodustumiseni viiva põletiku teket. IL-17A neutraliseerimine iksekizumabi poolt inhibeerib neid toimeid. Iksekizumab ei seondu IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E või IL-17F liganditega.

In vitro seondumise katsed kinnitasid, et iksekizumab ei seondu inimese Fcγ retseptoritega I, IIa ja IIIa või täiendava ühendiga C1q.

Farmakodünaamilised toimed

Iksekizumab moduleerib bioloogilist vastust, mida indutseerib või reguleerib IL-17A. Tuginedes I faasi uuringus saadud psoriaatilise naha biopsia andmetele esines annusest sõltuv trend epidermise paksuse, prolifereeruvate keratinotsüütide arvu, T-rakkude ja dendriitiliste rakkude arvu vähenemisele, aga ka lokaalsete põletikumarkerite sisalduse vähenemisele 43. päevaks võrreldes algväärtusega. Iksekizumabiga ravi otsene tagajärg on punetuse, induratsiooni ja ketenduse vähenemine psoriaasikolletes. On näidatud, et iksekizumab alandab (1 ravinädala jooksul) põletikunäitaja C-reaktiivse valgu taset.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Naastuline psoriaas täiskasvanutel

iksekizumabi saama randomiseeritud patsiendid, kes olid sPGA (0,8) mitte-reageerijad, said kuni 48 nädala jooksul iksekizumabi. Lisaks hinnati kõigis kolmes uuringus pikaajalist efektiivsust ja ohutust kuni kokku 5 aasta jooksul patsientidel, kes osalesid uuringus kogu selle kestuse vältel.

64 % patsientidest olid varem saanud süsteemset ravi (bioloogilist, tavaravi või psoraleeni ja ultraviolett A (PUVA)), 43,5 % eelnevat fototeraapiat, 49,3 % eelnevat süsteemset tavaravi ja 26,4 % eelnevat bioloogilist ravi. 14,9 % olid saanud vähemalt ühte anti-TNF alfa ainet ja 8,7 % anti-IL-12/IL-23. 23,4 %-l patsientidest oli lähtemomendil anamneesis psoriaatiline artriit. Kõigis kolmes uuringus oli kaasuv esmane tulemusnäitaja patsientide osakaal, kes saavutasid PASI 75 ravivastuse (psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeks) ja sPGA „0“ (“puhas”) või „1“ (“peaaegu puhas”) ravivastuse 12. nädalal, võrreldes platseeboga. PASI keskmine algväärtus oli vahemikus 17,4 kuni 18,3; 48,3 % kuni 51,2 %-l patsientidest oli sPGA algväärtuse skoor raske või väga raske ja keskmine ravieelne sügeluse numbriline skaala (sügeluse NRS) vahemikus 6,3 kuni 7,1.

Kliiniline ravivastus 12. nädalal UNCOVER-1 uuringus randomiseeriti 1296 patsienti (1:1:1) pärast 160 mg algannust 12 nädalaks saama kas platseebot või iksekizumabi (80 mg iga kahe või nelja nädala järel [Q2W või Q4W]).

Tabel 2. Efektiivsuse tulemused UNCOVER-1 uuringus 12. nädalal

Tulemusnäitajad sPGA “0” (puhas) või “1” 14 (3,2) 330 (76,4)a 354 (81,8)a 73,1 (68,8; 77,5) 78,5 (74,5; 82,5) (peaaegu puhas) sPGA “0” (puhas) PASI 75 ravivastus PASI 90 ravivastus PASI 100 ravivastus Sügeluse NRS vähenemine ≥ 4b Lühendid: N =patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis Märkus: puuduvate andmetega patsiendid arvati mittevastanute hulka a p < 0,001 võrreldes platseeboga b Patsiendil sügeluse NRS ≥ 4 lähtemomendil: platseebo N = 374, iksekizumab 80 mg Q4W N = 379, iksekizumab 80 mg Q2W N = 391 UNCOVER-2 uuringus randomiseeriti 1224 patsienti (1:2:2:2) pärast 160 mg algannust 12 nädalaks saama kas platseebot või iksekizumabi (80 mg iga kahe või nelja nädala järel [Q2W või Q4W]) või etanertsepti 50 mg kaks korda nädalas.

Tabel 3. Efektiivsuse tulemused UNCOVER-2 uuringus 12. nädalal

Tulemus- Etanertsept näitajad Platseebo 50 mg kaks (N = 168) korda nädalas sPGA “0” (puhas) või 70,5 (65,3; 80,8 (76,3; 4 (2,4) 253 (72,9)a,b 292 (83.2)a,b 129 (36,0)a “1” (peaaegu 75,7) 85,4) puhas) sPGA “0” 31,7 (26,6; 41,3 (36,0; 1 (0,6) 112 (32,3)a,b 147 (41,9)a,b 21 (5,9)c (puhas) 36,7) 46,6) PASI 75 75,1 (70,2; 87,4 (83,4; 4 (2,4) 269 (77,5)a,b 315 (89,7)a,b 149 (41,6)a ravivastus 80,1) 91,3) PASI 90 59,1 (53,8; 70,1 (65,2; 1 (0,6) 207 (59,7)a,b 248 (70,7)a,b 67 (18,7)a ravivastus 64,4) 75,0) PASI 100 30,2 (25,2; 39,9 (34,6; 1 (0,6) 107 (30,8)a,b 142 (40,5)a,b 19 (5,3)c ravivastus 35,2) 45,1) Sügeluse NRS vähenemine 19 (14,1) 225 (76,8)a,b 258 (85,1)a,b 177 (57,8)a ≥ 4d Lühendid: N =patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis Märkus: puuduvate andmetega patsiendid arvati mittevastanute hulka a p < 0,001 võrreldes platseeboga b p < 0,001 võrreldes etanertseptiga c p < 0,01 võrreldes platseeboga d Patsiendil sügeluse NRS ≥ 4 lähtemomendil: platseebo N = 135, iksekizumab 80 mg Q4W N = 293, iksekizumab 80 mg Q2W N = 303, etanertsept N = 306 UNCOVER-3 uuringus randomiseeriti 1346 patsienti (1:2:2:2) pärast 160 mg algannust 12 nädalaks saama kas platseebot või iksekizumabi (80 mg iga kahe või nelja nädala järel [Q2W või Q4W]) või etanertsepti 50 mg kaks korda nädalas.

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused UNCOVER-3 uuringus 12. nädalal

Tulemus- näitajad Platseebo Iksekizumab Iksekizumab (N = 193) 80 mg Q4W 80 mg Q2W sPGA “0” (puhas) või 68,7 (63,1; 73,8 (68,5; 13 (6,7) 291 (75,4)a,b 310 (80,5)a,b 159 (41,6)a “1” (peaaegu 74,2) 79,1) puhas) sPGA“0” 36,0 (31,2; 40,3 (35,4; 0 139 (36,0)a,b 155 (40,3)a,b 33 (8,6)a (puhas) 40,8) 45,2) PASI 75 76,9 (71,8; 80,0 (75,1; 14 (7,3) 325 (84,2)a,b 336 (87,3)a,b 204 (53,4)a ravivastus 82,1) 85,0) PASI 90 62,2 (56,8; 64,9 (59,7; 6 (3,1) 252 (65,3)a,b 262 (68,1)a,b 98 (25,7)a ravivastus 67,5) 70,2) PASI 100 37,7 (32,8; 0 135 (35,0)a,b 145 (37,7)a,b 28 (7,3)a 35 (30,2; 39,7) ravivastus 42,5) Sügeluse NRS 59,0 (51,2; 61,6 (54,0; 33 (20,9) 250 (79,9)a,b 264 (82,5)a,b 200 (64,1)a vähenemine 66,7) 69,2) ≥ 4d Lühendid: N =patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis Märkus: puuduvate andmetega patsiendid arvati mittevastanute hulka a p < 0,001 võrreldes platseeboga b p < 0,001 võrreldes etanertseptiga c Patsiendil sügeluse NRS ≥ 4 lähtemomendil: platseebo N = 158, iksekizumab 80 mg Q4W N = 313, iksekizumab 80 mg Q2W N = 320, etanertsept N = 312 Iksekizumabi seostati toime kiire algusega koos PASI keskmise vähenemisega 50 % võrra 2. nädalaks (joonis 1). PASI 75 ravivastuse saavutanud patsientide protsent oli iksekizumabi rühmas juba 1. ravinädalal oluliselt suurem kui platseebo ja etanertsepti rühmas. Ligikaudu 25 % iksekizumabiga ravi saanud patsientidest saavutas PASI skoori < 5 2. nädalaks, enam kui 55 % saavutas PASI skoori < 5 4. nädalaks ja see suurenes 85 %-ni 12. nädalaks (võrreldes 3 %, 14 % ja 50 % etanertsepti rühmas). Iksekizumabiga ravitud patsientidel täheldati sügeluse raskusastmes esimesel nädalal olulist paranemist.

Joonis 1. PASI skoori paranemise protsentuaalne muutus ravikavatsuslikus populatsioonis igal esmavisiidile järgnenud visiidil (mBOCF)) induktsioonravi perioodil uuringutes UNCOVER-2 ja UNCOVER-3

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

-10 -20

-30 -40

-50 -60

-70 -80

-90 -100

Iksekizumabi efektiivsust ja ohutust näidati sõltumata east, soost, rassist, kehakaalust, PASI algväärtuse tõsidusest, naastude lokalisatsioonist, kaasuvast psoriaatilisest artriidist ja varasemast bioloogilisest ravist. Iksekizumab oli efektiivne süsteemset ja bioloogilist ravi mittesaanutel, bioloogilist/anti-TNF-ravi saanutel ja ebaõnnestunud bioloogilise/anti-TNF-raviga patsientidel. Patsientidest, kes identifitseeriti UNCOVER-2 (N=200) uuringus 12. nädalaks ertanertsepiga ravile mittevastanuteks, sPGA (0,1), ja kes 4-nädalase ravivaba perioodi järel viidi üle iksekizumabi 80 mg Q4W raviskeemile, saavutasid vastavalt 73 % ja 83,5 % sPGA (0,1) ja PASI 75 ravivastuse pärast 12-nädalast ravi iksekizumabiga.

Kahes kliinilises uuringus, mis sisaldasid aktiivset võrdlusravimit (UNCOVER-2 ja UNCOVER-3), oli tõsiste kõrvaltoimete esinemus nii etanertsepti kui iksekizumabi ravirühmas 1,9 % ning kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamiste määrad 1,2 % etanertsepti ja 2,0 % iksekizumabi rühmas. Infektsioonide esinemise määr oli 21,5 % etanertsepti rühmas ja 26,0 % iksekizumabi rühmas, millest tõsised olid 0,4 % etanertsepti ja 0,5 % iksekizumabi ravirühmas.

Ravivastuse säilitamine 60. nädalal ja kuni 5 aasta jooksul UNCOVER-1 ja UNCOVER-2 uuringutes algselt iksekizumabi saama randomiseeritud ja 12. nädalaks ravile vastanuteks osutunud patsiendid (st sPGA skoor 0,1) re-randomiseeriti saama platseebot või ravi iksekizumabiga (80 mg iga 4 või 12 nädala järel [Q4W või Q12W]) täiendavalt 48 nädalaks.

12. nädalalaks sPGA (0,1) saavutanud re-randomiseeriti ärajäturavile (st platseebole); liidetud UNCOVER-1 ja UNCOVER-2 uuringutes oli relapsini kulunud aja mediaan (sPGA ≥ 3) 164 päeva. Nendest patsientidest jõudsid 71,5 % uuesti sPGA (0,1) vastuseni 12 nädala jooksul pärast ravi taasalustamist iksekizumabiga annuses 80 mg Q4W.

enlaautnestorp esimenarap irooks ISAP sutuum PBO (N=361) ETN (N=740) IXE Q4 (N=733) IXE Q2 (N=736)

Tabel 5. Ravivastuse ja efektiivsuse säilimine 60. nädalal (Uuringud UNCOVER-1 ja UNCOVER-2)

Tulemus- 80 mg Q4W 80 mg Q2W 80 mg Q4W 80 mg Q2W 80 mg Q4W 80 mg Q2W näitajad (induktsioon) / (induktsioon) / (induktsioon) / (induktsioon) / (induktsioon) / (induktsioon) / Platseebo Platseebo 80 mg Q4W 80 mg Q4W 80 mg Q4W 80 mg Q4W (säilitamine) (säilitamine) (säilitamine) (säilitamine) (säilitamine) (säilitamine) (N = 191) (N = 211) (N = 195) (N = 221) Säilitatav 62,4 (55,1; 70,7 (64,2; sPGA “0” 69,8) 77,2) (puhas) või 12 (6,3) 16 (7,6) 134 (68.7)a 173 (78.3)a “1” (peaaegu puhas) Säilitatav või 47,7 (40,4; 56,0 (49,1; taotletav 54,9) 62,8) 3 (1,6) 6 (2,8) 96 (49,2)a 130 (58,8)a sPGA 0 (puhas) Säilitatav või 66,5 (59,3; 74,3 (68,0; taotletav 73,7) 80,5) 15 (7,9) 19 (9,0) 145 (74,4)a 184 (83,3)a PASI 75 ravivastus Säilitatav või 62,0 (54,7; 71,7 (65,4; taotletav 69,2) 78,0) 9 (4,7) 10 (4,7) 130 (66,7)a 169 (76,5)a PASI 90 ravivastus Säilitatav või 48,2 (40,9; 54,6 (47,7; taotletav 55,4) 61,5) 3 (1,6) 6 (2,8) 97 (49,7)a 127 (57,5)a PASI 100 ravivastus Lühendid: N =patsientide arv analüüsitavas populatsioonis Märkus: puuduvate andmetega patsiendid arvati ravile mittevastanute hulka a p < 0,001 võrreldes platseeboga Iksekizumab osutus efektiivseks ravivastuse säilitamisel varem süsteemset või biolooglist ravi mittesaanud, bioloogilist/anti-TNF-ravi ja ebaõnnestunud bioloogilise/anti-TNF-ravi saanud patsientidel. 12. nädalal näidati algväärtustest olulist paranemist võrreldes platseebo ja etanertseptiga küünte psoriaasi korral (mõõdetuna küünte psoriaasi raskusastme indeksi järgi -Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), peanaha psoriaasi korral (mõõdetuna peanaha psoriaasi raskusastme indeksi järgi - Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) ning palmoplantaarse psoriaasi korral (mõõdetuna palmoplantaarse psoriaasi raskusastme indeksi järgi - Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]) ja need püsisid 60. nädalani iksekizumabi raviga patsientidel, kes olid sPGA (0,1) reageerijad 12. nädalal. 591 uuritava seas, kes said uuringutes UNCOVER-1, UNCOVER-2 ja UNCOVER-3 iksekizumabi induktsioonravi perioodil iga 2 nädala järel ja pärast seda iga 4 nädala järel, kestis 427 uuritava ravi iksekizumabiga 5 aastat, nendest 101 patsienti vajasid annuse suurendamist. 264. nädala hindamise läbinud patsientide seas (N=427) täheldati vastavalt 295 patsiendil (69%), 289 patsiendil (68%) ja 205 patsiendil (48%) 264. nädalal sPGA (0,1), PASI 90 ja PASI 100 ravivastust. DLQI-d hinnati pärast induktsioonravi perioodi uuringutes UNCOVER-1 ja UNCOVER-2, kus 113 patsiendil (66%) täheldati DLQI (0,1) ravivastust.

Elukvaliteet/Patsientide poolt teatatud tulemused 12. ravinädalal ja uuringute jooksul seostati iksekizumabi statistiliselt olulise tervisega seotud elukvaliteedi paranemisega, hinnatuna dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (Dermatology Life Quality Index (DLQI)) keskmiste tasemete languse järgi (iksekizumab 80 mg Q2W 10,2 kuni -11,1, iksekizumab 80 mg Q4W -9,4 kuni -10,7, etanertsept -7,7 kuni -8,0 ja platseebo -1,0 kuni -2,0). Oluliselt rohkem iksekizumabiga ravitud patsiente saavutasid DLQI indeksi taseme 0 või 1. Kõikides uuringutes täheldati oluliselt suuremal iksekizumabiga ravitud patsientide grupil sügeluse vähenemist numbrilise hinnanguskaala NRS järgi ≥ 4 punkti 12. nädalal (84,6 % iksekizumab Q2W, 79,2 % iksekizumab Q4W ja 16,5 % platseebo) ja kasu saavutati aja jooksul kuni 60. ravinädalani iksekizumabiga ravitud patsientidel, kes olid sPGA (0,1) reageerijad 12. nädalal. Depressiooni sümptomite kiire enesetestimise raporti järgi (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report) ei esinenud kuni 60 ravinädala jooksul iksekizumabiga tõendeid depressiooni halvenemise kohta. Turuletulekujärgsed otsese võrdluse uuringud IXORA-S: Topeltpimedas uuringus oli iksekizumab parem ustekinumabist esmase uuringu eesmärgi saavutamisel, milleks oli PASI 90 ravivastus 12. nädalal (tabel 6). Parem PASI 75 ravivastus saavutati juba 2. nädalaks (p < 0,001) ning PASI 90 ja PASI 100 4. nädalaks (p < 0,001). Iksekizumabi paremust võrreldes ustekinumabiga demonstreeriti ka kehakaalu järgi stratifitseeritud alamrühmades.

Tabel 6. PASI ravivastuse määrad iksekizumabi ja ustekinumabi võrdlusuuringus

Iksekizumab* Ustekinumab** Iksekizumab* Ustekinumab** Ustekinumab** Patsiendid (n) 136 166 136 166 136 166 PASI 75, n (%) 120 (88,2 %) 114 (68,7 %) 124 (91,2 %) 136 (81,9%) 120 (88,2%) 126 (75,9 %) PASI 90, n (%) 99 (72,8%)§ 70 (42,2 %) 113 (83,1 %) 98 (59,0 %) 104 (76,5%) 98 (59,0 %) PASI 100, n (%) 49 (36,0 %) 24 (14,5 %) 67 (49,3%) 39 (23,5 %) 71 (52,2%) 59 (35,5 %) * Iksekizumabi 160 mg manustati küllastusannusena, millele järgnes 80 mg manustamine nädalatel 2, 4, 6, 8, 10 ja 12 ning seejärel 80 mg iga 4 nädala järel ** Annustamine kehakaalu põhjal: ustekinumabiga ravitud patsiendid said 45 mg või 90 mg nädalatel 0 ja 4, seejärel iga 12 nädala järel kuni 52. nädalani (annustamine kehakaalu järgi vastavalt heaks kiidetud soovitustele) §p < 0,001 võrreldes ustekinumabiga (p-väärtus on toodud ainult esmase tulemusnäitaja puhul) IXORA-R: iksekizumabi efektiivsust ja ohutust hinnati ka iksekizumabi ja guselkumabi võrdlevas 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas paralleelsete rühmadega uuringus, kus iksekizumabi paremus ilmnes juba 4. nädalal täiesti puhta naha saavutamisel ja esmase uuringueesmärgi (PASI 100 12. nädalal) osas ning mittehalvemus PASI 100 osas 24. nädalal (tabel 7).

Tabel 7. Iksekizumabi ja guselkumabi võrdlevast uuringust saadud efektiivsustulemused, ravikavatsuslik populatsioona

Hindamise (N=507) (N=520) Tulemusnäitaja (IXE - GUS), p-väärtus aeg ravivastus, n ravivastus, n Esmane eesmärk PASI 100 Nädal 12 126 (24,9) 215 (41,3) 16,5 (10,8; 22,2) <0,001 Põhilised teisesed eesmärgid PASI 75 Nädal 2 26 (5,1) 119 (22,9) 17,8 (13,7; 21,8) <0,001 PASI 90 Nädal 4 40 (7,9) 109 (21,0) 13,1 (8,9; 17,3) <0,001 PASI 100 Nädal 4 7 (1,4) 35 (6,7) 5,4 (3,0; 7,7) <0,001 PASI 90 Nädal 8 182 (35,9) 304 (58,5) 22,6 (16,6; 28,5) <0,001 sPGA (0) Nädal 12 128 (25,2) 218 (41,9) 16,7 (11,0; 22,4) <0,001

PASI 50 Nädal 1 47 (9,3) 143 (27,5) 18,2 (13,6; 22,8) <0,001 PASI 100 Nädal 8 69 (13,6) 154 (29,6) 16,0 (11,1; 20,9) <0,001 PASI 100 Nädal 24 265 (52,3) 260 (50,0) -2,3 (-8,4; 3,8) 0,414 Lühendid: CI = usaldusvahemik; GUS = guselkumab; IXE = iksekizumab; N = patsientide arv analüüsipopulatsioonis; n = patsientide arv vastavas kategoorias; PASI = psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeks; sPGA = staatiline arsti üldhinnang. a Tulemusnäitajaid hinnati selles järjekorras

Joonis 2: PASI 100 nädalatel 4, 8, 12 ja 24, NRI

*p<0,001 vs. guselkumab nädalatel 4, 8 ja 12 NRI = ravivastuse mittesaavutamise imputatsioon

Efektiivsus genitaalpsoriaasi korral Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (IXORA-Q) osales 149 mõõduka kuni raske genitaalpsoriaasiga (sPGA genitaalpiirkonna skoor ≥ 3) täiskasvanut (24% naised), kellel oli minimaalne haigusest haaratud kehapindala (BSA) 1% (60,4%-l oli BSA ≥ 10%) ning eelnevalt ebaõnnestunud või talumatuks osutunud genitaalpsoriaasi vähemalt üks lokaalne ravi. Patsientidel oli vähemalt mõõdukas naastuline psoriaas (määratleti kui sPGA skoori ≥ 3 ning fototeraapia ja/või süsteemse ravi kandidaadiks olekut) olnud vähemalt 6 kuud.

Uuritavad, kes randomiseeriti saama iksekizumabi, said algannusena 160 mg, millele järgnes 80 mg manustamine iga 2 nädala järel 12 nädala jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid genitaalpiirkonna sPGA ravivastuse vähemalt „0“ (puhas) või „1“ (minimaalne) (genitaalpiirkonna sPGA 0/1). 12. nädalal oli oluliselt rohkem iksekizumabi rühma kui platseeborühma patsiente saavutanud genitaalpiirkonna sPGA 0/1 ja sPGA 0/1 sõltumata uuringu alguse BSAst (uuringu alguse BSA 1% - <10% vs. ≥10%: genitaalpiirkonna sPGA „0“ või „1“: iksekizumab 71% vs. 75%; platseebo: 0% vs. 13%). Oluliselt suurem protsent iksekizumabiga ravitud patsiente saavutas genitaalpiirkonna valu tugevuse patsiendi raporteeritud tulemuste (PROd), genitaalpiirkonna sügeluse, genitaalpsoriaasi seksuaaltegevusele avaldatava mõju ja dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI) vähenemise.

Tabel 8 . 12. nädala efektiivsustulemused genitaalpsoriaasiga täiskasvanutel uuringus IXORA-Q; NRI a

Tulemusnäitajad Iksekizumab Platseebo Erinevus võrreldes Randomiseeritud patsientide arv (N) N=75 N=74 Genitaalpiirkonna sPGA“0” või “1” 73% 8% 65% (53%; 77%) sPGA “0” või “1” 73% 3% 71% (60%; 81%) DLQI 0,1b 45% 3% 43% (31%; 55%) N, kellel oli uuringu alguses GPSS N=62 N=60 sügeluse NRS skoor ≥3 GPSS genitaalpiirkonna sügelus 60% 8% 51% (37%; 65%) (paranemine ≥3 punkti võrra) N, kellel oli uuringu alguses SFQ punkti N=37 N=42 2 skoor ≥2 SFQ-punkti 2 skoor “0” (mitte kunagi 78% 21% 57% (39%; 75%) piiratud) või “1” (harva piiratud) a Lühendid: NRI = ravivastuse mittesaavutamise imputatsioon; sPGA = staatiline arsti üldhinnang; GPSS = genitaalpsoriaasi sümptomite skaala; SFQ = seksuaaltegevuse sageduse küsimustik; DLQI = dermatoloogiline elukvaliteedi indeks; b DLQI üldskoor 0,1 näitab, et nahahaigusel puudub igasugune mõju patsiendi elule. sPGA “0” või “1” =“puhas” või “minimaalne”; NRS = numbriline hindamisskaala

Naastuline psoriaas lastel

Randomiseeritud topeltpimedasse mitmekeskuselisse platseebokontrolliga uuringusse (IXORA-Peds) kaasati 201 last vanuses 6 kuni alla 18 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas (määratleti kui sPGA skoori ≥ 3, kehapinna haaratust ≥ 10% ja PASI skoori ≥ 12) ning kes vajasid fototeraapiat või süsteemset ravi või kes ei olnud paikse raviga saavutanud piisavat kontrolli haigusnähtude üle. Patsiendid randomiseeriti saama platseebot (n=56), etanertsepti (n=30) või iksekizumabi (n=115) ning annustamine stratifitseeriti kehakaalu järgi: < 25 kg: 40 mg 0-nädalal ning seejärel 20 mg Q4W (n=4) 25…50 kg: 80 mg 0-nädalal ning seejärel 40 mg Q4W (n=50) > 50 kg: 160 mg 0-nädalal ning seejärel 80 mg Q4W (n=147)

Patsiendid, kes randomiseeriti etanertsepti rühma (raske psoriaasiga patsiendid), said 0,8 mg/kg, kuid mitte üle 50 mg annuse kohta üks kord nädalas 0-nädalast kuni 11. nädalani. Pärast algset 12-nädalast topeltpimedat induktsiooniperioodi vastasid patsiendid tingimustele, et alustada 48-nädalast avatud säilitusperioodi (12. nädalast kuni 60. nädalani) kehakaalule vastava iksekizumabi annusega, millele järgnes kuni 108-nädalane jätkuperiood.

Kliiniline ravivastus 12. nädalal Ravivastust hinnati 12 nädala pärast ja seda määratleti kui patsientide protsenti, kes saavutasid esmase liittulemusnäitaja, milleks olid sPGA skoor „0“ (puhas) või „1“ (peaaegu puhas) + paranemine vähemalt 2 punkti võrra algväärtusest ning patsientide protsent, kes saavutasid PASI skoori vähenemise vähemalt 75% võrra (PASI 75) algväärtusest.

Muud 12. nädalal hinnatud tulemusnäitajad olid patsientide protsendi määrad, kes saavutasid PASI 90, PASI 100, sPGA „0“ ja sügeluse raskusastme paranemise, mida mõõdeti kui vähenemist vähemalt 4 punkti võrra 11-punktilisel sügeluse numbrilisel hindamisskaalal.

Patsientide ravieelne PASI skoori mediaan oli 17 (vahemik 12…49). Ravieelne sPGA skoor oli raske või väga raske 49%-l. Kõigist patsientidest 22% olid saanud psoriaasi raviks eelnevat fototeraapiat ja 32% eelnevat konventsionaalset süsteemset ravi. 25% patsientidest (n=43) olid alla 12-aastased (14% patsientidest [n=24] oli 6…9-aastased ja 11% [n=19] 10…11-aastased); 75% (n=128) olid 12-aastased või vanemad. Kliinilise ravivastuse andmed on toodud tabelis 9.

Tabel 9. Efektiivsustulemused naastulise psoriaasiga lastel, NRI

Tulemusnäitajad Iksekizumaba Platseebo Erinevus Etanertseptb Erinevus võrreldes sPGA „0“ (puhas) või „1“ (peaaegu puhas)c nädal 4 55 (48) 4 (7) 40,7 (29,3; 0(0) nädal 12c 93 (81) 6 (11) 70,2 (59,3; 23,0 (0,6; 45,4) sPGA „0“ (puhas) d 60 (52) 1 (2) 50,4 (40,6; 5 (17) 46,5 (26,2; 66,8) PASI 75 nädal 4 62 (54) 5 (9) 45,0 (33,2; 3 (10) 34,7 (15,6; 53,8) nädal 12c 102 (89) 14 (25) 63,7 (51,0; 19 (63) 20,9 (0,1; 41,7) PASI 90d 90 (78) 3 (5) 72,9 (63,3; 12 (40) 36,3 (14,2; 58,5) PASI 100d 57 (50) 1 (2) 47,8 (38,0; 5 (17) 43,9 (23,4; 64,3) Sügeluse NRS 59 (71) 8 (20) 51,1 (35,3; Ei hinnatud --- (paranemine 66,9)f ≥ 4 punkti võrra) d; e Lühendid: N = patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis; NRI = ravivastuse mittesaavutamise imputatsioon. a 0-nädalal said uuritavad iksekizumabi annuses 160 mg, 80 mg või 40 mg, millele järgnes 80 mg, 40 mg või 20 mg manustamine iga 4 nädala järel sõltuvalt kehakaalust 12 nädala jooksul. b Võrdlused etanertseptiga viidi läbi raske psoriaasiga patsientide alampopulatsioonis väljaspool USA-d ja Kanadat (iksekizumabi saanute N = 38). c Esmased liittulemusnäitajad. d 12. nädala tulemused. e Sügeluse NRS (paranemine ≥ 4 punkti võrra) patsientidel, kellel ravieelne sügeluse NRS oli ≥ 4. ITT patsientide arv, kellel ravieelne NRS skoor oli ≥ 4, on järgmine: iksekizumab, n = 83; platseebo, n = 40. f p<0,001

Joonis 3. PASI 75 saavutanud psoriaasiga laste protsent 12. nädalal

Iksekizumabi ravirühma patsientidel olid 12. nädalal (NRI) platseeboga võrreldes kliiniliselt oluliselt kõrgemad CDLQI/DLQI (0,1) skoorid. Ravirühmade vaheline erinevus ilmnes juba 4. nädalal.

12. nädalal täheldati küünte psoriaasi (mõõdetuna küünte psoriaasi raskuse indeksi alusel [NAPSI=0: iksekizumab 18% (6/34), platseebo 0% (0/12)]), peanaha psoriaasi (mõõdetuna peanaha psoriaasi raskuse indeksi alusel [PSSI=0: iksekizumab 69% (70/102), platseebo 16% (8/50)]) ja palmoplantaarse psoriaasi (mõõdetuna palmoplantaarse psoriaasi raskuse indeksi alusel [PPASI 75: iksekizumab 53% (9/17), platseebo 11% (1/9)]) suuremat paranemist algväärtusest võrreldes platseeboga.

Ravivastuse säilimine 60. nädalal ja kuni 108. nädalani Patsientidel, keda raviti pidevalt iksekizumabiga, püsis 108. nädalani efektiivsuse tulemusnäitajate kliiniliselt oluline paranemine:

PASI 75: 60. nädalal 83,0%; 108. nädalal 76,6% (NRI)
sPGA (0,1): 60. nädalal 74,5%; 108. nädalal 68,1% (NRI)

Psoriaatiline artriit

Iksekizumabi hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus 780-l aktiivse psoriaatilise artriidiga patsiendil (≥ 3 turses ja ≥ 3 valulikku liigest). Patsientidel oli psoriaatilise artriidi diagnoos (CASPAR [Classification Criteria for Psoriatic Arthritis] kriteeriumide alusel) olnud keskmiselt 5,33 aastat ja esinesid ka naastulise psoriaasi nahakolded (94,0%) või oli naastulise psoriaasi dokumenteeritud anamnees; 12,1%-l patsientidest oli uuringu alguses mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas. Entesiit ja daktüliit esinesid uuringueelselt vastavalt enam kui 58,9%-l ja 22,3%-l psoriaatilise artriidiga patsientidest. Mõlemas uuringus oli esmane tulemusnäitaja ACR (American College of Rheumatology) 20 ravivastus 24. nädalal, millele järgnes pikaajaline jätkuravi periood 24. nädalast kuni 156. nädalani (3 aastat).

Psoriaatilise artriidi uuringus 1 (SPIRIT-P1) randomiseeriti varem bioloogilist ravi mittesaanud aktiivse psoriaatilise artriidiga patsiendid saama platseebot, 40 mg adalimumabi üks kord iga 2 nädala järel (aktiivse võrdlusravi rühm), 80 mg iksekizumabi üks kord iga 2 nädala järel (Q2W) või 80 mg üks kord iga 4 nädala järel (Q4W). Mõlema iksekizumabi raviskeemi puhul manustati algannusena 160 mg. 85,3% selle uuringu patsientidest olid saanud eelnevat ravi ≥ 1 konventsionaalse haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (cDMARD). 53% patsientidest kasutas samaaegselt MTX-i keskmises nädalaannuses 15,8 mg. 67% patsientidest, kes kasutasid samaaegselt MTX-i, said 15 mg või suuremat annust. Patsiendid, kes ei olnud 16. nädalal saavutanud piisavat ravivastust, said päästeravi

(modifitseeritud foonravi). Iksekizumabi Q2W või Q4W saanud patsiendid jätkasid ravi neile algselt määratud iksekizumabi annusega. Adalimumabi või platseebot saanud patsiendid randomiseeriti uuesti vahekorras 1:1 saama iksekizumabi Q2W või Q4W 16. või 24. nädalal saavutatud ravivastuse põhjal. 243 patsienti said iksekizumabi 3-aastase jätkuravi perioodi jooksul. Psoriaatilise artriidi uuringusse 2 (SPIRIT-P2) kaasati patsiendid, kes olid eelnevalt saanud ravi TNF-i vastase ravimiga ning katkestasid selle ravi efektiivsuse puudumise või talumatuse tõttu (anti-TNF-IR patsiendid). Patsiendid randomiseeriti saama platseebot, 80 mg iksekizumabi üks kord iga 2 nädala järel (Q2W) või 80 mg üks kord iga 4 nädala järel (Q4W). Mõlema iksekizumabi raviskeemi puhul manustati algannusena 160 mg. 56% ja 35% patsientidest ei olnud saavutanud piisavat ravivastust vastavalt ühe või kahe TNF-i vastase ravimi kasutamisel. Uuringus SPIRIT-P2 hinnati 363 patsienti, kellest 41% said samaaegselt MTX-i keskmises nädalaannuses 16,1 mg. 73,2% patsientidest, kes kasutasid samaaegselt MTX-i, said 15 mg või suuremat annust. Patsiendid, kes ei olnud 16. nädalal saavutanud piisavat ravivastust, said päästeravi (modifitseeritud foonravi). Iksekizumabi Q2W või Q4W saanud patsiendid jätkasid ravi neile algselt määratud iksekizumabi annusega. Platseebot saanud patsiendid randomiseeriti uuesti vahekorras 1:1 saama iksekizumabi Q2W või Q4W 16. või 24. nädalal saavutatud ravivastuse põhjal. 168 patsienti said iksekizumabi 3-aastase jätkuravi perioodi jooksul.

Nähud ja sümptomid Ravi iksekizumabiga viis haiguse aktiivsuse näitajate märkimisväärse paranemiseni võrreldes platseeboga 24. nädalal (vt tabel 10).

Tabel 10. Efektiivsuse tulemused uuringutes SPIRIT-P1 ja SPIRIT-P2 24. nädalal

Tulemusnä Ravivastuse määra Ravivastuse määra itajad erinevus erinevus PBO Iksekizum Iksekizum ADA Iksekizu Iksekizu PBO Iksekizum Iksekizum Iksekizu Iksekizu (N = 106) ab ab Q2W (N = 101) mab mab (N = 118) ab Q4W ab Q2W mab mab (N = 107) ACR 20 ravivastus, n (%)

Nädal 24 27,8 31,9 33,8 28,5 32 (30,2) 62 (57,9) 64 (62,1) 58 (57,4) (15,0; (19,1; 23 (19,5) 65 (53,3) 59 (48,0) (22,4; (17,1; ACR 50 ravivastus, n (%)

Nädal 24 25,1 31,5 30,2 28,3 16 (15,1) 43 (40,2) 48 (46,6) 39 (38,6) (13,6; (19,7; 6 (5,1) 43 (35,2) 41 (33,3) (20,8; (19,0; ACR 70 ravivastus, n (%)

Nädal 24 17,7 28,3 22,1 12,2 6 (5,7) 25 (23,4) 35 (34,0) 26 (25,7) (8,6; (18,2; 0 27 (22,1) 15 (12,2) (14,8; (6,4; Minimaalne haiguse aktiivsus (MDA), n (%) Nädal 24 14,8 25,7 24,5 20,2 16 (15,1) 32 (29,9) 42 (40,8) 32 (31,7) (3,8; (14,0; 4 (3,4) 34 (27,9) 29 (23,6) (15,9; (12,0; ACR 50 ja PASI 100 patsientidel, kellel on uuringu alguses psoriaasist haaratud ≥ 3% BSA-st, n (%) Nädal 24 27,3 30,7 17,6 14,7 1 (1,5) 21 (28,8) 19 (32,2) 9 (13,2) (16,5; (18,4; 0 (0,0) 12 (17,6) 10 (14,7) (8,6; (6,3; Lühendid: ACR 20/50/70 = Ameerika Reumatoloogiakolledži 20%/50%/70% ravivastuse määr;

ADA = adalimumab; BSA = kehapindala; CI = usaldusvahemik; Q4W = iksekizumab 80 mg iga 4 nädala järel; Q2W = iksekizumab 80 mg iga 2 nädala järel; N = patsientide arv analüüsi populatsioonis; n = patsientide arv kindlaksmääratud kategoorias; NRI = ravivastuse mittesaavutamise imputatsioon; PASI 100 = psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi 100% paranemine; PBO = platseebo. Märkus: patsiendid, kes said 16. nädalal päästeravi või katkestasid uuringu või kelle kohta puudusid andmed, loeti 24. nädala analüüside puhul ravivastuse mittesaavutanuteks. Samaaegselt kasutatud cDMARD-id olid MTX, leflunomiid ja sulfasalasiin. a p<0,05; b p<0,01; c p<0,001 võrreldes platseeboga.

Eelnevalt olemasoleva daktüliidi või entesiidiga patsientidel viis ravi iksekizumabiga iga 4 nädala järel daktüliidi ja entesiidi paranemiseni 24. nädalal võrreldes platseeboga (taandumine: vastavalt 78% vs. 24%; p<0,001, ja 39% vs. 21%; p<0,01) ≥ 3% BSA haaratusega patsientidel oli nahahaaratuse vähenemine 12. nädalal, mida mõõdeti psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi 75% paranemise (PASI 75) järgi, 67% (94/141) Q4W annustamiskeemi puhul ja 9% (12/134) platseebo puhul (p<0,001). 24. nädalal PASI 75, PASI 90 ja PASI 100 ravivastuse saavutanud patsientide protsent oli suurem iksekizumab Q4W puhul võrreldes platseeboga (p<0,001). Samaaegse mõõduka kuni raske psoriaasi ja psoriaatilise artriidiga patsientidel ilmnes iksekizumabi Q2W annustamisskeemi puhul märkimisväärselt kõrgem PASI 75, PASI 90 ja PASI 100 ravivastuse määr võrreldes platseeboga (p<0,001) ja kliiniliselt oluline kasu võrreldes Q4W annustamisskeemiga.

Iksekizumabi puhul olid ravivastuse määrad oluliselt suuremad kui platseebo kasutamisel juba 1. nädalal ACR 20, 4. nädalal ACR 50 ja 8. nädalal ACR 70 puhul ning püsisid 24. nädalani; toime jäi püsima 3 aasta jooksul patsientidel, kes jätkasid uuringus osalemist.

Joonis 4. ACR 20 ravivastus uuringus SPIRIT-P1 aja jooksul kuni 24. nädalani

Nii iksekizumabi Q2W kui Q4W puhul: b p<0,01 ja c p<0,001 võrreldes platseeboga.

Uuringutes SPIRIT-P1 ja SPIRIT-P2 täheldati psoriaatilise artriidiga patsientidel sarnaseid ACR 20/50/70 ravivastused hoolimata sellest, kas nad said samaaegset cDMARD-ravi (sealhulgas MTX-i) või mitte.

Uuringutes SPIRIT-P1 ja SPIRIT-P2 näidati ACR skooride kõigi komponentide, sealhulgas patsiendi valuhinnangu paranemist. 24. nädalal oli modifitseeritud psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumidel (PsARC) põhineva ravivastuse saavutanud patsientide protsent suurem iksekizumabiga ravitud kui platseebot saanud patsientidel. Uuringus SPIRIT-P1 püsis efektiivsus kuni 52. nädalani, hinnatuna ACR 20/50/70, MDA, entesiidi taandumise, daktüliidi taandumise ja PASI 75/90/100 ravivastuse määrade põhjal.

Iksekizumabi efektiivsust ja ohutust demonstreeriti vaatamata vanusele, soole, rassile, haiguse kestusele, uuringueelsele kehakaalule, uuringueelsele psoriaasi ulatusele, uuringueelsele CRV-le, uuringueelsele DAS28-CRV-le, samaaegsele kortikosteroidravile ja eelnevale bioloogilisele ravile. Iksekizumab oli efektiivne varem bioloogilist ravi mittesaanud, bioloogilist ravi saanud ja bioloogilise raviga ebapiisava ravivastuse saavutanud patsientidel.

Uuringus SPIRIT-P1 said 63 patsienti 3 aasta vältel ravi iksekizumabiga iga 4 nädala järel. 107 patsiendi seas, kes randomiseeriti saama iksekizumabi iga 4 nädala järel (NRI analüüs ITT populatsioonis), täheldati vastavalt 54 patsiendil (50%), 41 patsiendil (38%), 29 patsiendil (27%) ja 36 patsiendil (34%) 156. nädalal ACR20, ACR50, ACR70 ja MDA ravivastust.

Uuringus SPIRIT-P2 said 70 patsienti 3 aasta vältel ravi iksekizumabiga iga 4 nädala järel. 122 patsiendi seas, kes randomiseeriti saama iksekizumabi iga 4 nädala järel (NRI analüüs ITT populatsioonis), täheldati vastavalt 56 patsiendil (46%), 39 patsiendil (32%), 24 patsiendil (20%) ja 33 patsiendil (27%) 156. nädalal ACR20, ACR50, ACR70 ja MDA ravivastust.

Radioloogiline ravivastus Uuringus SPIRIT-P1 hinnati strukturaalse kahjustuse süvenemise vähenemist radioloogiliselt ja väljendati modifitseeritud Sharpi koguskoori (mTSS) ja selle komponentide – erosiivsuse astme (ES) ja liigesepilu kitsenemise skoori (JSN) – muutusena 24. ja 52. nädalal võrreldes uuringu algusega. 24. nädala andmed on esitatud tabelis 11.

Tabel 11. Modifitseeritud Sharpi koguskoori muutus uuringus SPIRIT-P1

Ravieelne skoor, 17,6 15,9 keskmine (SD) (28,62) (27,37) Muutus uuringu algusest -0,33 -0,42

24. nädalani, LSM (SE) 0,18 (0,090) 0,09 (0,091) (-0,57;- (-0,66;-

Lühendid: ADA = adalimumab; CI = usaldusvahemik; Q4W = iksekizumab 80 mg iga 4 nädala järel; Q2W = iksekizumab 80 mg iga 2 nädala järel; LSM = vähimruutude keskmine; N = patsientide arv analüüsi populatsioonis; PBO = platseebo; SE = standardviga; SD = standardhälve. b p<0,01; c p<0,001 võrreldes platseeboga. Iksekizumab pärssis radioloogilist liigesekahjustuse süvenemist (tabel 11) 24. nädalal ning ilma radioloogilise liigesekahjustuse süvenemiseta patsientide protsent (määratleti kui mTSS-i muutust võrreldes uuringu algusega ≤ 0,5) alates randomiseerimisest kuni 24. nädalani oli 94,8% iksekizumab Q2W (p<0,001), 89,0% iksekizumab Q4W (p=0,026), 95,8% adalimumabi (p<0,001) ning 77,4% platseebo puhul. 52. nädalal oli mTSS-i keskmine muutus võrreldes uuringu algusega 0,27 platseebo/iksekizumab Q4W, 0,54 iksekizumab Q4W/iksekizumab Q4W ja 0,32 adalimumabi/iksekizumab Q4W puhul. Patsientide protsent, kellel puudus radioloogiline liigesekahjustuse süvenemine alates randomiseerimisest kuni 52. nädalani, oli 90,9% platseebo/iksekizumab Q4W, 85,6% iksekizumab Q4W/iksekizumab Q4W ja 89,4%

adalimumabi/iksekizumab Q4W puhul. Patsientidel ei esinenud strukturaalse kahjustuse süvenemist võrreldes uuringu algusega (määratletud kui mTSS ≤ 0,5) ravirühmades järgmiselt: platseebo/iksekizumab Q4W 81,5% (N=22/27), iksekizumab Q4W/iksekizumab Q4W 73,6% (N=53/72) ja adalimumab/iksekizumab Q4W 88,2% (N=30/34).

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Nii uuringus SPIRIT-P1 kui SPIRIT-P2 ilmnes Q2W (p<0,001) ja Q4W (p<0,001) skeemi järgi iksekizumabiga ravitud patsientidel 24. nädalal füüsilise funktsiooni märkimisväärne paranemine võrreldes platseebot saanud patsientidega, mida hinnati HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, tervise hindamise küsimustik-puude indeks) järgi, ja uuringus SPIRIT-P1 püsis see 52. nädalani. Iksekizumabiga ravitud patsiendid kirjeldasid tervisega seotud elukvaliteedi paranemist, mõõdetuna SF-36 PCS (Physical Component Summary of the Short Form-36 Health Survey, lühivorm-36 terviseküsimustiku füüsilise komponendi kokkuvõte) skoori alusel (p<0,001). Demonstreeriti ka väsimuse vähenemist, hinnatuna väsimuse raskuse NRS skooride põhjal (p<0,001).

Turuletulekujärgne IV faasi otsese võrdluse uuring Iksekizumabi efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises, randomiseeritud, avatud, hindaja jaoks pimendatud paralleelsete rühmadega uuringus (SPIRIT-H2H) võrdluses adalimumabiga (ADA) 566-l PsA-ga patsiendil, kes ei olnud bioloogilisi haigust modifitseerivaid antireumaatilisi ravimeid (bDMARD) saanud. Patsiendid stratifitseeriti ravieelselt samaaegse cDMARD kasutuse ja mõõduka kuni raske psoriaasi olemasolu (PASI≥12, BSA≥10 ja sPGA≥3) põhjal.

Iksekizumab oli parem kui ADA esmase uuringueesmärgi osas, milleks oli ACR 50 ja PASI 100 ravivastuse üheaegne saavutamine 24. nädalal (iksekizumab 36,0% vs. ADA 27,9%; p=0,036; 95% usaldusvahemik [0,5%; 15,8%]). Iksekizumab oli ADA-ga samaväärse toimega (eelnevalt kindlaksmääratud piirväärtus -12%) ACR 50 osas (ITT analüüs: iksekizumab 50,5% vs ADA 46,6%; 3,9% erinevus vs. ADA; 95% usaldusvahemik [-4,3%; 12,1%]; PPS analüüs: iksekizumab: 52,3%, ADA: 53,1%, erinevus: -0,8% [CI: -10,3%; 8,7%]) ning parem kui ADA PASI 100 osas 24. nädalal (60,1% iksekizumabi vs. 46,6% ADA puhul, p=0,001), mis olid uuringu põhilised teisesed tulemusnäitajad. 52. nädalal oli suurem protsent iksekizumabi kui ADA-ga ravitud patsiente saavutanud samaaegselt ACR50 ja PASI 100 [39% (111/283) vs. 26% (74/283)] ning PASI 100 [64% (182/283) vs. 41% (117/283)]. Ravi iksekizumabi ja ADA-ga viis sarnase ACR50 ravivastuse saavutamiseni [49,8% (141/283) vs. 49,8% (141/283)]. Iksekizumabi suhtes tekkinud ravivastused olid ühesugused nii monoteraapia korral kui metotreksaadi samaaegsel kasutamisel.

Joonis 5. Esmase tulemusnäitaja (üheaegne ACR 50 & PASI 100) ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate (ACR 50; PASI 100) ravivastuse määrad nädalatel 0...24 [ITT populatsioon, NRI]**

** Iksekizumab 160 mg 0-nädalal, seejärel 80 mg iga 2 nädala järel kuni 12. nädalani ja pärast seda iga 4 nädala järel mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel või 160 mg 0-nädalal, seejärel 80 mg iga 4 nädala järel teistel patsientidel; ADA 80 mg 0-nädalal, seejärel 40 mg iga 2 nädala järel alates 1. nädalast mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel või 40 mg 0-nädalal, seejärel 40 mg iga 2 nädala järel teistel patsientidel. Olulisuse määr on toodud ainult tulemusnäitaja puhul, mis oli eelnevalt kindlaks määratud ja mitmesuse suhtes kontrollitud.

Aksiaalne spondüloartriit

Iksekizumabi hinnati kokku 960-l aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendil kolmes randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (kaks radiograafilise leiuga ja üks radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi korral).

Radiograafilise leiuga aksiaalne spondüloartriit

Iksekizumabi hinnati kokku 657 patsiendil kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (COAST-V ja COAST-W) täiskasvanud patsientidel, kellel oli aktiivne haigus, mida määratleti kui Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeksit (BASDAI) ≥ 4 ja numbrilisel hindamisskaalal üldist seljavalu ≥ 4 hoolimata mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVAd) kasutamisest. Mõlema uuringu alguses olid patsientidel sümptomid esinenud keskmiselt 17 aastat (mediaan 16 aastat). Uuringu alguses said ligikaudu 32% patsientidest samaaegset ravi cDMARDiga.

Uuringus COAST-V hinnati 341 bioloogilist ravi mittesaanud patsienti, kes said iksekizumabi annuses 80 mg või 160 mg 0-nädalal ning seejärel 80 mg iga 2 nädala (Q2W) või 4 nädala järel (Q4W), adalimumabi 40 mg iga 2 nädala järel või platseebot. Platseebot saavad patsiendid randomiseeriti uuesti 16. nädalal saama iksekizumabi (algannus 160 mg, seejärel 80 mg Q2W või Q4W). Adalimumabi saavad patsiendid randomiseeriti uuesti 16. nädalal saama iksekizumabi (80 mg Q2W või Q4W).

Uuringus COAST-W hinnati 316 patsienti, kes olid eelnevalt saanud 1 või 2 TNF-inhibiitorit (90% ei olnud saavutanud piisavat ravivastust ja 10% ei talunud TNF inhibiitoreid). Kõik patsiendid said iksekizumabi annuses 80 mg või 160 mg 0-nädalal ning seejärel 80 mg Q2W või Q4W või platseebot. Platseebot saavad patsiendid randomiseeriti uuesti 16. nädalal saama iksekizumabi (algannus 160 mg, seejärel 80 mg Q2W või Q4W). Mõlema uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid 16. nädalaks ASAS40 (Assessment of Spondyloarthritis International Society 40) ravivastuse.

Kliiniline ravivastus Mõlemas uuringus täheldati iksekizumabi 80 mg Q2W või 80 mg Q4W saanud patsientidel 16. nädalal ASAS40 ja ASAS20 ravivastuse suuremat paranemist võrreldes platseeboga (tabel 12). Ravivastused olid patsientidel sarnased vaatamata kaasnevale ravile. Uuringus COAST-W täheldati ravivastuseid sõltumata eelnevalt kasutatud TNF inhibiitorite arvust.

Tabel 12. Efektiivsustulemused uuringutes COAST-V ja COAST-W 16. nädalal

ASAS20 ravivastusb, n (%), 52 35 24,0 (9,3; 38,6) 53 (58,9%) 55 31 18,4 (5,7; 31,1) NRI (64,2%) (40,2%) ** (48,2%) (29,8%) ** ASAS40 ravivastusb,c, n 39 16 29,8 (16,2; 43,3) 32 (35,6%) 29 13 12,9 (2,7; 23,2) (%), NRI (48,1%) (18,4%) *** (25,4%) (12,5%) * ASDAS Muutus võrreldes algväärtusega -1,4 -0,5 -1,0 (-1,3; -0,7) -1,3*** -1,2 -0,1 -1,1 (-1,3; -0,8) Algväärtus 3,7 3,9 *** 3,7 4,2 4,1 *** BASDAI skoor Muutus võrreldes algväärtusega -2,9 -1,4 -1,5 (-2,1; -0,9) -2,5*** -2,2 -0,9 -1,2 (-1,8; -0,7) Algväärtus 6,8 i 6,8 i *** 6,7 i 7,5 7,3 *** MRI Spine SPARCCd Muutus võrreldes algväärtusega -11,0 -1,5 -9,5 (-12,6; -6,4) -11,6*** -3,0 3,3 -6,3 (-10,0; - Algväärtus 14,5 15,8 *** 20,0 8,3 6,4 2,5) ** BASDAI50e n (%), NRI 34 15 24,7 (11,4; 38,1) 29 (32,2%)* 25 10 12,3 (2,8; ASDAS <2,1, n (%) (madal 35 11 30,6 (17,7; 43,4) 34 20 5 (4,8%) 12,7 (4,6; 20,8) haiguse aktiivsus), NRI (43,2%)h (12,6%)h *** (37,8%)*** h (17,5%) ** ASDAS <1,3, n (%) 13 2 (2,3%) 13,8 (5,2; 22,3) 14 (15,6%)** 4 (3,5%)i 1 (1,0%)i 2,5 (-1,3; 6,4) (inaktiivne haigus), NRI (16,0%) ** ASAS HIf Muutus võrreldes algväärtusega -2,4 -1,3 -1,1 (-2,0; -0,3) -2,3* -1,9 -0,9 -1,0 (-1,9; -0,1) Algväärtus 7,5 8,1 * 8,2 10,0 9,0 * SF-36 PCS Muutus võrreldes algväärtusega 7,7 3,6 4,1 (1,9; 6,2) 6,9** 6,6 1,4 5,2 (3,0; 7,4) Algväärtus 34,0 32,0 *** 33,5 27,5 30,6 *** Lühendid: N = patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis; NRI = ravivastuse mittesaavutamise imputatsioon; patsiendid, kelle kohta andmed puudusid, loeti ravivastust mittesaavutanuteks. ASAS HI = rahvusvahelise spondüloartriidi hindamise ühingu terviseindeks; ASDAS = anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor; BASDAI = Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks; muutus võrreldes algväärtusega = vähimruutude keskmine muutus võrreldes algväärtusega 16. nädalal; MRI Spine SPARCC = Kanada spondüloartriidi teadusuuringute konsortsiumi lülisamba

magnetresonantstomograafiline hindamine (23-ühikuline skaala lülide ja lülivaheketaste seisundi hindamiseks) a 0-nädalal said patsiendid 80 mg või 160 mg iksekizumabi. b ASAS20 ravivastust määratletakse kui ≥ 20% paranemist ja absoluutset paranemist ≥ 1 ühiku võrra (vahemik 0…10) võrreldes algväärtusega ≥ 3 domeeni puhul 4-st (patsiendi üldhinnang, seljavalu, funktsioon ja põletik) ning ülejäänud domeeni halvenemist mitte rohkem kui ≥ 20% ja ≥ 1 ühiku võrra (vahemik 0…10). ASAS40 ravivastust määratletakse kui ≥ 40% paranemist ja absoluutset paranemist ≥ 2 ühiku võrra võrreldes algväärtusega ≥ 3 domeeni puhul 4-st ilma ülejäänud domeeni halvenemiseta. c Esmane tulemusnäitaja. d ITT patsientide arv, kelle kohta olid uuringu alguses olemas MRT andmed: COAST-V: iksekizumab, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n=85. COAST-W: iksekizumab, n = 58; PBO, n = 51. e BASDAI50 ravivastust määratleti kui BASDAI skoori paranemist ≥ 50% võrreldes algväärtusega. f ASAS HI: rahvusvahelise spondüloartriidi hindamise ühingu terviseindeks (ASAS HI) kõigi domeenide puhul. g Teatatud väärtused on erinevus %-des (95% CI) kategoriaalsete muutujate puhul ja vähimruutude keskmise (LSM) erinevus (95% CI) pidevmuutujate puhul. h post hoc analüüs, mitmesuse suhtes korrigeerimata. i eelnevalt kindlaks määratud, kuid mitmesuse suhtes piiritlemata. * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 võrreldes platseeboga.

16. nädalal olid paranenud ASAS40 ravivastuse kriteeriumide põhikomponendid (seljavalu, BASFI, patsiendi üldhinnang, jäikus) ja muud haiguse aktiivsuse näitajad, sealhulgas CRV.

Joonis 6. ASAS40 ravivastused saavutanud patsientide protsent kuni 16. nädalani uuringutes COAST-V ja COAST-W, NRIa

a Patsiendid, kelle kohta andmed puudusid, loeti ravivastust mittesaavutanuteks. * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 võrreldes platseeboga.

Sarnast ASAS40 ravivastust täheldati patsientidel sõltumata CRV algväärtustest, ASDAS algskooridest ja SPARCC lülisamba MRT skooridest. ASAS40 ravivastust demonstreeriti sõltumata vanusest, soost, rassist, haiguse kestusest, kehakaalu algväärtusest, BASDAI algskoorist ja eelnevast bioloogilisest ravist.

Uuringutes COAST-V ja COAST-W püsis efektiivsus kuni 52. nädalani, hinnatuna tabelis 12 toodud tulemusnäitajate, sh ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI ja ASAS HI ravivastuse määrade põhjal.

Iksekizumabi hinnati 52-nädalase platseebokontrolliga perioodiga randomiseeritud topeltpimedas uuringus (COAST-X) 303-l täiskasvanud patsiendil, kellel oli aktiivne aksiaalne spondüloartriit olnud vähemalt 3 kuud. Patsientidel pidid esinema objektiivsed põletikunäitajad C-reaktiivse valgu (CRV) tõusu ja/või sakroiliidina magnetresonantstomograafia (MRT) uuringul ning puuduma sakroiliakaalliigeste strukturaalse kahjustuse üldtunnustatud radiograafilised leiud. Patsientidel oli aktiivne haigus, mida määratleti kui Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeksit (BASDAI) ≥ 4 ja seljavalu ≥ 4 numbrilisel hindamisskaalal (NRS) vahemikus 0…10 hoolimata mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVAd) kasutamisest. Patsiendid said ravi iksekizumabiga annuses 80 mg või 160 mg 0-nädalal, seejärel 80 mg iga 2 nädala järel (Q2W) või 80 mg iga 4 nädala järel (Q4W). Samaaegselt kasutatavate ravimite (MSPVAd, cDMARDid, kortikosteroidid, valuvaigistid) annuse muutmine ja/või nendega ravi alustamine oli lubatud alates 16. nädalast.

Uuringu alguses olid patsientidel radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi sümptomid esinenud keskmiselt 11 aastat. Ligikaudu 39% patsientidest said samaaegset ravi cDMARDiga.

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid 16. nädalaks ASAS40 ravivastuse.

Kliiniline ravivastus Iksekizumabi annuses 80 mg Q4W saanud patsientidel täheldati 16. nädalal ASAS40 ravivastuse suuremat esinemissagedust võrreldes platseeboga (tabel 13). Ravivastused olid sarnased vaatamata kaasuvale ravile.

Tabel 13. Efektiivsustulemused 16. nädalal uuringus COAST-X, NRI a,b

ASAS20 ravivastusd, n (%), NRI 52 (54,2%) 41 (39,0%) 15,1 (1,5; 28,8)* ASAS40 ravivastusd,e, n (%), NRI 34 (35,4%) 20 (19,0%) 16,4 (4,2; 28,5)** ASDAS Muutus võrreldes algväärtusega -1,1 -0,6 -0,5 (-0,8; -0,3) *** Algväärtus 3,8 3,8 BASDAI skoor Muutus võrreldes algväärtusega -2,2 -1,5 -0,7 (-1,3; -0,1) * Algväärtus 7,0 7,2 MRI SIJ SPARCCf Muutus võrreldes algväärtusega -3,4 -0,3 -3,1 (-4,6; -1,6) *** Algväärtus 5,1 6,3 ASDAS <2,1, n (%) 26 (27,7%) 13 (12,4%) 15,3 (4,3; 26,3) ** (madal haiguse aktiivsus), NRIg SF-36 PCS Muutus võrreldes algväärtusega 8,1 5,2 2,9 (0,6; 5,1) * Algväärtus 33,5 32,6 a Lühendid: N = patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis; NRI = ravivastuse mittesaavutamise imputatsioon; ASDAS = anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor; BASDAI = Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks; muutus võrreldes algväärtusega= vähimruutude keskmine muutus võrreldes algväärtusega 16. nädalal; MRI SIJ

SPARCC = Kanada spondüloartriidi teadusuuringute konsortsiumi sakroiliakaalliigese magnetresonantstomograafiline hindamine. b Patsiendid, kelle kohta andmed puudusid, loeti ravivastust mittesaavutanuteks. c 0-nädalal said patsiendid 80 mg või 160 mg iksekizumabi. d ASAS20 ravivastust määratletakse kui ≥ 20% paranemist ja absoluutset paranemist ≥ 1 ühiku võrra (vahemik 0…10) võrreldes algväärtusega ≥ 3 domeeni puhul 4-st (patsiendi üldhinnang, seljavalu, funktsioon ja põletik) ning ülejäänud domeeni halvenemist mitte rohkem kui ≥ 20% ja ≥ 1 ühiku võrra (vahemik 0…10). ASAS40 ravivastust määratletakse kui ≥ 40% paranemist ja absoluutset paranemist ≥ 2 ühiku võrra võrreldes algväärtusega ≥ 3 domeeni puhul 4-st ilma ülejäänud domeeni halvenemiseta. e Esmane tulemusnäitaja 16. nädalal. f ITT patsientide arv, kelle kohta olid uuringu alguses ja 16. nädalal olemas MRT andmed: iksekizumab, n = 85; PBO, n = 90. g Patsiendid, kelle kohta andmed puudusid, loeti ravivastust mittesaavutanuteks. Protsendid põhinevad ITT populatsiooni patsientide arvul, kellel ASDAS algväärtus oli ≥ 2,1. h Teatatud väärtused on erinevus %-des (95% CI) kategoriaalsete muutujate puhul ja LSM erinevus (95% CI) pidevmuutujate puhul. * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 võrreldes platseeboga. 16. nädalal olid ASAS40 ravivastuse kriteeriumide põhikomponendid (seljavalu, BASFI, patsiendi üldhinnang, jäikus) ja muud haiguse aktiivsuse näitajad paranenud kliiniliselt olulisel määral.

Joonis 7. ASAS40 ravivastuse saavutanud patsientide protsent kuni 16. nädalani uuringus COAST-X, NRIa

a Patsiendid, kelle kohta andmed puudusid, loeti ravivastust mittesaavutanuteks. ** p<0,01 võrreldes platseeboga.

Efektiivsus püsis kuni 52. nädalani, hinnatuna tabelis 13 toodud tulemusnäitajate põhjal.

Tervisega seotud tulemusnäitajad Seljavalu paranemist võrreldes platseeboga täheldati juba 1. nädalal ja see püsis 16. nädalani [iksekizumab vs. platseebo: COAST-X -2,4 vs. -1,5]. Lisaks saavutas 16. ja 52. nädalal hea terviseseisundi (ASAS HI ≤ 5) rohkem iksekizumabiga ravitud kui platseebot saanud patsiente.

Pikaajalised tulemused aksiaalse spondüloartriidi korral Patsientidele, kes lõpetasid ühe kolmest olulisest uuringust COAST-V/W/X (52 nädalat), pakuti võimalust osaleda pikaajalises jätku- ja randomiseeritud ärajätu-uuringus (COAST-Y, kuhu kaasatud

350 ja 423 patsienti said iksekizumabi vastavalt iga 4 nädala [Q4W] ja 2 nädala järel [Q2W]). Remissiooni saavutanute seas (157/773, 20,3%) (anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor [ASDAS] <1,3 vähemalt üks kord ja mitte ühtegi ASDAS skoori ≥2,1 nädalatel 16 ja 20) randomiseeriti uuringu COAST-Y 24. nädalal 155 patsienti, kes olid saanud iksekizumabi kuni 76 nädalat (platseebo, N=53; iksekizumab Q4W, N=48; ja iksekizumab Q2W, N=54); nendest 148 (95,5%) osales 64. nädala visiidil (platseebo, N=50; iksekizumab Q4W, N=47; iksekizumab Q2W, N=51). Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent randomiseeritud ärajätupopulatsioonis, kellel ei tekkinud ägenemist nädalatel 24…64 (kombineeritud iksekizumabi Q2W ja iksekizumabi Q4W rühmad võrreldes platseeboga). Oluliselt suuremal protsendil patsientidest (NRI) kombineeritud iksekizumabi rühmades (83,3% (85/102), p<0,001) ja iksekizumabi Q4W rühmas (83,3% (40/48), p=0,003) ei tekkinud ägenemist nädalatel 24…64 võrreldes nendega, kes läksid iksekizumabilt üle platseebole (54,7% (29/53). Iksekizumabi toimel (nii kombineeritud iksekizumabi rühmades kui ka iksekizumab Q4W rühmas) pikenes oluliselt ägenemise tekkeni kulunud aeg (logaritmilises astaktestis vastavalt p<0,001 ja p<0,01) võrreldes platseeboga. Patsientidel, kes said pidevat ravi iksekizumabiga iga 4 nädala järel (N=157), püsisid ASAS40, ASDAS <2,1 ja BASDAI50 ravivastused 116. nädalani.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Juveniilne psoriaatiline artriit (JPsA) ja entesiidiga seotud artriit (ERA) Iksekizumabi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks 16 nädala jooksul pärast ravi alustamist viidi läbi subkutaanse iksekizumabi efektiivsuse, ohutuse, talutavuse ja farmakokineetika mitmekeskuseline avatud uuring (COSPIRIT-JIA), kuhu oli kaasatud adalimumabi võrdlusrühm, JPsA või ERA-ga 2 kuni alla 18 aasta vanustel lastel. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli JIA-ga patsientide protsent, kes olid 16. nädalal saavutanud JIA ACR 30 (Ameerika Reumatoloogiakolledži kriteeriumide 30 % paranemine) ravivastuse kriteeriumid.

Kakskümmend patsienti randomiseeriti saama iksekizumabi ja 20 patsienti adalimumabi. Randomiseerimine stratifitseeriti JIA alarühma (JpsA või ERA) põhjal. Ülejäänud patsiendid, kes ei olnud bDMARD-ravi saanud või olid bDMARD-ravi saanud, määrati saama iksekizumabi. Uuringuga liituvatel patsientidel ei pidanud olema esinenud dokumenteeritud ebapiisavat ravivastust eelnevale ravile.

Iksekizumabi rühmas (N = 81) oli JIA alarühmade jaotus uuringuga liitudes: 33,3% JPsA ja 66,7% ERA; ja nendest 74,1% (60/81) patsientidest ei olnud varem saanud bDMARD-ravi ja 33,3% (27/81) ei olnud saanud cDMARD-ravi. Kokkuvõttes sai 72,8% iksekizumabiga ravitud patsientidest vähemalt ühe kaasneva JIA ravi avatud märgistusega ravi (Open Label Treatment, OLT) perioodil. Alghetke metotreksaadi kaasnevat kasutamist teatati 40,7% patsientidest, sulfasalasiini kasutamist 4,9%, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA) kasutamist 49,4% ja glükokortikoidide kasutamist 11,1%. Iksekisumabi rühma määratud patsiendid (N = 81) said kehakaalu järgi stratifitseeritud annuseid järgmiselt: 10...< 25 kg: 40 mg 0-nädalal, seejärel 20 mg Q4W (n = 6) 25...50 kg: 80 mg 0-nädalal, seejärel 40 mg Q4W (n = 20) > 50 kg: 160 mg 0-nädalal, seejärel 80 mg Q4W (n = 55)

Randomiseeritud bDMARD-i mittesaanud patsientidel oli JIA ACR 30 ravivastuse määr 16. nädalal 18/20 (90%) iksekizumabi grupis ja 19/20 (95%) adalimumabi grupis. Kogu iksekizumabi populatsioonis (n=81) oli JIA ACR 30 ravivastuse määr 54/60 (90%) bDMARD-mittesaanud grupis ja 18/21 (85,7%) bDMARD-saanud grupis.

JIA ACR 30 ravivastuse määrad 16. nädalal olid kooskõlas ka JPsA (24/27, 88,9 %) ja ERA (48/54, 88,9 %) alarühmade lõikes.

Lisaks hinnati 16. nädalal patsientide protsenti, kes saavutasid JIA ACR 30/50/70/90/100 ravivastuse kriteeriumid. Kliinilise ravivastuse andmed on esitatud joonisel 8.

Joonis 8. JIA ACR 30/50/70/90/100 ravivastuse määrad iksekizumabi rühmas 16 nädala jooksul

ITT populatsioon (NRI meetod)

Lühendid: ACR 30/50/70/90/100 = Ameerika Reumatoloogiakolledži kriteeriumide 30 %/50 %/70 %/90 %/100 % paranemine; ITT = ravikavatsuslik; JIA = juveniilne idiopaatiline artriit; N = patsientide arv analüüsipopulatsioonis; NRI = ravivastuse mittesaavutamise imputatsioon.

Immuniseerimised Tervete inimestega läbiviidud uuringus, kus pärast kahe inaktiveeritud vaktsiiniga (teetanuse ja pneumokoki-vastane vaktsiin) vaktsineerimist, said uuringus osalejad kaks annust iksekizumabi (160 mg, millele järgnes kahe nädala pärast teine 80 mg annus), ohutusriske ei täheldatud. Siiski, vaktsineerimisega seotud andmed olid ebapiisavad hindamaks adekvaatset immuunvastust nendele vaktsiinidele peale iksekizumabi manustamist.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada iksekizumabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta naastulise psoriaasi ja psoriaatilise artriidi/aksiaalse spondüloartriidi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Psoriaasiga patsientidele iksekizumabi ühekordse (annusevahemik 5…160 mg) subkutaanse süsti järgselt saabus maksimaalne plasmakontsentratsioon 4 kuni 7 päeva jooksul. Iksekizumabi keskmine (SD) maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) pärast 160 mg algannuse manustamist oli 19,9 (8,15) µg/ml. 160 mg algannuse manustamise järgselt saabus tasakaalukontsentratsioon raviskeemiga 80 mg iga 2 nädala järel 8. nädalal. Keskmised (SD) C ja C on hinnanguliselt 21,5 (9,16) µg/ml ning 5,23 (3,19) µg/ml. Kui raviskeemilt 80 mg iga 2 nädala järel (Q2W) mindi 12. nädalal üle raviskeemile 80 mg iga 4 nädalal järel (Q4W) saabus tasakaalukontsentratsioon ligikaudu 10. nädalal. Keskmised (SD) C ja C on hinnanguliselt 14,6 (6,04) µg/ml ning 1,87 (1,30) µg/ml. trough,ss Iksekizumabi keskmine biosaadavus pärast subkutaanset manustamist oli kõigis analüüsides 54…90 %. Jaotumine

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes 7,11 l.

Biotransformatsioon

Iksekizumab on monoklonaalne antikeha ning eeldatakse, et see laguneb katabolismi rada mööda väiksemateks peptiidideks ja aminohapeteks samal moel nagu endogeensed immunoglobuliinid.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli keskmine kliirens vereseerumist 0,0161 l/tunnis. Kliirens ei sõltu annusest. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg populatsiooni farmakokineetilise analüüsi hinnangu järgi on naastulise psoriaasiga patsientidel 13 päeva.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ekspositsioon (kõveraalune pindala ehk AUC) suureneb proportsionaalselt annusevahemikus 5…160 mg subkutaanse süstena manustamisel. Farmakokineetilised omadused erinevate näidustuste puhul

Iksekizumabi farmakokineetilised omadused olid sarnased naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi, radiograafilise leiuga aksiaalse spondüloartriidi ja radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi näidustuste puhul.

Eakad

4204-st kliinilistes uuringutes iksekizumabiga ravi saanud naastulise psoriaasiga patsiendist kokku 301 olid 65-aastased või vanemad ning 36 patsienti 75-aastased või vanemad. 1118-st kliinilistes uuringutes iksekizumabiga ravi saanud psoriaatilise artriidiga patsiendist kokku 122 olid 65-aastased või vanemad ja 6 patsienti 75-aastased või vanemad. Tuginedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile piiratud arvu eakate patsientidega (n = 94 ≥ 65-aastaseid ja n = 12 ≥ 75-aastaseid), oli alla 65-aastastel ja eakatel patsientidel kliirens sarnane.

Neeru- või maksakahjustus

Spetsiifilisi kliinilise farmakoloogia uuringuid neeru- ja maksakahjustuse mõju hindamiseks iksekizumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Intaktse iksekizumabi, IgG monoklonaalse antikeha, renaalne eliminatsioon on eeldatavasti madal ja vähese tähtsusega; sarnaselt eritub IgG monoklonaalne antikeha peamiselt intratsellulaarse katabolismi teel ning maksakahjustus ei mõjuta eeldatavasti iksekizumabi kliirensit. Lapsed

Naastulise psoriaasiga lastele (vanuses 6 kuni alla 18 aastat) manustati iksekizumabi lastele soovitatava raviskeemi järgi 12 nädala jooksul. Patsientidel kehakaaluga > 50 kg ja 25…50 kg oli keskmine ±SD tasakaaluseisundi minimaalne kontsentratsioon 12. nädalal vastavalt 3,8 ± 2,2 µg/ml ja 3,9 ± 2,4 µg/ml.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele (vanuses 6 kuni alla 18 aastat) manustati iksekizumabi lastele soovitatava raviskeemi järgi 16 nädala jooksul. Patsientidel kehakaaluga > 50 kg ja 25…50 kg oli keskmine ±SD tasakaaluseisundi minimaalne kontsentratsioon 16. nädalal vastavalt 3,9 ± 1,8 µg/ml ja 3,5 ± 1,3 µg/ml. Alla 25 kg kaaluvate patsientide kohta oli farmakokineetilisi andmeid piiratud hulgal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, farmakoloogilise ohutuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Iksekizumabi subkutaane manustamine makaakidele annuses kuni 50 mg/kg üks kord nädalas 39 nädala jooksul ei põhjustanud organtoksilisust ega kõrvaltoimeid immuunfunktsioonile (nt T-rakkudest sõltuvat antikehade vastus ja NK rakkude aktiivsus). Iganädalane subkutaanne annus 50 mg/kg ahvidel on ligikaudu 19 korda suurem iksekizumabi 160 mg algannusest ja see tekitab ahvidel ekspositsiooni (AUC), mis on vähemalt 61 korda suurem kui arvatav keskmine tasakaalukontsentratsioon inimesel soovitatud annuste manustamisel.

Iksekizumabi kartsinogeense või mutageense toime hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

Suguküpsetel makaakidel, kes said üks kord nädalas subkutaanselt 50 mg/kg iksekizumabi 13 nädala jooksul, ei täheldatud kahjulikke toimeid reproduktiivorganitele, menstruaaltsüklile ega spermale.

Arengutoksilisuse uuringutes näidati, et iksekizumab läbib platsentaarbarjääri ja seda leidub järglaste veres kuni 6. elukuu vanuseni. Võrreldes kontrollravimit saanutega esines iksekizumabi saanud ahvidel suuremat postnataalset järglaste suremust. See oli eelkõige seotud enneaegse poegimise või ema hooletu suhtumisega järglasesse, need on tavalised leiud primaatide uuringutes ega ole kliiniliselt olulised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Taltz`i võib hoida toatemperatuuril mitte üle 30 °C kuni 5 päeva.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Taltz 40 mg süstelahus süstlis

0,5 ml lahust läbipaistvas klaassüstlas (tüüp I). Pakendi suurus: 1 süstel.

Taltz 80 mg süstelahus süstlis

1 ml lahust läbipaistvas klaassüstlas (tüüp I). Pakendi suurused: 1, 2 või 3 süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pakendi infolehes olevat süstli kasutusjuhendit tuleb hoolikalt järgida.

Süstel on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Taltz’i ei tohi kasutada, kui selles esinevad osakesed või kui lahus on hägune ja/või eristatavalt pruuni värvi.

Taltz’i, mis on külmunud, ei tohi kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. 40 mg iksekizumabi ettevalmistamine lastele kehakaaluga 25…50 kg

Kui 40 mg süstel ei ole saadaval, peab iksekizumabi 40 mg annused ette valmistama ja manustama vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja. Lastele määratud 40 mg annuste ettevalmistamiseks tohib kasutada ainult Taltz 80 mg süstelahust süstlis.

1. Väljutada kogu süstli sisu steriilsesse läbipaistvast klaasist viaali. Viaali MITTE raputada ega pöörata. 2. Määratud annuse (0,5 ml 40 mg puhul) viaalist eemaldamiseks kasutada 0,5 ml või 1 ml ühekordselt kasutatavat süstalt ja steriilset nõela. 3. Vahetada nõel ja kasutada süstimiseks 27G steriilset nõela. Viaali järelejäänud kasutamata iksekizumab tuleb minema visata. Ettevalmistatud toatemperatuuril iksekizumab tuleb manustada 4 tunni jooksul pärast steriilse viaali läbistamist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Dunderrow Kinsale Co. Cork Iirimaa.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/15/1085/004 EU/1/15/1085/005 EU/1/15/1085/006 EU/1/15/1085/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. aprill 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. detsember 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu .

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Taltz 80 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstel sisaldab 80 mg iksekizumabi 1 ml-s.

Iksekizumab on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

1 ml lahust sisaldab 0,30 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus

Lahus on selge ja värvitu kuni kergelt kollakas pH-ga mitte alla 5,2 ja mitte üle 6,2 ning osmolaalsusega mitte alla 235 mOsm/kg ja mitte üle 360 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

Taltz on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanutel, kes vajavad süsteemset ravi.

Naastuline psoriaas lastel

Taltz on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks lastel alates 6 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 25 kg ning noorukitel, kes vajavad süsteemset ravi. Psoriaatiline artriit

Taltz üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust ühe või enama haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimi kasutamisel või kellel esineb nende suhtes talumatus (vt lõik 5.1).

Aksiaalne spondüloartriit

magnetresonantstomograafia alusel ning kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel. Juveniilne idiopaatiline artriit (JIA)

Juveniilne psoriaatiline artriit (JPsA) Taltz, manustatuna üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga, on näidustatud aktiivse JPsA raviks patsientidel alates 6 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 25 kg, kes ei ole konventsionaalse raviga saavutanud piisavat ravivastust või kes ei talu konventsionaalset ravi.

Entesiidiga seotud artriit (ERA) Taltz, manustatuna üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga, on näidustatud aktiivse ERA raviks patsientidel alates 6 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 25 kg, kes ei ole konventsionaalse raviga saavutanud piisavat ravivastust või kes ei talu konventsionaalset ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimit kasutatakse haiguste, mille puhul selle kasutamine on näidustatud, diagnoosimise ja ravi kogemusega arsti järelvalve ja juhendamise all.

Annustamine

Naastuline psoriaas täiskasvanutel Soovitatav annus on 160 mg subkutaanse süstena (kaks 80 mg süstet) 0-nädalal, seejärel 80 mg (üks süste) 2., 4., 6., 8., 10. ja 12. nädalal, seejärel jätkatakse säilitusannusega 80 mg (üks süste) iga 4 nädala järel (Q4W).

Soovitatav annus, mis manustatakse lastele subkutaanse süstena, põhineb järgmistel kehakaalu kategooriatel:

Lapse kehakaal Soovitatav algannus (0-nädal) Soovitatav annus, mis manustatakse Üle 50 kg 160 mg (kaks 80 mg süstet) 80 mg 25…50 kg 80 mg 40 mg

Kui 40 mg ravimvorm ei ole saadaval, peab iksekizumabi 40 mg annused ette valmistama ja manustama vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja, kasutades müügilolevat Taltz 80 mg süstlit.

Taltz 80 mg pen-süstlit tohib kasutada ainult 80 mg annust vajavatel lastel, kes ei vaja annuse ettevalmistamist.

Taltz’i ei soovitata kasutada lastel kehakaaluga alla 25 kg. Lapse kehakaal tuleb registreerida ning enne annustamist regulaarselt üle kontrollida. Psoriaatiline artriit Soovitatav annus on 160 mg subkutaanse süstena (kaks 80 mg süstet) 0-nädalal, seejärel 80 mg (üks süste) iga 4 nädala järel. Psoriaatilise artriidiga patsientide puhul, kellel esineb samaaegselt mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas, on soovitatav raviskeem sama nagu naastulise psoriaasi puhul.

Aksiaalne spondüloartriit (radiograafilise leiuga ja leiuta) Soovitatav annus on 160 mg subkutaanse süstena (kaks 80 mg süstet) 0-nädalal, seejärel 80 mg iga 4 nädala järel (lisateave vt lõik 5.1).

Lapse kehakaal Soovitatav algannus (0-nädal) Soovitatav annus, mis manustatakse Üle 50 kg 160 mg (kaks 80 mg süstet) 80 mg 25…50 kg 80 mg 40 mg

Kui 40 mg ravimvorm ei ole saadaval, peab iksekizumabi 40 mg annused ette valmistama ja manustama vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja, kasutades müügilolevat Taltz 80 mg süstlit.

Kasuta Taltz 80 mg pen-süstlit ainult nendel lastel, kes vajavad 80 mg annust ja ei vaja annuse ettevalmistamist.

Taltz’i ei soovitata kasutada lastel kehakaaluga alla 25 kg. Lapse kehakaal tuleb registreerida ning enne annustamist regulaarselt üle kontrollida.

Patsientide erirühmad

Eakad ≥ 65-aastastel isikutel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Üle 75-aastaste isikute kohta on piiratud andmed.

Neeru- või maksakahjustus Taltz’i ei ole nendes patsiendirühmades uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda.

Lapsed

Manustamisviis

Subkutaanne kasutamine.

Taltz on subkutaanseks süstimiseks. Süstekohti võib muuta. Võimalusel tuleb vältida süstekohtadena nahapiirkondi, millel esineb psoriaasikahjustus. Lahust/pen-süstlit ei tohi raputada.

Pärast asjakohast subkutaanse süstetehnika omandamist võib patsient ise endale Taltz’i süstida, kui tervishoiutöötaja peab seda sobivaks. Arst peab tagama patsiendi asjakohase jälgimise. Üldised manustamisjuhised on toodud pakendi infolehes ja kasutusjuhendis.

4.3 Vastunäidustused

Tõsine ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos, vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Ravi Taltz’iga on seostatud infektsioonide suurenenud esinemisega, nt ülemiste hingamisteede infektsioonid, suuõõne kandidiaas, konjunktiviit ja tinea infektsioonid (vt lõik 4.8).

Taltz’i ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga (TB) patsientidele. Latentse TB-ga patsientidel tuleb enne Taltz’iga ravi alustamist kaaluda tuberkuloosivastast ravi.

Ülitundlikkus

Põletikuline soolehaigus (sealhulgas Crohni tõbi ja haavandiline koliit)

Iksekizumabi kasutamisel on teatatud põletikulise soolehaiguse tekkest või selle ägenemisest (vt lõik 4.8). Iksekizumabi ei ole soovitatav kasutada põletikulise soolehaigusega patsientidel. Kui patsiendil tekivad põletikulise soolehaiguse nähud ja sümptomid või olemasoleva põletikulise soolehaiguse ägenemine, tuleb ravi iksekizumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi. Vaktsineerimine

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes 80 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Polüsorbaat Ravim sisaldab 0,30 mg polüsorbaat 80 ühes 80 mg pen-süstlis, mis vastab 0,30 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Naastulise psoriaasi uuringutes ei ole hinnatud Taltz’i ohutust manustamisel koos teiste immunomodulaatoritega või fototeraapiaga. Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal ei mõjutanud suukaudsete kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd), sulfasalasiini või metotreksaadi samaaegne manustamine iksekizumabi kliirensit.

Tsütokroom P450 substraadid

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljakas eas naised

Viljakas eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 10 nädalat pärast ravi kasutama efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus

Imetamine

Fertiilsus

Iksekizumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Taltz ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid süstekoha reaktsioonid (15,5 %) ja ülemiste hingamisteede infektsioonid (16,4 %) (peamiselt nasofarüngiit).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

vähenemise järjekorras. Lisaks kasutati iga kõrvaltoime jaoks vastavat sageduse määratlust, mis põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Taltz’iga on pimendatud ja avatud kliinilistes uuringutes ravitud kokku 8956 naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi, aksiaalse spondüloartriidi ja teiste autoimmuunhaigustega patsienti. Nendest 6385 patsienti said ravi Taltz’iga vähemalt ühe aasta jooksul, mis annab täiskasvanutel kumulatiivseks ravi kestuseks 19 833 patsiendiaastat ja 196 lapsel kumulatiivselt 343 patsiendiaastat.

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Ülemiste hingamisteede

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Neutropeenia, Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Angioödeem Respiratoorsed, rindkere ja Sage Orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Iiveldus Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Urtikaaria, kahjustused lööve, Üldised häired ja Väga sage Süstekoha reaktsioonida manustamiskoha reaktsioonid a Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstekoha reaktsioonid Kõige sagedamini täheldatud süstekoha reaktsioon oli punetus ja valu. Need reaktsioonid olid peamiselt kerged kuni mõõdukad ega põhjustanud Taltz`iga ravi katkestamist. Täiskasvanute naastulise psoriaasi uuringutes esines süstekoha reaktsioone sagedamini < 60 kg kehakaaluga isikutel võrreldes ≥ 60 kg kehakaaluga isikutega (25 % vs. 14 % Q2W ja Q4W kombineeritud rühmades). Psoriaatilise artriidi uuringutes esines süstekoha reaktsioone sagedamini isikutel kehakaaluga < 100 kg võrreldes ≥ 100 kg kaaluvate isikutega (24 % vs. 13 % Q2W ja Q4W kombineeritud rühmades). Aksiaalse spondüloartriidi uuringutes esines süstekoha reaktsioone sarnase esinemissagedusega < 100 kg ja ≥ 100 kg kehakaaluga patsientidel (14 % vs. 9 % Q2W ja Q4W kombineeritud rühmades) Süstekoha reaktsioonide suurema esinemissageduse tõttu Q2W ja Q4W kombineeritud rühmades ei suurenenud ravi katkestamise sagedus naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi ega aksiaalse spondüloartriidi uuringutes.

Infektsioonid Täiskasvanute naastulise psoriaasi III faasi kliinilise uuringu platseebokontrolliga perioodi ajal teatati infektsioonidest 27,2 %-l Taltz’iga kuni 12 nädala jooksul ravitud patsientidel võrreldes 22,9 % patsientidega platseebo grupist. Suurem osa infektsioonidest olid mittetõsised ja kerge kuni mõõduka raskusega, millest suuremal osal juhtudest ei olnud vaja ravi katkestada. Tõsised infektsioonid esinesid 13 (0,6 %) Taltz`iga ravitud patsiendil ja 3 (0,4 %) platseeboga ravitud patsiendil (vt lõik 4.4). Terve raviperioodi jooksul teatati infektsioonidest 52,8 % Taltz`iga ravitud patsientidest (46,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Tõsistest infektsioonidest teatati 1,6 % Taltz`iga ravitud patsientidel (1,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta).

Neutropeenia ja trombotsütopeenia laboratooorne määramine Naastulise psoriaasi uuringutes tekkis 9 %-l Taltz’i saanud patsientidest neutropeenia. Enamikul juhtudest oli vere neutrofiilide arv ≥ 1000 rakku/mm3. Sellised neutropeenia tasemed võivad olla püsivad, kõikuvad või mööduvad. 0,1 %-l Taltz`iga ravitud patsientidest oli neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm3. Üldiselt ei põhjustanud neutropeenia esinemine ravi katkestamist Taltz’iga. 3 %-l Taltz`iga ravitud patsientidest oli trombotsüütide tavapärase arvu muutus algtasemest < 150 000 trombotsüüdi rakku/mm3 kuni ≥ 75 000 rakku/mm3. Trombotsütopeenia võib olla püsiv, kõikuv või mööduv.

Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes on neutropeenia ja trombotsütopeenia esinemissagedus sarnane naastulise psoriaasi ja aksiaalse spondüloartriidi uuringutes täheldatuga.

Immunogeensus Taltz’i soovitatud annustega ravitud naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidest ligikaudu 9…17 %-l tekkisid ravimivastased antikehad, millest suurem osa oli madala tiitriga ning kuni 60-nädalase ravi jooksul mitte seotud kliinilise toime nõrgenemisega. Ligikaudu 1 %-l Taltz’iga ravitud patsientidest kinnitati siiski neutraliseerivate antikehade seotust ravimi madala kontsentratsiooni ja kliinilise ravivastuse nõrgenemisega.

Kuni 52 nädala jooksul Taltz’i soovitatud annustega ravitud psoriaatilise artriidiga patsientidest ligikaudu 11%-l tekkisid ravimivastased antikehad, millest suurem osa oli madala tiitriga, ning ligikaudu 8%-l esinesid kinnitatud neutraliseerivad antikehad. Ei täheldatud selget seost neutraliseerivate antikehade olemasolu ja toime vahel ravimi kontsentratsioonile või efektiivsusele.

antikehad, mille tiiter oli kõigil juhtudel madal; ühelgi patsiendil ei esinenud neutraliseerivaid antikehi. Ei täheldatud selget seost ravimivastaste antikehade olemasolu ja ravimi kontsentratsiooni, efektiivsuse või ohutuse vahel.

Lapsed

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

Subkutaanselt on kliinilistes uuringutes manustatud annuseid kuni 180 mg ilma annust limiteeriva toksilise toimeta. Kliinilistes uuringutes on teatatud kuni 240 mg ühekordse subkutaanse üleannuse manustamisest ilma tõsiste kõrvaltoimeteta. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida mistahes kõrvaltoimete sümptomite suhtes ning koheselt alustada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC13

Toimemehhanism

luukahjustuse ja patoloogilise uue luu moodustumiseni viiva põletiku teket. IL-17A neutraliseerimine iksekizumabi poolt inhibeerib neid toimeid. Iksekizumab ei seondu IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E või IL-17F liganditega.

In vitro seondumise katsed kinnitasid, et iksekizumab ei seondu inimese Fcγ retseptoritega I, IIa ja IIIa või täiendava ühendiga C1q. Farmakodünaamilised toimed

On näidatud, et iksekizumab alandab (1 ravinädala jooksul) põletikunäitaja C-reaktiivse valgu taset.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Naastuline psoriaas täiskasvanutel

Iksekizumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel (N=3866), kes vajasid fototeraapiat või süsteemset ravi (UNCOVER-1, UNCOVER-2 ja UNCOVER-3). Iksekizumabi efektiivsust ja ohutust hinnati võrreldes etanertseptiga (UNCOVER-2 ja UNCOVER-3). Iksekizumabi saama randomiseeritud patsiendid, kes olid 12. nädalal sPGA (0,1) reageerijad (staatiline arsti üldhinnang), re-randomiseeriti saama platseebot või iksekizumabi (UNCOVER-1 ja UNCOVER-2) täiendavalt 48 nädala jooksul; platseebot, etanertsepti või iksekizumabi saama randomiseeritud patsiendid, kes olid sPGA (0,8) mitte-reageerijad, said kuni 48 nädala jooksul iksekizumabi. Lisaks hinnati kõigis kolmes uuringus pikaajalist efektiivsust ja ohutust kuni kokku 5 aasta jooksul patsientidel, kes osalesid uuringus kogu selle kestuse vältel.

Kõigis kolmes uuringus oli kaasuv esmane tulemusnäitaja patsientide osakaal, kes saavutasid PASI 75 ravivastuse (psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeks) ja sPGA „0“ (“puhas”) või „1“ (“peaaegu puhas”) ravivastuse 12. nädalal, võrreldes platseeboga. PASI keskmine algväärtus oli vahemikus 17,4 kuni 18,3; 48,3 % kuni 51,2 %-l patsientidest oli sPGA algväärtuse skoor raske või väga raske ja keskmine ravieelne sügeluse numbriline skaala (sügeluse NRS) vahemikus 6,3 kuni 7,1. Kliiniline ravivastus 12. nädalal UNCOVER-1 uuringus randomiseeriti 1296 patsienti (1:1:1) pärast 160 mg algannust 12 nädalaks saama kas platseebot või iksekizumabi (80 mg iga kahe või nelja nädala järel [Q2W või Q4W]).

Tabel 2. Efektiivsuse tulemused UNCOVER-1 uuringus 12. nädalal

Tulemusnäitajad

sPGA “0” (puhas) või “1” 14 (3,2) 330 (76,4)a 354 (81,8)a 73,1 (68,8; 77,5) 78,5 (74,5; 82,5) (peaaegu puhas) sPGA “0” (puhas) PASI 75 ravivastus PASI 90 ravivastus PASI 100 ravivastus Sügeluse NRS vähenemine ≥ 4b Lühendid: N =patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis Märkus: puuduvate andmetega patsiendid arvati mitte vastanute hulka a p < 0,001 võrreldes platseeboga b Patsiendil sügeluse NRS ≥ 4 lähtemomendil: platseebo N = 374, iksekizumab 80 mg Q4W N = 379, iksekizumab 80 mg Q2W N = 391 UNCOVER-2 uuringus randomiseeriti 1224 patsienti (1:2:2:2) pärast 160 mg algannust 12 nädalaks saama kas platseebot või iksekizumabi (80 mg iga kahe või nelja nädala järel [Q2W või Q4W]) või etanertsepti 50 mg kaks korda nädalas.

Tabel 3. Efektiivsuse tulemused UNCOVER-2 uuringus 12. nädalal

Tulemus- Etanertsept näitajad Platseebo 50 mg kaks (N = 168) korda nädalas sPGA “0” (puhas) või 70,5 (65,3; 80,8 (76,3; 4 (2,4) 253 (72,9)a,b 292 (83,2)a,b 129 (36,0)a “1” (peaaegu 75,7) 85,4) puhas) sPGA “0” 31,7 (26,6; 41,3 (36,0; 1 (0,6) 112 (32,3)a,b 147 (41,9)a,b 21 (5,9)c (puhas) 36,7) 46,6) PASI 75 75,1 (70,2; 87,4 (83,4; 4 (2,4) 269 (77,5)a,b 315 (89,7)a,b 149 (41,6)a ravivastus 80,1) 91,3) PASI 90 59,1 (53,8; 70,1 (65,2; 1 (0,6) 207 (59,7)a,b 248 (70,7)a,b 67 (18,7)a ravivastus 64,4) 75,0) PASI 100 30,2 (25,2; 39,9 (34,6; 1 (0,6) 107 (30,8)a,b 142 (40,5)a,b 19 (5,3)c ravivastus 35,2) 45,1) Sügeluse NRS vähenemine 19 (14,1) 225 (76,8)a,b 258 (85,1)a,b 177 (57,8)a ≥ 4d Lühendid: N =patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis Märkus: puuduvate andmetega patsiendid arvati mitte vastanute hulka a p < 0,001 võrreldes platseeboga b p < 0,001 võrreldes etanertseptiga c p < 0,01 võrreldes platseeboga d Patsiendil sügeluse NRS ≥ 4 lähtemomendil: platseebo N = 135, iksekizumab 80 mg Q4W N = 293, iksekizumab 80 mg Q2W N = 303, etanertsept N = 306 UNCOVER-3 uuringus randomiseeriti 1346 patsienti (1:2:2:2) pärast 160 mg algannust 12 nädalaks saama kas platseebot või iksekizumabi (80 mg iga kahe või nelja nädala järel [Q2W või Q4W]) või etanertsepti 50 mg kaks korda nädalas.

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused UNCOVER-3 uuringus 12. nädalal

Tulemus- näitajad Platseebo Iksekizumab Iksekizumab (N = 193) 80 mg Q4W 80 mg Q2W sPGA “0” (puhas) või 68,7 (63,1; 73,8 (68,5; 13 (6,7) 291 (75,4)a,b 310 (80,5)a,b 159 (41,6)a “1” (peaaegu 74,2) 79,1) puhas) sPGA“0” 36,0 (31,2; 40,3 (35,4; 0 139 (36,0)a,b 155 (40,3)a,b 33 (8,6)a (puhas) 40,8) 45,2) PASI 75 76,9 (71,8; 80,0 (75,1; 14 (7,3) 325 (84,2)a,b 336 (87,3)a,b 204 (53,4)a ravivastus 82,1) 85,0) PASI 90 62,2 (56,8; 64,9 (59,7; 6 (3,1) 252 (65,3)a,b 262 (68,1)a,b 98 (25,7)a ravivastus 67,5) 70,2) PASI 100 37,7 (32,8; 0 135 (35,0)a,b 145 (37,7)a,b 28 (7,3)a 35 (30,2; 39,7) ravivastus 42,5) Sügeluse NRS 59,0 (51,2; 61,6 (54,0; 33 (20,9) 250 (79,9)a,b 264 (82,5)a,b 200 (64,1)a vähenemine 66,7) 69,2) ≥ 4d Lühendid: N =patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis Märkus: puuduvate andmetega patsiendid arvati mitte vastanute hulka a p < 0,001 võrreldes platseeboga b p < 0,001 võrreldes etanertseptiga c Patsiendil sügeluse NRS ≥ 4 lähtemomendil: platseebo N = 158, iksekizumab 80 mg Q4W N = 313, iksekizumab 80 mg Q2W N = 320, etanertsept N = 312 Iksekizumabi seostati toime kiire algusega koos PASI keskmise vähenemisega 50 % võrra 2. nädalaks (joonis 1). PASI 75 ravivastuse saavutanud patsientide protsent oli iksekizumabi rühmas juba 1. ravinädalal oluliselt suurem kui platseebo ja etanertsepti rühmas. Ligikaudu 25 % iksekizumabiga ravi saanud patsientidest saavutas PASI skoori < 5 2. nädalaks, enam kui 55 % saavutas PASI skoori < 5 4. nädalaks ja see suurenes 85 %-ni 12. nädalaks (võrreldes 3 %, 14 % ja 50 % etanertsepti rühmas). iksekizumabiga ravitud patsientidel täheldati sügeluse raskusastmes esimesel nädalal olulist paranemist.

Joonis 1. PASI skoori paranemise protsentuaalne muutus ravikavatsuslikus populatsioonis igal esmavisiidile järgnenud visiidil (mBOCF)) induktsioonravi perioodil uuringutes UNCOVER-2 ja UNCOVER-3

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

-10 -20

-30 -40

-50 -60

-70 -80

-90 -100

Iksekizumabi efektiivsust ja ohutust näidati sõltumata east, soost, rassist, kehakaalust, PASI algväärtuse tõsidusest, naastude lokalisatsioonist, kaasuvast psoriaatilisest artriidist ja varasemast bioloogilisest ravist. Iksekizumab oli efektiivne süsteemset ja bioloogilist ravi mittesaanutel, bioloogilist/anti-TNF-ravi saanutel ja ebaõnnestunud bioloogilise/anti-TNF-raviga patsientidel. Patsientidest, kes identifitseeriti UNCOVER-2 (N=200) uuringus 12. nädalaks ertanertseptiga ravile mittevastanuteks, sPGA (0,1), ja kes 4-nädalase ravivaba perioodi järel viidi üle iksekizumabi 80 mg Q4W raviskeemile, saavutasid vastavalt 73 % ja 83,5 % sPGA (0,1) ja PASI 75 ravivastuse pärast 12-nädalast ravi iksekizumabiga.

enlaautnestorp esimenarap irooks ISAP sutuum PBO (N=361) ETN (N=740) IXE Q4 (N=733) IXE Q2 (N=736)

Tabel 5. Ravivastuse ja efektiivsuse säilimine 60. nädalal (Uuringud UNCOVER-1 ja UNCOVER-2)

Tulemus- 80 mg Q4W 80 mg Q2W 80 mg Q4W 80 mg Q2W 80 mg Q4W 80 mg Q2W näitajad (induktsioon) / (induktsioon) / (induktsioon) / (induktsioon) / (induktsioon) / (induktsioon) / Platseebo Platseebo 80 mg Q4W 80 mg Q4W 80 mg Q4W 80 mg Q4W (säilitamine) (säilitamine) (säilitamine) (säilitamine) (säilitamine) (säilitamine) (N = 191) (N = 211) (N = 195) (N = 221) Säilitatav 62,4 (55,1; 70,7 (64,2; sPGA “0” 69,8) 77,2) (puhas) või 12 (6,3) 16 (7,6) 134 (68.7)a 173 (78.3)a “1” (peaaegu puhas) Säilitatav või 47,7 (40,4; 56,0 (49,1; taotletav 54,9) 62,8) 3 (1,6) 6 (2,8) 96 (49,2)a 130 (58,8)a sPGA 0 (puhas) Säilitatav või 66,5 (59,3; 74,3 (68,0; taotletav 73,7) 80,5) 15 (7,9) 19 (9,0) 145 (74,4)a 184 (83,3)a PASI 75 ravivastus Säilitatav või 62,0 (54,7; 71,7 (65,4; taotletav 69,2) 78,0) 9 (4,7) 10 (4,7) 130 (66,7)a 169 (76,5)a PASI 90 ravivastus Säilitatav või 48,2 (40,9; 54,6 (47,7; taotletav 55,4) 61,5) 3 (1,6) 6 (2,8) 97 (49,7)a 127 (57,5)a PASI 100 ravivastus Lühendid: N =patsientide arv analüüsitavas populatsioonis Märkus: puuduvate andmetega patsiendid arvati ravile mitte vastanute hulka a p < 0,001 võrreldes platseeboga Iksekizumab osutus efektiivseks ravivastuse säilitamisel varem süsteemset või biolooglist ravi mittesaanud, bioloogilist/anti-TNF-ravi ja ebaõnnestunud bioloogilise/anti-TNF-ravi saanud patsientidel. 12. nädalal näidati algväärtustest olulist paranemist võrreldes platseebo ja etanertseptiga küünte psoriaasi korral (mõõdetuna küünte psoriaasi raskusastme indeksi järgi -Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), peanaha psoriaasi korral (mõõdetuna peanaha psoriaasi raskusastme indeksi järgi - Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) ning palmoplantaarse psoriaasi korral (mõõdetuna palmoplantaarse psoriaasi raskusastme indeksi järgi - Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]) ja need püsisid 60. nädalani iksekizumabi raviga patsientidel, kes olid sPGA (0,1) reageerijad 12. nädalal. 591 uuritava seas, kes said uuringutes UNCOVER-1, UNCOVER-2 ja UNCOVER-3 iksekizumabi induktsioonravi perioodil iga 2 nädala järel ja pärast seda iga 4 nädala järel, kestis 427 uuritava ravi iksekizumabiga 5 aastat, nendest 101 patsienti vajasid annuse suurendamist. 264. nädala hindamise läbinud patsientide seas (N=427) täheldati vastavalt 295 patsiendil (69%), 289 patsiendil (68%) ja 205 patsiendil (48%) 264. nädalal sPGA (0,1), PASI 90 ja PASI 100 ravivastust. DLQI-d hinnati pärast induktsioonravi perioodi uuringutes UNCOVER-1 ja UNCOVER-2, kus 113 patsiendil (66%) täheldati DLQI (0,1) ravivastust.

Tabel 6. PASI ravivastuse määrad iksekizumabi ja ustekinumabi võrdlusuuringus

Tabel 7. Iksekizumabi ja guselkumabi võrdlevast uuringust saadud efektiivsustulemused, ravikavatsuslik populatsioona

sPGA (0) Nädal 12 128 (25,2) 218 (41,9) 16,7 (11,0; 22,4) <0,001 PASI 50 Nädal 1 47 (9,3) 143 (27,5) 18,2 (13,6; 22,8) <0,001 PASI 100 Nädal 8 69 (13,6) 154 (29,6) 16,0 (11,1; 20,9) <0,001 PASI 100 Nädal 24 265 (52,3) 260 (50,0) -2,3 (-8,4; 3,8) 0,414 Lühendid: CI = usaldusvahemik; GUS = guselkumab; IXE = iksekizumab; N = patsientide arv analüüsipopulatsioonis; n = patsientide arv vastavas kategoorias; PASI = psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeks; sPGA = staatiline arsti üldhinnang. a Tulemusnäitajaid hinnati selles järjekorras

Joonis 2: PASI 100 nädalatel 4, 8, 12 ja 24, NRI

*p<0,001 vs. guselkumab nädalatel 4, 8 ja 12 NRI = ravivastuse mittesaavutamise imputatsioon

Tabel 8. 12. nädala efektiivsustulemused genitaalpsoriaasiga täiskasvanutel uuringus IXORA-Q; NRI a

Naastuline psoriaas lastel

Kliinilise ravivastuse andmed on toodud tabelis 9.

Tabel 9. Efektiivsustulemused naastulise psoriaasiga lastel, NRI

Tulemusnäitajad Iksekizumaba Platseebo Erinevus Etanertseptb Erinevus võrreldes sPGA „0“ (puhas) või „1“ (peaaegu puhas)c nädal 4 55 (48) 4 (7) 40,7 (29,3; 52,0)f 0(0) 36,8 (21,5; 52,2) nädal 12c 93 (81) 6 (11) 70,2 (59,3; 81,0)f 16 (53) 23,0 (0,6; 45,4) sPGA „0“ (puhas) d 60 (52) 1 (2) 50,4 (40,6; 60,2)f 5 (17) 46,5 (26,2; 66,8) PASI 75 nädal 4 62 (54) 5 (9) 45,0 (33,2; 56,8)f 3 (10) 34,7 (15,6; 53,8) nädal 12c 102 (89) 14 (25) 63,7 (51,0; 76,4)f 19 (63) 20,9 (0,1; 41,7) PASI 90d 90 (78) 3 (5) 72,9 (63,3; 82,5)f 12 (40) 36,3 (14,2; 58,5) PASI 100d 57 (50) 1 (2) 47,8 (38,0; 57,6)f 5 (17) 43,9 (23,4; 64,3) Sügeluse NRS 59 (71) 8 (20) 51,1 (35,3; 66,9)f Ei hinnatud --- (paranemine ≥ 4 punkti võrra) d; e Lühendid: N = patsientide arv ravikavatsuslikus populatsioonis; NRI = ravivastuse mittesaavutamise imputatsioon. a 0-nädalal said uuritavad iksekizumabi annuses 160 mg, 80 mg või 40 mg, millele järgnes 80 mg, 40 mg või 20 mg manustamine iga 4 nädala järel sõltuvalt kehakaalust 12 nädala jooksul. b Võrdlused etanertseptiga viidi läbi raske psoriaasiga patsientide alampopulatsioonis väljaspool USA-d ja Kanadat (iksekizumabi saanute N = 38). c Esmased liittulemusnäitajad. d 12. nädala tulemused. e Sügeluse NRS (paranemine ≥ 4 punkti võrra) patsientidel, kellel ravieelne sügeluse NRS oli ≥ 4. ITT patsientide arv, kellel ravieelne NRS skoor oli ≥ 4, on järgmine: iksekizumab, n = 83; platseebo, n = 40. f p<0,001

Joonis 3. PASI 75 saavutanud psoriaasiga laste protsent 12. nädalal

Iksekizumabi ravirühma patsientidel olid 12. nädalal (NRI) platseeboga võrreldes kliiniliselt oluliselt kõrgemad CDLQI/DLQI (0,1) skoorid. Ravirühmade vaheline erinevus ilmnes juba 4. nädalal.

Ravivastuse säilimine 60. nädalal ja kuni 108 nädalani Patsientidel, keda raviti pidevalt iksekizumabiga, püsis 108. nädalani efektiivsuse tulemusnäitajate kliiniliselt oluline paranemine:

PASI 75: 60. nädalal 83,0%; 108. nädalal 76,6% (NRI)
sPGA (0,1): 60. nädalal 74,5%; 108. nädalal 68,1% (NRI)