RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tecartus 0,4 – 2 × 108 rakku infusioonidispersioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

Tecartus (breksukaptageenautoleutseel) on geneetiliselt modifitseeritud autoloogsete rakkude põhine toode, mis sisaldab ex vivo muundatud T-rakke, kasutades retroviirusvektorit, mis ekspresseerib CD19-vastast kimäärset antigeeni retseptorit (CAR), mis sisaldab CD28 kostimuleeriva domeeni ja CD3-dzeeta signaaldomeeniga linkeri abil ühendatud hiire anti-CD19 üheahelalist varieeruvat fragmenti (scFv).

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Mantelrakuline lümfoom

Üks patsiendispetsiifiline Tecartus’e infusioonikott sisaldab partiist sõltuvas kontsentratsioonis breksukaptageenautoleutseeli autoloogseid T-rakke, mida on geneetiliselt modifitseeritud ekspresseerima anti-CD19 kimäärset antigeeniretseptorit (CAR-positiivsed elujõulised T-rakud).See ravim on pakendatud ühte infusioonikotti, mis sisaldab infundeerimiseks mõeldud rakudispersiooni sihtannusega 2 × 106 anti-CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku/kg (vahemik: 1 × 106 – 2 × 106 rakku/kg), maksimaalselt 2 × 108 anti-CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku suspendeerituna Cryostor CS10 lahuses.

Iga infusioonikott sisaldab ligikaudu 68 ml infusioonidispersiooni.

Äge lümfoblastleukeemia

Üks patsiendispetsiifiline Tecartus’e infusioonikott sisaldab partiist sõltuvas kontsentratsioonis breksukaptageenautoleutseeli autoloogseid T-rakke, mida on geneetiliselt modifitseeritud ekspresseerima anti-CD19 kimäärset antigeeniretseptorit (CAR-positiivsed elujõulised T-rakud).See ravim on pakendatud ühte infusioonikotti, mis sisaldab infundeerimiseks mõeldud rakudispersiooni sihtannusega 1 × 106 anti-CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku/kg, maksimaalselt 1 × 108 anti-CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku suspendeerituna Cryostor CS10 lahuses.

Iga infusioonikott sisaldab ligikaudu 68 ml infusioonidispersiooni.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

See ravim sisaldab 300 mg naatriumi. Üks annus sisaldab 0,05 ml dimetüülsulfoksiidi (DMSO) 1 ml Tecartus’es.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersioon. Läbipaistev kuni läbipaistmatu, valge kuni punane dispersioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mantelrakuline lümfoom

Tecartus on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel pärast kahte või rohkemat süsteemset ravi, sealhulgas Brutoni türosiinkinaasi inhibiitoriga.

Äge lümfoblastleukeemia

Tecartus on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse B-raku prekursoriga ägeda lümfoblastleukeemia raviks 26-aastastel ja vanematel täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tecartus’t peab manustama kvalifitseeritud ravikeskuses hematoloogiliste maliigsete haiguste ravis kogenud arst, kes on saanud väljaõppe Tecartus’e manustamise ja ravi alal. Tsütokiinide vabanemise sündroomi (cytokine release syndrome, CRS) puhuks peab enne infusiooni olema käepärast vähemalt üks annus totsilizumabi ja elustamisvahendid. Kvalifitseeritud ravikeskusel peab olema juurdepääs täiendavale totsilizumabi annusele 8 tunni jooksul pärast iga eelmist annust. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole Euroopa Ravimiameti tarneraskuste loetelus märgitud tarneraskuse korral kättesaadav, peavad enne infusiooni teostamist olema saadaval totsilizumabi asemel sobivad alternatiivsed ravimid CRS-i raviks.

Annustamine

Tecartus on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks (vt lõik 4.4).

Mantelrakuline lümfoom Ravi koosneb ühest infusiooniannusest, mis sisaldab CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude infusioonidispersiooni ühes infusioonikotis. Sihtannus on 2 × 106 elujõulist CAR-positiivset T-rakku kehakaalu kg kohta (vahemik: 1 × 106 kuni 2 × 106 rakku/kg), maksimaalselt 2 × 108 CAR-positiivset elujõulist T-rakku patsientide puhul, kelle kehakaal on 100 kg või üle selle. Tecartus’t soovitatakse mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidele infundeerida 3...14 päeva pärast lümfotsüüte vähendava keemiaravi lõpetamist. Enne lümfodepletsioonravi alustamist tuleb veenduda ravi kättesaadavuses (st mis kuupäevaks on ravim saatmiseks valmis).

Premedikatsioon (lümfotsüüte vähendav keemiaravi) MRL-patsientidel

• Enne Tecartus’e infusiooni peab manustama lümfotsüüte vähendavat keemiaravi, mis koosneb 500 mg/m2 tsüklofosfamiidist intravenoosselt ja 30 mg/m2 fludarabiinist intravenoosselt. Soovitatavad päevad on 5., 4. ja 3. päev enne Tecartus’e infusiooni.

Äge lümfoblastleukeemia (ÄLL) Ravi koosneb ühest infusiooniannusest, mis sisaldab CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude infusioonidispersiooni ühes infusioonikotis. Sihtannus on 1 × 106 t CAR-positiivset elujõulist T-rakku kehakaalu kg kohta, maksimaalselt 1 × 108 CAR-positiivset elujõulist T-rakku patsientide puhul, kelle kehakaal on 100 kg või üle selle.

Tecartus’t soovitatakse ÄLL-patsientidele infundeerida 2...14 päeva pärast lümfotsüüte vähendava keemiaravi lõpetamist. Enne lümfodepletsioonravi alustamist tuleb veenduda ravi kättesaadavuses (st mis kuupäevaks on ravim saatmiseks valmis). Premedikatsioon (lümfotsüüte vähendav keemiaravi) ÄLL-patsientidel Enne Tecartus’e infundeerimist tuleb manustada lümfodepleteerivat kemoteraapia skeemi, mis koosneb tsüklofosfamiidist 900 mg/m2 intravenoosselt 60 minuti jooksul. Seda soovitatakse 2. päeval enne Tecartus’e infusiooni. Enne Tecartus’e infundeerimist tuleb manustada fludarabiini 25 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul. Soovitatavad päevad on 4., 3. ja 2. päev enne Tecartus’e infusiooni.

Mantelrakuline lümfoom ja äge lümfoblastleukeemia

Premedikatsioon

• Võimalike ägedate infusioonireaktsioonide vähendamiseks on soovitatav patsientidele manustada ligikaudu 1 tund enne Tecartus’e infusiooni 500...1000 mg paratsetamooli suukaudselt ja 12,5...25 mg difenhüdramiini (või samaväärset ravimit) intravenoosselt või suukaudselt.
• Süsteemsete kortikosteroidide rutiinne profülaktiline kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Süsteemsete kortikosteroidide profülaktilist kasutamist võib patsientidel, kellel on suurenenud raskete immuunvahendatud kõrvaltoimete risk, kaaluda ainult sel juhul, kui potentsiaalne kasu ületab riski, ning järgides kohaliku raviasutuse ja/või riiklikke või Euroopa/rahvusvahelisi suuniseid.

Jälgimine enne infusiooni

• Mõnes riskirühmas võib näidustatud olla Tecartus’e infusiooni edasilükkamine (vt lõik 4.4, Ravi edasilükkamise põhjused).

Jälgimine pärast infusiooni

• Pärast infusiooni peab patsiente igapäevaselt jälgima vähemalt esimesed 7 päeva võimaliku CRS-i, neuroloogiliste kõrvalnähtude ja muude toksilisuste osas. Arstid võivad kaaluda haiglaravi esimese 7 päeva jooksul või tsütokiinide vabanemise sündroomi ja/või neuroloogiliste kõrvaltoimete esimeste tunnuste või sümptomite ilmnemisel.
• Pärast esimest infusioonijärgset 7 päeva tuleb patsienti jälgida arsti äranägemisel veel vähemalt 7 päeva.
• Patsiendid peavad jäämad kvalifitseeritud ravikeskuse või nõuetekohase väljaõppega raviasutuse lähedusse vähemalt 2 nädalaks pärast infusiooni.

Erirühmad

Eakad Patsientidel vanuses ≥ 65 aastat ei ole annuse kohandamine vajalik.

B-hepatiidi viiruse (HBV), C-hepatiidi viiruse (HCV) või inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) suhtes seropositiivsed patsiendid Tecartus’e tootmise kohta HIV-, aktiivse HBV- või aktiivse HCV- infektsiooni positiivse testitulemusega patsientidele kogemused puuduvad. Seetõttu ei ole kasu/riski suhe selles populatsioonis veel kindlaks tehtud.

Lapsed Tecartus’e ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Tecartus on ainult intravenoosseks kasutamiseks.

Tecartus’t ei tohi allutada kiirgusele. ÄRGE kasutage leukotsüütide eemaldamise filtrit.

Enne manustamist tuleb veenduda, et patsiendi isik vastaks Tecartus’e infusioonikotil ja kassetil olevatele patsiendi kordumatutele andmetele. Manustamine

• Kasutada ei tohi leukotsüüte vähendavat filtrit.
• Enne infusiooni ja jälgimisperioodi vältel peavad käepärast olema totsilizumab ja elustamisvahendid. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole Euroopa Ravimiameti tarneraskuste loetelus märgitud tarneraskuse korral kättesaadav, peavad enne infusiooni teostamist olema saadaval totsilizumabi asemel sobivad alternatiivsed ravimid CRS-i raviks.
• Ainult autoloogseks kasutamiseks, kontrollige patsiendi isikut, et see vastaks Tecartus’e infusioonikotil olevatele patsiendiandmetele.
• Pärast vooliku eeltäitmist infundeerige kogu Tecartus’e infusioonikoti sisu 30 minuti jooksul kas gravitatsiooni toimel või peristaltilise pumbaga.

Üksikasjalikud juhised Tecartus’e ettevalmistamise, manustamise, juhusliku kokkupuute ja hävitamise kohta vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Arvesse tuleb võtta lümfotsüüte vähendava keemiaravi vastunäidustusi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Rakendada tuleb rakupõhiste kõrgtehnoloogiliste ravimite jälgitavuse nõudeid. Ravimi nimetust, partii numbrit ja ravitud patsiendi nime tuleb jälgitavuse tagamiseks säilitada 30 aastat.

Autoloogne kasutamine

Tecartus on mõeldud üksnes autoloogseks kasutamiseks ning seda ei tohi mingil tingimusel manustada teistele patsientidele. Enne infusiooni peab veenduma, et patsiendi isik vastaks Tecartus’e infusioonikotil ja kassetil olevatele patsiendiandmetele. Ärge infundeerige Tecartus’t, kui informatsioon patsiendispetsiifilisel kasseti etiketil ei vasta ettenähtud patsiendi isikule.

Üldine

Kaaluda tuleb lümfotsüüte vähendava keemiaravi hoiatusi ja ettevaatusabinõusid.

Ravi edasilükkamise põhjused

Tecartus’e raviga seotud riskide tõttu peab infusiooni edasi lükkama, kui patsiendil on mõni järgmistest seisunditest.

• Lahendamata tõsised kõrvaltoimed (eriti kopsudega seotud reaktsioonid, südame reaktsioonid või hüpotensioon), sh ka varasematest kemoteraapiatest.
• Aktiivne ravimata infektsioon või põletikuline haigus.
• Aktiivne siirik-peremehe-vastu reaktsioon (graft versus host disease, GVHD).

Mõnel juhul võib ravi pärast lümfotsüüte vähendava keemiaravi manustamist edasi lükata. Kui infusioon on edasi lükatud rohkem kui 2 nädalat pärast seda, kui patsiendile on manustatud lümfotsüüte vähendavat keemiaravi, peab uuesti manustama lümfotsüüte vähendavat keemiaravi (vt lõik 4.2).

Jälgimine pärast infusiooni

Pärast infusiooni peab patsiente igapäevaselt jälgima vähemalt esimesed 7 päeva võimaliku CRS-i, neuroloogiliste kõrvalnähtude ja muude toksilisuste osas. Arstid võivad kaaluda haiglaravi esimese 7 päeva jooksul või tsütokiinide vabanemise sündroomi ja/või neuroloogiliste kõrvaltoimete esimeste tunnuste või sümptomite ilmnemisel. Pärast esimest infusioonijärgset 7 päeva tuleb patsienti jälgida arsti äranägemisel veel vähemalt 7 päeva. Patsiente ja hooldajaid tuleb teavitada tsütokiinide vabanemise sündroomi või neuroloogiliste kõrvalnähtude võimalikust hilisest tekkimisest ning anda patsientidele juhis pöörduda kohe arsti poole, kui neil tekivad tsütokiinide vabanemise sündroomi või neuroloogiliste kõrvaltoimete nähud või sümptomid. Patsiendid peavad jääma kvalifitseeritud ravikeskuse või nõuetekohase väljaõppega raviasutuse lähedusse vähemalt 2 nädalaks pärast infusiooni ja pöörduma kohe arsti poole, kui tekivad CRS-i tunnused või sümptomid või neuroloogilised kõrvaltoimed. Kui patsiendi infusioonijärgne jälgimine toimub nõuetekohase väljaõppega raviasutuses, mis ei ole ravikeskus, peab see vastama elustamisseadmete ja totsilizumabi kättesaadavuse osas samadele nõuetele kui kvalifitseeritud ravikeskus. Lähtuvalt reaktsiooni raskusastmest peab kaaluma eluliste näitajate ja organite funktsiooni jälgimist.

Seroloogiline testimine

HBV, HCV ja HIV sõeluuring peab toimuma enne rakkude kogumist Tecartus’e tootmiseks (vt lõik 4.2).

Vere-, elundi-, koe- ja rakudoonorlus

Tecartus’ega ravitud patsiendid ei tohi annetada siirdamiseks verd, organeid, kudesid ega rakke.

Aktiivne kesknärvisüsteemi lümfoom

Aktiivse kesknärvisüsteemi (KNS) lümfoomiga patsientidel, kellel haigus määratletakse ajumetastaasidega, mida kinnitab ülesvõte, puudub selle ravimi kasutamise kogemus. ÄLL-i korral raviti Tecartus’ega asümptomaatilisi patsiente, kellel oli maksimaalselt KNS-2 haigus (määratletud vere valgeliblede hulgaga < 5/μl seljaaju vedelikus koos lümfoblastide esinemisega), ilma kliiniliselt ilmsete neuroloogiliste muutusteta, kuid andmed on selles populatsioonis piiratud. Seetõttu ei ole Tecartus’e kasu/riski suhe nendes populatsioonides kindlaks tehtud.

Kaasnev haigus

Anamneesis aktiivse kesknärvisüsteemi häire või ebapiisava neeru-, maksa-, kopsu- või südamefunktsiooniga patsiendid jäeti uuringutest välja. Neil patsientidel tekivad suurema tõenäosusega kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud allpool ja mis nõuavad eritähelepanu. Tsütokiinide vabanemise sündroom

Peaaegu kõigil patsientidel esines teatud määral CRS. Tecartus’e kasutamisel esines raske CRS, mis võib olla fataalne, kusjuures mediaanne aeg kuni selle ilmnemiseni oli 3 päeva (vahemik: 1...13 päeva). Patsiente peab hoolikalt jälgima selliste tunnuste või sümptomite suhtes, nagu kõrge palavik, hüpotensioon, hüpoksia, külmavärinad, tahhükardia ja peavalu (vt lõik 4.8). CRS-i diagnoos nõuab teiste süsteemsete põletikuliste reaktsioonide, sealhulgas infektsioonide välistamist.

Tecartus’ega seotud tsütokiinide vabanemise sündroomi ravi Enne Tecartus’e infusiooni peab kohapeal olema kättesaadav vähemalt üks interleukiin 6 (IL6) retseptori inhibiitori totsilizumabi annus patsiendi kohta. Kvalifitseeritud ravikeskusel peab olema juurdepääs täiendavale totsilizumabi annusele 8 tunni jooksul pärast iga eelmist annust. Kui patsientide infusioonijärgne jälgimine toimub nõuetekohase väljaõppega raviasutuses, peab see samuti vastama samadele nõuetele totsilizumabi kättesaadavuse osas. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole

Euroopa Ravimiameti tarneraskuste loetelus märgitud tarneraskuse korral kättesaadav, peavad ravikeskusel/raviasutusel olema saadaval totsilizumabi asemel sobivad alternatiivsed ravimid CRS-i raviks. Patsientide ravimisel tuleb lähtuda patsiendi kliinilisest seisundist ja järgida kehtivaid kohalikke raviasutuse ja/või riiklikke või Euroopa/rahvusvahelisi kliinilise ravi juhendeid. Arstidel on soovitatav teha kliinilisi otsuseid nende standardite põhjal.

CRS seostub teadaolevalt lõpporgani düsfunktsiooniga (nt maks, neerud, süda või kopsud). Lisaks võib CRS-i kontekstis tekkida olemasolevate organipatoloogiate ägenemine. Meditsiiniliselt olulise südame düsfunktsiooniga patsiente peab ravima kriitilise ravi standardeid järgides, tehes näiteks ehhokardiograafia. Mõnel juhul võib CRS-i korral esineda makrofaagide aktivatsiooni sündroom (MAS) ja hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos (HLH).

Raske või ravile mittealluva CRS-iga patsientide puhul peab kaaluma hindamist hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi / makrofaagide aktiveerumise sündroomi (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS) suhtes. Hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi / makrofaagide aktiveerumise sündroomi ravis tuleb järgida kohaldatavaid kohalikke raviasutuse ja/või riiklikke või Euroopa/rahvusvahelisi kliinilise ravi juhendeid.

Totsilizumabi ja kortikosteroidide manustamise järgselt jätkub Tecartus’e levik ja see püsib. Tuumori nekroosi faktori (TNF) antagonistid ei ole Tecartus’ega seonduva CRS-i raviks soovitatavad.

Neuroloogilised kõrvaltoimed

Tecartus’ega ravitud patsientidel on täheldatud sageli raskeid neuroloogilisi kõrvaltoimed, mida tuntakse ka immuunefektori rakuga seotud neurotoksilisuse sündroomina (ICANS) ja mis võib olla eluohtlik või fataalne. Selle tekkimise mediaanne aeg oli pärast Tecartus’e infusiooni 7 päeva (vahemik: 1...262 päeva) (vt lõik 4.8).

Patsientide ravimisel tuleb lähtuda patsiendi kliinilisest seisundist ja järgida kehtivaid kohalikke raviasutuse ja/või riiklikke või Euroopa/rahvusvahelisi kliinilise ravi juhendeid. Arstidel on soovitatav teha kliinilisi otsuseid nende standardite põhjal.

Infektsioonid ja febriilne neutropeenia

Tecartus’e kasutamisel on väga sageli täheldatud raskete infektsioonide esinemist, mis võivad olla eluohtlikud (vt lõik 4.8).

Patsiente peab infusiooni eel, ajal ja järel jälgima infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning vastavalt ravima. Profülaktilisi antibiootikume peab manustama vastavalt asutuses kohalikele kehtivatele juhistele. Pärast Tecartus’e infusiooni on patsientidel täheldatud febriilset neutropeeniat (vt lõik 4.8), mis võib kaasneda CRS-iga. Febriilse neutropeenia korral hinnake infektsiooni suhtes ning ravige laiaspektriliste antibiootikumide, vedelike ja muu toetava raviga, vastavalt meditsiinilisele näidustusele.

Immunosupresseeritud patsientidel on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud oportunistlikest infektsioonidest, sealhulgas dissemineerunud seeninfektsioonidest ja viiruslikust reaktivatsioonist (nt HHV-6 ja progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia). Neuroloogiliste nähtudega patsientidel peab kaaluma nende infektsioonide võimalust ja tegema asjakohase diagnostilise hindamise.

Viiruse reaktivatsioon

B-rakkude vastu suunatud ravimitega ravitud patsientidel võib tekkida viiruse reaktivatsioon, nt B- hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsioon, mis võib põhjustada fulminantset hepatiiti, maksapuudulikkust ja surma. Pikaajalised tsütopeeniad

Pärast lümfotsüüte vähendavat keemiaravi ja Tecartus’e infusiooni võib tsütopeenia patsientidel püsida mitu nädalat ja neid peab ravima vastavalt ravijuhenditele. Pärast Tecartus’e infusiooni tekkisid väga sageli 3. või kõrgema astme pikaajalised tsütopeeniad, sh trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia (vt lõik 4.8). Pärast Tecartus’e infusiooni peab jälgima patsiendi vererakkude hulka.

Hüpogammaglobulineemia

Tecartus’ega ravitavatel patsientidel võib tekkida B-rakkude aplaasia, mis viib hüpogammaglobulineemiani. Tecartus’ega ravitud patsientidel täheldati väga sageli hüpogammaglobulineemiat (vt lõik 4.8). Hüpogammaglobulineemia põhjustab patsientidel eelsoodumuse infektsioonidele. Pärast ravi Tecartus’ega tuleb jälgida immunoglobuliinide taset ning rakendada ennetusmeetmeid infektsioonide vältimiseks, antibiootikumprofülaktikat ja immunoglobuliinide asendusravi korduvate infektsioonide korral ning seda peab rakendama vastavalt ravijuhenditele.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaksia, võivad tekkida Tecartus’es sisalduvast DMSO või gentamütsiini jääkidest.

Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad, sealhulgas T-rakulise ja müeloidse päritoluga

Tecartus’ega ravitavatel patsientidel võivad tekkida sekundaarsed pahaloomulised kasvajad. T-rakkude pahaloomulistest kasvajatest on teatatud pärast hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ravi BCMA-le või CD19-le suunatud CAR-T-rakulise raviga. T-rakkude pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas CAR-positiivsetest pahaloomulistest kasvajatest on teatatud nädalate ja kuni mitme aasta jooksul pärast CAR-T-rakkudele suunatud CD19- või BCMA-ravi manustamist. On esinenud surmaga lõppenud juhte. Sekundaarse pahaloomulise kasvaja tekkimisel võtke ühendust ettevõttega, et saada juhiseid, kuidas patsiendilt testimiseks proove koguda.

Pärast ravi Tecartus’ega on patsientidel esinenud müelodüsplastilist sündroomi ja ägedat müeloidleukeemiat, sealhulgas surmaga lõppenud juhtumeid. Sekundaarsete pahaloomuliste kasvajate suhtes peab patsiente jälgima elukestvalt.

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Aeg-ajalt on täheldatud TLS-i, mis võib olla raske. TLS-i riski vähendamiseks peavad patsiendid, kellel on tõusnud kusihappe sisaldus või suur kasvajakoormus, saama enne Tecartus’e infusiooni allopurinooli või mõnd muud profülaktilist vahendit. Jälgima peab TLS-i nähtude ja sümptomite suhtes ning juhtumeid peab ravima tavapäraste ravisuuniste kohaselt.

Eelnev tüvirakkude siirdamine (GvHD)

Tecartus’e võimaliku GvHD süvendamise ohu tõttu ei ole ravi soovitatav patsientidele, kellele on tehtud allogeensete tüvirakkude siirdamine ja kellel esineb aktiivne äge või krooniline GvHD.

Eelnev ravi CD19-vastase raviga

Tecartus ei ole soovitatav, kui patsiendil on taastekkinud CD19-negatiivne haigus pärast eelnevat CD19-vastast ravi. CD19-negatiivne äge lümfoblastleukeemia Tecartus’t ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kellel on CD19-negatiivne haigus või kinnitamata CD19-staatus.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab 300 mg naatriumi ühes infusioonis, mis on võrdne 15%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Pikaajaline jälgimine Eeldatakse, et patsiendid kantakse registrisse, et Tecartus’e pikaajalisest ohutusest ja efektiivsusest paremini aru saada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid Tecartus’ega ei ole läbi viidud.

Süsteemsete kortikosteroidide profülaktiline kasutamine võib mõjutada Tecartus’e toimet ning seetõttu ei soovitata nende rutiinset kasutamist enne infusiooni (vt lõik 4.2).

Elusvaktsiinid

Viiruse elusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust ravi ajal Tecartus’ega või selle järel ei ole uuritud. Vaktsineerimine viiruse elusvaktsiinidega ei ole ettevaatusabinõuna soovitatav vähemalt 6 nädalat enne lümfodepletsiooni põhjustava kemoteraapia algust, Tecartus’e ravi ajal ning kuni ravile järgneva immuunsüsteemi taastumiseni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Enne Tecartus’ega ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelistel naistel välistada rasedus.

Teavet efektiivsete rasestumisvastaste vahendite vajaduse kohta lümfotsüüte vähendavat keemiaravi saavatel patsientidel leiate lümfotsüüte vähendava keemiaravi ravimi omaduste kokkuvõttest. Andmeid kokkupuute kohta on ebapiisavalt rasestumisvastaste vahendite kasutamise kestuse kohta soovituste andmiseks peale ravi Tecartus’ega.

Rasedus

Tecartus’e kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Tecartus’ega ei ole läbi viidud reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse loomkatseid hindamaks, kas see võib rasedale manustamise korral põhjustada lootekahjustusi (vt lõik 5.3).

Ei ole teada, kas Tecartus võib üle kanduda lootele. Toimemehhanismist lähtuvalt on tõenäoline, et kui üle kantud rakud läbivad platsenta, võivad nad põhjustada lootetoksilisust, sh B-rakulist lümfotsütopeeniat. Seepärast ei soovitata Tecartus’t kasutada rasedatel ega fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedaid naisi peab teavitama võimalikest riskidest lootele. Rasestumist pärast ravi Tecartus’ega peab arutama raviarstiga.

Kaaluma peab Tecartus’ega ravitud emade vastsündinud lastel immunoglobuliinide ja B-rakkude sisalduse määramist. Imetamine

Ei ole teada, kas Tecartus eritub rinnapiima või võib üle kanduda imikule. Imetavaid naisi peab teavitama võimalikust riskist lapsele.

Fertiilsus

Tecartus’e toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Toimet meeste ja naiste fertiilsusele ei ole loomkatsetega hinnatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tecartus mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Neuroloogiliste toimete, sh vaimse seisundi muutuste ja krambihoogude võimaluse tõttu peavad patsiendid hoiduma auto juhtimisest ja raskete masinate või potentsiaalselt ohtlike masinate käsitsemisest vähemalt 4 nädalat pärast infusiooni või kuni neuroloogiliste kõrvaltoimete täieliku kadumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Mantelrakuline lümfoom Selles lõigus kirjeldatud ohutusandmed kajastavad kokkupuudet Tecartus’ega II faasi uuringus ZUMA-2, kus kokku 82 retsidiveerunud/refraktaarse MRL-iga patsienti said ühe annuse elujõulisi CAR-positiivseid T-rakke (2 × 106 või 0,5 × 106 CD19-vastast CAR T-rakku/kg), lähtudes kehakaalul põhinevast soovitatavast annusest.

Kõige olulisemad ja sagedamini esinevad kõrvaltoimed olid CRS (91%), infektsioonid (55%) ja entsefalopaatia (51%).

Rasked kõrvaltoimed esinesid 56% patsientidest. Kõige sagedamini esinevad rasked kõrvaltoimed olid entsefalopaatia (26%), infektsioonid (28%) ja tsütokiinide vabanemise sündroom (15%).

3. või kõrgema astme kõrvaltoime tekkis 67% patsientidest. Kõige sagedamini esinevad 3. või kõrgema raskusastmega mittehematoloogilised kõrvaltoimed olid infektsioonid (34%) ja entsefalopaatia (24%). Kõige sagedamini esinevad 3. või kõrgema raskusastmega hematoloogilised kõrvaltoimed olid neutropeenia (99%), leukopeenia (98%), lümfopeenia (96%), trombotsütopeenia (65%) ja aneemia (56%). Äge lümfoblastleukeemia Käesolevas lõigus kirjeldatud ohutusandmed kajastavad kokkupuudet Tecartus’ega ZUMA 3-s, I/II faasi uuringus, kus kokku 100 retsidiveerunud/refraktaarse ÄLL-iga patsienti said ühe annuse elujõulisi CAR-positiivseid T-rakke (0,5 × 106, 1 × 106 või 2 × 106 CD19-vastast CAR T-rakku/kg), lähtudes kehakaalul põhinevast soovitatavast annusest.

Kõige olulisemad ja sagedamini esinevad kõrvaltoimed olid CRS (91%), entsefalopaatia (57%) ja infektsioonid (41%).

Rasked kõrvaltoimed esinesid 70% patsientidest. Kõige sagedamini esinevad rasked kõrvaltoimed olid CRS (25%), infektsioonid (22%) ja entsefalopaatia (21%).

3. või kõrgema astme kõrvaltoime tekkis 76% patsientidest. Kõige sagedamini esinevad 3. või kõrgema raskusastmega mittehematoloogilised kõrvaltoimed olid infektsioonid (27%), CRS (25%) ja entsefalopaatia (22%). Kõrvaltoimete koondtabel

Selles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimeid tuvastati kahes mitmekeskuselises keskses uuringus ZUMA-2 (n = 82) ja ZUMA-3 (n = 100)182-l Tecartus’t saanud patsiendil. Need kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Tecartus’ega täheldatud ravimi kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Südame häired

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Tabelis 1 on toodud ainult tsütopeeniad, millega kaasnesid i) uued või halvenenud kliinilised tüsistused või ii) mis vajasid ravi või iii) mille puhul oli vajalik olemasoleva ravi kohandamine. a Sagedus põhineb 3. astme või kõrgemal laboratoorsel parameetril. b Vt lõik "Valitud kõrvaltoimete kirjeldus". c ICANS-i esinemissagedust on hinnatud turuletulekujärgselt teatatud juhtude põhjal. ZUMA-2 andmete kogumise lõpp: 24. juuli 2021; ZUMA-3 andmete kogumise lõpp: 23. juuli 2021 Valitud kõrvaltoimete kirjeldus uuringutest ZUMA-2 ja ZUMA-3 (n = 182) ning müügiloa andmise järgsetest teadetest Tsütokiinide vabanemise sündroom CRS esines 91% patsientidest. Kahekümnel protsendil (20%) patsientidest esines 3. või kõrgema astme (raske või eluohtlik) CRS. Mediaanne aeg kuni ilmnemiseni oli 3 päeva (vahemik 1...13 päeva)

ning mediaan lahenemiseni oli 9 päeva (vahemikus 1...63 päeva). Üheksakümmend seitse protsenti (97%) patsientidest paranesid CRS-ist. Kõige sagedamad CRS-iga seotud nähud või sümptomid CRS-iga patsientidel olid püreksia (94%), hüpotensioon (64%), hüpoksia (32%), külmavärinad (31%), tahhükardia (27%), siinustahhükardia (23%), peavalu (22%), väsimus (16%) ja iiveldus (13%).. Rasked kõrvaltoimed, mida võib CRS-iga seostada, olid hüpotensioon (22%), püreksia (15%), hüpoksia (9%), tahhükardia (3%), düspnoe (2%) ja siinustahhükardia (2%). Jälgimis- ja ravijuhendeid vt lõik 4.4.

Neuroloogilised sündmused ja kõrvaltoimed Neuroloogilised kõrvaltoimed esinesid 69% patsientidest. 32%-l patsientidest esinesid 3. või kõrgema astme (raske või eluohtlik) kõrvaltoimed Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 7 päeva (vahemik 1...262 päeva). Neuroloogilised tüsistused lahenesid 113-l patsiendil 125-st (90,4%) ja nende mediaanne aeg lahenemiseni oli 12 päeva (vahemik 1...708 päeva). Kolmel patsiendil olid surres jätkuvad neuroloogilised nähud, sealhulgas ühel patsiendil esines raske entsefalopaatia ja teisel patsiendil registreeriti raske segasusseisundi esinemine. Ülejäänud lahendamata neuroloogilised seisundid olid 2. raskusastmega. 93%-l kõigist ravitud patsientidest tekkis esimene CRS või neuroloogiline sündmus esimese 7 päeva jooksul pärast Tecartus’e infusiooni.

Kõige sagedamad neuroloogiliste kõrvaltoimetega seotud nähud või sümptomid, sealhulgas ICANS, olid treemor (32%), segasusseisund (27%), entsefalopaatia (27%), afaasia (21%) ja agiteeritus (11%). Patsientidel, kellel on manustatud Tecartus’t, on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, sh entsefalopaatiast (15%), afaasiast (6%), segasusseisundist (5%) ning tõsistest ajuturse juhtumitest, mis võivad lõppeda surmaga. Jälgimis- ja ravijuhiseid vt lõik 4.4.

Febriilne neutropeenia ja infektsioonid Febriilset neutropeeniat täheldati pärast Tecartus’e infusiooni 12%-l patsientidest. Infektsioonid esinesid ZUMA-2 ja ZUMA-3 uuringus 87%-l 182-st Tecartus’ega ravitud patsiendist. 3. või kõrgema astme (rasked, eluohtlikud või surmaga lõppenud) infektsioonid esinesid 30%-l patsientidest, sealhulgas määramata patogeeniga, bakteriaalsed, fungaalsed ja viraalsed infektsioonid esinesid vastavalt 23%-l, 8%-l, 2%-l ja 4%-l patsientidest. Jälgimis- ja ravijuhendeid vt lõik 4.4.

Pikaajalised tsütopeeniad Tsütopeeniaid esineb väga sageli pärast eelnevat lümfotsüüte vähendavat keemiaravi ja ravi Tecartus’ega.

Pikaajaline (30. päeval või hiljem olemas olnud või 30. päeval või hiljem tekkinud) 3. või kõrgema astme tsütopeeniad esinesid 48%-l patsientidest, sealhulgas neutropeenia (34%), trombotsütopeenia (27%) ja aneemia (15%). Ravijuhendeid vt lõik 4.4. Hüpogammaglobulineemia Hüpogammaglobulineemia esines 12%-l patsientidest. 3. või kõrgema raskusastme hüpogammaglobulineemia tekkis 1%-l patsientidest. Ravijuhendeid vt lõik 4.4.

Immunogeensus

Tecartus’e immunogeensust on hinnatud ELISA meetodiga (ensüümseoseline immunosorbenttest enzymelinked immunosorbent assay, ELISA), et tuvastada FMC63 antikehaga (anti-CD19 CAR antikehaga) seonduvaid antikehi. Praeguseks ei ole MRL-patsientidel anti-CD19 CAR Trakkude antikehade immunogeensust täheldatud. Esialgse sõeluuringu põhjal olid ZUMA-2 uuringu mis tahes ajahetkel antikehade suhtes positiivsed 17 patsienti; siiski kinnitas ortogonaalne rakupõhine test, et kõik 17 patsienti olid antikehade suhtes negatiivsed kõikidel testitud ajahetkedel. Esialgse sõeluuringu põhjal olid ZUMA-3 uuringu mis tahes ajahetkel antikehade suhtes positiivsed 16 patsienti. Patsientidest, kellel olid olemas hinnatavad proovid kordustestimiseks, kinnitati, et kaks patsienti olid ravi järel antikehade suhtes positiivsed. Ühel kahest patsiendist oli 6. kuul kinnitatud positiivne antikehade tulemus. Teisel patsiendil oli kinnitatud positiivne antikehade tulemus 28. kordusravi

päeval ja 3. kuul. Puuduvad tõendid selle kohta, et neil patsientidel oleks halvenenud esmase leviku kineetika, CAR T-rakkude funktsioon ja Tecartus’e püsivus või Tecartus’e ohutus või efektiivsus. Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad

Pärast ravi teiste CAR-T-rakuliste ravimitega on esinenud järgmist kõrvaltoimet / järgmisi kõrvaltoimeid, mis võivad tekkida ka pärast ravi Tecartus’ega: T-rakulise päritoluga sekundaarne pahaloomuline kasvaja.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tecartus’e üleannustamise nähtude kohta puuduvad andmed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, kasvajavastane raku- ja geeniteraapia, ATC-kood: L01XL06

Toimemehhanism

Tecartus, CD19-suunaline geneetiliselt muundatud autoloogsete T-rakkude immunoterapeutiline toode, seondub CD19 ekspresseerivate vähirakkude ning normaalsete B-rakkudega. Pärast anti-CD19 CAR T-raku seondumist CD19 ekspresseerivate märklaudrakkudega aktiveerivad CD28 kostimuleeriv domeen ja CD3-dzeeta signaaldomeen allasuunas asuvad signaalkaskaadid, mis viivad T-rakkude aktiveerimise, proliferatsiooni, efektorfunktsioonide omandamise ja põletikuliste tsütokiinide ja kemokiinide sekretsioonini. See kaskaad viib CD19 ekspresseerivate rakkude hävitamiseni.

Farmakodünaamilised toimed

ZUMA-2 ja ZUMA-3 uuringutes hinnati pärast Tecartus’e infusiooni farmakodünaamilisi reaktsioone 4-nädalase intervalliga, mõõtes tsütokiinide, kemokiinide ja muude molekulide mööduvat tõusu veres. Analüüsiti tsütokiinide ja kemokiinide, nt IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interferoon-gamma (IFN-γ) ja IL-2 alfa-retseptori, tasemeid. Tõusu tipphetk tuvastati tavaliselt esimese 8 päeva jooksul pärast infusiooni ning tase jõudis tagasi algtasemeni reeglina 28 päeva jooksul. Tecartus’e kasvajavälise sihttoime tõttu võib ravi järgselt esineda B-rakkude aplaasia perioodi.

Tsütokiinitasemete ja CRS-i või neuroloogiliste juhtumite vaheliste seoste tuvastamiseks läbi viidud translatiivsed analüüsid näitasid, et mitme seerumi analüüdi, sealhulgas IL-6, IL-10 ja TNFα, kõrgem tase (tipptase ja AUC 1 kuu järel) seondus 3. astme või kõrgemate neuroloogiliste kõrvaltoimete ning 3. astme või kõrgema CRS-iga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Retsidiveerunud või refraktaarne MRL: ZUMA-2 Tecartus’e efektiivsust ja ohutust retsidiveerunud või refraktaarse MRLiga täiskasvanud patsientidel, kes olid varem saanud antratsükliini või bendamustiini sisaldavat kemoteraapiat, hinnati II faasi üherühmalises avatud mitmekeskuselises uuringus CD20-vastaste antikehade ja Brutoni

türosiinkinaasi inhibiitori (BTKi) (ibrutiniibi või abrukoboliini) esinemist. Sobilikel patsientidel esines ka progresseerumine pärast viimast raviskeemi või refraktaarne haigus viimase ravi suhtes. Sobimatud olid patsiendid, kellel esinesid aktiivsed või rasked infektsioonid, kellele oli tehtud eelnev allogeensete vereloometüvirakkude siirdamine, kellel esinesid tuvastatavad tserebrospinaalvedeliku pahaloomulised rakud või ajumetastaasid ning anamneesis olid KNS-i lümfoomi esinemine või kesknärvisüsteemi häired. Kokku kaasati ZUMA-2 uuringusse 74 patsienti (st leukafereesitud) ja nendest 68 patsienti raviti Tecartus’ega. Kolm patsienti ei saanud Tecartus’t tootmise ebaõnnestumise tõttu. Leukafereesi järgselt ei ravitud veel kahte patsienti progresseeruva haiguse (surma) tõttu. Ühte patsienti ei ravitud Tecartus’ega pärast lümfotsüüte vähendavat keemiaravi kestva aktiivse kodade virvenduse tõttu. Täielik analüüsikomplekt (FAS, Full Analysis Set) määratleti kõigi patsientidena, kellele tehti leukaferees. Tabelis 2 on toodud kokkuvõte patsientide ravieelsetest näitajatest. Tabel 2. ZUMA-2 ravieelsete näitajate kokkuvõte

Kategooria Kõik leukafereesitud (FAS)

Vanus (aastates) Mediaan (min, max) 65 (38, 79) ≥ 65 58% Meessoost 84% Varasemate ravide mediaanarv (min, max) 3 (1; 5) Retsidiveerunud/refraktaarne alarühm Retsidiiv pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist 42% Refraktoorne viimase MRL-ravi suhtes 39% Retsidiiv pärast viimast MRL-ravi 19%

IV astme haigusega patsiendid 86% Luuüdi haaratusega patsiendid 51% Morfoloogiline tunnus Klassikaline MRL 54% Blastoidne MRL 26% Muu 1% Teadmata 19% Sildravi saanud

Jah 38% Ei 62% Ki-67 IHK kesklaborist N 49 Mediaan 65% IHK = immunohistokeemia; max, maksimum; MRL = mantelrakuline lümfoom; min = minimaalne.

Tecartus’t manustati patsientidele ühe intravenoosse infusioonina sihtannusega 2 × 106 CD19-vastast CAR T-rakku/kg (maksimaalne lubatud annus: 2 × 108 rakku) pärast lümfotsüüte vähendavat keemiaravi (500 mg/m² intravenoosse tsüklofosfamiidi ja 30 mg/m² intravenoosse fludarabiini) manustamist, kusjuures mõlemat manustati 5., 4. ja 3. päeval enne ravi. Üleminekuravi leukafereesi ja lümfotsüüte vähendava keemiaravi vahel oli lubatud haigusega seotud koormuse kontrollimiseks.

Tecartus’ega ravitud patsientidel oli mediaanne aeg leukafereesist kuni toote tarnimiseni 13 päeva (vahemik: 9...20 päeva) ning mediaanne aeg leukafereesist Tecartus’e infusioonini oli 27 päeva (vahemik: 19...74 päeva, välja arvatud üks 134-päevane kõrvalekalle). Mediaanne annus oli 2,0 × 106 anti-CD19 CAR T-rakku kg kohta. Kõik patsiendid said Tecartus’e infusiooni 0-päeval ja hospitaliseeriti vähemalt 7. päevani.

Peamine tulemusnäitaja oli objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), mille määras kindlaks sõltumatu hindamiskomisjon Lugano 2014.a kriteeriumi alusel. Sekundaarsed tulemusnäitajad olid ravivastuse kestus (duration of response, DOR), üldine elulemus (overall survival, OS), progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS) ja kõrvaltoimete raskusaste. Esmase analüüsi jaoks eelnevalt määratletud analüüsikogumisse kuulusid esimesed 60 Tecartus’ega ravitud patsienti, kelle ravivastust hinnati 6 kuu möödumisel haiguse hindamisest 4. nädalal pärast Tecartus’e infusiooni. Selles 60 patsienti hõlmavas analüüsikogumis oli objektiivse ravivastuse esinemissagedus 93% ja täieliku ravivastuse esinemissagedus 67%. Objektiivse ravivastuse esinemissagedus oli oluliselt suurem varem esinenud kontroll-esinemissagedusest 25% ühepoolsel olulisuse tasemel 0,025 (p < 0,0001).

Ajakohastatud 24-kuulised efektiivsuse jälgimisanalüüsid viidi läbi, kasutades modifitseeritud ravikavatsusega (mITT) analüüsikomplekti, mis koosnes 68 patsiendist, keda raviti Tecartus’ega. 24-kuulise järelkontrolli analüüsis olid 68 mITT analüüsikomplekti kuuluva patsiendi ORR ja CR määrad vastavalt 91% ja 68%.

FAS-i tulemused nii esmasest analüüsist kui ka 24-kuulise järelkontrolli analüüsist on näidatud tabelis 3.

Tabel 3. ZUMA-2 uuringu efektiivsuse tulemuste kokkuvõte

Kategooria Kõik leukafereesitud a (FAS)

Objektiivse ravivastuse määr (ORR), n (%) 62 (84%) [73,4; 91,3] 62 (84%) [73,4; 91,3] [95% CI] CR, n (%) [95% CI] 44 (59%) [47,4; 70,7] 46 (62%) [50,1; 73,2] PR, n (%) [95% CI] 18 (24%) [15,1; 35,7] 16 (22%) [12,9; 32,7] Ravivastuse kestus (DOR) b Mediaan, kuudes [95% CI] NR [10,4; NE] 28,2 (13,5; 47,1) Vahemik c, kuudes 0,0+, 35,0+ 0,0+, 53,0+

Olemasolevad ravivastused, CR+PR, CR, 32 (43%), 30 (41%) 25 (34%), 25 (34%) n (%) d Progressioonivaba elulemus Mediaan, kuudes [95% CI] 16,2 [9,9; NE] 24,0 (10,1; 48,2) CI (confidence interval) = usaldusvahemik; CR (complete response) = täielik remissioon; FAS (full analysis set) = täielik analüüsikomplekt; NE (not estimable) = mittehinnatav; NR (not reached) = ei saavutatud; PR (partial remission) = osaline remissioon. a Uuringusse kaasatud 74 patsiendist (st leukafereesitud) 69 patsienti said lümfotsüüte vähendavat kemoteraapiat ja 68 patsienti said Tecartus’t. b Kõigi ravivastusega inimeste seas. DOR-i mõõdetakse esimese objektiivse ravivastuse kuupäevast kuni progresseerumise või surmani. c A + märk näitab tsenseeritud väärtust. d Andmekogumise lõpetamise kuupäeval. Protsendimäärad arvutatakse nimetajana määratud analüüsis esitatud patsientide koguarvu alusel.

Joonis 1. DOR Kaplan-Meieri meetodil FAS-rühmas

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Tecartus’ega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta MRL-i korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Retsidiveerunud või refraktaarse B-raku prekursoriga ÄLL: ZUMA-3 II faasi avatud mitmekeskuselises uuringus hinnati Tecartus’e efektiivsust ja ohutust retsidiveerunud või refraktaarse B-raku prekursoriga ÄLL-patsientidel. Retsidiivsus või refraktaarsus oli määratletud ühena järgmistest: primaarne refraktaarsus; esimene retsidiiv pärast ≤ 2 kuu pikkust remissiooni; retsidiiv või refraktaarsus pärast teise liini või järgmise liini ravi; retsidiiv või refraktaarsus pärast allogeenset tüvirakusiirdamist (allo-SCT) (eeldusel, et siirdamine toimus ≥ 100 päeva enne uuringusse kaasamist ja et immunosupressiivseid ravimeid ei võetud ≤ 4 nädalat enne uuringusse kaasamist). Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel olid aktiivsed või rasked infektsioonid, aktiivne siirik- peremehe-vastu reaktsioon ja varasemalt esinenud kesknärvisüsteemi häireid. Kõlblikud olid KNS-2 haigusega patsiendid, kellel ei olnud kliiniliselt ilmnenud neuroloogilisi muutusi. ZUMA-3 II faasi kaasati kokku 71 patsienti (st leukafereesitud) ja Tecartus’ega ravitud 55 patsienti. Kuus patsienti ei saanud Tecartus’t tootmisvea tõttu. Veel kaheksat patsienti ei ravitud peamiselt leukafereesile järgnenud kõrvaltoimete tõttu. Kahte patsienti, kes läbisid leukafereesi ja said lümfodepleteerivat ravi, ei ravitud Tecartus’ega; ühel patsiendil esines baktereemia ja neutropeeniaga palavik ning teine patsient ei vastanud pärast lümfodepleteerivat ravi uuringusse kaasamise kriteeriumitele. FAS hõlmas kõiki patsiente, kes läbisid leukafereesi, ning modifitseeritud ravikavatsuse (mITT) analüüsivalimisse kuulusid kõik leukafereesitud ja II faasis Tecartus’ega ravitud patsiendid. Patsientide ravieelsete näitajate kokkuvõte on esitatud tabelis 4. Tabel 4 ZUMA-3 II faasi ravieelsete näitajate kokkuvõte

Kategooria Kõik leukafereesitud (FAS) Kõik ravitud (MITT) Vanus (aastates) Mediaan (min, max) 44 (19…84) 40 (19…84) Meessugu 58% 60% Valge rass 72% 67% Primaarne refraktaarne haigus 30% 33% Retsidiveeruv/refraktaarne haigus 76% 78% pärast ≥ 2 raviliini Esimene retsidiiv, kui esimese 28% 29% remissiooni tekkest ≤ 12 kuud

)susoäneõt( sutsek esutsavivaR 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

Kategooria Kõik leukafereesitud (FAS) Kõik ravitud (MITT) Eelnevate raviliinide arv Mediaan (min, max) 2 (1…8) 2 (1…8) ≥ 3 48% 47% Eelnevad ravid Allo-SCT 39% 42% Blinatumomab 46% 45% Inotuzumab 23% 22% Philadelphia kromosoom (Ph+) 27% 27% Allo-SCT = allogeenne tüvirakusiirik; max = maksimum; min = miinimum Pärast lümfodepleteerivat keemiravi manustati Tecartus’t patsientidele ühe intravenoosse infusiooni sihtannusega 1 x 106 CD19-vastast CAR T-rakku kehakaalu kg kohta (maksimaalne lubatud annus: 1 x 108 rakku). Lümfodepleteerimisskeem koosnes tsüklofosfamiidist 900 mg/m2 intravenoosselt 60 minuti jooksul 2. päeval enne Tecartus’e infusiooni ja fludarabiinist 25 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul 4., 3. ja 2. päeval enne Tecartus’e infusiooni. Tecartus’t saanud 55 patsiendist 51 said leukafereesi ja lümfodepleteeriva ravi vahel haiguskoormuse piiramiseks üleminekuravi.

Mediaanne aeg alates leukafereesist kuni toote kohaletoimetamiseni oli 16 päeva (vahemik: 11…42 päeva) ja mediaanne aeg alates leukafereesist kuni Tecartus’e infusioonini oli 29 päeva (vahemik: 204…60 päeva). Keskmine annus oli 1 x 106 CD19-vastast CAR T-rakku kehakaalu kg kohta. Kõik patsiendid said Tecartus’e infusiooni 0. päeval ja hospitaliseeriti vähemalt 7. päevani. Esmane tulemusnäitaja Tecartus’ega ravitud patsientidel oli üldine täielik remissioonimäär (OCR) (täielik remissioon [CR] + täielik remissioon mittetäieliku hematoloogilise taastumisega [CRi]), määratletuna sõltumatu järelevalve poolt. Tecartus’ega (mITT) ravitud 55 patsiendil oli OCR-i määr 70,9%, CR-määr 56,4% (tabel 5), mis oli oluliselt suurem kui eelnevalt määratletud kontrollmäär 40%. CR või CRi saavutanud 39 patsiendi mediaanne raviaeg oli 1,1 kuud (vahemik: 0,85…2,99 kuud).

Kõigil ravitud patsientidel oli võimalik järelkontroll ≥ 18 kuu jooksul, keskmine jälgimisperiood oli 20,5 kuud (95% CI: 0,3; 32,6 kuud) ja üldise elulemuse keskmine jälgimisaeg oli 24,0 kuud (95% CI: (23,3; 24,6).

Tabel 5 ZUMA-3 II faasi efektiivsuse tulemuste kokkuvõte

OCR-määr (CR + CRi) n (%) [95% CI] 39 (54,9) [43; 67] 39 (70,9) [57,0; 82,0]

CR määr, n (%) [95% CI] 31 (43,7) [32; 56] 31 (56,4) [42,0; 70,0]

Minimaalne jääkhaiguse negatiivne määr OCR (CR või n = 39 n = 39 CRi) patsientidel, n (%) 38 (97%) 38 (97%)

Remissiooni kestus, mediaan kuudes [95% CI] b 14,6 [9,4, NE]c 14,6 [9,4, NE]c Keskmine vahemik kuudes (0,03+; 24,08+) (0,03+; 24,08+)

CI = usaldusintervall; CR = täielik remissioon; NE = ei ole hinnatav; a. Uuringusse kaasatud (ja leukafereesitud) 71 patsiendist 57 said konditsioneerivat keemiaravi ja Tecartus’t said 55 patsienti. b. Uuritavaid tsenseeriti nende viimasel hinnataval haiguse hindamisel enne uue vähivastase ravi alustamist (välja arvatud türosiinkinaasi inhibiitori jätkamine) või allo-SCT, et välistada uue ravi mis tahes mõju DOR-ile, mis võib segi ajada KTE-X19 mõju. Analüüside tulemused, mis ei tsenseerinud järgnevat allo-SCT-d või uue vähivastase ravi algatamist, olid kooskõlas analüüsidega, mis tsenseerisid sündmusi c. Remissiooni kestus määratleti ainult OCR-i saavutanud uuritavatel, mistõttu FAS ja mITT analüüsi tulemused olid identsed.

Joonis 2 Kaplani-Meieri DOR mITT analüüsikomplektisa

a. DOR määratleti ainult OCR-i saavutanud uuritavatel, mistõttu FAS ja mITT analüüsi tulemused olid identsed.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Tecartus’ega tehtud uuringute tulemused B-rakulise ÄLL-iga laste ühe või mitme alarühma kohta ega kohusta esitama Tecartus’ega läbi viidud uuringute tulemusi ÄLL-i ravi kohta alla 6 kg kaaluvate laste hulgas. Lisateavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

Tingimuslik heakskiit Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid nii MRL-i kui ka ÄLL-i patsientide rühmast. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rakukineetika

Mantelrakuline lümfoom Pärast Tecartus’e infusiooni annuses 2 × 106 CD19-vastast CAR T-rakku kehakaalu kg kohta ZUMA-2 uuringus prolifereerusid CD19-vastased CAR T-rakud kiiresti, millele järgnes langus algtasemele 3 kuu jooksul. Anti-CD19 CAR T-rakkude tipptasemed ilmnesid esimese 7 kuni 15 päeva jooksul pärast infusiooni.

MRL-iga patsientidel seostati anti-CD19 CAR T-rakkude arvu veres seostati objektiivse ravivastusega (CR või PR) (tabel 6).

)susoäneõt( sutsek esutsavivaR 1,0 ○ Tsenseeritud Mediaan: (95%CI) 0,8 CR+CRi: 14,6 (9,4; NE) 0,6 0,4 0,2 0,0

Tabel 6 Breksukaptageenautoleutseliini CAR T-rakkude farmakokineetika kokkuvõte uuringus ZUMA 2

CD19-vastaste CAR T-rakkude Ravivastusega patsiendid Ravivastuseta patsiendid P-väärtus arv (CR või PR) Tippväärtus (rakku/μl) 97,52 [0,24; 2 589,47], 62 0,39 [0,16; 22,02], 5 0,0020 Mediaan [min, max], n AUC0–28 (rakku/μl·päev) 1386,28 [3,83...2,77 × 104], 5,51 [1,81; 293,86], 5 0,0013 Mediaan [min, max], n 62 P-väärtus arvutati Wilcoxoni testi abil CD19-vastaste CAR T-rakkude tippväärtuste mediaan oli ≥ 65-aastastel MRL-iga patsientidel 74,08 rakku/μl (n = 39) ja 112,45 rakku/μl < 65-aastastel MRL-iga patsientidel (n = 28). CD19-vastaste CAR T-rakkude AUC-väärtuste mediaan oli ≥ 65-aastastel MRL-iga patsientidel 876,48 rakku/μl∙ööpäevas ja 1640,21 rakku/μl∙ööpäevas < 65-aastastel MRL-iga patsientidel.

Äge lümfoblastleukeemia Pärast Tecartus’e infusiooni sihtannuses 1 × 106 CD19-vastast CAR T-rakku kehakaalu kg kohta ZUMA-3 uuringus prolifereerusid CD19-vastased CAR T-rakud kiiresti, millele järgnes langus algtasemele 3 kuu jooksul. CD19-vastaste CAR T-rakkude tipptasemed ilmnesid esimese 15 päeva jooksul pärast Tecartus’e infusiooni.

Tecartus’e aja jooksul kogunenud farmakokineetika kokkuvõte, mis põhineb üldise ravivastuse kesksel hindamisel, on esitatud tabelis 7.

Tabel 7 Autoloogsete CD19-vastaste CD3+ rakkude kineetilised parameetrid ZUMA-3 II faasis

CD19-vastaste CAR T-rakkude Täieliku remissiooniga Mittetäieliku P-väärtus arv patsiendid (CR/CRi) remissiooniga Tipp (rakku/μl) 38,35 [1,31; 1533,4], 0,49 [0,00; 183,50], 0,0001c Mediaan [min; max], n 36b 14b AUC0–28 (rakku/μl·päevas) 424,03 [14,12…19 390,42], 36b 4,12 [0,00; 642,25], 0,0001c Mediaan [min; max], n 14b a. Kolmel 39-st uuritavast, kes saavutasid CR või CRi, ja kahel patsiendil 16-st, kes ei saavutanud CR/CRi, ei olnud ühelgi infusioonijärgsel visiidil CD19-vastaste CAR T-rakkude andmeid. b. Mittetäielik remissioon hõlmab kõiki mitte-CR/CRi uuritavaid, kelle vastus on klassifitseeritud mittetäielikuks remissioonireaktsiooniks osalise hematoloogilise taastumisega, blastivaba hüpoplastilise või aplastilise luuüdiga (N = 4), osalise ravivastusega (N = 0), vastuseta (N = 9) või mittehinnatavana (N = 3). c. P-väärtus arvutatakse Wilcoxoni testiga Keskmised anti-CD19 CAR T-rakkude tippväärtused olid 34,8 rakku/μl ≥ 65-aastastel ÄLL-iga patsientidel (n = 8) ja 17,4 rakku/μl < 65-aastastel ÄLL-iga patsientidel (n = 47). Keskmised anti-CD19 CAR T-rakkude AUC väärtused olid 425,0 rakku/μl∙päevas ≥ 65-aastastel ÄLL-iga patsientidel ja 137,7 rakku/μl∙päevas < 65-aastastel ÄLL-iga patsientidel. MRL-i ja ÄLL-iga patsientidel ei mõjutanud sugu oluliselt Tecartus’e AUC -d ja C -i. Tecartus’e uuringuid ei viidud läbi maksa- ja neerukahjustusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tecartus sisaldab laboris muundatud inimese T-rakke, seega puuduvad representatiivsed in vitro analüüsid, ex vivo või in vivo mudelid, mis suudaksid täpselt hinnata inimravimi toksikoloogilisi omadusi. Seega ei ole tehtud ravimpreparaadi arenduses kasutatavaid traditsioonilisi toksikoloogiauuringuid.

Kantserogeensuse ega genotoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud. Fertiilsuse, reproduktsiooni ja arengubioloogilisi uuringuid ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Cryostor CS10 (sisaldab DMSO-d) Naatriumkloriid Humaanalbumiin

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

1 aasta.

Pärast sulatamist on Tecartus toatemperatuuril (20 °C...25 °C) stabiilne kuni 3 tundi. Tecartus’e infusiooni peab siiski alustama 30 minuti jooksul alates sulatamise lõpetamisest ja infusiooni kogukestus ei tohi ületada 30 minutit.

6.4 Säilitamise eritingimused

Tecartus’t tuleb säilitada temperatuuril ≤ −120 °C ja see peab olema külmutatud seni, kuni patsient on raviks valmis, et tagada elujõuliste autoloogsete elusrakkude manustamine patsiendile.

Tecartus’t võib ühe korra hoida temperatuuril –80 °C (± 10 °C) kuni 90 päeva. Pärast säilitamist temperatuuril –80 °C (± 10 °C) tuleb ravim ära kasutada 90-päevase perioodi vältel või sildile märgitud kõlblikkusajaks, olenevalt sellest, kumb on varasem. Pärast seda ei tohi ravimit enam kasutada ja see tuleb ära visata.

Sulatatud ravimit ei tohi uuesti külmutada.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi sulatamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ja kasutamise, manustamise või implanteerimise erivahendid

Etüleenvinüülatsetaadist krüosäilituskott suletud lisamissüsteemi ja kahe infusioonipordiga; sisaldab ligikaudu 68 ml rakudispersiooni.

Iga krüosäilituskott on eraldi pakitud metallist tarnekassetti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kiiritusravi võib põhjustada toote inaktiveerumist.

Ettevaatusabinõud enne ravimipreparaadi käitlemist või manustamist

Tecartus’t peab raviasutuses transportima suletud, purunemis- ja lekkekindlates mahutites.

See ravimpreparaat sisaldab inimese vererakke. Tecartus’t käitlevad tervishoiutöötajad peavad rakendama sobivaid ettevaatusmeetmeid (kandma kindaid ja kaitseprille), et vältida nakkushaiguste võimalikku edasikandumist. Ettevalmistused enne manustamist

• Veenduge, et patsiendi isik (ID) vastaks Tecartus’e metallkassetil olevatele patsiendi andmetele.
• Tecartus’e infusioonikotti ei tohi metallkassetist eemaldada, kui patsiendispetsiifilisel etiketil olev teave ei vasta konkreetse patsiendi andmetele.
• Kui patsiendi ID on saanud kinnitust, võtke infusioonikott metallkassetist välja.
• Kontrollige, et metallkasseti etiketil olev patsiendi teave vastab infusioonikoti etiketil olevale.
• Enne sulatamist kontrollige, et infusioonikott oleks terve. Kui infusioonikott on kahjustatud,

järgige kohalikke nõudeid inimpäritolu jäätmematerjalide käitlemise kohta (ja võtke kohe ühendust Kite’iga). Sulatamine

• Asetage infusioonikott teise koti sisse.
• Sulatage Tecartus temperatuuril ligikaudu 37 °C, kasutades vesivanni või kuivsulatusmeetodit, kuni infusioonikotis ei ole nähtavat jääd. Segage infusioonikoti sisu, liigutades infusioonikotti õrnalt rakulise materjali klompide lagundamiseks. Kui rakuklombid on endiselt näha, jätkake õrnalt infusioonikoti sisu segamist. Väikesed rakulise materjali klombid peaksid kergesti infusioonikoti käte vahel liigutamise järel lagunema. Tecartus’t ei tohi enne infusiooni pesta, tsentrifuugida ja/või uuesti suspendeerida uues kandeaines. Sulatamiseks kulub ligikaudu 3 kuni 5 minutit.
• Pärast sulatamist on Tecartus stabiilne toatemperatuuril (20 °C...25 °C) kuni 3 tundi. Infusioon peab siiski algama 30 minuti jooksul pärast sulatamist.

Manustamine

• Ainult autoloogseks ühekordseks kasutamiseks.
• Enne infusiooni ja jälgimisperioodi vältel peavad käepärast olema totsilizumab ja elustamisvahendid. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole Euroopa Ravimiameti tarneraskuste loetelus märgitud tarneraskuse korral kättesaadav, peavad enne infusiooni teostamist olema saadaval totsilizumabi asemel sobivad alternatiivsed ravimid CRS-i raviks.
• Kasutada ei tohi leukotsüüte vähendavat filtrit.
• Manustamiseks on soovitatav tsentraalne veenitee.
• Kontrollige patsiendi ID-d uuesti, et see vastaks Tecartus’e infusioonikotil olevatele patsiendiandmetele.
• Eeltäitke voolik enne infusiooni 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega (0,154 mmol naatriumi ml kohta).
• Infundeerige kogu Tecartus’e infusioonikoti sisu 30 minuti jooksul kas isevoolu või peristaltilise pumba abil.
• Infusiooni ajal liigutage rakkude klompumise vältimiseks õrnalt infusioonikotti.
• Kui kogu infusioonikoti sisu on infundeeritud, loputage voolikut samal infusioonikiirusel 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi (0,154 mmol naatriumi ml kohta) süstelahusega, et tagada kogu ravi manustamine.

Ettevaatusabinõud ravimpreparaadi hävitamiseks

Kõiki materjale, mis on olnud kokkupuutes Tecartus’ega (tahked ja vedelad jäätmed) peab käitlema ja hävitama vastavalt potentsiaalselt nakkusohtlike inimpäritolu jäätmematerjalide käitlemise kohalikele nõuetele.

Juhuslik kokkupuude Juhusliku kokkupuute korral tuleb järgida kohalikke inimpäritolu materjalide käitlemise nõudeid. Tecartus’ega potentsiaalselt kokkupuutunud tööpinnad ja materjalid tuleb saastest puhastada sobiva desinfitseerimisvahendiga.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/20/1492/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. detsember 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. november 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjad nimi (nimed) ja aadress(id)

Kite Pharma, Inc. 2355 Utah Avenue El Segundo California CA 90245 Ameerika Ühendriigid

Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Holland

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Põhielemendid.

Totsilizumabi saadavus ja keskuse kvalifikatsioon Müügiloa hoidja tagab, et haiglad ja nendega seotud keskused, kus Tecartus’t väljastatakse, on saanud eriväljaõppe kooskõlas kokkulepitud kontrollitud jaotusprogrammiga, järgides allolevaid punkte:

• tagades, et keskustes on enne Tecartus’e infusiooni viivitusteta kättesaadav vähemalt üks annus totsilizumabi iga patsiendi kohta. Keskuses peab olema saadaval täiendav totsilizumabi annus 8 tunni jooksul pärast iga eelmist annust. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole Euroopa Ravimiameti tarneraskuste loetelus märgitud tarneraskuse korral kättesaadav, peab ravikeskus tagama totsilizumabi asemel sobivad alternatiivsed ravimid CRS-i raviks.
• tagades, et patsiendi raviga seotud tervishoiutöötajad on läbinud koolitusprogrammi.
• tagades keskuse kvalifitseerumise koolituse osana, et tervishoiutöötajad on teadlikud vajadusest võtta ühendust müügiloa hoidjaga soovituste saamiseks kasvaja proovi kogumiseks ja testimiseks pärast sekundaarse pahaloomulise kasvaja tekkimist.

Koolitusprogramm – enne Tecartus’e turuleletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja kohaliku pädeva asutusega kokku leppima koolitusmaterjalide sisus ja vormis.

Tervishoiutöötajate koolitusprogramm

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Tecartus’t turustatakse, saavad kõik tervishoiutöötajad, kes Tecartus’t eeldatavalt välja kirjutavad, väljastavad ja manustavad, suunisdokumendid, mis:

• annavad teavet ohutuse ja efektiivsuse pikaajalise järelkontrolli uuringu ning sellele uuringule kaasaaitamise olulisuse kohta aitavad tuvastada tsütokiinide vabanemise sündroomi või raskete neuroloogiliste kõrvaltoimetega, sh ICANS-iga patsiente aitavad kirjeldada tsütokiinide vabanemise sündroomi ja raskete neuroloogiliste kõrvaltoimete, sh ICANS-i ravi, järgides kohaldatavaid kohalikke raviasutuse ja/või riiklikke või Euroopa/rahvusvahelisi kliinilise ravi juhendeid tagavad tsütokiinide vabanemise sündroomi ja raskete neuroloogiliste kõrvaltoimete, sh ICANS-i piisava jälgimise soodustavad asjakohase teabe patsientideni jõudmist tagavad, et kõrvaltoimetest teatatakse piisaval määral ja õigesti aitavad tagada, et enne patsiendi ravimist on kohapeal olemas vähemalt üks annus totsilizumabi iga patsiendi kohta. Kvalifitseeritud ravikeskusel peab olema 8 tunni jooksul juurdepääs totsilizumabi lisaannustele; erandjuhul, kui totsilizumab ei ole Euroopa Ravimiameti tarneraskuste loetelus märgitud tarneraskuse korral kättesaadav, peab keskus tagama totsilizumabi asemel sobivad alternatiivsed ravimid CRS-i raviks teavitavad T-rakulise päritoluga sekundaarse pahaloomulise kasvaja riskist.

Patsiendikaart

Et teavitada patsiente ning selgitada:

• Tecartus’ega seonduvate tsütokiinide vabanemise sündroomi ja raskete neuroloogiliste kõrvaltoimete riske vajadusest teatada sümptomitest kohe raviarstile vajadusest kanda kogu aeg kaasas patsiendikaarti

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa hoidja viib läbi ja esitab Tecartus’e pikaajalise MRL: 31. märts 2043 efektiivsuse ja ohutuse edasiseks iseloomustamiseks ÄLL: 31. detsember 2042 retsidiveerunud või refraktaarse (r/r) mantelrakulise lümfoomiga (MRL) täiskasvanud patsientidel ja r/r ägeda lümfoblastleukeemiaga (ÄLL) täiskasvanud patsientidel kokkulepitud uuringuplaani kohaselt registriandmetel põhineva prospektiivse uuringu tulemused.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Tingimusliku müügiloa saanud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev

Müügiloa hoidja viib läbi ja esitab Tecartus’e pikaajalise efektiivsuse ja 30. aprill 2027 ohutuse kinnitamiseks retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidel ja kasu-riski suhte kinnitamiseks naistel, eakatel ja raske haigusega patsientidel kokkulepitud uuringuplaani kohaselt registriandmetel põhineva prospektiivse uuringu tulemused, uurides efektiivsuse ja ohutusega seotud andmeid samast registrist, mida kasutati Tecartus’e pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse iseloomustamiseks. Tecartus’e pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks täiskasvanud r/r 31. detsember ÄLL-iga patsientidel peab müügiloa hoidja läbi viima prospektiivse 2027 vaatlusuuringu ja esitama selle tulemused, lähtuvalt registriandmetest ja vastavalt kokkulepitud uuringuplaanile.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

METALLKASSETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tecartus 0,4 – 2 × 108 rakku infusioonidispersioon breksukaptageenautoleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Autoloogsed inimese T-rakud, mis on transdutseeritud retroviirusvektoriga, mis kodeerib CD19-vastast kimäärset antigeeni retseptorit (CAR). See ravimpreparaat sisaldab inimpäritolu rakke.

Sisaldab: 0,4…2 × 106 CAR+ elujõulist T-rakku.

3. ABIAINETE LOETELU

Abiained: Cryostor CS10 (sisaldab DMSO-d), humaanalbumiin, naatriumkloriid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersioon Üks steriilne infusioonikott. Sisaldab: ligikaudu 68 ml rakudispersiooni.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Mitte kiiritada. Sulatamise ajal segage koti sisu kotti õrnalt liigutades . ÄRGE kasutage leukotsüütide eemaldamise filtrit. STOPP! Enne infusiooni tuvastage patsiendi isik. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult intravenoosseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult autoloogiliseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Säilitada külmutatult temperatuuril ≤ −120 °C või nagu on märgitud pakendi infolehel. Uuesti mitte külmutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

See ravim sisaldab inimese vererakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele inimpäritolu materjalide jäätmete käitlemise nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1492/001

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

Partii nr: Kite’i patsiendi ID: Täiendav patsiendi ID: Patsiendi nimi: Patsiendi sünnikuupäev: SEC:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

INFUSIOONIKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Tecartus 0,4 – 2 × 108 rakku infusioonidispersioon breksukaptageenautoleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud) Ainult intravenoosseks kasutamiseks.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

Partii nr: Kite’i patsiendi ID: Täiendav patsiendi ID: Patsiendi nimi: Patsiendi sünnikuupäev:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Sisaldab: ligikaudu 68 ml rakudispersiooni.

6. MUU

Ainult autoloogiliseks kasutamiseks. Kontrollige patsiendi ID-d.