RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Telexer 110 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 110 mg dabigatraaneteksilaati (mesilaadina). INN. Dabigatranum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Sinise kapslikaane ja sinise kapslikorpusega kapslid, suurusega 1 (pikkus ligikaudu 19,4 mm), mis on täidetud kollakate pelletitega. Kapslikaanele on trükitud firma Gedeon Richter logo ning kapslikorpusele „110“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoossete trombembooliate (VTE) primaarne preventsioon täiskasvanud patsientidel, kellel on tehtud plaaniline operatsioon kogu puusaliigese või kogu põlveliigese asendamiseks.

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nt eelnev ajuinfarkt või transitoorne isheemiline atakk, vanus ≥ 75 aastat, südamepuudulikkus (NYHA ≥ 2. klass), suhkurtõbi, arteriaalne hüpertensioon. Süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi ning taastekke ennetamine täiskasvanutel. VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani. Vanusekohased ravimvormid vt lõik 4.2.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Telexer’i kapsleid võib kasutada täiskasvanutel ning 8-aastastel ja vanematel lastel, kes on võimelised alla neelama kapsleid tervena.

VTE primaarne preventsioon ortopeedilises kirurgias

Dabigatraaneteksilaadi soovitatavad annused ja ravi kestus VTE primaarseks preventsiooniks ortopeedilises kirurgias on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatavad annused ja ravi kestus VTE primaarseks preventsiooniks ortopeedilises kirurgias

Patsientidel pärast põlveliigese asendamise plaanilist 10 päeva operatsiooni üks Patsientidel pärast puusaliigese kaks 110 mg kapslit asendamise plaanilist üks kord ööpäevas 28…35 päeva operatsiooni Annuse vähendamine soovitatav Mõõduka neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens (creatinine clearance, CrCl) 30...50 ml/min) Patsiendid, kes saavad samaaegselt verapamiili*, amiodarooni, kinidiini Patsiendid vanuses 75 aastat või operatsioon) rohkem * Mõõduka neerukahjustusega patsiendid, keda ravitakse samaaegselt verapamiiliga, vt lõik „Patsientide erirühmad“. ** 75 mg Telexer’i annus ei ole saadaval, seega ei ole see ülalnimetatud patsiendigruppidele sobiv. Nende patsientide puhul peab kasutama teist ravimit, mis sisaldab 75 mg dabigatraaneteksilaati. Kui hemostaas ei ole tagatud, tuleb mõlema operatsiooni korral ravi alustamisega viivitada. Kui ravi ei alustata operatsiooni päeval, tuleb ravi alustada 2 kapsliga üks kord ööpäevas. Neerufunktsiooni hindamine enne ravi dabigatraaneteksilaadiga ja selle ajal Kõigil patsientidel ja eriti eakatel (> 75 aasta vanused), kuna selles vanuserühmas võib sageli esineda neerukahjustust:

• tuleb enne dabigatraaneteksilaadiga ravi alustamist hinnata neerufunktsiooni, arvutades välja kreatiniini kliirensi (CrCL), välistamaks raske neerukahjustusega patsiente (st CrCL < 30 ml/min) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2);
• tuleb neerufunktsiooni hinnata ka siis, kui ravi ajal kahtlustatakse neerufunktsiooni vähenemist (nt hüpovoleemia ja dehüdratsiooni korral ning teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel).

Neerufunktsiooni hindamiseks (CrCL väljendatuna ml/min) tuleb kasutada Cockcrofti-Gaulti meetodit. Vahelejäänud annus Soovitatav on jätkata dabigatraaneteksilaadi ülejäänud ööpäevaste annuste manustamist järgmisel päeval samal ajal. Üksikannuste vahelejätmisel ei tohi võtta kahekordset annust. Dabigatraaneteksilaadi manustamise lõpetamine Dabigatraaneteksilaadiga ravi ei tohi lõpetada ilma arstiga nõu pidamata. Patsiente tuleb juhendada,

et nad võtaksid ühendust oma raviarstiga, kui neil tekivad seedetrakti sümptomid, nt düspepsia (vt lõik 4.8).

Üleviimine

Dabigatraaneteksilaadiga ravilt parenteraalsele antikoagulandile: Enne dabigatraaneteksilaadilt parenteraalsele antikoagulandile üleminekut on soovitatav jätta pärast dabigatraaneteksilaadi viimase annuse manustamist vahele 24-tunnine intervall (vt lõik 4.5).

Parenteraalselt antikoagulandilt dabigatraaneteksilaadile: Parenteraalse antikoagulandi kasutamine tuleb lõpetada ning dabigatraaneteksilaadiga ravi tuleb alustada 0...2 tundi enne antikoagulandi järgmise annuse manustamiseks ettenähtud aega või püsiravi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin (unfractionated heparin, UFH)) korral antikoagulandi ärajätmise ajal (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (CrCL < 30 ml/min) patsientidel on dabigatraaneteksilaadiga ravi vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30...50 ml/min) patsientidel on soovitatav annust vähendada (vt eespool tabel 1 ja lõigud 4.4 ja 5.1).

Dabigatraaneteksilaadi samaaegne kasutamine kergete kuni mõõdukate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega, st amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga

Annust tuleb vähendada, nagu näidatud tabelis 1 (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5). Sellisel juhul tuleb dabigatraaneteksilaati ja neid ravimeid võtta samal ajal.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda ravitakse samaaegselt verapamiiliga, tuleb kaaluda dabigatraaneteksilaadi annuse vähendamist 75 mg-ni ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Üle 75-aastastel eakatel patsientidel on soovitatav annust vähendada (vt eespool tabel 1 ja lõigud 4.4 ja 5.1).

Kehakaal

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg või üle 110 kg on kliiniline kogemus soovitatava annustamise korral väga piiratud. Olemasolevatest kliinilistest ja kineetika andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2), kuid tähelepanelik kliiniline jälgimine on soovitatav (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Puudub dabigatraaneteksilaadi asjakohane kasutus lastel järgneval näidustusel: VTE primaarne preventsioon patsientidel, kellele on sooritatud elektiivne kogu puusaliigese või kogu põlveliigese kirurgiline asendamine.

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (non- valvular atrial fibrillation, NVAF) täiskasvanutel, kellel on üks või mitu riskitegurit

(stroke prevention in atrial fibrillation, SPAF) Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel

Dabigatraaneteksilaadi soovitatavad annused SPAF-i, SVT ja KATE näidustustel on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Soovitatavad annused SPAF-i, SVT ja KATE korral

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud, NVAF-i ja vähemalt veel ühe riskifaktoriga patsientidel (SPAF) SVT ja KATE ravi ning taastekke 300 mg dabigatraaneteksilaati, üks 150 mg kapsel kaks ennetamine täiskasvanutel (SVT/KATE) korda ööpäevas, millele eelneb ravi parenteraalse Annuse vähendamine soovitatav 80-aastased ja vanemad patsiendid Samaaegselt verapamiili saavad patsiendid 110 mg kapsel kaks korda ööpäevas Annuse vähendamist tuleb kaaluda 75…80-aastased patsiendid Mõõduka neerukahjustusega (CrCl 30…50 ml/min) patsiendid Patsiendid, kellel on gastriit, ösofagiit või dabigatraaneteksilaati tuleb määrata trombemboolia gastroösofageaalne refluks riski ja veritsusriski individuaalse hindamise alusel Teised patsiendid, kellel on suurenenud veritsusrisk

SVT/KATE korral põhineb soovitus kasutada dabigatraaneteksilaati annuses 220 mg, üks 110 mg kapsel kaks korda ööpäevas, farmakokineetika ja farmakodünaamika analüüsidel ning seda ei ole selles kliinilises kontekstis uuritud. Vt lisateave allpool ja lõigud 4.4, 4.5, 5.1 ja 5.2.

Dabigatraaneteksilaadi talumatuse korral tuleb patsienti juhendada viivitamatult nõu pidama oma raviarstiga, kes viib ta kodade virvendusarütmiaga seotud ajuinfarkti ja süsteemse emboolia või SVT/KATE vältimiseks üle muule sobivale ravile. Neerufunktsiooni hindamine enne ravi dabigatraaneteksilaadiga ja selle ajal

Kõigil patsientidel ja eriti eakatel (> 75 aasta vanused), kuna selles vanuserühmas võib sageli esineda neerukahjustust:

• tuleb enne dabigatraaneteksilaadiga ravi alustamist hinnata neerufunktsiooni, arvutades välja kreatiniini kliirensi (CrCL), välistamaks raske neerukahjustusega patsiente (st CrCL < 30 ml/min) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2);

• tuleb neerufunktsiooni hinnata ka siis, kui ravi ajal kahtlustatakse neerufunktsiooni vähenemist (nt hüpovoleemia ja dehüdratsiooni korral ning teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel).

Lisanõuded kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidele ja üle 75-aastastele patsientidele:

• Dabigatraaneteksilaadiga ravi ajal tuleb neerufunktsiooni hinnata vähemalt kord aastas

või teatavates kliinilistes olukordades sagedamini, kui kahtlustatakse, et neerufunktsioon võib väheneda või halveneda (nt hüpovoleemia ja dehüdratsiooni korral ning teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel).

Neerufunktsiooni hindamiseks (CrCL väljendatuna ml/min) tuleb kasutada Cockcrofti-Gaulti meetodit.

Kasutamise kestus

Dabigatraaneteksilaadi kasutamise kestus SPAF-i, SVT ja KATE näidustustel on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Kasutamise kestus SPAF-i ja SVT/KATE korral

Näidustus Kasutamise kestus

SPAF Ravi peab olema pikaajaline. SVT/KATE Ravi kestus tuleb kohandada individuaalselt, võrreldes hoolikalt ravist saadavat kasu ja veritsusriski (vt lõik 4.4).

Lühikese kestusega (vähemalt 3 kuud) ravi peab tuginema mööduvatele riskiteguritele (nt hiljutine operatsioon, trauma, immobilisatsioon) ja pikema kestusega ravi alalistele riskiteguritele või idiopaatilisele SVT-le või KATE-le.

Vahelejäänud annus

Kui dabigatraaneteksilaadi annus jäi eelmisel korral võtmata, siis võib selle siiski võtta kuni 6 tundi enne järgmise plaanilise annuse manustamist. Kui järgmise plaanilise annuse manustamiseni on jäänud vähem kui 6 tundi, tuleb vahelejäänud annus jätta võtmata.

Üksikannuste vahelejätmisel ei tohi võtta kahekordset annust.

Dabigatraaneteksilaadi manustamise lõpetamine

Ravi dabigatraaneteksilaadiga ei tohi lõpetada ilma arstiga nõu pidamata. Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid ühendust oma raviarstiga, kui neil tekivad seedetrakti sümptomid, nt düspepsia (vt lõik 4.8).

Üleviimine Dabigatraaneteksilaadiga ravilt parenteraalsele antikoagulandile: enne dabigatraaneteksilaadilt parenteraalsele antikoagulandile üleminekut on soovitatav jätta pärast dabigatraaneteksilaadi viimase annuse manustamist vahele 12-tunnine intervall (vt lõik 4.5).

Parenteraalselt antikoagulandilt dabigatraaneteksilaadile: parenteraalse antikoagulandi kasutamine tuleb lõpetada ning dabigatraaneteksilaadiga ravi tuleb alustada 0...2 tundi enne antikoagulandi järgmise annuse manustamiseks ettenähtud aega või püsiravi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin (unfractionated heparin, UFH)) korral antikoagulandi ärajätmise ajal (vt lõik 4.5).

Dabigatraaneteksilaadiga ravilt K-vitamiini antagonistidele (vitamin K antagonist, VKA): VKA-ga ravi algusaeg tuleb kohandada CrCL-i alusel järgmiselt.

• CrCL ≥ 50 ml/min: VKA-ga ravi tuleb alustada 3 päeva enne dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist.
• CrCL ≥ 30…< 50 ml/min: VKA-ga ravi tuleb alustada 2 päeva enne dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist.

Kuna dabigatraaneteksilaat võib mõjutada rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR), siis kajastab INR VKA toimet paremini alles vähemalt 2 päeva pärast dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist. Seniks tuleb INR-i väärtusi tõlgendada ettevaatusega.

VKA-lt dabigatraaneteksilaadile:

VKA-ga ravi tuleb lõpetada. Dabigatraaneteksilaati võib manustada niipea, kui INR on < 2,0.

Kardioversioon (SPAF)

Patsiendid võivad kardioversiooni ajal dabigatraaneteksilaadiga ravi jätkata.

Kateeterablatsioon kodade virvendusarütmia raviks (SPAF)

Dabigatraaneteksilaadiga ravi kohta annuses 110 mg kaks korda ööpäevas andmed puuduvad.

Perkutaanne koronaarinterventsioon (PKI) koos stentimisega (SPAF)

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiente, kellele tehakse stentimisega PKI, võib pärast hemostaasi saavutamist ravida dabigatraaneteksilaadiga kombinatsioonis trombolüütikumidega (vt lõik 5.1).

Patsientide erirühmad

Eakad

Annuse muutmine selles populatsioonis vt eespool tabel 2.

Veritsusriskiga patsiendid

Suurenenud veritsusriskiga patsiente (vt lõigud 4.4, 4.5, 5.1 ja 5.2) tuleb tähelepanelikult kliiniliselt jälgida (otsides veritsuse või aneemia sümptomeid). Annuse kohandamist peab arst omal äranägemisel otsustama pärast võimaliku kasu ja riski hindamist iga üksiku patsiendi puhul (vt eespool tabel 1). Koagulatsioonianalüüs (vt lõik 4.4) võib olla abiks liigsest dabigatraani kontsentratsioonist põhjustatud suurenenud veritsusriskiga patsientide väljaselgitamisel. Kui suurenenud veritsusriskiga patsiendil tuvastatakse liigne dabigatraani kontsentratsioon, soovitatakse vähendatud annust 220 mg-ni, manustades ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas. Kliiniliselt olulise veritsuse esinemisel tuleb ravi katkestada. Gastriidi, ösofagiidi või gastroösofageaalse reflukshaigusega uuritavatel võib kaaluda annuse vähendamist, kuna suureneb seedetrakti suure verejooksu risk (vt eespool tabel 2 ja lõik 4.4).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (CrCL < 30 ml/min) patsientidel on dabigatraaneteksilaadiga ravi vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kerge neerukahjustusega (CrCL 50...≤ 80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30...50 ml/min) patsientidel on dabigatraaneteksilaadi soovitatav annus samuti 300 mg, manustades ühe 150 mg kapsli kaks korda ööpäevas. Siiski tuleb suure veritsusriskiga patsientidel kaaluda dabigatraaneteksilaadi annuse vähendamist 220 mg-ni, manustades ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Neerukahjustusega patsiente soovitatakse tähelepanelikult kliiniliselt jälgida.

Dabigatraaneteksilaadi samaaegne kasutamine kergete kuni mõõdukate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega, st amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga

Samaaegsel kasutamisel amiodarooni või kinidiiniga ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

Annuse vähendamine on soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt verapamiili (vt eespool tabel 2 ja lõigud 4.4 ja 4.5). Sellisel juhul tuleb dabigatraaneteksilaati ja verapamiili võtta samal ajal.

Kehakaal

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2), kuid alla 50 kg kaaluvate patsientide puhul soovitatakse hoolikat kliinilist jälgimist (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Puudub dabigatraaneteksilaadi asjakohane kasutus lastel järgneval näidustusel: ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine NVAF-iga patsientidel.

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel

VTE ravi korral lastel peab ravi alustamisele eelnema ravi parenteraalse antikoagulandiga vähemalt 5 päeva jooksul. Retsidiveeruva VTE preventsiooni puhul tuleb ravi alustada pärast eelmise ravi lõppu.

Dabigatraaneteksilaadi kapsleid tuleb võtta kaks korda ööpäevas, üks annus hommikul ja teine annus õhtul, iga päev ligikaudu samal ajal. Manustamiste vaheline periood peab olema võimalikult lähedal 12 tunnile.

Dabigatraaneteksilaadi kapslite soovitatav annus põhineb patsiendi kehakaalul ja vanusel, nagu on näidatud tabelis 4. Ravi jooksul tuleb annust kohandada kehakaalu ja vanuse järgi.

Kehakaalu ja vanuse puhul, mida annustamistabelis ei ole loetletud, ei ole võimalik annustamissoovitusi anda. Tabel 4. Dabigatraaneteksilaadi ühekordsed ja ööpäevased koguannused milligrammides (mg) patsiendi kehakaalu järgi kilogrammides (kg) ja vanuse järgi aastates

Kehakaal/vanus Ühekordne annus mg Ööpäevane Kehakaal kg Vanus aastates koguannus mg 11…< 13 8…< 9 75* 150 13…< 16 8…< 11 110 220 16…< 21 8…< 14 110 220 21…< 26 8…< 16 150 300 26…< 31 8…< 18 150 300 31…< 41 8…< 18 185* 370

41…< 51 8…< 18 220 440 51…< 61 8…< 18 260 520 61…< 71 8…< 18 300 600 71…< 81 8…< 18 300 600 > 81 10…< 18 300 600 Ühekordsed annused, milleks on vajalik mitme kapsli kombinatsioon: 300 mg: kaks 150 mg kapslit või

neli 75 mg* kapslit 260 mg: üks 110 mg ja 150 mg kapsel või üks 110 mg ja kaks 75 mg* kapslit 220 mg: kaks 110 mg kapslit 185 mg*: üks 75 mg* ja üks 110 mg kapsel 150 mg: üks 150 mg kapsel või kaks 75 mg* kapslit * 75 mg Telexer’i annus ei ole saadaval, seega ei ole see ülalnimetatud patsiendigruppidele sobiv. Nende patsientide puhul peab kasutama teist ravimit, mis sisaldab 75 mg dabigatraaneteksilaati.

Neerufunktsiooni hindamine enne ravi ja selle ajal

Enne ravi alustamist tuleb Schwartzi valemiga (kohalikust laborist tuleb kontrollida, millist meetodit kreatiniini hindamiseks kasutatakse) hinnata hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, eGFR).

Lastel, kelle eGFR on < 50 ml / min / 1,73 m2 on ravi dabigatraaneteksilaadiga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Patsiente, kelle eGFR on ≥ 50 ml / min / 1,73 m2, tuleb ravida annusega vastavalt tabeli 4 järgi.

Teatud kliinilistes olukordades, kui kahtlustatakse, et neerufunktsioon võib väheneda või halveneda (nt hüpovoleemia ja dehüdratsiooni korral ning teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel jne), tuleb ravi ajal hinnata neerufunktsiooni.

Kasutamise kestus

Ravi kestus tuleb kohandada individuaalselt, hinnates ravist saadavat kasu ja riske.

Vahelejäänud annus

Kui dabigatraaneteksilaadi annus jäi eelmisel korral võtmata, siis võib selle siiski võtta kuni 6 tundi enne järgmise plaanilise annuse manustamist. Kui järgmise plaanilise annuse manustamiseni on jäänud vähem kui 6 tundi, tuleb vahelejäänud annus jätta võtmata. Üksikannuste vahelejätmisel ei tohi kunagi võtta kahekordset annust. Dabigatraaneteksilaadi manustamise lõpetamine

Ravi dabigatraaneteksilaadiga ei tohi lõpetada ilma arstiga nõu pidamata. Patsiente või nende hooldajaid tuleb juhendada, et nad võtaksid ühendust raviarstiga, kui patsiendil tekivad seedetrakti sümptomid, nt düspepsia (vt lõik 4.8).

Üleviimine

Dabigatraaneteksilaadiga ravilt parenteraalsele antikoagulandile: enne dabigatraaneteksilaadilt parenteraalsele antikoagulandile üleminekut on soovitatav jätta pärast viimase annuse manustamist vahele 12-tunnine intervall (vt lõik 4.5).

Parenteraalselt antikoagulandilt dabigatraaneteksilaadile: parenteraalse antikoagulandi kasutamine tuleb lõpetada ning dabigatraaneteksilaadiga ravi tuleb alustada 0...2 tundi enne antikoagulandi järgmise annuse manustamiseks ettenähtud aega või püsiravi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin (unfractionated heparin, UFH)) korral antikoagulandi ärajätmise ajal (vt lõik 4.5).

Dabigatraaneteksilaadiga ravilt K-vitamiini antagonistidele (Vitamin K antagonists, VKA): patsiendid peavad alustama VKA-ga ravi 3 päeva enne dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist.

Kuna dabigatraaneteksilaat võib mõjutada rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR), siis kajastab INR VKA toimet paremini alles vähemalt 2 päeva pärast dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist. Seniks tuleb INR-i väärtusi tõlgendada ettevaatusega.

VKA-lt dabigatraaneteksilaadile: VKA-ga ravi tuleb lõpetada. Dabigatraaneteksilaati võib manustada niipea, kui INR on < 2,0.

Manustamisviis

See ravimpreparaat on suukaudseks kasutamiseks. Kapsleid võib manustada koos toiduga või ilma. Kapslid tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie veega, mis soodustab ravimi jõudmist makku. Patsiente tuleb juhendada kapslit mitte avama, kuna see võib suurendada veritsusriski (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Raske neerukahjustusega (CrCL < 30 ml/min) täiskasvanud patsiendid
• eGFR < 50 ml / min / 1,73 m2 lastel
• Aktiivne kliiniliselt oluline veritsus
• Kahjustus või seisund, mida peetakse suure verejooksu oluliseks ohuteguriks. See võib olla muu hulgas olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajate olemasolu; hiljutine peaaju või seljaaju trauma; hiljutine peaaju, seljaaju või silma operatsioon; hiljutine koljusisene verejooks; diagnoositud või oletatavad ösofageaalsed vaariksid; arteriovenoossed väärarendid; vaskulaarsed aneurüsmid või suured intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed hälbed
• Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nagu nt fraktsioneerimata hepariin (UFH), madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jms), hepariini derivaadid (fondaparinuks jms), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, rivaroksabaan, apiksabaan jms), välja arvatud spetsiifilistes olukordades. Need on antikoagulantravilt üleviimine (vt lõik 4.2), kui UFH-d manustatakse selliste annustena, mis on vajalikud tsentraalse venoosse kateetri või arteriaalse kateetri avatuse säilitamiseks, või kui UFH-d manustatakse kodade virvendusarütmia raviks tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.5).
• Maksakahjustus või -haigus, mis võib mõjutada elulemust
• Samaaegne ravi järgmiste tugeva toimega P-gp inhibiitoritega: süsteemne ketokonasool, tsüklosporiin, itrakonasool, dronedaroon ja glekapreviiri/pibrentasviiri fikseeritud annuste kombinatsioon (vt lõik 4.5)
• Südameklapi protees, mis vajab ravi antikoagulandiga (vt lõik 5.1)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hemorraagia risk

Dabigatraaneteksilaati tuleb kasutada ettevaatlikult suurenenud veritsusriskiga seisundite puhul või olukordades, kus kasutatakse samaaegselt hemostaasi mõjustavaid ravimpreparaate, mis pärsivad trombotsüütide agregatsiooni. Ravi ajal võib veritsus esineda suvalises kohas. Seletamatule hemoglobiinisisalduse ja/või hematokriti näidu vähenemisele või vererõhu langusele peab järgnema veritsuskoha otsing.

Eluohtliku või ravile allumatu verejooksu korral täiskasvanud patsientidel, kui on vajalik dabigatraani hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja idarutsizumab. Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud. Hemodialüüs võib dabigatraani eemaldada. Täiskasvanud patsientide puhul on muud võimalused värske täisveri või värske külmutatud plasma, hüübimisfaktori kontsentraat (aktiveeritud või aktiveerimata), rekombinantne

VIIa faktor või trombotsüütide kontsentraadid (vt ka lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes seostati dabigatraaneteksilaati seedetrakti suurte verejooksude sagedasema esinemisega. Suurenenud riski täheldati eakatel (≥ 75 aastat) raviskeemi 150 mg kaks korda ööpäevas puhul. Täiendavad riskitegurid (vt ka tabel 5) hõlmavad samaaegset ravi selliste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega nagu klopidogreel ja atsetüülsalitsüülhape (ASH) või mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA), aga ka ösofagiidi, gastriidi või gastroösofageaalse reflukshaiguse olemasolu.

Riskitegurid

Tabelis 5 esitatakse kokkuvõetuna tegurid, mis võivad hemorraagia riski suurendada.

Tabel 5. Tegurid, mis võivad hemorraagia riski suurendada

Farmakodünaamika ja kineetika tegurid Vanus ≥ 75 aastat Tegurid, mis suurendavad dabigatraani Tähtsad kontsentratsiooni plasmas • Mõõdukas neerukahjustus täiskasvanud Farmakodünaamilised koostoimed (vt lõik 4.5) • ASH ja muud trombotsüütide agregatsiooni

Haigused/protseduurid, millega kaasnevad • Kaasasündinud või omandatud erilised hemorraagia riskid hüübivushäired

Alla 50 kg kaaluvate täiskasvanud patsientide kohta on andmed piiratud (vt lõik 5.2). Dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist P-gp inhibiitoritega ei ole lastel uuritud, kuid see võib suurendada veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatusabinõud hemorraagia riski korral ja selle ravi

Veritsusega seotud tüsistuste ravi vt ka lõik 4.9.

Kasulikkuse ja riskide hindamine

Kahjustuste, haigusseisundite, protseduuride ja/või farmakoteraapia (nagu MSPVA-d, trombolüütikumid, SSRI-d ja SNRI-d, vt lõik 4.5) olemasolu, mis suurendab oluliselt suurte verejooksude ohtu, vajab hoolikat kasulikkuse ja riskide hindamist. Dabigatraaneteksilaati tohib kasutada ainult siis, kui kasulikkus ületab veritsusriskid.

Riskiteguritega laste, sh ägeda meningiidi, entsefaliidi ja intrakraniaalse abtsessiga patsientide (vt lõik 5.1) kohta on kliinilised andmed piiratud. Nendele patsientidele tohib dabigatraaneteksilaati manustada vaid siis, kui eeldatav kasulikkus on suurem kui veritsusriskid.

Tähelepanelik kliiniline jälgimine

Kogu raviperioodi jooksul soovitatakse patsienti tähelepanelikult jälgida verejooksude või aneemia nähtude suhtes, eriti kombineeritud riskitegurite puhul (vt tabel 5 eespool). Erilise ettevaatusega tuleb toimida dabigatraaneteksilaadi koosmanustamisel verapamiili, amiodarooni, kinidiini või klaritromütsiiniga (P-gp inhibiitorid) ja eriti veritsuste esinemisel, iseäranis patsientidel, kellel on vähenenud neerufunktsioon (vt lõik 4.5). Tähelepanelik jälgimine verejooksude sümptomite suhtes on soovitatav patsientidel, keda ravitakse samaaegselt MSPVA-dega (vt lõik 4.5). Dabigatraaneteksilaadi manustamise lõpetamine

Patsiendid, kellel areneb äge neerupuudulikkus, peavad lõpetama dabigatraaneteksilaadi kasutamise (vt ka lõik 4.3).

Raskete verejooksude korral tuleb ravi lõpetada, tuleb leida verejooksu allikas ja täiskasvanud patsientidel võib kaaluda spetsiifilise toime tühistaja (idarutsizumab) kasutamist. Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud. Hemodialüüs võib dabigatraani eemaldada.

Prootonpumba inhibiitorite kasutamine

Seedetrakti verejooksu vältimiseks võib kaaluda prootonpumba inhibiitori (PPI) manustamist. Lastel tuleb järgida prootonpumba inhibiitorite kohalikke soovitusi.

Laboratoorsed koagulatsiooniparameetrid

Kuigi selle ravimpreparaadi puhul ei ole tavaliselt vajalik rutiinne antikoagulatiivse toime jälgimine, võib täiendavate riskitegurite olemasolu korral olla dabigatraani liiga suure kontsentratsiooni tuvastamisel kasu dabigatraaniga seotud antikoagulatsiooni mõõtmisest. Lahjendatud trombiini aeg (diluted thrombin time, dTT), ekariini hüübivusaeg (ecarin clotting time, ECT) ja aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (activated partial thromboplastin time, aPTT) võivad anda kasulikku informatsiooni, kuid analüüside vaheliste erinevuste tõttu tuleb tulemusi tõlgendada ettevaatusega (vt lõik 5.1). Dabigatraaneteksilaati manustavatel patsientidel on rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR) analüüs ebausaldusväärne, mistõttu on teatatud valepositiivsetest INR-i suurenemistest. Seega ei tohi INR-i analüüse teha.

Tabelis 6 on täiskasvanud patsientide jaoks esitatud koagulatsioonianalüüsi läviväärtused väikseima kontsentratsiooni juures, mida võib seostada suurenenud veritsusriskiga. Vastavad läviväärtused lastel ei ole teada (vt lõik 5.1).

Tabel 6. Koagulatsioonianalüüsi läviväärtused täiskasvanud patsientide jaoks

väikseima kontsentratsiooni juures, mida võib seostada suurenenud veritsusriskiga

Analüüs (minimaalne Näidustus kontsentratsioon) dTT [ng/ml] > 67 > 200 ECT [x-kordne normi ülempiir] Andmed puuduvad > 3 aPTT [x-kordne normi ülempiir] > 1,3 > 2 INR Ei tohi teha Ei tohi teha

Fibrinolüütiliste ravimite kasutamine ägeda isheemilise ajuinfarkti raviks

Patsientide puhul, kelle dTT, ECT ega aPTT ei ületa kohalike referentsväärtuste vahemiku järgi normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN), võib ägeda isheemilise ajuinfarkti raviks kaaluda fibrinolüütiliste ravimite kasutamist.

Operatsioonid ja sekkumised

Dabigatraaneteksilaati manustavatel patsientidel, kes lähevad operatsioonile või invasiivsetele protseduuridele, esineb suurenenud veritsusrisk. Seega võib kirurgiliste sekkumiste puhul vajalikuks osutuda dabigatraaneteksilaadiga ravi ajutine lõpetamine.

Patsiendid võivad kardioversiooni ajal dabigatraaneteksilaadiga ravi jätkata. Dabigatraaneteksilaadiga ravi kohta annuses 110 mg kaks korda ööpäevas puuduvad andmed patsientide kohta, kellele tehakse kodade virvendusarütmia raviks kateeterablatsiooni (vt lõik 4.2).

Ravi ajutisel lõpetamisel seoses sekkumistega tuleb olla ettevaatlik ja õigustatud on antikoagulatsiooni jälgimine. Neerupuudulikkusega patsientidel võib dabigatraani kliirens kesta kauem (vt lõik 5.2). Seda tuleb arvesse võtta enne igasuguseid protseduure. Sellistel juhtudel võib koagulatsioonianalüüs (vt lõigud 4.4 ja 5.1) aidata välja selgitada, kas hemostaas on ikka veel kahjustatud.

Erakorraline operatsioon või vältimatud protseduurid

Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb ajutiselt lõpetada. Kui on vajalik hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on täiskasvanud patsientide jaoks saadaval spetsiifiline dabigatraani toime tühistaja (idarutsizumab). Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud. Hemodialüüs võib dabigatraani eemaldada.

Dabigatraanravi toime tühistamine eksponeerib patsiendid nende põhihaigusega seotud tromboosiriskile. Dabigatraaneteksilaadiga ravi võib taasalustada 24 tundi pärast idarutsizumabi manustamist, kui patsient on kliiniliselt stabiilne ning on saavutatud adekvaatne hemostaas. Subakuutsed operatsioonid/sekkumised

Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb ajutiselt lõpetada. Operatsiooni/interventsiooni tuleb võimaluse korral edasi lükata vähemalt kuni 12 tundi pärast viimase annuse manustamist. Kui operatsiooni ei ole võimalik edasi lükata, võib suureneda veritsusrisk. Tuleb kaaluda, kas suurem on võimaliku veritsuse või sekkumise edasilükkamise risk.

Plaaniline operatsioon

Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb võimaluse korral lõpetada vähemalt 24 tundi enne invasiivseid või

kirurgilisi protseduure. Suurema veritsusriskiga patsientidel või suure operatsiooni korral, kus võib olla vajalik täielik hemostaas, tuleb kaaluda dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist 2...4 päeva enne operatsiooni.

Tabelis 7 on kokkuvõetult esitatud täiskasvanud patsientide ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure.

Tabel 7. Täiskasvanud patsientide ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure

Neerufunktsioon Hinnanguline Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb lõpetada enne plaanilist (CrCL ml/min) poolväärtusaeg operatsiooni (tunnid) Suur veritsusrisk või suur Standardne risk ≥ 80 ~13 2 päeva varem 24 tundi varem ≥ 50...< 80 ~15 2...3 päeva varem 1...2 päeva varem ≥ 30...< 50 ~18 Laste ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure on kokku võetud tabelis 8.

Tabel 8. Laste ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure

Neerufunktsioon Dabigatraaniga ravi lõpetamine enne plaanilist operatsiooni (eGFR ml/min/1,73 m2) > 80 24 tundi varem 50...80 2 päeva varem < 50 Neid patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.3).

Spinaalanesteesia/epiduraalanesteesia/lumbaalpunktsioon

Sellised protseduurid nagu spinaalanesteesia võivad vajada täielikku hemostaatilist funktsiooni.

Spinaal- või epiduraalhematoomi risk võib suureneda traumaatilise või korduva punkteerimise tagajärjel ja epiduraalkateetrite pikaajalisel kasutamisel. Pärast kateetri eemaldamist peab enne dabigatraaneteksilaadi esimese annuse manustamist mööduma vähemalt 2 tundi. Need patsiendid vajavad sagedast jälgimist spinaal- või epiduraalhematoomi neuroloogiliste sümptomite suhtes.

Postoperatiivne faas

Pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist tuleb ravi dabigatraaneteksilaadiga võimalikult kiiresti jätkata/alustada, niipea kui kliiniline olukord seda lubab ja on kindlaks tehtud piisav hemostaas.

Veritsusriskiga patsiente või patsiente, kellel on risk ravimi liiga suure kontsentratsiooni tekkeks, eriti vähenenud neerufunktsiooniga patsiente (vt ka tabel 5), tuleb ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Kirurgilise suremuse suure riskiga ja trombemboolia riski püsiteguritega patsiendid

Nende patsientide kohta on dabigatraaneteksilaadi efektiivsus- ja ohutusandmed piiratud, seega tuleb neid ravida ettevaatusega.

Reieluukaela murru kirurgiline ravi

Puuduvad andmed dabigatraaneteksilaadi kasutamise kohta patsientidel, kes saavad reieluukaela

murru kirurgilist ravi, seetõttu seda ravi ei soovitata.

Maksakahjustus

Peamistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kelle maksaensüümide aktiivsus oli > 2 ULN. Selle patsientide alarühmaga puudub ravikogemus, mistõttu dabigatraaneteksilaati ei soovitata selles erirühmas kasutada. Vastunäidustuseks on maksakahjustus või maksahaigus, mis võib olla eluohtlik (vt lõik 4.3).

Koostoime P-gp indutseerijatega

Samaaegne manustamine koos P-gp indutseerijatega põhjustab eeldatavasti dabigatraani kontsentratsiooni vähenemist plasmas, mistõttu seda tuleb vältida (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega antikoagulante (DOACs), sealhulgas dabigatraaneteksilaat, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud korduva tromboosi juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Müokardiinfarkt (MI)

III faasi uuringus RE-LY (SPAF, vt lõik 5.1) oli MI üldine esinemise määr dabigatraaneteksilaadi annuse 110 mg manustamisel kaks korda ööpäevas 0,82% aastas, dabigatraaneteksilaadi annuse 150 mg manustamisel kaks korda ööpäevas 0,81% aastas ja varfariini manustamisel 0,64% aastas, kusjuures dabigatraani puhul suurenes suhteline risk varfariiniga võrreldes vastavalt 29% ja 27%. Olenemata ravist täheldati suurimat absoluutset MI riski järgmistes sarnase suhtelise riskiga alamrühmades: varasema MI-ga patsiendid; ≥ 65- aastased kas diabeedi või südame isheemiatõvega patsiendid; patsiendid, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli alla 40%, ning mõõduka neerufunktsiooni häirega patsiendid. Lisaks täheldati suuremat MI riski patsientidel, kes manustasid samaaegselt ASH-d koos klopidogreeliga või said klopidogreeli monoteraapiat.

Kolmes aktiivse kontrolliga SVT/KATE III faasi uuringus teatati MI esinemissageduse suurenemisest dabigatraaneteksilaati saanud patsientidel võrreldes nendega, kes said varfariini: 0,4% vs. 0,2% lühiajalistes uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II ning 0,8% vs. 0,1% pikaajalises uuringus RE-MEDY. Suurenemine oli selles uuringus statistiliselt oluline (p = 0,022). Uuringus RE-SONATE, milles võrreldi dabigatraaneteksilaati platseeboga, oli MI esinemissagedus dabigatraaneteksilaati saanud patsientidel 0,1% ja platseebot saanutel 0,2%.

Aktiivse vähktõvega patsiendid (SVT/KATE, VTE lastel)

Aktiivse vähktõve ja SVT/KATE-ga patsientidel ei ole ravimi efektiivsus ja ohutus tõestatud. Aktiivse vähktõvega laste kohta on efektiivsuse ja ohutuse andmed piiratud.

Lapsed

Mõnedel väga spetsiifiliste seisundite, nt imendumist mõjutada võiva peensoolehaigusega lastel tuleb kaaluda parenteraalselt manustatavate antikoagulantide kasutamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed transporteritega

Dabigatraaneteksilaat on väljutustransporteri P-gp substraat. Samaaegsel P-gp inhibiitorite (vt tabel

9) manustamisel on oodata dabigatraani kontsentratsiooni suurenemist plasmas.

Dabigatraani koosmanustamisel tugevate P-gp inhibiitoritega on vajalik – kui pole spetsiifiliselt teisiti kirjeldatud – tähelepanelik kliiniline jälgimine (jälgimine veritsuse või aneemia nähtude suhtes). Annuste vähendamine võib olla vajalik kooskasutamisel teatavate P-gp inhibiitoritega (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

Tabel 9. Koostoimed transporteritega

P-gp inhibiitorid

Samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Ketokonasool Ketokonasool suurendas pärast ühekordse suukaudse 400 mg Dronedaroon Kui dabigatraaneteksilaati manustati dronedarooniga samaaegselt, Itrakonasool, In vitro tulemuste põhjal võib eeldada sarnast toimet tsüklosporiin nagu ketokonasooli kasutamisel. Glekapreviir/pibrentasviir On täheldatud, et dabigatraaneteksilaadi samaaegne kasutamine P- Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Takroliimus In vitro on takroliimusel avastatud samasuguse tugevusastmega, P-gp- Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4)

Verapamiil Dabigatraaneteksilaadi (150 mg) koosmanustamisel suukaudse Amiodaroon Dabigatraaneteksilaadi koosmanustamisel amiodarooni ühekordse Kinidiin Kinidiini anti 200 mg annusena iga teise tunni järel kuni koguannuseni Klaritromütsiin Klaritromütsiini (500 mg 2 korda ööpäevas) manustamisel koos Tikagreloor Dabigatraaneteksilaadi ühekordse 75 mg annuse koosmanustamisel

Posakonasool Ka posakonasool inhibeerib mingil määral P-gp-d, kuid seda ei ole P-gp indutseerijad

Samaaegset kasutamist tuleb vältida

nt rifampitsiin, naistepuna Samaaegne manustamine põhjustab oodatavasti ürt (Hypericum perforatum), dabigatraani kontsentratsiooni vähenemist. karbamasepiin või fenütoiin

Proteaasi inhibiitorid, nagu ritonaviir

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

nt ritonaviir ja selle Need avaldavad toimet P-gp-le (kas inhibeerides või indutseerides). kombinatsioonid muude Neid ei ole uuritud, mistõttu neid ei soovitata kasutada samaaegselt proteaasi inhibiitoritega dabigatraaneteksilaadiga.

P-gp substraat

Digoksiin Uuringus, mis tehti 24 tervel uuritaval ja milles

Antikoagulandid ja trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid

Seni puuduvad kogemused või kogemus on piiratud järgmiste ravimitega, mis võivad dabigatraaneteksilaadiga samaaegsel kasutamisel suurendada veritsusriski: antikoagulandid, nt fraktsioneerimata hepariin (UFH), väikse molekulmassiga hepariinid (low molecular weight heparin, LMWH) ja hepariini derivaadid (fondaparinuks, desirudiin), trombolüütilised ravimid ja K-vitamiini antagonistid, rivaroksabaan või muud suukaudsed antikoagulandid (vt lõik 4.3) ning trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid, nt GPIIb/IIIa retseptorite antagonistid, tiklopidiin, prasugreel, tikagreloor, dekstraan ja sulfiinpürasoon (vt lõik 4.4).

III faasi uuringus RE-LY (vt lõik 5.1) kogutud andmete põhjal täheldati, et muude suukaudsete või parenteraalsete antikoagulantide samaaegne kasutamine suurendab nii dabigatraaneteksilaadi kui ka varfariini puhul suurte verejooksude esinemissagedust ligikaudu 2,5 korda; see on peamiselt seotud ühelt antikoagulandilt teisele üleviimisega (vt lõik 4.3). Lisaks suurendas trombolüütikumide, ASH või klopidogreeli samaaegne kasutamine suurte verejooksude esinemissagedust nii dabigatraaneteksilaadi kui ka varfariini manustamise puhul peaaegu kaks korda (vt lõik 4.4).

UFH-d tohib manustada sellistes annustes, mis on vajalikud tsentraalsete venoossete või arteriaalsete püsikateetrite avatuna hoidmiseks või kodade virvendusarütmia raviks tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3).

Tabel 10. Koostoimed antikoagulantide ja trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimitega

MSPVA-d Lühiajaliseks analgeesiaks manustatud MSPVA-de puhul ei ole ilmnenud seost veritsusriski suurenemisega, kui nendega samaaegselt manustatakse dabigatraaneteksilaati. Pikaajalisel kasutamisel uuringus RE-LY suurendasid MSPVA-d veritsusriski ligikaudu 50% võrra nii dabigatraaneteksilaadi kui ka varfariini puhul. Klopidogreel Noortel tervetel meessoost vabatahtlikel ei põhjustanud dabigatraaneteksilaadi ja klopidogreeli samaaegne manustamine kapillaarse veritsusaja pikenemist võrreldes klopidogreeli monoteraapiaga. Lisaks sellele jäid dabigatraani AUC ja C ning dabigatraani koaguleeriv toime või klopidogreeli toimele viitav trombotsüütide agregatsioon kombineeritud ravi ja vastavate monoteraapiate võrdluses praktiliselt muutumatuks. Klopidogreeli 300 mg või 600 mg küllastusannuste manustamisel suurenesid dabigatraani AUC ja C ligikaudu 30...40% võrra (vt lõik 4.4). ASH ASH ja 150 mg dabigatraaneteksilaadi samaaegne manustamine kaks korda ööpäevas võib suurendada 81 mg ja 325 mg ASH puhul mis tahes veritsuste riski vastavalt 12...18% võrra ja 24% võrra (vt lõik 4.4). LMWH LMWH-de, nt enoksapariin, ja dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist ei ole spetsiifiliselt uuritud. Pärast üleviimist 3-päevaselt ravilt enoksapariiniga annustes 40 mg üks kord ööpäevas subkutaanselt oli dabigatraani ekspositsioon 24 tundi pärast enoksapariini viimase annuse manustamist veidi väikesem kui pärast dabigatraaneteksilaadi (ühekordne 220 mg annus) monoteraapiat. Pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist enoksapariini eelravi järgselt täheldati FXa/FIIa vastase toime suurenemist võrreldes dabigatraaneteksilaadi monoteraapiaga. Arvatakse, et see on tingitud enoksapariiniga ravi ülekanduvast toimest, ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. Eelravi enoksapariiniga ei muutnud oluliselt muude dabigatraaniga seotud antikoagulatsioonianalüüside tulemusi. Muud koostoimed Tabel 11. Muud koostoimed

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või selektiivsed serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)

SSRI-d, SSRI-d ja SNRI-d suurendasid veritsusriski kõigis RE-LY uuringu ravirühmades. SNRI-d

Mao pH-le toimet avaldavad ained

Pantoprasool Dabigatraaneteksilaadi ja pantoprasooli samaaegsel manustamisel täheldati ligikaudu 30%-list dabigatraani AUC vähenemist. Kliinilistes uuringutes on koos dabigatraaneteksilaadi manustatud pantoprasooli ja muid PPI-sid ning ei täheldatud, et samaaegne ravi PPI-dega vähendaks Telexer’i efektiivsust. Ranitidiin Ranitidiini manustamine koos dabigatraaneteksilaadiga ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet dabigatraani imendumise ulatusele.

Dabigatraaneteksilaadi ja dabigatraani metaboolse profiiliga seotud koostoimed Dabigatraaneteksilaat ja dabigatraan ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümsüsteemi abil ning ei avalda in vitro toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele. Seetõttu ei ole oodata nendega seotud ravimite koostoimeid dabigatraaniga.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad Telexer’iga ravi ajal rasestumist vältima.

Rasedus Telexer’i kasutamise kohta rasedatel on piiratud hulgal andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele ei ole teada. Telexer’i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik.

Imetamine Dabigatraani toime kohta rinnaga toidetavatele imikutele kliinilised andmed puuduvad. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Telexer’iga ravi ajal.

Fertiilsus Andmed inimeste kohta puuduvad. Loomkatsetes täheldati toimet emasloomade fertiilsusele, mis avaldus implantatsioonide vähenemisena ja implantatsioonieelse tiinuse katkemise sagenemisena 70 mg/kg annuste (see on 5 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel) manustamisel. Mingeid muid toimeid emasloomade fertiilsusele ei täheldatud. Mõju isasloomade fertiilsusele puudus. Rottidel ja küülikutel täheldati loote kehakaalu ja eluvõimelisuse vähenemist koos embrüonaalsete hälvete sagenemisega emasloomale toksiliste annuste manustamisel (see on 5...10 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel). Pre- ja postnataalses uuringus täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (annus, mis vastas 4 korda suuremale plasmakontsentratsioonile, kui oli patsientidel täheldatud) manustamisel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dabigatraaneteksilaat ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Dabigatraaneteksilaati on hinnatud kliinilistes uuringutes kokku ligikaudu 64 000 patsiendil, nendest ligikaudu 35 000 patsienti raviti dabigatraaneteksilaadiga.

Kõrvaltoimed esinesid kokku ligikaudu 9%-l patsientidest, keda raviti seoses plaanilise puusa- või põlveliigese operatsiooniga (lühiajaline ravi kestusega kuni 42 päeva), 22%-l kodade virvendusarütmiaga patsientidest, keda raviti ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamiseks (pikaajaline ravi kestusega kuni 3 aastat), 14%-l patsientidest, keda raviti SVT/KATE tõttu ja 15%- l patsientidest, keda raviti SVT/KATE ennetamiseks. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on verejooksud, mis esinevad ligikaudu 14%-l patsientidest, keda raviti lühiajaliselt seoses plaanilise puusa- või põlveliigese kirurgilise asendamisega, 16,6%-l kodade virvendusarütmiaga patsientidest, keda raviti pikaajaliselt ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamiseks, ja 14,4%-l täiskasvanud patsientidest, keda raviti SVT/KATE tõttu. Lisaks esines verejooks 19,4%-l SVT/KATE ennetamise uuringu RE-MEDY patsientidest (täiskasvanud patsientidel) ja 10,5%-l SVT/KATE ennetamise uuringu RE-SONATE patsientidest (täiskasvanud patsiendid).

Kuna neil kolmel näidustusel ravitavate patsientide rühmad ei ole võrreldavad ja veritsusepisoodid esinevad mitmes organsüsteemi klassis, on suurte ja igasuguste verejooksude kokkuvõtlikud kirjeldused rühmitatud näidustuse järgi ning esitatud alljärgnevates tabelites 13…17.

Ehkki suurte või raskete verejooksude esinemissagedus on kliinilistes uuringutes olnud väike, võib neid siiski esineda ning hoolimata asukohast võivad need põhjustada püsivat puuet, eluohtlikke või koguni letaalseid tagajärgi.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 12 on esitatud kõrvaltoimed, mis on kindlaks tehtud uuringutes ja turuletulekujärgsete andmete põhjal järgmiste näidustuste korral: VTE primaarne preventsioon pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist, trombemboolilise ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine kodade virvendusarütmiaga patsientidel, SVT/KATE ravi ja SVT/KATE ennetamine. Need on liigitatud organsüsteemi klassi nimetuse ja esinemissageduse alusel, lähtuvalt järgmisest määratlusest: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 12. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass / VTE primaarne Ajuinfarkti ja SVT/KATE eelistermin preventsioon pärast süsteemse emboolia ravi ja

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Hemoglobiinisisalduse Sage Aeg-ajalt Teadmata vähenemine Trombotsütopeenia Harv Aeg-ajalt Harv Hematokriti väärtuse Aeg-ajalt Harv Teadmata vähenemine Neutropeenia Teadmata Teadmata Teadmata Agranulotsütoos Teadmata Teadmata Teadmata Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus ravimi suhtes Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Lööve Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Kihelus Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Harv Harv Harv Angioödeem Harv Harv Harv Urtikaaria Harv Harv Harv Bronhospasm Teadmata Teadmata Teadmata Närvisüsteemi häired Koljusisene verejooks Harv Aeg-ajalt Harv Vaskulaarsed häired Hematoom Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Hemorraagia Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Haava veritsus Aeg-ajalt - Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Aeg-ajalt Sage Sage Veriköha Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Seedetrakti häired Seedetrakti verejooks Aeg-ajalt Sage Sage Kõhuvalu Harv Sage Aeg-ajalt Kõhulahtisus Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Düspepsia Harv Sage Sage Iiveldus Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Pärasoole verejooks Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Veritsevad hemorroidid Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Seedetrakti haavand, sh Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt söögitoru haavand Gastroösofagiit Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Gastroösofageaalne Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt reflukshaigus Oksendamine Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Düsfaagia Harv Aeg-ajalt Harv Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni häire / Sage Aeg-ajalt Aeg-ajalt kõrvalekalded maksafunktsiooni uuringutulemustes Alaniini aminotransferaasi Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt aktiivsuse suurenemine Aspartaadi Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Maksaensüümide aktiivsuse Aeg-ajalt Harv Aeg-ajalt suurenemine Hüperbilirubineemia Aeg-ajalt Harv Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha veritsus Aeg-ajalt Sage Sage Alopeetsia Teadmata Teadmata Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Hemartroos Aeg-ajalt Harv Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti veritsus, sh Aeg-ajalt Sage Sage hematuuria Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha veritsus Harv Harv Harv Kateteriseerimiskoha Harv Harv Harv veritsus Verine eritus Harv - Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Traumaatiline verejooks Aeg-ajalt Harv Aeg-ajalt Sisselõikekoha veritsus Harv Harv Harv Protseduurijärgne hematoom Aeg-ajalt - - Protseduurijärgne verejooks Aeg-ajalt - Postoperatiivne aneemia Harv - - Protseduurijärgne eritus Aeg-ajalt - - Haavaeritus Aeg-ajalt - - Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid Haava drenaaž Harv - - Protseduurijärgne drenaaž Harv - -

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Veritsusreaktsioonid

Farmakoloogilise toimeviisi tõttu võib dabigatraaneteksilaadi kasutamist seostada varjatud või nähtava veritsuse suurenenud riskiga mis tahes koes või organis. Nähud, sümptomid ja nende raskusaste (sh letaalne lõpe) erinevad veritsuse ja/või aneemia asukoha ja intensiivsuse või ulatuse osas. Kliinilistes uuringutes täheldati limaskesta verejookse (nt seedetrakti, urogenitaaltrakti) pikaajalise dabigatraaneteksilaadiga ravi korral sagedamini kui K-vitamiini antagonistidega (vitamin K antagonists, VKA) ravimisel. Seetõttu on varjatud veritsuse tuvastamisel lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele abi ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsetest analüüsidest. Veritsusrisk võib suureneda teatud patsiendirühmades, nt mõõduka neerukahjustusega patsientidel ja/või patsientidel, kes saavad samaaegset hemostaasile toimet avaldavat ravi või tugeva toimega P-gp inhibiitoreid (vt lõik 4.4 „Hemorraagia risk“). Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, peapöörituse, peavalu või seletamatu tursena, düspnoe ja seletamatu šokina.

Dabigatraaneteksilaadi kasutamisel on teatatud teadaolevatest veritsusega seotud tüsistustest, nt kompartmentsündroom ja hüpoperfusioonist tingitud äge neerupuudulikkus ning antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia patsientidel, kellel on selle teket soodustavad riskitegurid. Seetõttu tuleb iga antikoagulantravi saava patsiendi seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Täiskasvanud patsientidele on kontrollimatu verejooksu korral dabigatraani jaoks saadaval spetsiifiline toime tühistaja idarutsizumab (vt lõik 4.9).

VTE primaarne preventsioon ortopeedilises kirurgias

Tabelis 13 on esitatud patsientide arv (%), kellel esines kahes keskses kliinilises uuringus VTE preventsiooni raviperioodil kõrvaltoime veritsus, annuse järgi.

Tabel 13. Patsientide arv (%), kellel esines kõrvaltoime veritsus

Ravitud 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Suur verejooks 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Mis tahes verejooks 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud, NVAF-i ja vähemalt veel ühe riskifaktoriga patsientidel

Tabelis 14 on esitatud veritsusepisoodid kodade virvendusarütmiaga patsientidel ajuinfarkti ja süsteemse emboolia preventsiooni uurivas keskses uuringus. Suured verejooksud ja kõik verejooksud on esitatud eraldi.

Tabel 14. Veritsusepisoodid kodade virvendusarütmiaga patsientidel ajuinfarkti ja süsteemse emboolia preventsiooni uuringus

Randomiseeritud uuritavaid 6015 6076 6022 Suur verejooks 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%) Koljusisene verejooks 27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%) Seedetrakti verejooks 134 (1,13%) 192 (1,60%) 128 (1,09%) Letaalse lõppega verejooks 26 (0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%) Väike verejooks 1566 (13,16%) 1787 (14,85%) 1931 (16,37%) Mis tahes verejooks 1759 (14,78%) 1997 (16,60%) 2169 (18,39%)

Dabigatraaneteksilaadi annusele 110 mg kaks korda ööpäevas või 150 mg kaks korda ööpäevas randomiseeritud uuritavatel esines märkimisväärselt väiksem eluohtlike verejooksude ja koljusiseste verejooksude risk kui varfariini puhul [p < 0,05]. Dabigatraaneteksilaadi mõlema tugevusega kaasnes ka statistiliselt oluliselt väiksem üldine veritsuse määr. Dabigatraaneteksilaadi annusele 110 mg kaks korda ööpäevas randomiseeritud uuritavatel esines märkimisväärselt väiksem suurte verejooksude risk kui varfariini puhul (riskitiheduste suhe 0,81 [p = 0,0027]). Dabigatraaneteksilaadi annusele 150 mg kaks korda ööpäevas randomiseeritud uuritavatel esines märkimisväärselt suurem suurte seedetrakti verejooksude risk kui varfariini puhul (riskitiheduste suhe 1,48 [p = 0,0005]). Seda toimet täheldati eeskätt > 75 aasta vanustel patsientidel. Dabigatraani kliiniline kasu ajuinfarkti ja süsteemse emboolia preventsiooni ja koljusisese verejooksu riski vähendamisel varfariiniga võrreldes säilib erinevates alamrühmades (nt neerukahjustus, vanus, samaaegne ravi trombolüütikumide või P-gp inhibiitoritega). Kuigi teatud patsientide alamrühmades suureneb antikoagulantraviga seoses suurte verejooksude risk, on dabigatraaniga seotud veritsusriski suurenemine tingitud seedetrakti verejooksust, mida täheldatakse tüüpiliselt esimese 3...6 kuu jooksul pärast ravi alustamist dabigatraaneteksilaadiga.

SVT ja KATE ravi ning taastekke ennetamine täiskasvanutel (SVT/KATE ravi)

Tabelis 15 on esitatud veritsusepisoodide andmed ühendatud kesksetest uuringutest RE-COVER ja RE-COVER II, milles uuriti SVT ja KATE ravi. Ühendatud uuringute esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suur verejooks, suur või kliiniliselt oluline verejooks ja mis tahes verejooks) väärtused olid oluliselt väiksemad kui varfariini nominaalse alfa väärtuse (5%) puhul.

Tabel 15. Veritsusepisoodid uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II, milles uuriti SVT ja KATE ravi

Ohutusanalüüsi kaasatud 2456 2462 patsiente Suured veritsusepisoodid 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36; 0,99) Koljusisene verejooks 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09; 2,74) Suur seedetrakti 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36; 1,93) verejooks Eluohtlik verejooks 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19; 2,36) Suured veritsusepisoodid / 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45; 0,71) kliiniliselt olulised verejooksud Mis tahes verejooks 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59; 0,77) Seedetrakti mis tahes 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90; 1,82) verejooks

Mõlema ravi puhul arvestatakse veritsusepisoode alates dabigatraaneteksilaadi või varfariini esimesest suukaudsest manustamisest pärast parenteraalse ravi lõpetamist (ainult suukaudse ravi periood). See hõlmab kõiki veritsusepisoode, mis esinesid dabigatraaneteksilaadiga ravi ajal. Kaasa on arvatud kõik varfariiniga ravi ajal esinenud veritsusepisoodid, välja arvatud need, mida täheldati varfariini ja parenteraalse ravi kattumise ajal.

Tabelis 16 on esitatud veritsusepisoodid keskses uuringus RE-MEDY, milles uuriti SVT ja KATE ennetamist. Dabigatraaneteksilaadi manustanud patsientidel olid mõnede veritsusepisoodide (suured verejooksud (SVJ) / kliiniliselt olulised verejooksud (KOVJ), mis tahes verejooksud) näitajad nominaalse alfa väärtuse (5%) korral oluliselt väiksemad kui varfariini saanutel.

Tabel 16. Veritsusepisoodid uuringus RE-MEDY, milles uuriti SVT ja KATE ennetamist

Ravitud patsiente 1430 1426 Suured veritsusepisoodid 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25; 1,16) Koljusisene 2 (0,1%) 4 (0,3%) Ei saa arvutada* verejooks Suur seedetrakti 4 (0,3%) 8 (0,5%) Ei saa arvutada * verejooks Eluohtlik verejooks 1 (0,1%) 3 (0,2%) Ei saa arvutada * Suured veritsusepisoodid / 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41; 0,72) kliiniliselt olulised verejooksud Mis tahes verejooks 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61; 0,83) Seedetrakti mis tahes 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87; 2,20) verejooks * Riskitiheduste suhet ei saa hinnata, kuna kummaski kohordis/ravirühmas ei esinenud ühtki episoodi.

Tabelis 17 on esitatud veritsusepisoodid keskses uuringus RE-SONATE, milles uuriti SVT ja KATE ennetamist. Dabigatraaneteksilaati manustanud patsientidel olid SVJ-ide/KOVJ-ide esinemissagedus kokku ja mis tahes verejooksude esinemissagedus nominaalse alfa väärtuse (5%) korral tunduvalt väiksemad kui platseebot saanutel.

Tabel 17. Veritsusepisoodid uuringus RE-SONATE, milles uuriti SVT ja KATE ennetamist

Ravitud patsiente 684 659 Suured veritsusepisoodid 2 (0,3%) 0 Ei saa Koljusisene 0 0 Ei saa verejooks arvutada * Suur seedetrakti 2 (0,3%) 0 Ei saa verejooks arvutada * Eluohtlikud 0 0 Ei saa verejooksud arvutada * Suured veritsusepisoodid / 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07) kliiniliselt olulised verejooksud Mis tahes verejooks 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61) Seedetrakti mis 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46; 12,27) tahes verejooksud * Riskitiheduste suhet ei saa hinnata, kuna kummaski ravirühmas ei esinenud ühtki episoodi.

Agranulotsütoos ja neutropeenia

Dabigatraaneteksilaadi kasutamisel pärast müügiloa väljastamist on väga harva teatatud agranulotsütoosist ja neutropeeniast. Kuna turuletulekujärgse seire ajal teatatakse kõrvaltoimetest teadmata suurusega populatsioonides, ei saa nende esinemissagedust usaldusväärselt kindlaks

teha. Hinnanguliselt teatati agranulotsütoosist sagedusega 7 juhtu 1 miljoni patsientaasta kohta ja neutropeeniast sagedusega 5 juhtu 1 miljoni patsientaasta kohta.

Lapsed

Dabigatraaneteksilaadi ohutust VTE ravi ja VTE taastekke ennetamisekorral lastel uuriti kahes III faasi uuringus (DIVERSITY ning 1160.108). Dabigatraaneteksilaadiga on kokku ravitud 328 last. Patsientidele manustati dabigatraaneteksilaadi vanusekohase ravimvormi vanuse ja kehakaalu põhjal kohandatud annused.

Üldiselt eeldatakse, et laste ohutusprofiil on sama nagu täiskasvanutel.

Kõrvaltoimed esinesid kokku 26%-l lastest, kellele manustati dabigatraaneteksilaati VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 18 on näidatud laste VTE ravi ja VTE taastekke ennetamise uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed. Need on liigitatud organsüsteemi klassi nimetuse ja esinemissageduse alusel, lähtuvalt järgmisest määratlusest: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 18. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass / eelistermin VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Hemoglobiinisisalduse vähenemine Aeg-ajalt Trombotsütopeenia Sage Hematokriti väärtuse vähenemine Aeg-ajalt Neutropeenia Aeg-ajalt Agranulotsütoos Teadmata Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus ravimi suhtes Aeg-ajalt Lööve Sage Kihelus Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Teadmata Angioödeem Teadmata Urtikaaria Sage Bronhospasm Teadmata Närvisüsteemi häired Koljusisene verejooks Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Hematoom Sage Hemorraagia Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Sage Veriköha Aeg-ajalt Seedetrakti häired Seedetrakti verejooks Aeg-ajalt Kõhuvalu Aeg-ajalt Kõhulahtisus Sage Düspepsia Sage

Iiveldus Sage Pärasoole verejooks Aeg-ajalt Veritsevad hemorroidid Teadmata Seedetrakti haavand, sh söögitoru Teadmata haavand Gastroösofagiit Aeg-ajalt Gastroösofageaalne reflukshaigus Sage Oksendamine Sage Düsfaagia Aeg-ajalt Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni häire / kõrvalekalded Teadmata maksafunktsiooni uuringutulemustes Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse Aeg-ajalt suurenemine Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse Aeg-ajalt suurenemine Maksaensüümide aktiivsuse Sage suurenemine Hüperbilirubineemia Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha veritsus Aeg-ajalt Alopeetsia Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Hemartroos Teadmata Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti veritsus, sh hematuuria Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha veritsus Teadmata Kateteriseerimiskoha veritsus Teadmata Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Traumaatiline verejooks Aeg-ajalt Sisselõikekoha veritsus Teadmata

Veritsusreaktsioonid

Kahes III faasi uuringus lastel VTE ravi ja VTE taastekke ennetamise näidustusel esines 7 patsiendil (2,1%) suur verejooks, 5 patsiendil (1,5%) kliiniliselt oluline mittesuur veritsus ning 75 patsiendil (22,9%) väike veritsus. Veritsuste sagedus oli üldiselt kõige vanemas vanuserühmas (12...< 18 aastat 28,6%) suurem kui nooremates vanuserühmades (sünnist kuni < 2 aastat 23,3%; 2...< 12 aastat 16,2%). Hoolimata asukohast võivad suured või tõsised verejooksud põhjustada püsivat puuet, eluohtlikke või koguni letaalseid tagajärgi. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Soovitatavatest suuremate dabigatraaneteksilaadi annuste manustamine põhjustab patsiendil suuremat veritsusriski.

Üleannustamise kahtlusel võivad koagulatsioonianalüüsid aidata veritsusriski kindlaks määrata (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Kalibreeritud kvantitatiivne dTT analüüs või korduvad dTT mõõtmised võimaldavad ennustada aega kuni dabigatraani teatavate kontsentratsioonide saabumiseni (vt lõik

5.1) – ka siis, kui on võetud täiendavad meetmed, nt dialüüs.

Liigse antikoagulatsiooni korral võib vajalikuks osutuda dabigatraaneteksilaadiga ravi katkestamine. Kuna dabigatraan eritub eeskätt neerude kaudu, tuleb tagada piisav diurees. Kuna dabigatraan seondub valkudega vähesel määral, on see dialüüsitav, kuid kliinilised kogemused, mis kinnitaksid selle meetodi kasulikkust, on piiratud (vt lõik 5.2).

Veritsusega seotud tüsistuste ravi

Hemorraagiliste tüsistuste puhul tuleb dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetada ja verejooksu allikat uurida. Olenevalt kliinilisest situatsioonist tuleb ravimi määranud arsti otsuse kohaselt kasutada sobivat toetusravi, nt kirurgiline hemostaas ja veremahu asendamine.

Olukordades, kus täiskasvanud patsientidel on vajalik dabigatraani antikoagulatiivse toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja (idarutsizumab), mis on dabigatraani farmakodünaamilise toime antagonist. Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Kaaluda võib hüübimisfaktorite kontsentraatide (aktiveeritud või aktiveerimata) või rekombinantse VIIa-faktori kasutamist. On mõned eksperimentaalsed tõendid, mis toetavad nende ravimite rolli dabigatraani antikoagulatiivse toime tühistamises, kuid andmed nende kasulikkuse kohta kliinilises olukorras, samuti trombemboolia võimaliku taastekke riski kohta, on väga piiratud. Pärast soovitatud hüübimisfaktorite kontsentraatide manustamist võivad koagulatsioonianalüüsid muutuda mitteusaldusväärseteks. Nende analüüside tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega. Samuti tuleb kaaluda trombotsüütide kontsentraatide manustamise vajadust sellistel juhtudel, kui esineb trombotsütopeenia või on kasutatud pika toimega trombolüütikume. Kogu sümptomaatilist ravi tuleb teostada arsti otsuse kohaselt.

Suurte verejooksude puhul tuleb kaaluda konsulteerimist koagulatsioonile spetsialiseerunud hematoloogiga, kui vastav spetsialist on kohapeal kättesaadav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: tromboosivastased ained, otsesed trombiini inhibiitorid, ATC-kood: B01AE07. Toimemehhanism

Dabigatraaneteksilaat on väikese molekulmassiga eelravim, millel puudub farmakoloogiline toime. Pärast suukaudset manustamist imendub dabigatraaneteksilaat kiiresti ja muundatakse esteraaskatalüüsitud hüdrolüüsi abil vereplasmas ja maksas dabigatraaniks. Dabigatraan on tugev, konkureeriv ja tühistatava toimega otsene trombiini inhibiitor ning on põhiline toimeaine plasmas. Kuna trombiin (seriini proteaas) võimaldab vere hüübimisprotsessis fibrinogeeni muundumist fibriiniks, takistab selle inhibeerimine trombide teket. Dabigatraan inhibeerib vaba trombiini, fibriiniga seondunud trombiini ja trombiini esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

In vivo ja ex vivo loomkatsed on tõestanud pärast dabigatraani intravenoosset ja pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist tromboosi erinevates loommudelites dabigatraani tromboosivastast efektiivsust ning antikoagulatiivset toimet.

Dabigatraani plasmakontsentratsiooni ja antikoagulatiivse toime tugevuse vahel on II faasi uuringute põhjal selge korrelatsioon. Dabigatraan pikendab trombiiniaega (thrombin time, TT), ECT-d ja

aPTT-d.

Kalibreeritud kvantitatiivne dTT analüüs annab dabigatraani hinnangulise plasmakontsentratsiooni, mida saab võrrelda ootuspäraste dabigatraani plasmakontsentratsioonidega. Kui kalibreeritud dTT analüüs annab dabigatraani plasmakontsentratsiooni tulemuseks kvantifikatsiooni piiril või alla selle oleva väärtuse, tuleb kaaluda täiendava koagulatsioonianalüüsi, nagu TT, ECT või aPTT tegemist.

ECT analüüsiga võib otse mõõta otseste trombiini inhibiitorite aktiivsust.

aPTT analüüs on laialdaselt kättesaadav ja annab ligikaudse hinnangu dabigatraaniga saavutatud antikoagulatsiooni intensiivsusele. Siiski on aPTT analüüsi tundlikkus piiratud ning see ei sobi antikoagulatiivse toime täpseks kvantifitseerimiseks, eriti dabigatraani suurte plasmakontsentratsioonide korral. Ehkki suuri aPTT väärtusi tuleb tõlgendada ettevaatusega, näitab suur aPTT väärtus, et patsiendil on avaldunud ravimi antikoagulatiivne toime.

Üldiselt saab oletada, et need antikoagulatiivset toimet mõõtvad analüüsid võivad kajastada dabigatraani kontsentratsioone ning anda juhiseid veritsusriski hindamiseks, st et dabigatraani minimaalsete sisalduste või minimaalse kontsentratsiooni juures tehtud koagulatsioonianalüüsi, nt aPTT (aPTT läviväärtused vt lõik 4.4, tabel 6), korral 90. protsentiili ületamine on arvatavasti seotud suurema veritsusriskiga.

VTE primaarne preventsioon ortopeedilises kirurgias

Dabigatraani maksimaalsete plasma tasakaalukontsentratsioonide (pärast 3. päeva) geomeetriline keskmine, mõõdetuna ligikaudu 2 tundi pärast 220 mg dabigatraaneteksilaadi manustamist, oli 70,8 ng/ml, vahemikus 35,2...162 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus). Dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna manustamiste vahelise perioodi lõpus (s.o. 24 tundi pärast 220 mg dabigatraani annuse manustamist), oli keskmiselt 22,0 ng/ml, vahemikus 13,0...35,7 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus).

Sihtotstarbelises uuringus üksnes mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens, CrCL 30...50 ml/min), kes said raviks dabigatraaneteksilaati 150 mg üks kord ööpäevas, oli dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna manustamiste vahelise perioodi lõpus, keskmiselt 47,5 ng/ml, vahemikus 29,6...72,2 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus).

Patsientidel, keda raviti pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni VTE preventsiooni näidustusel annusega 220 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas:

• oli dabigatraani plasmakontsentratsioonide 90. protsentiil 67 ng/ml, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (20...28 tundi pärast eelmise annuse manustamist) (vt lõigud 4.4 ja 4.9);
• oli aPTT 90. protsentiil minimaalse kontsentratsiooni ajal (20...28 tundi pärast eelmise annuse manustamist) 51 sekundit, mis on 1,3-kordne normi ülempiir.

Patsientidel, keda raviti pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni VTE preventsiooni näidustusel annusega 220 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas, ECT-d ei mõõdetud.

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud, NVAF-i ja vähemalt veel ühe riskifaktoriga patsientidel (SPAF) Dabigatraani maksimaalsete plasma tasakaalukontsentratsioonide geomeetriline keskmine, mõõdetuna ligikaudu 2 tundi pärast 150 mg dabigatraaneteksilaadi manustamist kaks korda ööpäevas, oli 175 ng/ml, vahemikus 117...275 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus). Dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal hommikul manustamiste vahelise perioodi lõpus (s.o 12 tundi pärast 150 mg dabigatraani õhtuse annuse manustamist), oli keskmiselt 91,0 ng/ml, vahemikus 61,0...143 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus). NVAF-iga patsientidel, keda raviti ajuinfarkti ja süsteemse emboolia preventsiooni näidustusel

annusega 150 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas:

• oli dabigatraani plasmakontsentratsioonide 90. protsentiil ligikaudu 200 ng/ml, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (10...16 tundi pärast eelmise annuse manustamist);
• viitab minimaalse kontsentratsiooni ajal (10...16 tundi pärast eelmise annuse manustamist) mõõdetud ECT, mis oli suurenenud ligikaudu 3 korda üle normi ülempiiri, täheldatud ECT 103-sekundilise pikenemise 90. protsentiilile;
• kajastab aPTT suhtarv väärtusega rohkem kui 2 korda üle normi ülempiiri (aPTT pikenemine ligikaudu 80 sekundit), mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (10...16 tundi pärast eelmise annuse manustamist), vaatluste 90. protsentiili.

SVT ja KATE ravi ning taastekke ennetamine täiskasvanutel (SVT/KATE)

Patsientidel, kes said SVT ja KATE raviks 150 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas, oli dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna 10...16 tundi pärast annuse manustamist, manustamiste vahelise perioodi lõpus (s.o 12 tundi pärast 150 mg dabigatraani õhtuse annuse manustamist), 59,7 ng/ml, vahemikus 38,6...94,5 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus). SVT ja KATE ravis dabigatraaneteksilaadiga 150 mg kaks korda ööpäevas:

• oli dabigatraani plasmakontsentratsioonide 90. protsentiil ligikaudu 146 ng/ml, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (10...16 tundi pärast eelmise annuse manustamist);
• viitab minimaalse kontsentratsiooni ajal (10...16 tundi pärast eelmise annuse manustamist) mõõdetud ECT, mis oli suurenenud ligikaudu 2,3 korda võrreldes ravieelsega, täheldatud ECT 74-sekundilise pikenemise 90. protsentiilile;
• oli aPTT 90. protsentiil minimaalse kontsentratsiooni ajal (10...16 tundi pärast eelmise annuse manustamist) 62 sekundit, mis on 1,8 korda üle ravieelse.

Patsientide kohta, keda raviti retsidiveeruva SVT ja KATE ennetamiseks dabigatraaneteksilaadi annusega 150 mg kaks korda ööpäevas, farmakokineetilised andmed puuduvad.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Etniline päritolu Kliiniliselt olulisi, etnilisest päritolust olenevaid erinevusi valgenahaliste, afroameeriklaste, ladinaameeriklaste, Jaapani või Hiina päritolu patsientide vahel ei täheldatud.

Suure liigese asendusoperatsiooni järgse VTE ennetamise kliinilised uuringud Kahes suures, randomiseeritud, paralleelgruppidega, topeltpimedas, annust kinnitavas uuringus said patsiendid, kellele tehti plaaniline suur ortopeediline operatsioon (üks seoses põlveliigese vahetuse ja teine puusaliigese vahetusega), 75 mg või 110 mg dabigatraaneteksilaati 1...4 tunni jooksul pärast operatsiooni ning seejärel, pärast hemostaasi tagamist, 150 mg või 220 mg üks kord ööpäevas või enoksapariini 40 mg operatsioonieelsel päeval ning operatsioonijärgselt iga päev. Uuringus RE-MODEL (põlveliigese vahetus) kestis ravi 6...10 päeva ja uuringus RE-NOVATE (puusaliigese vahetus) 28...35 päeva. Kokku raviti vastavalt 2076 (põlveliigese vahetus) ja 3494 (puusaliigese vahetus) patsienti.

Mõlema uuringu esmased tulemusnäitajad olid kõigi VTE-de (sh kopsuemboolia, proksimaalne ja distaalne süvaveenide tromboos (nii rutiinse venograafiaga tuvastatud sümptomaatiline kui ka asümptomaatiline)) koguarv ja üldsuremus. Suurte VTE-de (sh kopsuemboolia ja proksimaalne süvaveenide tromboos (nii rutiinse venograafiaga tuvastatud sümptomaatiline kui ka asümptomaatiline)) koguarv ja VTE-ga seotud suremus oli teisene tulemusnäitaja ja seda peetakse kliiniliselt tähtsamaks. Mõlema uuringu tulemused näitasid, et dabigatraaneteksilaadi 220 mg ja 150 mg annuste antitrombootiline toime oli VTE-dest tingitud suremuse ja üldsuremuse osas statistiliselt mittehalvem enoksapariini toimest. Suurte VTE-de ja VTE-ga seotud suremuse esinemissageduse punkthinnang 150 mg annuse puhul oli veidi halvem kui enoksapariinil (tabel 19). Paremaid

tulemusi täheldati 220 mg annuse puhul, kus suurte VTE-de punkthinnang oli veidi parem kui enoksapariinil (tabel 19). Kliinilised uuringud on tehtud patsiendipopulatsioonis keskmise vanusega > 65 aastat.

Efektiivsuse ja ohutuse osas mingeid meeste ja naiste vahelisi erinevusi 3. faasi kliinilistes uuringutes ei täheldatud.

Uuringutes RE-MODEL ja RE-NOVATE uuritud patsiendipopulatsioonist (5539 ravitud patsienti) põdes 51% kaasuvat hüpertooniatõbe, 9% kaasuvat diabeeti, 9% kaasuvat südame isheemiatõbe ja 20%-l oli anamneesis venoosne puudulikkus. Mitte ükski neist haigustest ei ilmutanud mingit mõju dabigatraani toimetele VTE ennetamise või veritsuste esinemissageduse osas.

Suurte VTE-de ja VTE-dega seotud suremuse (teisene tulemusnäitaja) andmed olid esmase tulemusnäitaja andmetega homogeensed ning need on esitatud tabelis 19.

Andmed kõigi VTE-de ja üldsuremuse (esmane tulemusnäitaja) kohta on esitatud tabelis 20.

Andmed määratletud suurte verejooksude esinemise kohta on esitatud allpool tabelis 21.

Tabel 19. Analüüs suurte VTE-de ja VTE-dega seotud suremuse kohta ortopeedilise kirurgia uuringute RE-MODEL ja RE-NOVATE raviperioodi jooksul

Uuring Dabigatraaneteksilaat Dabigatraaneteksilaat Enoksapariin RE-NOVATE (puus) N 909 888 917 Juhtude arv (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Riskide suhe võrreldes enoksapariiniga 95% CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (põlv) N 506 527 511 Juhtude arv (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Riskide suhe võrreldes enoksapariiniga 95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Tabel 20. Analüüs kõigi VTE-de ja üldsuremuse kohta ortopeedilise kirurgia uuringute RE-MODEL ja RE-NOVATE raviperioodi jooksul Uuring Dabigatraaneteksilaat Dabigatraaneteksilaat Enoksapariin RE-NOVATE (puus) N 880 874 897 Juhtude arv (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Riskide suhe võrreldes 0,9 1,28 enoksapariiniga 95% CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (põlv) N 503 526 512 Juhtude arv (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Riskide suhe võrreldes 0,97 1,07 enoksapariiniga 95% CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tabel 21. Suured veritsusepisoodid ravi ajal uuringus RE-MODEL ja uuringus RE-NOVATE

Uuring Dabigatraaneteksilaat Dabigatraaneteksilaat Enoksapariin RE-NOVATE (puus) Ravitud patsientide arv N 1146 1163 1154 Suurte veritsusepisoodide arv (%) RE-MODEL (põlv) Ravitud patsientide arv N 679 703 694 Suurte veritsusepisoodide arv (%) Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud, NVAF-i ja vähemalt veel ühe riskifaktoriga patsientidel Dabigatraaneteksilaadi efektiivsuse kliiniline tõestus on saadud uuringust RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy, Pikaajalise antikoagulantravi randomiseeritud hindamine). See on mitmekeskuseline, mitmerahvuseline, randomiseeritud, paralleelrühmadega uuring, milles võrreldi kodade virvendusarütmia ja ajuinfarkti ning süsteemse emboolia mõõduka kuni suure riskiga patsientidel dabigatraaneteksilaadi kahte pimendatud annust (110 mg ja 150 mg kaks korda ööpäevas) varfariini avatud annustega. Uuringu esmane eesmärk oli välja selgitada, kas dabigatraaneteksilaat on koondtulemusnäitaja (ajuinfarkti ja süsteemse emboolia esinemissageduse vähendamine) saavutamisel varfariinist mittehalvem. Samuti analüüsiti statistilist paremust.

Uuringusse RE-LY randomiseeriti kokku 18 113 patsienti, kelle keskmine vanus oli 71,5 aastat ja keskmine CHADS skoor oli 2,1. Patsientide populatsioonis oli 64% mehi, 70% valgenahalisi ja 16% Aasia päritolu patsiente. Varfariinirühma randomiseeritud patsientidel jäi INR-i väärtus terapeutilisse vahemikku (INR 2...3) keskmiselt 64,4% ajast (time in therapeutic range, TTR) (TTR-i mediaan 67%). RE-LY uuringust nähtus, et dabigatraaneteksilaadi annus 110 mg kaks korda ööpäevas on kodade virvendusarütmiaga uuritavatel ajuinfarkti ja süsteemse emboolia preventsioonis varfariinist mittehalvem ning vähendab koljusiseste verejooksude, kõikide verejooksude ja suurte verejooksude riski. Annus 150 mg kaks korda ööpäevas vähendab varfariiniga võrreldes märkimisväärselt isheemilise ja hemorraagilise ajuinfarkti, vaskulaarse surma, koljusiseste verejooksude ja üldist verejooksu riski. Suurte verejooksude esinemissagedus oli selle annuse puhul võrreldav varfariiniga. Varfariiniga võrreldes suurenes dabigatraaneteksilaadi annustega 110 mg kaks korda ööpäevas ja 150 mg kaks korda ööpäevas vähesel määral müokardiinfarktide arv (vastavalt riskitiheduste suhe 1,29; p = 0,0929 ja 1,27; p = 0,1240). INR-i täpsemal jälgimisel dabigatraaneteksilaadi kasulikkus võrreldes varfariiniga vähenes. Tabelites 22...24 esitatakse täpsemalt olulised tulemused üldpopulatsioonis.

Tabel 22. Ajuinfarkti või süsteemse emboolia esmakordse esinemise (esmane tulemusnäitaja) analüüs RE-LY uuringuperioodil

Randomiseeritud uuritavaid Ajuinfarkt ja/või süsteemne emboolia

Juhtude arv (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72) Riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81) (95% CI) Paremuse p-väärtus p = 0,2721 p = 0,0001 % on episoodide esinemismäär aastas

Tabel 23. Isheemilise või hemorraagilise ajuinfarkti esmakordse esinemise analüüs RE- LY uuringuperioodil

Randomiseeritud 6015 6076 6022 uuritavaid Ajuinfarkt Juhtude arv (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) Riskitiheduste suhe 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81) võrreldes varfariiniga (95% CI) p-väärtus 0,3553 0,0001 Süsteemne emboolia Juhtude arv (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) Riskitiheduste suhe 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21) võrreldes varfariiniga (95% CI) p-väärtus 0,3099 0,1582 Isheemiline ajuinfarkt

Juhtude arv (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) Riskitiheduste suhe 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98) võrreldes varfariiniga (95% CI) p-väärtus 0,3138 0,0351 Hemorraagiline ajuinfarkt

Juhtude arv (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) Riskitiheduste suhe 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49) võrreldes varfariiniga (95% CI) p-väärtus 0,0001 < 0,0001 % on episoodide esinemismäär aastas

Tabel 24. Üldelulemuse ja kardiovaskulaarse elulemuse analüüs RE-LY uuringuperioodil

Randomiseeritud 6015 6076 6022 uuritavaid Üldsuremus

Juhtude arv (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) Riskitiheduste 0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00) suhe võrreldes varfariiniga (95% CI) p-väärtus 0,1308 0,0517 Suremus vaskulaarsetel põhjustel Juhtude arv (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) Riskitiheduste suhe 0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99) võrreldes varfariiniga (95% CI) p-väärtus 0,2081 0,0430 % on episoodide esinemismäär aastas Tabelites 25…26 esitatakse efektiivsuse ja ohutuse esmase tulemusnäitaja andmed olulistes patsientide alamrühmades.

Esmase tulemusnäitaja (ajuinfarkt ja süsteemne emboolia) osas ei selgunud ühtki alamrühma (st vanus, kehakaal, sugu, neerufunktsioon, etniline kuuluvus jms), kellel oleks varfariiniga võrreldes erinev riskide suhe.

Tabel 25. Riskitiheduste suhe ja 95% CI alamrühmade kaupa ajuinfarkti / süsteemse emboolia korral

Tulemusnäitaja Dabigatraaneteksilaat Dabigatraaneteksilaat Vanus (aastat) < 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98) 65 ≤ ja < 75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95) ≥ 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92) ≥ 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02) CrCL (ml/min) 30 ≤ ja < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76) 50 ≤ ja < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88) ≥ 80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

Ohutuse esmase tulemusnäitaja (suured verejooksud) osas esines koostoime ravitoime ja vanuse vahel. Võrreldes varfariiniga suurenes vananedes dabigatraani suhteline veritsusrisk. Suhteline risk oli kõige suurem ≥ 75 aasta vanustel patsientidel. Trombolüütikumide ASH või klopidogreeli samaaegne kasutamine ligikaudu kahekordistab suurte verejooksude esinemissagedust nii dabigatraaneteksilaadi kui ka varfariini puhul. Puudus oluline koostoime ravitoimete ning neerufunktsiooni ja CHADS2 skoori vahel. Tabel 26. Riskitiheduste suhe ja 95% CI alamrühmade järgi suurte verejooksude korral

Tulemusnäitaja Dabigatraaneteksilaat Dabigatraaneteksilaat Vanus (aastat) < 65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61) 65 ≤ ja < 75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03) ≥ 75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43) ≥ 80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76) CrCL (ml/min)

30 ≤ ja < 50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22) 50 ≤ ja < 80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09) ≥ 80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17) ASH kasutamine 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18) Klopidogreeli kasutamine 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (pikaajaline mitmekeskuseline dabigatraanravi jätku-uuring kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes lõpetasid RE-LY uuringu) RE-LY jätku-uuring (RELY-ABLE) pakkus täiendavat ohutusteavet selle patsientide kohordi kohta, kes jätkasid dabigatraaneteksilaadi samasuguse annuse võtmist, nagu neile määrati RE-LY uuringus. Patsiendid olid RELY-ABLE uuringusse sobivad, kui nad ei olnud RE-LY uuringu viimase visiidi ajaks uuringuravimi manustamist alatiseks lõpetanud. Registreeritud patsiendid jätkasid dabigatraaneteksilaadi samasuguse topeltpimeda annuse võtmist, nagu neile oli randomiseeritult määratud RE-LY uuringus, kuni 43-kuulise jälgimisperioodi jooksul pärast RE- LY-d (keskmine RE-LY jälgimisperiood + RELY-ABLE, kokku 4,5 aastat). Uuringusse registreeriti 5897 patsienti, moodustades 49% patsientidest, kes määrati uuringus RE-LY esialgselt randomiseeritult dabigatraaneteksilaati saama, ja uuringusse RELY-ABLE sobivaid patsiente oli 86%. Uuringus RELY-ABLE täiendavalt 2,5 aastat kestnud ravi jooksul, maksimaalse ekspositsiooniajaga üle 6 aasta (koguekspositsioon uuringutes RE-LY + RELY-ABLE), leidis kinnitust dabigatraaneteksilaadi pikaajaline ohutusprofiil mõlema uuringuannuse (110 mg 2 korda ööpäevas ja 150 mg kaks korda ööpäevas) puhul. Mingeid uusi ohutusleide ei täheldatud. Tulemusnäitajatena määratletud haigusjuhtude, sh suured verejooksud ja muud veritsusepisoodid, esinemissagedus oli kooskõlas uuringus RE-LY täheldatuga.

Andmed mittesekkuvatest uuringutest

Mittesekkuvas uuringus (GLORIA-AF, teine faas) koguti prospektiivselt ohutus- ja efektiivsusandmeid esmakordselt diagnoositud NVAF-iga patsientidelt, kes manustasid dabigatraaneteksilaati tavaelu tingimustes. Uuringusse kaasati 4859 dabigatraaneteksilaadiga ravitavat patsienti (55% raviti annusega 150 mg kaks korda ööpäevas, 43% raviti annusega 110 mg kaks korda ööpäevas, 2% raviti annusega 75 mg kaks korda ööpäevas). Patsientide järelkontroll kestis 2 aastat. Keskmised CHADS2ja HAS-BLED-i skoorid olid vastavalt 1,9 ja 1,2. Raviaegne järelkontroll kestis keskmiselt 18,3 kuud. Suuri verejookse esines 0,97 juhul 100 patsiendiaasta kohta. Eluohtlikke verejookse esines 0,46 juhul 100 patsientaasta kohta, koljusiseseid verejookse 0,17 juhul 100 patsiendiaasta kohta ja seedetrakti verejookse 0,60 juhul 100 patsientaasta kohta. Ajuinfarkti esines 0,65 juhul 100 patsiendiaasta kohta.

Lisaks seostati mittesekkuvas uuringus [Graham, D. J. et al., Circulation. 2015;131:157-164] rohkem kui 134 000 eakal NVAF-iga patsiendil USA-s (kokku üle 37 500 patsiendiaasta raviaegset järelkontrolli) dabigatraaneteksilaati (84% patsientidest raviti annusega 150 mg kaks korda ööpäevas, 16% patsientidest raviti annusega 75 mg kaks korda ööpäevas) isheemilise ajuinfarkti (riskitiheduste suhe 0,80; 95% usaldusvahemik [CI] 0,67…0,96), koljusiseste verejooksude (riskitiheduste suhe 0,34; CI 0,26…0,46) ja suremuse (riskitiheduste suhe 0,86; CI 0,77…0,96) riskide vähenemisega ning seedetrakti verejooksude (riskitiheduste suhe 1,28; CI 1,14…1,44) riski suurenemisega võrreldes varfariiniga. Suurte verejooksude korral erinevusi ei leitud (riskitiheduste suhe 0,97; CI 0,88…1,07).

Sellel näidustusel on need tavaelus tehtud vaatlustulemused kooskõlas dabigatraaneteksilaadi teadaoleva ohutus- ja efektiivsusprofiiliga uuringust RE-LY.

Patsiendid, kellele tehti perkutaanne koronaarinterventsioon (PKI) koos stentimisega

Prospektiivses randomiseeritud avatud, pimendatud tulemusnäitajaga uuringus (PROBE) (IIIb faas) osalenud 2725 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil, kellele tehti stentimisega

PKI (RE-DUAL PCI), hinnati kaksikravi dabigatraaneteksilaadi (110 mg või 150 mg 2 korda ööpäevas) ja klopidogreeli või tikagrelooriga (P2Y12 antagonist) vs. kolmikravi varfariini (kohandatud INR-i väärtusele 2,0...3,0) ja klopidogreeli või tikagreloori ning ASH-ga. Patsiendid randomiseeriti saama kaksikravi dabigatraaneteksilaadiga (110 mg 2 korda ööpäevas), kaksikravi dabigatraaneteksilaadiga (150 mg 2 korda ööpäevas) või kolmikravi varfariiniga. Väljaspool Ameerika Ühendriike elavad eakad patsiendid (≥ 80-aastased kõigis riikides, ≥ 70-aastased Jaapanis) määrati juhuslikkuse alusel kas dabigatraaneteksilaadi 110 mg kaksikravi rühma või varfariini kolmikravi rühma. Esmane tulemusnäitaja oli suurte verejooksude (ISTH määratluse kohaselt) või kliiniliselt oluliste mittesuurte veritsusepisoodide kombineeritud tulemusnäitaja.

Esmase tulemusnäitaja esinemissagedus oli 15,4% (151 patsienti) dabigatraaneteksilaadi 110 mg kaksikravi rühmas võrreldes 26,9%-ga (264 patsienti) varfariini kolmikravi rühmas (riskitiheduste suhe 0,52; 95% usaldusvahemik: 0,42; 0,63; P < 0,0001 mittehalvemuse korral ja P < 0,0001 paremuse korral), ning 20,2% (154 patsienti) dabigatraaneteksilaadi 150 mg kaksikravi rühmas võrreldes 25,7%-ga (196 patsienti) vastavas varfariini kolmikravi rühmas (riskitiheduste suhe 0,72; 95% usaldusvahemik: 0,58; 0,88; P < 0,0001 mittehalvemuse korral ja P = 0,002 paremuse korral). Kirjeldava analüüsi osana hinnati müokardiinfarktiga seotud trombolüüsi (thrombolysis in myocardial infarction, TIMI) suuri veritsusepisoode ning nende esinemissagedus mõlemas dabigatraaneteksilaadi kaksikravi rühmas oli väiksem kui varfariini kolmikravi rühmas: 14 juhtu (1,4%) dabigatraaneteksilaadi 110 mg kaksikravi rühmas võrreldes 37 juhuga (3,8%) varfariini kolmikravi rühmas (riskitiheduste suhe 0,37; 95% usaldusvahemik: 0,20; 0,68; P = 0,002) ning 16 juhtu (2,1%) dabigatraaneteksilaadi 150 mg kaksikravi rühmas võrreldes 30 juhuga (3,9%) vastavas varfariini kolmikravi rühmas (riskitiheduste suhe 0,51; 95% usaldusvahemik: 0,28; 0,93; P = 0,03). Koljusiseste verejooksude esinemissagedus mõlemas dabigatraaneteksilaadi kaksikravi rühmas oli väiksem kui vastavas varfariini kolmikravi rühmas: 3 juhtu (0,3%) dabigatraaneteksilaadi 110 mg kaksikravi rühmas võrreldes 10 juhuga (1,0%) varfariini kolmikravi rühmas (riskitiheduste suhe 0,30; 95% usaldusvahemik: 0,08; 1,07; P = 0,06), ning 1 juht (0,1%) dabigatraaneteksilaadi 150 mg kaksikravi rühmas võrreldes 8 juhuga (1,0%) vastavas varfariini kolmikravi rühmas (riskitiheduste suhe 0,12; 95% usaldusvahemik: 0,02; 0,98; P = 0,047). Surma, trombemboolseid tüsistusi (müokardiinfarkt, ajuinfarkt või süsteemne emboolia) või plaanivälist revaskuleerimist hõlmava liittulemusnäitaja esinemissagedus mõlemas dabigatraaneteksilaadi kaksikravi rühmas kokku oli mittehalvem kui varfariini kolmikravi rühmas (vastavalt 13,7% vs. 13,4%; riskitiheduste suhe 1,04; 95% usaldusvahemik: 0,84; 1,29; P = 0,0047 mittehalvemuse korral). Kummagi dabigatraaneteksilaadi annuse kaksikravi rühmas ja varfariini kolmikravi rühmas ei täheldatud efektiivsuse tulemusnäitajate üksikkomponentide võrdluses statistiliselt olulisi erinevusi.

See uuring näitas, et kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehti stentimisega PKI, vähendas kaksikravi dabigatraaneteksilaadi ja P2Y12 antagonistiga oluliselt verejooksude riski võrreldes varfariini kolmikraviga; trombemboolsete tüsistuste liittulemusnäitaja võrdluses olid tulemused mittehalvemad. SVT ja KATE ravi täiskasvanutel (SVT/KATE ravi)

Kahes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmadega replikatsiooniuuringus RE-COVER ja RE-COVER II uuriti efektiivsust ja ohutust. Neis uuringutes võrreldi dabigatraaneteksilaati (150 mg 2 korda ööpäevas) ja varfariini (INR-i eesmärkväärtus 2,0...3,0) ägeda SVT ja/või KATE-ga patsientidel. Nende uuringute esmane eesmärk oli kindlaks teha dabigatraaneteksilaadi mittehalvemus varfariinist esmase tulemusnäitaja (retsidiveeruv sümptomaatiline SVT ja/või KATE ja nendega seotud surmad kokku 6-kuulise raviperioodi jooksul) esinemissageduse vähendamisel.

Ühendatud uuringutesse RE-COVER ja RE-COVER II randomiseeriti kokku 5153 patsienti ja nende käigus raviti 5107 patsienti.

Ravi kestus dabigatraani fikseeritud annusega oli 174,0 päeva ilma hüübivuse jälgimiseta. Varfariinile randomiseeritud patsientidel oli mediaanaeg terapeutilises annusevahemikus (INR 2,0...3,0) 60,6%.

Uuringud näitasid, et ravi dabigatraaneteksilaadi annusega 150 mg kaks korda ööpäevas oli mittehalvem kui varfariinravi (mittehalvemuspiir uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II: 3,6 riskierinevuse osas ja 2,75 riskitiheduste suhte osas).

Tabel 27. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate (VTE on SVT ja/või KATE koondnäitaja) analüüs kuni ravijärgse perioodi lõpuni ühendatud uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II

Ravitud patsiente 2553 2554 Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja 68 (2,7%) 62 (2,4%) VTE-ga seotud surm Riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga (95% usaldusvahemik) Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja surmad mis tahes põhjusel 95% usaldusvahemik 3,52; 5,13 3,34; 4,91 Sümptomaatiline SVT 45 (1,8%) 39 (1,5%) 95% usaldusvahemik 1,29; 2,35 1,09; 2,08 Sümptomaatiline KATE 27 (1,1%) 26 (1,0%) 95% usaldusvahemik 0,70; 1,54 0,67; 1,49 VTE-ga seotud surmad 4 (0,2%) 3 (0,1%) 95% usaldusvahemik 0,04; 0,40 0,02; 0,34 Surmad mis tahes põhjusel 95% usaldusvahemik 1,49; 2,62 1,52; 2,66 Retsidiveeruva SVT ja KATE ennetamine täiskasvanutel (SVT/KATE ennetamine) Eelnevalt antikoagulantravi saanud patsientidel tehti kaks randomiseeritud paralleelrühmadega topeltpimedat uuringut. Varfariini kontrolliga uuringusse RE-MEDY registreeriti patsiendid, keda oli juba ravitud 3...12 kuu jooksul ning kes vajasid täiendavat antikoagulatiivset ravi, ning platseebokontrolliga uuringusse RE-SONATE registreeriti patsiendid, keda oli juba 6...18 kuu jooksul ravitud K-vitamiini inhibiitoritega. Uuringu RE-MEDY eesmärk oli võrrelda suukaudse dabigatraaneteksilaadi (150 mg kaks korda ööpäevas) ja varfariini (INR-i eesmärkväärtus 2,0...3,0) ohutust ja efektiivsust retsidiveeruva sümptomaatilise SVT ja/või KATE pikaajalises ravis ja ennetamises. Kokku randomiseeriti 2866 patsienti ning raviti 2856 patsienti. Ravi dabigatraaneteksilaadiga kestis 6...36 kuud (mediaan

534,0 päeva). Varfariinile randomiseeritud patsientidel jäi INR-i väärtus terapeutilisse vahemikku (INR 2,0...3,0) mediaanselt 64,9% ajast.

Uuring RE-MEDY näitas, et ravi dabigatraaneteksilaadiga 150 mg kaks korda ööpäevas oli mittehalvem varfariinist (mittehalvemuspiir 2,85 riskitiheduste suhte ja 2,8 riskierinevuse osas).

Tabel 28. Uuringu RE-MEDY esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate (VTE on SVT ja/või KATE koondnäitaja) analüüs kuni ravijärgse perioodi lõpuni

Ravitud patsiente 1430 1426 Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja VTE-ga seotud surm Riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga (95% usaldusvahemik) Mittehalvemuspiir 2,85 Haigusjuhuga patsiente 18. kuul 22 17 Kumulatiivne risk 18. kuul (%) 1,7 1,4 Riskierinevus võrreldes varfariiniga (%) 95% usaldusvahemik Mittehalvemuspiir 2,8 Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja surmad mis tahes põhjusel 95% usaldusvahemik 2,12; 3,95 1,77; 3,48 Sümptomaatiline SVT 17 (1,2%) 13 (0,9%) 95% usaldusvahemik 0,69; 1,90 0,49; 1,55 Sümptomaatiline KATE 10 (0,7%) 5 (0,4%) 95% usaldusvahemik 0,34; 1,28 0,11; 0,82 VTE-ga seotud surmad 1 (0,1%) 1 (0,1 %) 95% usaldusvahemik 0,00; 0,39 0,00; 0,39 Surmad mis tahes põhjusel 17 (1,2%) 19 (1,3%) 95% usaldusvahemik 0,69; 1,90 0,80; 2,07 Uuringu RE-SONATE eesmärk oli hinnata dabigatraaneteksilaadi paremust võrreldes platseeboga retsidiveeruva sümptomaatilise SVT ja/või KATE ennetamisel patsientidel, keda oli juba ravitud 6...18 kuud VKA-ga. Kavatsetud ravi oli 6 kuud dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg kaks korda ööpäevas ilma jälgimisvajaduseta. Uuring RE-SONATE näitas dabigatraaneteksilaadi paremust võrreldes platseeboga retsidiveeruva sümptomaatilise SVT/KATE, sh seletamatud surmad, ennetamisel. Sellega kaasnes riski vähenemine raviperioodil 5,6%-lt 0,4%-ni (riskitiheduste suhtel põhinevalt relatiivne riski vähenemine 92%) (p < 0,0001). Kõik esmase tulemusnäitaja teisesed ja tundlikkuse analüüsid ning kõik teisesed tulemusnäitajad näitasid dabigatraaneteksilaadi paremust platseeboga võrreldes. Uuring hõlmas 12-kuulist vaatlevat järelkontrolliperioodi pärast ravi lõppu. Pärast uuringuravimi manustamise lõpetamist säilis toime kuni järelkontrolliperioodi lõpuni, mis näitas, et dabigatraaneteksilaadi algne ravitoime püsis. Taastekke efekti ei täheldatud. Järelkontrolliperioodi lõpul esines VTE juhte 6,9%-l dabigatraaneteksilaadiga ravitud patsientidest ja 10,7%-l platseebo rühma patsientidest (riskitiheduste suhe 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p = 0,0082). Tabel 29. Uuringu RE-SONATE esmase ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate (VTE on SVT

ja/või KATE koondnäitaja) analüüs kuni ravijärgse perioodi lõpuni

Ravitud patsiente 681 662 Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja 3 (0,4%) 37 (5,6%) sellega seotud surmad Riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga (95% usaldusvahemik) Paremuse p-väärtus < 0,0001 Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja surmad mis tahes põhjusel 95% usaldusvahemik 0,09; 1,28 3,97; 7,62 Sümptomaatiline SVT 2 (0,3%) 23 (3,5%) 95% usaldusvahemik 0,04; 1,06 2,21; 5,17 Sümptomaatiline KATE 1 (0,1%) 14 (2,1%) 95% usaldusvahemik 0,00; 0,82 1,16; 3,52 VTE-ga seotud surmad 0 (0) 0 (0) 95% usaldusvahemik 0,00; 0,54 0,00; 0,56 Seletamatud surmad 0 (0) 2 (0,3%) 95% usaldusvahemik 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Surmad mis tahes põhjusel 95% usaldusvahemik 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Trombemboolia preventsiooni kliinilised uuringud südameklapi proteesiga patsientidel II faasi uuringus uuriti dabigatraaneteksilaati ja varfariini kokku 252 patsiendil, kellele oli hiljuti (st selle haiglasoleku jooksul) tehtud mehaaniline südameklapi asendusoperatsioon, ja patsientidel, kellel oli mehaanilisest südameklapi asendusest möödunud rohkem kui kolm kuud. Dabigatraaneteksilaadi manustamisel täheldati rohkem trombemboolia juhte (peamiselt ajuinfarktid ja sümptomaatilised/asümptomaatilised klapiproteesi tromboosid) ja veritsusepisoode kui varfariini manustamisel. Varasel postoperatiivsel perioodil ilmnes patsientidel suur verejooks peamiselt hemorraagilise perikardiefusioonina, eriti neil patsientidel, kes alustasid dabigatraaneteksilaadi manustamist varakult (st 3. päeval) pärast südameklapi asendusoperatsiooni (vt lõik 4.3). Lapsed Suure liigese asendusoperatsiooni järgse VTE ennetamise kliinilised uuringud Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud, NVAF-i ja vähemalt veel ühe riskifaktoriga patsientidel

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Telexer’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta VTE primaarse preventsiooni näidustusel patsientidel, kellele on tehtud plaaniline operatsioon kogu puusaliigese või kogu põlveliigese asendamiseks, ja ajuinfarkti ning süsteemse emboolia ennetamise näidustusel NVAF-iga patsientidel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel

Uuringu DIVERSITY tegemise eesmärk oli näidata dabigatraaneteksilaadi kasutamise ohutust ja efektiivsust võrreldes VTE tavaraviga lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani. Tegemist oli avatud randomiseeritud, paralleelrühmadega mittehalvemuse uuringuga. Uuringusse kaasatud patsiendid randomiseeriti 2:1 skeemi kohaselt saama kas vanusekohast ravimvormi (kapslid, kaetud graanulid või suukaudne lahus) või dabigatraaneteksilaati (vanuse ja kehakaalu järgi kohandatud annused) või tavaravi, mis koosnes madalmolekulaarsetest hepariinidest (LMWH) või K-vitamiini antagonistidest (VKA) või fondaparinuksist (üks 12-aastane patsient). Esmane tulemusnäitaja oli kombineeritud tulemusnäitaja patsientidest, kellel esines täielik trombi lahustumine, kes vabanesid VTE taastekkest ning kelle puhul ei esinenud VTE-st põhjustatud surma. Välistuskriteeriumid olid muu hulgas äge meningiit, entsefaliit ja intrakraniaalne abstsess. Kokku randomiseeriti 267 patsienti. Nendest 176 patsienti raviti dabigatraaneteksilaadiga ja 90 patsienti said tavaravi (ühte randomiseeritud patsienti ei ravitud). 168 patsienti olid vanuses 12...< 18 aastat, 64 patsienti olid vanuses 2...< 12 aastat ja 35 patsienti olid nooremad kui 2 aastat. Kombineeritud esmase tulemusnäitaja kriteeriumitele (täielik trombi lahustumine, vabanemine VTE taastekkest ja VTE-st põhjustatud surmade puudumine) vastasid 267 randomiseeritud patsiendist 81 patsienti (45,8%) dabigatraaneteksilaadi rühmas ja 38 patsienti (42,2%) tavaravi rühmas. Vastav määrade erinevus näitas dabigatraaneteksilaadi mittehalvemust võrreldes tavaraviga. Üldiselt täheldati ühtlasi tulemusi kõigis alarühmades: ravitoime ei erinenud oluliselt vanuse, soo, piirkonna ja teatud riskitegurite järgi moodustatud alarühmades. Kolmes eri vanuserühmas olid dabigatraaneteksilaadi ja tavaravi rühmades esmase tulemusnäitaja kriteeriumid täitnud patsientide osakaalud vastavalt 13/22 (59,1%) ning 7/13 (53,8%) patsientide puhul vanuses sünnist kuni < 2 aastat, 21/43 (48,8%) ja 12/21 (57,1%) patsientide puhul vanuses 2...< 12 aastat ning 47/112 (42,0%) ja 19/56 (33,9%) patsientide puhul vanuses 12...< 18 aastat. Määratletud suurtest verejooksudest teatati dabigatraaneteksilaadi rühmas 4 patsiendil (2,3%) ja tavaravi rühmas 2 patsiendil (2,2%). Esimese suure verejooksu tekkeni kulunud aeg ei erinenud statistiliselt oluliselt. Määratletud verejooks esines 38 patsiendil (21,6%) dabigatraaneteksilaadi rühmas ja 22 patsiendil (24,4%) tavaravi rühmast esines; enamik neist kategoriseeriti väikeste verejooksudena. Määratletud suurte verejooksude (major bleeding event, MBE) või kliiniliselt oluliste mittesuurte (clinically relevant non-major, CRNM) verejooksude (mis toimusid ravi ajal) kombineeritud tulemusnäitajast teatati dabigatraaneteksilaadi rühmas 6 patsiendil (3,4%) ja tavaravi rühmas 3 patsiendil (3,3%). Avatud, ühe ravirühmaga, prospektiivne mitmekeskuseline III faasi ohutuse kohortuuring (1160.108) tehti dabigatraaneteksilaadi ohutuse hindamiseks VTE taastekke ennetamiseks lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani. Uuringusse lubati kaasata patsiente, kes vajasid kliinilise riskiteguri tõttu täiendavat antikoagulantravi pärast kinnitatud VTE korral esialgse ravi lõpetamist (vähemalt 3 kuud) või pärast osalemise lõpetamist DIVERSITY uuringus. Sobivatele patsientidele manustati vanuse ja kehakaalu järgi kohandatud dabigatraaneteksilaadi vanusekohase ravimvormi (kapslid, kaetud graanulid või suukaudne lahus) annused, kuni kliiniline riskitegur taandus või kuni 12 kuud. Uuringu esmased tulemusnäitajad olid VTE taasteke, suured ja väikesed veritsused ning suremus (üldine ja tromboosi- või trombemboolia juhtudega seotud) 6. ja 12. kuul. Tulemusnäitajatena määratletud juhud defineeris sõltumatu pimendatud hindamiskomisjon. Uuringusse kaasati kokku 214 patsienti, neist 162 patsienti kuulusid vanuserühma 1 (vanuses 12...< 18 aastat), 43 patsienti vanuserühma 2 (vanuses 2...< 12 aastat) ja 9 patsienti vanuserühma 3 (sünnist kuni alla 2 aastat). Ravi ajal tekkis 3 patsiendil (1,4%) määratlusele vastav VTE taasteke esimese 12 kuu jooksul pärast ravi algust. Määratlusele vastavatest raviaegsetest verejooksudest teatati esimese 12 kuu jooksul 48 patsiendil (22,5%). Enamik veritsustest olid väikesed. 3 patsiendil (1,4%) tekkis määratlusele vastav suur veritsus esimese 12 kuu jooksul. 3 patsiendil (1,4%) teatati määratlusele vastavast kliiniliselt olulisest mittesuurest veritsusest esimese 12 kuu jooksul. Ravi ajal ei esinenud ühtegi surma. Ravi ajal tekkis 3 patsiendil (1,4%) esimese 12 kuu jooksul posttrombootiline sündroom (PTS) või nende PTS halvenes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist muundatakse dabigatraaneteksilaat kiiresti ja täielikult dabigatraaniks, mis on plasmas leiduv aktiivne vorm. Eelravimi dabigatraaneteksilaadi lõhustamine esteraaskatalüüsitud hüdrolüüsi abil aktiivseks ühendiks dabigatraaniks on peamine metaboolne reaktsioon. Pärast Telexer’i suukaudset manustamist oli dabigatraani absoluutne biosaadavus

ligikaudu 6,5%. Pärast Telexer’i suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele iseloomustas dabigatraani farmakokineetilist profiili plasmas kiire kontsentratsiooni suurenemine plasmas, C saavutati 0,5…2,0 tunni jooksul pärast manustamist. Imendumine Uuring, milles hinnati dabigatraaneteksilaadi postoperatiivset imendumist 1...3 tundi pärast operatsiooni, näitas suhteliselt aeglast imendumist võrreldes imendumisega tervetel vabatahtlikel ning sujuvat plasmakontsentratsiooni ja aja profiili ilma suurte maksimaalsete plasmakontsentratsioonideta. Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saavutatakse postoperatiivsel perioodil 6 tundi pärast manustamist, mis on tingitud soodustavatest teguritest nagu anesteesia, seedetrakti parees ja kirurgilised toimed, olenemata suukaudsest ravimvormist. Ühes edasises uuringus näidati, et aeglane ja edasilükkunud imendumine esineb tavaliselt ainult operatsiooni päeval. Järgnevatel päevadel on dabigatraani imendumine kiire ning maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saavutatakse 2 tundi pärast ravimi manustamist.

Toit ei mõjusta dabigatraaneteksilaadi biosaadavust, kuid lükkab maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja 2 tunni võrra edasi.

C ja AUC olid annusega proportsionaalsed. max Kui pelleteid võetakse ilma hüdroksüpropüülmetüültselluloosist (hydroxypropylmethylcellulose, HPMC) kapslikestata, võib suukaudne biosaadavus suureneda pärast ühekordse annuse manustamist 75% võrra ja tasakaalukontsentratsiooni puhul 37% võrra võrreldes kapsli ravimvormiga. Seega tuleb dabigatraaneteksilaadi biosaadavuse soovimatu suurenemise vältimiseks säilitada kliinilises kasutamises alati HPMC kapslite terviklikkus (vt lõik 4.2).

Jaotumine On täheldatud dabigatraani vähest (34...35%), kontsentratsioonist sõltumatut seondumist inimese plasmavalkudega. Dabigatraani jaotusruumala 60...70 l ületab kogu kehavedeliku mahu, mis näitab dabigatraani mõõdukat jaotumist kudedes.

Biotransformatsioon Dabigatraani metabolismi ja eritumist uuriti tervetel meessoost uuritavatel pärast radioaktiivselt märgistatud dabigatraani ühekordset intravenoosse annuse manustamist. Pärast intravenoosse annuse manustamist eritus dabigatraanist tulenev radioaktiivsus eeskätt uriiniga (85%). Eritumine väljaheitega moodustas 6% manustatud annusest. Kogu radioaktiivsusest eritus 88...94% manustatud annusest 168 tunni jooksul pärast manustamist. Dabigatraan konjugeerub, moodustades farmakoloogilise toimega atsüülglükuroniide. Positsioonilisi isomeere on neli – 1-O-, 2-O-, 3-O- ja 4-O-atsüülglükuroniid –, millest igaüks moodustab plasmas vähem kui 10% kogu dabigatraanist. Muude metaboliitide jälgi on avastatud ainult ülimalt tundlike analüütiliste meetodite abil. Dabigatraan eritub eeskätt muutumatul kujul uriiniga kiirusega ligikaudu 100 ml/min, olenevalt glomerulaarfiltratsiooni kiirusest.

Eritumine Tervetel eakatel uuritavatel ilmnes dabigatraani plasmakontsentratsioonide bieksponentsiaalne vähenemine keskmise lõpliku poolväärtusajaga 11 tundi. Pärast mitme annuse manustamist oli lõplik

poolväärtusaeg ligikaudu 12...14 tundi. Poolväärtusaeg oli annusest sõltumatu. Poolväärtusaeg pikeneb neerufunktsiooni kahjustuse korral, nagu näidatud tabelis 30.

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus I faasi uuringutes oli dabigatraani ekspositsioon (AUC) pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist mõõduka neerupuudulikkusega (CrCl vahemikus 30...50 ml/min) täiskasvanud vabatahtlikel ligikaudu 2,7 korda suurem kui neerupuudulikkuseta inimestel.

Vähesel arvul raske neerupuudulikkusega (CrCl 10...30 ml/min) täiskasvanud vabatahtlikel oli dabigatraani ekspositsioon (AUC) ligikaudu 6 korda suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 2 korda pikem, kui täheldati neerupuudulikkuseta inimeste populatsioonis (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Tabel 30. Kogu dabigatraani poolväärtusaeg tervetel ja neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel

Glomerulaarfiltratsiooni kiirus Geomeetriline keskmine (gCV%; vahemik) (CrCL) poolväärtusaeg [ml/min] [h] ≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0...21,6) ≥ 50...< 80 15,3 (42,7 %; 11,7...34,1)

≥ 30...< 50 18,4 (18,5 %; 13,3...23,0) < 30 27,2 (15,3 %; 21,6...35,0)

Lisaks hinnati dabigatraani ekspositsiooni (minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni juures) prospektiivses avatud randomiseeritud farmakokineetika uuringus NVAF-i ja raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens [CrCl] 15…30 ml/min) patsientidel, kes said 75 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas. Selle raviskeemi tulemusel oli vahetult enne järgmise annuse manustamist mõõdetud minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 155 ng/ml (gCV 76,9%) ning kahe tunni möödumisel viimase annuse manustamisest mõõdetud maksimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 202 ng/ml (gCV 70,6%). Seitsmel lõppstaadiumis neeruhaigusega (LSNH), kuid ilma kodade virvendusarütmiata täiskasvanud patsiendil uuriti dabigatraani kliirensit hemodialüüsi abil. Dialüüs tehti dialüsaadi voolukiirusega 700 ml/min nelja tunni kestel ja vere voolukiirusega kas 200 ml/min või 350...390 ml/min. Selle tulemuseks oli dabigatraani kontsentratsiooni vastavalt 50...60%-line vähenemine. Dialüüsi abil eemaldatud ravimpreparaadi kogus on proportsionaalne vere voolukiirusega kuni voolukiiruseni 300 ml/min. Koos dabigatraani plasmakontsentratsiooni vähenemisega vähenes ka selle antikoagulatiivne toime ning protseduur ei mõjutanud FK/FD suhet.

CrCL-i mediaanne väärtus uuringus RE-LY oli 68,4 ml/min. Peaaegu pooltel (45,8%) uuringu RE- LY patsientidest oli CrCL > 50...< 80 ml/min. Mõõduka neerukahjustusega (CrCL vahemikus 30...50 ml/min) patsientidel oli dabigatraani manustamiseelne kontsentratsioon plasmas keskmiselt 2,29 korda ja manustamisjärgne kontsentratsioon 1,81 korda suurem võrreldes neerukahjustuseta patsientidega (CrCL ≥ 80 ml/min).

CrCL-i mediaanne väärtus uuringus RE-COVER oli 100,4 ml/min. Kerge neerukahjustus (CrCL > 50...< 80 ml/min) esines 21,7%-l patsientidest ning mõõdukas neerukahjustus (CrCL vahemikus 30...50 ml/min) 4,5%-l patsientidest. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel olid dabigatraani manustamiseelsed plasma tasakaalukontsentratsioonid keskmiselt vastavalt 1,8 ja 3,6 korda suuremad kui patsientidel, kelle CrCL oli > 80 ml/min. Sarnased CrCL-i väärtused leiti uuringus RE-COVER II.

CrCL-i mediaansed väärtused olid uuringutes RE-MEDY ja RE-SONATE vastavalt 99,0 ml/min ja 99,7 ml/min. Uuringutes RE-MEDY ja RE-SONATE oli CrCL vastavalt 22,9% ja 22,5% patsientidest > 50...< 80 ml/min ning 4,1%-l ja 4,8%-l patsientidest vahemikus 30...50 ml/min.

Eakad patsiendid Eakate uuritavatega tehtud spetsiifilised farmakokineetika I faasi uuringud näitasid AUC 40...60% suurenemist ja rohkem kui 25% C -i suurenemist võrreldes noorte uuritavatega. RE-LY uuringus sai kinnitust, et vanus mõjutab dabigatraani ekspositsiooni: minimaalne kontsentratsioon oli ≥ 75-aastastel uuritavatel ligikaudu 31% suurem ja minimaalne kontsentratsioon oli < 65-aastastel uuritavatel ligikaudu 22% väiksem võrreldes 65...75-aastaste uuritavatega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus Mõõduka maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ B) 12 täiskasvanud uuritaval ei täheldatud dabigatraani ekspositsiooni osas mingit muutust võrreldes 12 kontrollisikuga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kehakaal Dabigatraani minimaalsed kontsentratsioonid olid üle 100 kg kaaluvatel täiskasvanud patsientidel ligikaudu 20% väiksemad kui 50...100 kg kaaluvatel patsientidel. Enamikul (80,8%) uuritavatest jäi kehakaal vahemikku ≥ 50 kg...< 100 kg ning selget erinevust ei tuvastatud (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Alla 50 kg kaaluvate täiskasvanud patsientide kohta on kliinilised andmed piiratud.

Sugu Toimeaine ekspositsioon VTE primaarse preventsiooni uuringus oli naissoost patsientidel ligikaudu 40...50% suurem ning annuse kohandamist ei soovitata. Kodade virvendusarütmia korral olid naispatsientidel minimaalne ja manustamisjärgne kontsentratsioon keskmiselt 30% suuremad. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Etniline päritolu Dabigatraani farmakokineetika ja -dünaamika osas ei täheldatud kliiniliselt olulisi, etnilisest päritolust olenevaid erinevusi valgenahaliste, afroameeriklaste, ladinaameeriklaste, Jaapani või Hiina päritolu patsientide vahel.

Lapsed Dabigatraaneteksilaadi suukaudsel manustamisel uuringuplaanis määratletud annuse määramise algoritmi kohaselt saavutati ekspositsioonivahemik, mida täheldati SVT-ga/KATE-ga täiskasvanutel. Uuringute DIVERSITY ja 1160.108 farmakokineetika andmete koondanalüüsi põhjal olid 0...< 2-aastastel, 2...< 12-aastastel ning 12...< 18-aastastel VTE-ga lastel täheldatud minimaalsete ekspositsioonide geomeetrilised keskmised vastavalt 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml ning 99,1 ng/ml.

Farmakokineetilised koostoimed In vitro koostoimeuuringud ei näidanud mingit tsütokroom P450 peamiste isoensüümide inhibeerimist ega indutseerimist. Seda on kinnitanud in vivo uuringud tervetel vabatahtlikel, kellel ei ilmnenud mingeid koostoimeid selle ravimi ja järgmiste toimeainete vahel: atorvastatiin (CYP3A4), digoksiin (P-gp transporteri koostoime) ja diklofenak (CYP2C9).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud toimed olid tingitud dabigatraani liialdatud

farmakodünaamilisest toimest.

Täheldati toimet emasloomade fertiilsusele, mis avaldus implantatsioonide vähenemiste ja implantatsioonieelse tiinuse katkemise sagenemisena 70 mg/kg annuste (5 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel) manustamisel. Rottidel ja küülikutel täheldati loote kehakaalu ja eluvõimelisuse vähenemist koos embrüonaalsete hälvete sagenemisega emasloomale toksiliste annuste (5...10 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel) manustamisel. Pre- ja postnataalses uuringus täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (annus, mis vastas 4 korda suuremale plasmakontsentratsioonile, kui oli patsientidel täheldatud) manustamisel. Han Wistari rottidega tehtud juveniilse toksilisuse uuringus seostati suremust verejooksudega, mis esinesid sarnaste ekspositsioonide korral, mille puhul täheldati verejookse täiskasvanud loomadel. Nii täiskasvanud kui ka noorrottidel peetakse suremust seotuks dabigatraani liialdatud farmakoloogilise toimega seoses mehaanilise jõu kasutamisega manustamisel ja käsitsemisel. Juveniilse toksilisuse uuringu andmed ei näidanud tundlikkuse suurenemist toksilisusele ega noorloomadele spetsiifilist toksilisust.

Kogu rottide ja hiirte eluaja kestnud toksikoloogiakatsetes ei leitud mingeid tõendeid dabigatraani tumorigeense potentsiaali kohta maksimaalsete annuste kuni 200 mg/kg manustamisel.

Dabigatraaneteksilaatmesilaadi aktiivne komponent dabigatraan püsib keskkonnas pikka aega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Viinhape Hüpromelloos Dimetikoon 350 Talk Hüdroksüpropüültselluloos

Kapsli kest Karragenaan (E407) Kaaliumkloriid Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Hüpromelloos Must trükivärv Šellak (E904) Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520) Tugev ammoniaagilahus (E527) Kaaliumhüdroksiid (E525)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamist spetsiaalse temperatuuri juures. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/Al blistrid koosnevad OPA/ALU/PE pehmest fooliumist koos integreeritud desikandi ja kõva alumiiniumfooliumiga, mis sisaldab 10 kõvakapslit. Iga karp sisaldab 10, 30 või 60 kõvakapslit.

Mitmikpakend sisaldab 3 pakki 60-ne kõvakapsliga (180 kõvakapslit). Iga mitmikpakendi üksikpakend sisaldab 6 Al/Al blistrit 10-ne kõvakapsliga.

Al/Al perforeeritud blistrid OPA/ALU/PE pehmest fooliumist integreeritud kuivatusaine ja kõva alumiinumfooliumiga, mis sisaldab 10 kõvakapslit. Iga karp sisaldab 10, 30 või 60 kõvakapslit.

Mitmikpakend sisaldab 3 pakki 60-ne kõvakapsliga (180 kõvakapslit). Iga mitmikpakendi üksikpakend sisaldab 6 Al/Al perforeeritud blistrit 10-ne kõvakapsliga. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Telexer’i kapslite eemaldamisel blisterpakendist juhinduge järgnevatest nõuannetest:

• Perforeeritud fooliumi puhul: üks blister tuleb blistrilehelt lahti rebida mööda perforeeritud joont.
• Kõvakapsel tuleb vajutada läbi blistrilehe fooliumi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1071622

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

05.09.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2024