RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Terebyo 14 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14 mg teriflunomiidi.

INN. Teriflunomidum

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 71,09 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,020 mg võlupunase AC-alumiiniumlakki (E129). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sinine kaksikkumer ümmarguse kujuga õhukese polümeerikattega tablett (läbimõõt ligikaudu 7 mm), mille ühel küljel on märgistus „14”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi ravi täiskasvanutel ja lastel alates 10 aasta vanusest (oluline teave populatsioonide kohta, kellel efektiivsus on kindlaks tehtud, vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hulgiskleroosi ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud Teriflunomiidi soovitatav annus täiskasvanutel on 14 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed (10-aastased ja vanemad) Lastel (10-aastased ja vanemad) sõltub soovitatav annus kehakaalust:

• Lapsed kehakaaluga >40 kg: 14 mg üks kord ööpäevas.
• Lapsed kehakaaluga ≤40 kg: 7 mg üks kord ööpäevas.

Terebyo 14 mg õhukese polümeerikattega tabletid ei sobi lastele kehakaaluga ≤ 40 kg. Saadaval on teised, väiksema tugevusega teriflunomiidi sisaldavad ravimid (7 mg teriflunomiidi õhukese polümeerikattega tablettidena).

Lapsed, kelle kehakaal on stabiilselt üle 40 kg, tuleb üle viia annusele 14 mg üks kord ööpäevas.

Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos söögiga või ilma.

Patsientide erirühmad

Eakad Teriflunomiidi tuleb kasutada ettevaatusega 65-aastastel ja vanematel patsientidel, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on ebapiisavad.

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei saa dialüüsravi. Dialüüsravi saavaid raske neerukahjustusega patsiente ei uuritud. Teriflunomiid on sellele populatsioonile vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Teriflunomiid on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Lapsed (alla 10-aastased) Teriflunomiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 10 aastat ei ole veel kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb vähese veega tervelt alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh klass C). Rasedad või rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast seda niikaua, kui teriflunomiidi sisaldus vereplasmas on üle 0,02 mg/l (vt lõik 4.6). Rasedus tuleb enne ravi alustamist välistada (vt lõik 4.6).

Rinnaga toitvad naised (vt lõik 4.6).

Raske immuunpuudulikkusega, nt omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) patsiendid.

Oluliselt kahjustatud luuüdifunktsiooniga või olulise aneemia, leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsiendid.

Raske aktiivse infektsiooniga patsiendid kuni paranemiseni (vt lõik 4.4).

Dialüüsravi saavad raske neerukahjustusega patsiendid, sest kliiniline kogemus selle patsiendirühmaga on ebapiisav.

Raske hüpoproteineemiaga patsiendid, nt nefrootilise sündroomi puhul.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgimine Enne ravi alustamist Enne ravi alustamist teriflunomiidiga tuleb hinnata järgmist:

• vererõhk;
• alaniini aminotransferaas/seerumi glutamaat-püruvaat transaminaas (ALAT/SGPT);
• täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga.

Ravi ajal Teriflunomiidiga ravi ajal tuleb jälgida järgmist:

• vererõhk; o kontrollida regulaarselt
• alaniini aminotransferaas/seerumi glutamaat-püruvaat transaminaas (ALAT/SGPT); o maksaensüüme tuleb hinnata esimesel 6 ravikuul iga nelja nädala järel ja seejärel regulaarselt. o Tuleb kaaluda täiendavat jälgimist, kui Terebyo’t manustatakse olemasoleva maksakahjustusega patsientidele, manustamisel koos teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega või kui see on näidustatud kliiniliste nähtude ja sümptomite alusel, nt selge põhjuseta iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, anoreksia, ikterus ja/või tume uriin. Maksaensüümide aktiivsust tuleb hinnata iga 2 nädala järel esimese 6 ravikuu jooksul ja seejärel vähemalt iga 8 nädala järel vähemalt 2 aasta jooksul pärast ravi alustamist. o ALAT (SGPT) tõusu korral 2…3 korda üle normväärtuse ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) on vajalik iganädalane jälgimine.
• täielik hemogramm tuleb teha ravi ajal tekkivate kliiniliste nähtude ja sümptomite põhjal (nt infektsioonid).

Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur Teriflunomiid eritub vereplasmast aeglaselt. Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita kulub keskmiselt 8 kuud, et saavutada kontsentratsiooni langus vereplasmas alla 0,02 mg/l, kuid individuaalse varieeruvuse tõttu võib toimeaine eliminatsioon kesta kuni 2 aastat. Kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri saab kasutada mistahes ajal pärast teriflunomiidi manustamise lõpetamist (protseduuri üksikasju vt lõigud 4.6 ja 5.2).

Toime maksale Teriflunomiidiga ravitavatel patsientidel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu (vt lõik 4.8). Tõus ilmnes enamasti esimesel 6 ravikuul.

Ravi ajal teriflunomiidiga on täheldatud ravimist tingitud maksakahjustuse juhte, mis mõnikord on olnud eluohtlikud. Enamik ravimist tingitud maksakahjustuse juhtudest tekkisid mõne nädala kuni mõne kuu jooksul pärast ravi alustamist teriflunomiidiga, kuid ravimist tingitud maksakahjustus võib tekkida ka pikaajalise ravi käigus.

Maksaensüümide aktiivsuse tõusu ja ravimist tingitud maksakahjustuse risk teriflunomiidiga seoses on suurem patsientidel, kellel on eelnev maksakahjustus, kes saavad samaaegset ravi teiste hepatotoksiliste

ravimitega ja/või tarbivad alkoholi märkimisväärses koguses. Seetõttu peab patsiente hoolikalt jälgima maksakahjustuse nähtude ja sümptomite suhtes.

Maksakahjustuse kahtluse korral tuleb ravi teriflunomiidiga katkestada ja kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Ravi teriflunomiidiga tuleb lõpetada, kui maksaensüümide tõus rohkem kui 3 korda üle normväärtuse ülapiiri on leidnud kinnitust.

Ravi katkestamisel peab maksatalitluse laboratoorseid näitajaid kontrollima kuni transaminaaside aktiivsuse normaliseerumiseni.

Hüpoproteineemia Teriflunomiid seondub suurel määral valkudega ja seondumine sõltub albumiini kontsentratsioonist, mistõttu on ootuspärane vaba teriflunomiidi kontsentratsiooni tõus vereplasmas hüpoproteineemiaga patsientidel, nt nefrootilise sündroomi korral. Teriflunomiidi ei tohi kasutada raske hüpoproteineemiaga patsientidel.

Vererõhk Ravi ajal teriflunomiidiga võib vererõhk tõusta (vt lõik 4.8). Vererõhku tuleb kontrollida enne ravi algust teriflunomiidiga ja seejärel perioodiliselt. Enne ravi ja ravi ajal teriflunomiidiga peab kõrgenenud vererõhku asjakohaselt ravima.

Infektsioonid Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine teriflunomiidiga edasi lükata kuni infektsiooni paranemiseni. Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud teriflunomiidiga seoses raskete infektsioonide sagenemist (vt lõik 4.8). Teriflunomiidi kasutamisel on teatatud herpesviirusnakkuste, sealhulgas suu limaskesta herpese ja vöötohatise juhtudest (vt lõik 4.8), kusjuures mõned neist on olnud tõsised, sealhulgas herpeetiline meningoentsefaliit ja herpese ulatuslik levik. Need võivad ilmneda igal ajal ravi vältel. Teriflunomiidi immunomoduleeriva toime tõttu tuleb kaaluda ravi lõpetamist teriflunomiidiga, kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, ning enne ravi taasalustamist tuleb uuesti hinnata kasu/riski suhet. Pika poolväärtusaja tõttu võib kaaluda eritumise kiirendamist kolestüramiini või aktiivsöega. Teriflunomiidiga ravitavatele patsientidele tuleb anda juhised teatada arstile infektsioonisümptomitest. Aktiivse ägeda või kroonilise infektsiooniga patsiendid ei tohi alustada ravi teriflunomiidiga enne infektsiooni(de)st paranemist. Teriflunomiidi ohutus latentse tuberkuloosinakkusega isikutel ei ole teada, sest tuberkuloosi sõeluuringuid kliinilistes uuringutes süstemaatiliselt läbi ei viidud. Tuberkuloosi sõeluuringus positiivse tulemuse saanud patsiente tuleb nõuetekohaselt ravida enne ravi alustamist. Hingamisteede reaktsioonid Turuletulekujärgselt on teriflunomiidi kasutamisel teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse ja pulmonaalse hüpertensiooni juhtudest. Risk võib olla suurem patsientidel, kellel on anamneesis interstitsiaalne kopsuhaigus.

Interstitsiaalne kopsuhaigus võib tekkida igal ajal ravi vältel ning avalduda kliiniliselt erinevalt. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib lõppeda surmaga. Esmaselt tekkivad respiratoorsed sümptomid nagu püsiv köha ja düspnoe võivad olla põhjuseks ravi katkestamisele ja asjakohaseks täiendavaks uurimiseks. Kui on vajalik ravimi manustamise katkestamine, tuleb kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri.

Hematoloogilised toimed

Täheldati vere valgeliblede arvu keskmist langust vähem kui 15% lähteväärtusest (vt lõik 4.8). Ettevaatusabinõuna peab enne ravi alustamist olema äsja tehtud täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga ning ravi ajal peab täielikku hemogrammi kontrollima kui see on näidustatud kliiniliste sümptomite ja nähtude alusel (nt infektsioonid).

Olemasoleva aneemia, leukopeenia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel ning kahjustatud luuüditalitlusega või luuüdi pärssimise ohuga patsientidel on suurem oht hematoloogiliste häirete tekkeks. Selliste toimete tekkimisel tuleb kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt ülal) teriflunomiidi taseme vähendamiseks vereplasmas. Raskete hematoloogiliste reaktsioonide, k.a pantsütopeenia tekkel tuleb ravi teriflunomiidiga ja mistahes muu müelosupressiivne ravi katkestada ja kaaluda teriflunomiidi kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri.

Nahareaktsioonid Teriflunomiidi kasutamisel on teatatud tõsistest nahareaktsiooni juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga, k.a Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon (ingl Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Kui täheldatakse naha ja/või limaskesta reaktsioone (haavandiline stomatiit), millega seoses tekib raske generaliseerunud nahareaktsiooni (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs – Lyelli sündroom või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon) kahtlus, tuleb ravi teriflunomiidiga ja mistahes muu võimalikult seotud ravi lõpetada ja viivitamatult alustada kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Sellistel juhtudel ei tohi patsientidele teriflunomiidi enam manustada (vt lõik 4.3).

Terflunomiidi manustamisel on teatatud psoriaasi (k.a pustuloosne psoriaas) esmatekkest ja olemasoleva psoriaasi süvenemisest. Kaaluda võib ravi lõpetamist ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri alustamist, arvestades patsiendi haigust ja haiguslugu.

Teriflunomiidiga ravi ajal võivad patsientidel tekkida nahahaavandid ja haavade paranemise häire. Kui kahtlustatakse teriflunomiidiga seotud nahahaavandit, nahahaavandid püsivad hoolimata sobivast ravist või pärast operatsiooni on suur haavade paranemise häire risk, tuleb kaaluda teriflunomiidiga ravi lõpetamist ja ravimi kiirendatud eemaldamise protseduuri. Teriflunomiidiga ravi jätkamise otsus peab põhinema kliinilisel hinnangul haava piisavale paranemisele.

Perifeerne neuropaatia Teriflunomiidi saavatel patsientidel on teatatud perifeerse neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Enamik patsientidest paranes pärast ravi lõpetamist teriflunomiidiga. Lõplik tulemus varieerus siiski suuresti, st mõnel patsiendil neuropaatia taandus ja mõnel patsiendil jäid sümptomid püsima. Kui teriflunomiidiga ravitaval patsiendil diagnoositakse perifeerne neuropaatia, tuleb kaaluda ravi lõpetamist teriflunomiidiga ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri läbiviimist. Vaktsineerimine Kaks kliinilist uuringut on näidanud, et vaktsineerimised inaktiveeritud uusantigeeniga (esmane vaktsineerimine) või meenutusantigeeniga (kordusvaktsineerimine) on ravi ajal teriflunomiidiga efektiivsed ja ohutud. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamisega kaasneb infektsioonioht ning seetõttu peab seda vältima.

Immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi Kuna leflunomiid on teriflunomiidi lähteaine, ei ole teriflunomiidi ja leflunomiidi koosmanustamine soovitatav.

Koosmanustamist hulgiskleroosi raviks kasutatavate antineoplastiliste või immunosupressiivsete ravimitega ei ole uuritud. Ohutusuuringutes, kus teriflunomiidi manustati samaaegselt beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga kuni ühe aasta vältel, ei leitud ühtki spetsiifilist ohutusprobleemi, kuid täheldati kõrvaltoimete sagenemist, võrreldes teriflunomiidi monoteraapiaga. Nende ravimkombinatsioonide pikaajaline ohutus hulgiskleroosi ravis ei ole kindlaks tehtud.

Üleminek ravile või ravilt teriflunomiidiga Kliiniliste andmete põhjal teriflunomiidi samaaegse manustamise kohta beetainterferooniga või glatirameeratsetaadiga ei ole ooteaeg vajalik, alustades ravi teriflunomiidiga pärast beetainterferooni või glatirameeratsetaati või alustades ravi beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga pärast teriflunomiidi.

Natalizumabi pika poolväärtusaja tõttu võib organismis sisalduda mõlemat ravimit ja avalduda immunoloogilised koostoimed ravi alustamisel teriflunomiidiga kuni 2…3 kuud pärast ravi lõpetamist natalisumabiga. Seetõttu peab natalizumabravilt üleminekul teriflunomiidile olema ettevaatlik.

Fingolimoodi poolväärtusaja põhjal on pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga vajalik 6-nädalane ravivaba periood vereringe puhastumiseks ja 1...2-kuuline periood lümfotsüütide normaalse arvu taastumiseks. Alustades sel perioodil ravi teriflunomiidiga, on tulemuseks mõlema ravimi samaaegne süsteemne saadavus. See võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab olema ettevaatlik.

Pärast korduvat 14 mg annuste manustamist hulgiskleroosiga patsientidele oli mediaanne t ligikaudu 19 päeva. Kui otsustatakse ravi teriflunomiidiga lõpetada, on teise ravimiga 5-kordse poolväärtusaja jooksul (ligikaudu 3,5 kuud, kuid mõnel patsiendil võib see pikem olla) ravi alustamise tulemuseks samaaegne süsteemne saadavus teriflunomiidiga. See võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab olema ettevaatlik. Mõju ioniseeritud kaltsiumi sisalduse määramisele Sõltuvalt kasutatavast ioniseeritud kaltsiumi analüsaatorist (nt vere gaasianalüsaator) võib ioniseeritud kaltsiumi sisalduse mõõtetulemus ravi ajal leflunomiidi ja/või teriflunomiidiga (leflunomiidi aktiivne metaboliit) olla vääralt liiga madal. Seetõttu tuleb leflunomiidi või teriflunomiidiga ravitavatel patsientidel täheldatud ioniseeritud kaltsiumi sisalduse languse usaldusväärsusesse suhtuda kahtlevalt. Kaheldavate mõõtetulemuste korral on soovitatav määrata albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumi kogusisaldus.

Lapsed

Pankreatiit Kliinilises uuringus lastega on teriflunomiidiga ravitud patsientidel täheldatud pankreatiidijuhte, millest mõned olid ägedad (vt lõik 4.8). Kliinilised sümptomid on muuhulgas kõhuvalu, iiveldus ja/või oksendamine. Nendel patsientidel oli amülaasi ja lipaasi aktiivsus seerumis suurenenud. Algusaeg varieerus mõnest kuust kuni kolme aastani. Patsiente tuleb teavitada pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidikahtluse korral tuleb määrata pankrease ensüümid ja seotud laboratoorsed näitajad. Pankreatiidi diagnoosi kinnitumisel tuleb teriflunomiidi manustamine katkestada ja alustada kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt lõik 5.2). Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Asovärvained Ravim sisaldab värvainet võlupunane AC (E129), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ainete farmakokineetilised koostoimed teriflunomiidiga Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon.

Tsütokroom P450 (CYP) ja transporterite tugevad indutseerijad Rifampitsiini (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A indutseerija) korduvate annuste (600 mg üks kord ööpäevas 22 päeva jooksul) ning väljavoolutransporterite P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähiresistentse proteiini (BCRP) koosmanustamine teriflunomiidiga (ühekordne annus 70 mg) langes teriflunomiidi süsteemne saadavus ligikaudu 40%. Rifampitsiini ja muid teadaolevalt tugevatoimelisi CYP ja transporterite indutseerijaid nagu karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja liht-naistepuna peab ravi ajal teriflunomiidiga kasutama ettevaatlikult.

Kolestüramiin või aktiivsüsi Teriflunomiidiga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav manustada kolestüramiini või aktiivsütt, välja arvatud kiirendatud elimineerimise otstarbel, sest see viib kontsentratsiooni kiire ja olulise languseni vereplasmas. Mehhanismiks arvatakse olevat teriflunomiidi enterohepaatilise retsirkulatsiooni ja/või gastrointestinaalse dialüüsi katkestamine.

Teriflunomiidi farmakokineetilised koostoimed teiste ainetega Teriflunomiidi toime CYP2C8 substraadile, repagliniidile Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt tõusid repagliniidi keskmine C ja AUC (vastavalt 1,7 ja 2,4 korda), mis viitab, et teriflunomiid on CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seetõttu peab olema ettevaatlik, kasutades CYP2C8 vahendusel metaboliseeruvaid ravimeid, nt repagliniidi, paklitakseeli, pioglitasooni ja rosiglitasooni ravi ajal teriflunomiidiga. Teriflunomiidi toime suukaudsetele rasestumisvastastele ravimitele: 0,03 mg etünüülestradiooli ja 0,15 mg levonorgestreeli Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt tõusid etünüülestradiooli keskmine C ja AUC (vastavalt 1,58 ja 1,54 korda) ning levonorgestreeli C ja AUC (vastavalt 1,33 ja 1,41 korda). Kuigi see teriflunomiidi koostoime ei mõjuta eeldatavasti suukaudsete rasestumisvastaste ravimite efektiivsust, tuleb pöörata tähelepanu teriflunomiidiga samaaegselt kasutatavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimite valikule või annuse kohandamisele. Teriflunomiidi toime CYP1A2 substraadile, kofeiinile Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt tõusid kofeiini (CYP1A2 substraadi) keskmine C ja AUC vastavalt 18% ja 55%, mis viitab, et teriflunomiid võib olla CYP1A2 nõrk indutseerija in vivo. Seetõttu peab olema ettevaatlik, kasutades CYP1A2 vahendusel metaboliseeruvaid ravimeid (nt duloksetiin, alosetroon, teofülliin ja tisanidiin) ravi ajal teriflunomiidiga, sest nende ravimite efektiivsus võib väheneda. Teriflunomiidi toime varfariinile Teriflunomiidi korduv manustamine ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat, mis viitab, et teriflunomiid ei ole CYP2C9 inhibiitor ega indutseerija. Teriflunomiidi koosmanustamisel varfariiniga täheldati siiski rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio INR) maksimaalse väärtuse langust 25%, võrreldes varfariini monoteraapiaga. Seetõttu on teriflunomiidi ja varfariini koosmanustamisel soovitatav INR-i hoolikas kontroll ja jälgimine.

Teriflunomiidi toime orgaanilise anioonide transporteri 3 (OAT3) substraatidele Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt tõusid tsefakloori keskmine C ja AUC (vastavalt 1,43 ja 1,54 korda), mis viitab, et teriflunomiid on OAT3 inhibiitor in vivo. Seetõttu tuleb teriflunomiidi koosmanustamisel OAT3 substraatide, nt tsefakloori, bensüülpenitsilliini, tsiprofloksatsiini, indometatsiini, ketoprofeeni, furosemiidi, tsimetidiini, metotreksaadi ja zidovudiiniga olla ettevaatlik. Teriflunomiidi toime BCRP ja/või orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi B1 ja B3 (OATP1B1/3) substraatidele Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt tõusid rosuvastatiini keskmine C ja AUC (vastavalt 2,65 ja 2,51 korda). Rosuvastatiini süsteemse saadavuse suurenemisel vereplasmas ei olnud siiski nähtavat mõju HMG-CoA-reduktaasi aktiivsusele. Rosuvastatiini ja teriflunomiidi koosmanustamisel on soovitatav vähendada rosuvastatiini annust 50%. Teiste BCRP substraatide (nt metotreksaat, topotekaan, sulfasalasiin, daunorubitsiin, doksorubitsiin) ja OATP perekonna, eriti HMG-Coreduktaasi inhibiitorite substraatide (nt simvastatiin, atorvastatiin, pravastatiin, metotreksaat, nategliniid, repagliniid, rifampitsiin) ning teriflunomiidi koosmanustamisel tuleb samuti olla ettevaatlik. Patsiente peab hoolikalt jälgima nende ravimite ülemäärase süsteemse saadavuse sümptomite suhtes ja kaaluda nende ravimite annuse vähendamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamine meestel Teriflunomiidiga ravitud meeste vahendatud embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse madalaks (vt lõik 5.3).

Rasedus Andmed teriflunomiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Raseduse ajal kasutatuna võib teriflunomiid põhjustada tõsiseid väärarenguid. Teriflunomiid on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast seda, niikaua kui teriflunomiidi sisaldus vereplasmas on üle 0,02 mg/l, kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Selle perioodi jooksul peavad naised mistahes rasestumisvastase vahendi kasutamise lõpetamist või selle vahetamist teise vastu arutama oma raviarstiga. Tütarlapsi ja nende vanemaid või hooldajaid tuleb teavitada vajadusest pöörduda arstile, kui teriflunomiidiga ravitaval tütarlapsel algab menstruatsioon. Uusi rasestumisvõimelisi patsiente peab nõustama rasestumisvastaste vahendite kasutamises ja teavitama võimalikust riskist lootele. Peab kaaluma suunamist günekoloogile. Patsiente tuleb teavitada, et menstruatsiooni hilinemisel või raseduse kahtluse korral mistahes muul põhjusel, peavad nad lõpetama teriflunomiidi manustamise ja otsekohe teavitama oma arsti, et teha rasedustest ja positiivse tulemuse korral peavad arst ja patsient arutama ohtu rasedusele. On võimalik, et teriflunomiidi kontsentratsiooni kiire langetamine veres järgnevalt kirjeldatud kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri abil menstruatsiooni hilinemise alguses võib vähendada riski lootele. Teriflunomiidiga ravitavatel naistel, kes soovivad rasestuda, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja soovitatav on kiirendatud eliminatsiooniprotseduur, et saavutada kiiremini kontsentratsioon alla 0,02 mg/l (vt allpool).

Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi tase vereplasmas püsida üle 0,02 mg/l keskmiselt 8 kuud, kuid mõnel patsiendil võib kontsentratsiooni langus vereplasmas alla 0,02 mg/l kesta kuni 2 aastat. Seetõttu tuleb teriflunomiidi kontsentratsiooni vereplasmas mõõta enne, kui naispatsient üritab rasestuda. Kui teriflunomiidi mõõdetud kontsentratsioon vereplasmas on alla 0,02 mg/l, tuleb

seda uuesti mõõta vähemalt 14-päevase intervalliga. Kui mõlemal määramiskorral on kontsentratsioonid vereplasmas alla 0,02 mg/l, ei ole oht lootele ootuspärane. Lisaküsimuste tekkimisel proovide analüüsimise kohta pöörduge palun müügiloa hoidja poole (vt lõik 7).

Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur Pärast teriflunomiidravi lõpetamist:

• manustatakse 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas 11 päeva jooksul või 4 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas, kui 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas osutub talumatuks;
• alternatiivselt võib manustada 50 g aktiivsöe pulbrit iga 12 tunni järel 11 päeva jooksul.

Pärast emba-kumba kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri on siiski nõutav kontsentratsiooni langus vereplasmas alla 0,02 mg/l, mõõdetuna 2 eraldi analüüsiga vähemalt 14-päevase intervalliga ning pooleteise kuu pikkune ooteaeg enne viljastumist pärast nõutava kontsentratsiooni esmakordset mõõtmist vereplasmas. Nii kolestüramiin kui aktiivsöe pulber võivad mõjutada östrogeenide ja progestageenide imendumist sedavõrd, et usaldusväärne kontratseptsioon suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole garanteeritud kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri vältel kolestüramiini või aktiivsöe pulbriga. Soovitatav on kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Imetamine Loomkatsed on näidanud teriflunomiidi eritumist rinnapiimaga. Teriflunomiid on vastunäidustatud imetavatele naistele (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsed pole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kuigi inimeste kohta andmed puuduvad, ei ole oodata toimet ei meeste ega naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teriflunomiidil ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimete, nt pööritustunde tekkimisel, millest on teatatud teriflunomiidi lähteaine leflunomiidi puhul, võib väheneda patsiendi võime kontsentreeruda ja asjakohaselt reageerida. Sellistel juhtudel peavad patsiendid vältima autojuhtimist ja masinate kasutamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed teriflunomiidiga ravitud (7 mg ja 14 mg) patsientidel olid: peavalu (17,8%; 15,7%), diarröa (13,1%; 13,6%), ALAT tõus (13%; 15%), iiveldus (8%; 10,7%) ja alopeetsia (9,8%; 13,5%). Üldjuhul olid peavalu, diarröa, iiveldus ja alopeetsia kerge kuni keskmise raskusega, mööduvad ja viisid harva ravi katkestamiseni. Teriflunomiid on leflunomiidi peamine metaboliit. Leflunomiidi ohutusprofiil reumatoidartriiti või psoriaatilist artriiti põdevatel patsientidel võib kohalduda teriflunomiidi määramisel hulgiskleroosiga patsientidele.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Teriflunomiidi hinnati kokku 2267 patsiendil, kellele manustati teriflunomiidi (1155 patsiendile 7 mg teriflunomiidi ja 1112 patsiendile 14 mg teriflunomiidi) üks kord ööpäevas mediaanse kestusega ligikaudu 672 päeva neljas platseebokontrolliga uuringus (1045 patsiendile teriflunomiidi 7 mg ja 1002 patsiendile teriflunomiidi 14 mg) ja ühes aktiivkontrolliga võrdlusuuringus (110 patsienti mõlemas

teriflunomiidi ravirühmas) ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi raviks täiskasvanud patsientidel.

Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, millest teatati teriflunomiidi platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel teriflunomiidi annustega 7 mg või 14 mg. Sagedused on kokkuleppeliselt määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass sage harv Infektsioonid ja Gripp, Rasked infestatsioonid ülemiste infektsioonid, Vere ja Neutropeeniab, Kerge lümfisüsteemi aneemia trombotsüto- häired peenia Immuun- Kerged Ülitundlikkus- süsteemi häired allergilised reaktsioonid Psühhiaatrilised Ärevus häired Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia, Hüperesteesia, häired ishias, neuralgia, Südame häired Palpitatsioonid Vaskulaarsed Hüpertensioon häired b

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass sage harv Respiratoorsed, Interstitsiaalne Pulmo- rindkere ja kopsuhaigus naalne mediastiinumi hüper- häired tensioon Seedetrakti Kõhulah Pankreatiitb,c, Stomatiit häired tisus ülakõhuvalu, Koliit Maksa ja Alaniini Gamma- Äge Ravimist sapiteede häired amino- glutamüül- hepatiit tingitud Ainevahetus- ja Düslipideemia toitumishäired Naha ja Alo- Lööve, akne Küünte nahaaluskoe peetsia kahjustused, kahjustused psoriaas (sh

Lihaste, luustiku Lihaste ja ja sidekoe luude valu, kahjustused müalgia, Neerude ja Pollakisuuria kuseteede häired Reproduktiivse Menorraagia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired Valu, asteeniaa ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Kehakaalu

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass sage harv Vigastus, Post- mürgistus ja traumaatiline protseduuri valu tüsistused a: vt üksikasjaliku kirjelduse alalõiku b: vt lõik 4.4 c: laste kontrolliga kliinilise uuringu põhjal on sagedus lastel „sage“; täiskasvanutel on sagedus "aeg-ajalt"

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Alopeetsia Alopeetsiast teatati kui juuste hõrenemisest, juuste tiheduse vähenemisest või juuste väljalangemisest, koos juuste tekstuuri muutusega või ilma 13,9% patsientidest, keda raviti 14 mg teriflunomiidiga, võrreldes 5,1% patsientidega, kes said platseebot. Enamikku juhtudest kirjeldati difuussetena või üle peanaha generaliseerunutena (täielikust juuste väljalangemisest ei teatatud); need tekkisid sagedamini esimese 6 kuu jooksul ning taandusid 121 patsiendil 139-st (87,1%), keda raviti teriflunomiidiga annuses 14 mg. Alopeetsia tõttu katkestati ravi 1,3% teriflunomiidi 14 mg annuse rühmas, võrreldes 0,1% platseeborühmas.

Toime maksale Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati järgmist:

ALAT tõus (laboriandmete põhjal), võrreldes algväärtusega platseebokontrolliga uuringute ohutuspopulatsioonis >3 ULN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) >5 ULN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) >10 ULN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) >20 ULN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) ALT >3 ULN ja TBILI >2 ULN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)

Transaminaaside aktiivsuse kerget tõusu (ALAT väiksem kui 3-kordne normväärtuse ülemine piir (ULN) või sellega võrdne) täheldati teriflunomiidiga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini. Tõus üle 3-kordse ULN-i jaotus ravirühmade vahelt võrdselt. Transaminaaside aktiivsus tõusis enamasti esimesel 6 ravikuul ja olid pöörduv pärast ravi lõppu. Taastumisaeg varieerus kuudest aastateni.

Toime vererõhule Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati järgmist:

• süstoolne vererõhk oli >140 mm Hg 19,9% patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg/ööpäevas, võrreldes 15,5% platseebot saanud patsientidest;

• süstoolne vererõhk oli >160 mm Hg 3,8% patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg/ööpäevas, võrreldes 2,0% platseebot saanud patsientidest;
• diastoolne vererõhk oli >90 mm Hg 21,4% patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg/ööpäevas, võrreldes 13,6% platseebot saanud patsientidest.

Infektsioonid Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel ei täheldatud tõsiste infektsioonide sagenemist 14 mg teriflunomiidiga ravitud patsientidel (2,7%), võrreldes platseebot saanud patsientidega (2,2%). Tõsised oportunistlikud infektsioonid tekkisid 0,2% mõlemas rühmas. Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest infektsioonidest, k.a sepsis, mis mõnikord lõppes surmaga.

Hematoloogilised toimed Teriflunomiidi platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati vere valgeliblede arvu keskmist langust (<15% lähteväärtusest, peamiselt neutrofiilide ja lümfotsüütide arvu langus; mõnedel patsientidel oli langus suurem). Vererakkude arvu keskmine langus lähteväärtusega võrreldes tekkis esimese 6 nädala jooksul, seejärel stabiliseerus ravi jätkudes, kuid madalamal tasemel (vähem kui 15% lähteväärtusest). Mõju erütrotsüütide arvule (<2%) ja trombotsüütide arvule (<10%) oli vähem väljendunud.

Perifeerne neuropaatia Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel teatati perifeersest neuropaatiast, k.a polüneuropaatia ja mononeuropaatia (nt karpaalkanali sündroom) teriflunomiidiga ravitud patsientidel sagedamini kui platseebot saanud patsientidel. Olulise tähtsusega platseebokontrolliga uuringutes oli närvide juhtivuse uuringuga kinnitatud perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 1,9% (17 patsienti 898-st) 14 mg teriflunomiidi puhul, võrreldes 0,4% (4 patsienti 898-st) platseebo puhul. Ravi lõpetati viiel perifeerse neuropaatiaga patsiendil teriflunomiidi 14 mg rühmas. Neist 4 patsiendil teatati paranemisest pärast ravi katkestamist.

Healoomulised, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Kliiniliste uuringute põhjal pahaloomuliste kasvajate tekkerisk teriflunomiidiga ilmselt ei suurene. Pahaloomuliste kasvajate, eriti lümfoproliferatiivsete häirete risk suureneb mõnede teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimitega (klassiefekt).

Rasked nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses teriflunomiidiga teatatud raskete nahareaktsioonide juhtudest (vt lõik 4.4). Asteenia Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel oli asteenia esinemissagedus platseeborühmas 2,0%, 7 mg teriflunomiidi rühmas 1,6% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 2,2%.

Psoriaas Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel oli psoriaasi esinemissagedus platseeborühmas 0,3%, 7 mg teriflunomiidi rühmas 0,3% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 0,4%.

Seedetrakti häired Täiskasvanutel on pärast turuletulekut harva teatatud pankreatiidist, k.a nekrotiseeriva pankreatiidi ja pankrease pseudotsüsti juhtudest. Pankrease kõrvaltoimejuhud võivad tekkida igal ajal teriflunomiidiga ravi vältel ning vajada ravi haiglas ja/või korrigeerivat ravi.

Lapsed

Täheldatud ohutusprofiil lastel (vanuses 10…17 aastat), kellele manustati teriflunomiidi iga päev, oli üldiselt sarnane täiskasvanutega. Uuringus lastega (166 patsienti: 109 teriflunomiidi rühmas ja 57 platseeborühmas) teatati siiski pankreatiidist 1,8% (2/109) teriflunomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes juhtude puudumisega platseeborühmas topeltpimendatud faasis. Üks neist juhtudest nõudis haiglaravi ja vajas korrigeerivat ravi. Lastel, keda raviti teriflunomiidiga uuringu avatud faasis, tekkis 2 täiendavat pankreatiidijuhtu (ühest teatati kui tõsisest kõrvaltoimest, teine oli mittetõsine juht kerge intensiivsusega) ja teatati ühest raskest ägeda pankreatiidi juhust (koos pseudopapilloomiga). Neist kolmest patsiendist kaks vajasid haiglaravi. Kliinilised sümptomid olid muuhulgas kõhuvalu, iiveldus ja/või oksendamine ning neil patsientidel oli amülaasi ja lipaasi aktiivsus seerumis tõusnud. Kõik patsiendid paranesid pärast ravi katkestamist ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt lõik 4.4) ning korrigeerivat ravi.

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati lastel sagedamini kui täiskasvanutel:

• alopeetsiast teatati 22,0% teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 12,3% platseebot saanud patsientidest;
• infektsioonidest teatati 66,1% teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 45,6% platseebot saanud patsientidest. Nende seas teatati teriflunomiidi manustamisel sagedamini nasofarüngiidist ja ülemiste hingamisteede infektsioonidest;
• kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemisest teatati 5,5% teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 0% platseebot saanud patsientidest. Enamik juhte oli seotud dokumenteeritud füüsilise treeninguga;
• paresteesiast teatati 11,0% teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 1,8% platseebot saanud patsientidest;
• kõhuvalust teatati 11,0% teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 1,8% platseebot saanud patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Puudub kogemus teriflunomiidi üleannustamise või mürgistuse kohta inimestel. Tervetele isikutele manustati teriflunomiidi 70 mg ööpäevas 14 päeva jooksul. Kõrvaltoimed olid kooskõlas teriflunomiidi ohutusprofiiliga hulgiskleroosiga patsientidel.

Ravi Üleannustamise või mürgistuse korral on soovitatav kiirendada puhastumist kolestüramiini või aktiivsöega. Soovituslik eliminatsiooniprotseduur on 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Kui seda hästi ei taluta, võib manustada 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Alternatiivselt, kui kolestüramiin ei ole saadaval, võib kasutada 50 g aktiivsütt kaks korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Lisaks, kui see taluvusprobleemide tõttu vajalik on, ei pea kolestüramiini või aktiivsütt manustama järjestikustel päevadel (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, divesinikorotaatdehüdrogenaasi (DHODH) inhibiitorid, ATC-kood: L04AK02

Toimemehhanism Teriflunomiid on põletikuvastase toimega immuunmoduleeriv aine, mis inhibeerib selektiivselt ja taaspöörduvalt mitokondriaalset ensüümi dihüdroorotaadi dehüdrogenaasi (DHO-DH), mis seondub funktsionaalselt hingamisahelaga. Pärssimise tulemusena vähendab teriflunomiid üldiselt kiirelt jagunevate rakkude proliferatsiooni, mis vajavad kasvuks pürimidiini de novo sünteesi. Teriflunomiidi täpset toimemehhanismi hulgiskleroosile veel täielikult ei mõisteta, kuid seda vahendab lümfotsüütide arvu langus.

Farmakodünaamilised toimed Immuunsüsteem Toime immuunrakkude arvule veres: platseebokontrolliga uuringutes vähendas teriflunomiid annuses 14 mg üks kord päevas vähesel määral lümfotsüütide arvu, keskmiselt alla 0,3 x 109/l, mis ilmnes esimesel 3 ravikuul ning seejärel tase püsis ravi lõpuni.

QT-intervalli pikendamise potentsiaal Platseebokontrolliga QT-uuringus tervete uuritavatega ei täheldatud teriflunomiidil keskmise tasakaalukontsentratsiooni korral mingit potentsiaali QTcF-intervalli pikendamiseks platseeboga võrreldes: suurim keskmine ajaliselt vastav erinevus teriflunomiidi ja platseebo vahel oli 3,45 ms ning 90% usaldusintervalli ülemine piir oli 6,45 ms.

Toime neerude tuubulaarfunktsioonile Platseebokontrolliga uuringutes täheldati teriflunomiidiga ravitud patsientidel seerumi kusihappesisalduse keskmist langust 20%...30%, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Seerumi fosforisisalduse keskmine langus teriflunomiidi rühmas oli ligikaudu 10%, võrreldes platseeboga. Neid toimed on arvatavasti seotud tubulaarse eritumise tõusuga neerudes, mitte glomerulaarfunktsiooni muutustega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Teriflunomiidi efektiivsust tõestati kahes platseebokontrolliga uuringus, so TEMSO- ja TOWER- uuringutes, milles hinnati teriflunomiidi, manustatuna annuses 7 mg ja 14 mg üks kord ööpäevas RMS- iga täiskasvanud patsientidele.

TEMSO-uuringusse juhuslikustati kokku 1088 RMS-iga patsienti, kellele manustati teriflunomiidi 7 mg (n = 366) või 14 mg (n = 359) või platseebot (n = 363) kokku 108 nädala jooksul. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonald’i kriteeriumite alusel (2001)), ägenemistega kliiniline kulg progresseerumisega või ilma ja vähemalt 1 ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt 2 ägenemist uuringule eelneva 2 aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤5,5. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (91,5%) oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal (4,7%) oli sekundaarse progresseerumisega või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (3,9%). Keskmine ägenemiste arv uuringule eelnenud aastal oli 1,4 ning 36,2% patsientidest oli gadoliiniumiga esiletulevad kahjustused uuringu alguses. Mediaanne EDSS-skoor uuringu alguses oli 2,50; 249 patsiendi (22,9%) EDSS-skoori lähteväärtus oli >3,5. Haiguse keskmine kestus alates esimeste sümptomite tekkest oli 8,7 aastat. Enamik patsientidest (73%) ei saanud haigust modifitseerivat ravi 2 uuringueelsel aastal. Uuringu tulemused on esitatud tabelis 1.

TEMSO-uuringu pikaajalise (ravi mediaanne üldkestus ligikaudu 5 aastat, maksimaalne ravi kestus ligikaudu 8,5 aastat) ohutuse jätku-uuringu järelkontrolli kaugtulemustes ei ilmnenud uusi või ootamatuid ohutusleide.

TOWER-uuringusse juhuslikustati kokku 1169 RMS-iga patsienti, kellele manustati teriflunomiidi 7 mg (n = 408) või 14 mg (n = 372) või platseebot (n = 389) varieeruva kestusega ravina, mis lõppes 48 nädalat pärast viimase patsiendi juhuslikustamist. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonald’i kriteeriumite alusel (2005)), ägenemistega kliiniline kulg progresseerumisega või ilma ja vähemalt 1 ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt 2 ägenemist uuringule eelneva 2 aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤5,5. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (97,5%) oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal (0,8%) oli sekundaarse progresseerumisega või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (1,7%). Keskmine ägenemiste arv uuringule eelnenud aastal oli 1,4. Gadoliiniumiga esiletulevate kahjustuste kohta andmed puuduvad. Mediaanne EDSS-skoor uuringu alguses oli 2,50. 298 patsiendi (25,5%) EDSS skoor uuringu alguses oli >3,5. Haiguse keskmine kestus alates esimeste sümptomite tekkest oli 8,0 aastat. Enamik patsientidest (67,2%) ei saanud haigust modifitseerivat ravi 2 uuringueelsel aastal. Uuringu tulemused on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Peamised tulemused 14 mg annuse korral ravikavatsuslikus populatsioonis

N 358 363 370 388 Kliiniline tulemus Aasta keskmine 0,37 0,54 0,32 0,50 Räisgkein eerminisetveu ssa (gCeId 9u5s % ) ∗∗∗ ∗∗∗∗ Ägenemistevabad 56,5% 45,6% 57,1 46,8% Rpisaktsitiiehneddiuds 1te0 8su. hneä d(aClI ∗∗ % ∗∗∗∗ 95%) Puude püsiv progresseerumine 3 20,2% 27,3% 15,8 19,7% kuud % Riskitiheduste suhe (CI ∗ ∗ 108. nädal 0,70 (0,51; 0,97) 0,68 (0,47; 1,00) 95% ) Puude püsiv progresseerumine 6 13,8% 18,7% 11,7 11,9% kuud % Riskitiheduste suhe (CI 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33) 108. nädal 9M5%R )T tulemusnäitajad Haiguskoormuse muutus 0,72 2,21 (1) M1u0u8t.u nsä pdlaaltasle ebo suhtes ∗∗∗ Gadoliiniumiga esiletulevate 0,38 1,18 kahjustuste keskmine arv 108. nädalal Muutus platseebo suhtes (CI95%) -0,80 (-1,20; -0,39) Eraldiseisvate aktiivsete kahjustuste Maurvu tsuksa pnleaetrsienegbuo suhtes (CkoI9h5ta% ) 69%, (59%; 77%) ∗∗∗∗ ∗∗∗ ∗∗ ∗ p<0,0001 p<0,001 p<0,01 p<0,05 võrreldes platseeboga (1) haiguskoormus: kahjustuse (T2 ja T1 hüpointensiivne) kogumaht milliliitrites

Efektiivsus kõrge haigusaktiivsusega patsientidel Haiguse kõrge aktiivsusega patsientide alarühmas (n = 127) TEMSO-uuringus täheldati samalaadset ravitoimet ägenemiste ja 3-kuulise puude püsiva progresseerumise suhtes. Haiguse kõrge aktiivsus oli uuringuplaanis määratletud kui 2 või enam ägenemist ühe aasta vältel koos ühe või enama gadoliiniumiga esiletuleva kahjustusega aju MRT-uuringus. TOWER-uuringus sarnast alarühmaanalüüsi ei tehtud, sest MRT-uuringu tulemusi ei registreeritud. Puuduvad andmed patsientide kohta, kellel puudus ravivastus täiemahulisele adekvaatsele ravikuurile beetainterferooniga (tavaliselt vähemalt 1-aastane ravi), oli vähemalt 1 ägenemine ravi foonil eelneval aastal ja vähemalt 9 T2 hüpodensset kahjustust aju MRT-uuringus või vähemalt 1 gadoliiniumiga esiletulev kahjustus ning patsientide kohta, kelle ägenemiste sagedus eelneval aastal püsis sama või suurenes, võrreldes kahe varasema aastaga.

TOPIC oli topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuring, milles hinnati teriflunomiidi annuses 7 mg ja 14 mg üks kord ööpäevas kuni 108 nädalat esimese kliinilise demüeliniseerumisjuhuga patsientidel (keskmine vanus 32,1 aastat). Esmane tulemusnäitaja oli aeg teise kliinilise episoodi tekkeni (ägenemine). Kokku 618 patsienti (naisi 67,8% ja mehi 32,2%) juhuslikustati saama ravi teriflunomiidiga annuses 7 mg (n = 205) või 14 mg (n = 216) või platseebot (n = 197). Teise kliinilise episoodi risk 2 aasta vältel oli platseeborühmas 35,9% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 24,0% (riskide suhe: 0,57; 95% usaldusvahemik: 0,38...0,87, p=0,0087). TOPIC-uuringu tulemused kinnitasid teriflunomiidi efektiivsust ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi ravis (sh varajane ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos koos demüeliniseerumise esimeste nähtude ja MRT-uuringul tuvastatud kahjustuste levikuga ajas ja ruumis).

Teriflunomiidi efektiivsust võrreldi subkutaanselt manustatava beeta-1a-interferooniga (soovitatavas annuses 44 μg kolm korda nädalas) 324 juhuslikustatud patsiendil uuringus (TENERE) minimaalse ravikestusega 48 nädalat (maksimaalselt 114 nädalat). Esmane tulemusnäitaja oli ravi ebaõnnestumise risk (kinnitust leidnud ägenemine või ravi püsiv katkestamine, sõltuvalt sellest, kumb enne juhtus). Teriflunomiidi 14 mg rühmas katkestas ravi püsivalt 22 patsienti 111-st (19,8%) järgnevatel põhjustel: kõrvalnähud (10,8%), efektiivsuse puudumine (3,6%), muu põhjus (4,5%) või järelkontrollist kõrvalejäämine (0,9%). Beeta-1a-interferooni rühmas katkestas ravi püsivalt 30 patsienti 104-st (28,8%) järgnevatel põhjustel: kõrvalnähud (21,2%), efektiivsuse puudumine (1,9%), muu põhjus (4,8%) või kõrvalekalded protokollist (1%). Teriflunomiid 14 mg/ööpäevas ei olnud beeta-1a-interferoonist esmase tulemusnäitaja osas parem: Kaplan-Meieri meetodil hinnatud ebaõnnestunud raviga patsientide osakaal 96. nädalal oli terflunomiidi 14 mg rühmas 41,1% ja beeta-1a-interferooni rühmas 44,4% (p=0,595).

Lapsed Lapsed ja noorukid (vanuses 10...17 aastat) Uuring EFC11759/TERIKIDS oli rahvusvaheline topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuring ägenemiste ja remissioonidega kulgevahulgiskleroosiga 10…17 aastastel lastel, milles hinnati teriflunomiidi, manustatuna üks kord ööpäevas (kohandatud annuses, et saavutada võrdne süsteemne saadavus täiskasvanute annusega 14 mg) kuni 96 nädala jooksul, millele järgnes avatud jätku-uuring. Kõigil patsientidel oli enne uuringut olnud vähemalt üks ägenemine 1 aasta jooksul või kaks ägenemist 2 aasta jooksul. Neuroloogilised hindamised viidi läbi sõeluuringul ja iga 24 nädala järel kuni lõpetamiseni ning plaanivälistel visiitidel ägenemise kahtluse korral. Patsiendid, kellel tekkis kliiniline ägenemine või kõrge aktiivsus MRT-uuringul, st vähemalt 5 uut või suurenevat T2 kahjustuskollet kahel järjestikusel skaneerimisel, viidi aktiivravi tagamiseks enne 96. nädalat üle avatud jätku-uuringusse. Esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese kliinilise ägenemiseni pärast juhuslikustamist. Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni või kõrge aktiivsuseni MRT-uuringus, ükskõik kumb tekkis esimesena, oli eelnevalt määratletud tundlikkuse analüüsina, sest hõlmas nii kliinilisi kui ka MRT-uuringu tingimusi avatud faasile üleminekuks.

Kokku juhuslikustati 166 patsienti suhtega 2:1 saama ravi teriflunomiidiga (n = 109) või platseebot (n = 57). Uuringusse kaasamisel oli patsientide EDSS-skoor ≤5,5, keskmine vanus 14,6 aastat, keskmine kehakaal 58,1 kg ja haiguse keskmine kestus pärast diagnoosimist 1,4 aastat ning MRT-uuringus gadoliiniumiga esiletulevate T1 kahjustuskollete arvu keskmine lähteväärtus 3,9. Kõigil patsientidel oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos mediaanse EDSS-skoori lähteväärtusega 1,5. Keskmine raviaeg platseeboga oli 362 päeva ja teriflunomiidiga 488 päeva. Üleminek topeltpimeperioodilt avatud ravile kõrge aktiivsuse tõttu MRT-uuringus oli oodatust sagedasem ning oli platseeborühmas sagedasem ja varajasem kui teriflunomiidirühmas (26% platseebo, 13% teriflunomiid).

Teriflunomiid vähendas kliinilise ägenemise riski 34% võrreldes platseeboga, saavutamata statistilist olulisust (p = 0,29) (tabel 2). Eelnevalt määratletud tundlikkuse analüüsis saavutas teriflunomiid kliinilise ägenemise või MRT-uuringus kõrge aktiivsuse riski liitnäitaja statistiliselt olulise vähenemise 43% võrreldes platseeboga (p = 0,04) (tabel 2).

Teriflunomiid vähendas oluliselt uute ja suurenevate T2 kahjustuskollete arvu, 55% skaneeringu kohta (p = 0,0006) (tagasivaatavas analüüsis ka T2 arvu lähteväärtusega korrigeerituna: 34%, p = 0,0446) ja gadoliiniumiga esiletulevate T1 kahjustuskollete arvu skaneeringu kohta 75% (p < 0,0001) (tabel 2).

Tabel 2. Uuringu EFC11759/TERIKIDS kliinilised ja MRT-uuringu tulemused

Uuringu EFC11759 ravikavatsuslik Teriflunomiid Platseebo populatsioon (N=109) (N=57)

Kliinilised tulemusnäitajad

Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni, kinnitatud ägenemise tõenäosus (95% CI) 96. 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68) nädalal kinnitatud ägenemise tõenäosus (95%CI) 48. 0,30 (0,21; 0,39) 0,39 (0,30; 0,52) nädalal

Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,66 (0,39, 1,11)^

Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni või kõrge aktiivsus MRT-uuringus, kinnitatud ägenemise või MRT-uuringus 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82) kõrge aktiivsuse tõenäosus (95%CI)

96. nädalal

kinnitatud ägenemise või MRT-uuringus kõrge aktiivsuse tõenäosus (95%CI) 0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68)

48. nädal

Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)*

Peamised MRT tulemusnäitajad Uute või suurenenud T2 kahjustuskollete kohandatud arv, hinnanguline väärtus (95%CI) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)

hinnanguline väärtus (95%CI), tagasivaatavas analüüsis kohandatud ka T2 arvu lähteväärtusega Suhteline risk (95% CI) 0,45 (0,29; 0,71) ∗∗ Suhteline risk (95%CI), tagasivaatavas 0,67 (0,45; 0,99)* analüüsis kohandatud ka T2 arvu lähteväärtusega

Gadoliiniumiga esiletulevate T1 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70) kahjustuskollete kohandatud arv hinnanguline väärtus (95%CI)

Suhteline risk (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51)***

^p≥0,05 võrreldes platseeboga, ∗ p<0,05, ∗∗ p<0,001, ∗∗∗ p<0,0001 Tõenäosus hinnatuna Kaplan-Meieri meetodil ja uuringuravi lõppes 96. nädalal

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama teriflunomiidiga läbi viidud uuringute tulemusi hulgiskleroosi ravist lastel alates sünnist kuni vanuseni 10 aastat (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Maksimaalsete plasmakontsentratsioonide saavutamise mediaanaeg on 1…4 tundi pärast kõrge biosaadavusega (ligikaudu 100%) teriflunomiidi korduvat suukaudset annustamist. Toidul pole teriflunomiidi farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide andmetega teostatud populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal arvutatud keskmiste ennustatavate farmakokineetiliste parameetrite järgi saavutatakse tasakaalukontsentratsioon aeglaselt (st 95% tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 100 päevaga (3,5 kuuga)) ja hinnanguline AUC akumulatsiooni suhe on ligikaudu 34-kordne.

Jaotumine Teriflunomiid seondub ulatuslikult plasmavalguga (>99%), tõenäoliselt albumiiniga, ja jaotub peamiselt vereplasmas. Jaotusruumala pärast ühekordset intravenoosset (i.v.) manustamist on 11 l. See on siiski tõenäoliselt alahinnatud väärtus, sest rottidel täheldati ulatuslikku jaotumist elundites.

Biotransformatsioon Teriflunomiid metaboliseerub mõõdukalt ja on ainuke vereplasmas tuvastatav komponent. Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon. Sekundaarsed rajad hõlmavad oksüdeerumist, N-atsetüleerumist ja konjugatsiooni sulfaadiga

Eritumine Teriflunomiid eritub seedetraktist peamiselt sapi kaudu muutumatu toimeainena ja kõige tõenäolisemalt otsese sekretsiooni teel. Teriflunomiid on väljavoolutransporteri BCRP substraat, mis võib olla kaasatud otsesesse sekretsiooni. 21 päeva jooksul eritub kokku 60,1% manustatud annusest roojaga (37,5%) ja uriiniga (22,6%). Pärast kiiret eliminatsiooniprotseduuri kolestüramiiniga eritus täiendavalt 23,1% (peamiselt roojaga). Teriflunomiidi tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide populatsiooni farmakokineetika mudelit kasutades tehtud farmakokineetiliste parameetrite individuaalsete ennustuste põhjal oli t mediaan pärast korduvaid 14 mg annuseid ligikaudu 19 päeva. Pärast ühekordset 1/2 intravenoosset manustamist oli teriflunomiidi kogu kliirens 30,5 ml/h.

Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur: kolestüramiin ja aktiivsüsi Teriflunomiidi eliminatsiooni vereringest saab kiirendada kolestüramiini või aktiivsöe manustamisega, eeldatavalt tagasiimendumisprotsesside häirimise teel sooles. 11-päevase teriflunomiidi eliminatsiooni kiirendamise protseduuri ajal (kas 8 g kolestüramiini kolm korda päevas, 4 g kolestüramiini kolm korda päevas või 50 g aktiivsütt kaks korda päevas pärast teriflunomiidiga ravi lõpetamist) mõõdetud teriflunomiidi kontsentratsioonid on näidanud, et need raviskeemid olid teriflunomiidi elimineerimise kiirendamisel tõhusad, langetades teriflunomiidi kontsentratsioonide vereplasmas üle 98%; kolestüramiin langetas kontsentratsioone aktiivsöest kiiremini. Pärast ravi katkestamist teriflunomiidiga ja 8 g kolestüramiini manustamist kolm korda ööpäevas, vähenes teriflunomiidi kontsentratsioon vereplasmas 1. päeva lõpuks 52%, 3. päeva lõpuks 91%, 7. päeva lõpuks 99,2% ja 11. päeva lõpuks 99,9%. Valik 3 eliminatsiooniprotseduuri vahel peab lähtuma patsiendi ravimtaluvusest. Kui 8 g kolestüramiini kolm korda päevas ei taluta hästi, võib kasutada 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas. Alternatiivselt võib kasutada ka aktiivsütt (kui teriflunomiidi plasmakontsentratsiooni pole vaja kiiresti langetada, ei pea 11 päeva olema järjestikused).

Lineaarsus/mittelineaarsus Süsteemne saadavus suureneb pärast teriflunomiidi suukaudset manustamist annuses 7 kuni 14 mg annusega proportsionaalselt.

Tunnused patsientide erirühmades Sugu ja eakad Tervetel patsientidel ja hulgiskleroosiga patsientidel tuvastati populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal mitu varieeruvust põhjustavat tegurit: vanus, kehakaal, sugu, rass ning albumiini ja bilirubiini tasemed. Nende tegurite mõju on siiski piiratud (≤31%).

Maksakahjustus Kerge ja mõõdukas maksakahjustus ei mõjutanud teriflunomiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei ole annuse kohandamine kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ootuspärane. Teriflunomiid on siiski vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Neerukahjustus Raske neerupuudulikkus ei mõjutanud teriflunomiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei annuse kohandamine kerge, mõõduka ega raske neerupuudulikkusega patsientidel ootuspärane.

Lapsed Lastel kehakaaluga >40 kg, keda raviti annusega 14 mg üks kord ööpäevas, oli tasakaalukontsentratsioon samas vahemikus kui täiskasvanutel, keda raviti sama annustamisskeemiga. Lastel kehakaaluga ≤40 kg tekkis ravimisel annusega 7 mg üks kord ööpäevas (piiratud kliiniliste andmete ja simulatsioonide põhjal) sama tasakaalukontsentratsioonivahemikuni kui täiskasvanud patsientidel, keda raviti annusega 14 mg üks kord ööpäevas. Täheldatud minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid olid indiviidide vahel väga erinevad, nagu täheldati hulgiskleroosiga täiskasvanud patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus Teriflunomiidi korduv suukaudne manustamine hiirtele, rottidele ja koertele vastavalt kuni 3, 6 ja 12 kuu jooksul näitas, et peamised toksilisuse sihtmärgid olid luuüdi, lümfisüsteem, suuõõs/ seedetrakt, reproduktiivsüsteem ja pankreas. Leiti ka tõendeid oksüdatiivsest mõjust erütrotsüütidele. Aneemia, trombotsüütide arvu vähenemine ja mõju immuunsüsteemile, k.a leukopeenia, lümfopeenia ja sekundaarsed infektsioonid, olid seotud toimetega luuüdile ja/või lümfisüsteemile. Enamik mõjudest

peegeldavad ühendi peamist toimemehhanismi (rakkude jagunemise pärssimine). Loomad on teriflunomiidi farmakoloogilisele toimele ja seega toksilisusele tundlikumad kui inimesed. Seetõttu tekkisid loomadel toksilised toimed inimesele terapeutiliste või väiksemate tasemete juures.

Genotoksiline ja kantserogeenne potentsiaal Teriflunomiid ei olnud in vitro mutageenne ega in vivo klastogeenne. In vitro täheldatud klastogeensust peeti DHO-DH inhibitsiooni farmakoloogiast tuleneva nukleotiidide tasakaalu kõrvalekaldega seotud kaudseks toimeks. Kõrvalmetaboliit TFMA (4-trifluorometüülaniliin) põhjustas mutageensust ja klastogeensust in vitro, kuid mitte in vivo.

Rottidel ja hiirtel ei täheldatud tõendeid kartsinogeensusest.

Reproduktsioonitoksilisus Toimeid rottide fertiilsusele ei täheldatud, hoolimata teriflunomiidi negatiivsetest toimetest meesreproduktiivelunditele, k.a spermatosoidide arvu vähenemine. Isasrottide, kellele manustati enne ravimata emasrottidega paaritumist teriflunomiidi, poegadel ei täheldatud väliseid väärarendeid. Teriflunomiid oli rottidel ja küülikutel inimese terapeutilisse vahemikku jäävatel annustel embrüotoksiline ja teratogeenne. Kõrvaltoimeid poegadel täheldati ka siis, kui teriflunomiidi manustati rasedatele rottidele gestatsiooni ja laktatsiooni ajal. Teriflunomiidiga ravi meeste vahendatud embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse madalaks. Naiste plasma kokkupuude ravitud patsiendi sperma kaudu on hinnanguliselt 100 korda madalam kui plasma kokkupuude pärast 14 mg teriflunomiidi suukaudset manustamist.

Arengutoksilisus Arenevatel rottidel, kelle manustati teriflunomiidi suukaudselt 7 nädalat alates võõrutamisest kuni suguküpsuseni, ei avaldunud kõrvaltoimeid kasvule, füüsilisele ega neuroloogilisele arengule, õppimisele ja mälule, liikumisaktiivsusele, seksuaalsele arengule ega viljakusele. Kõrvaltoimed olid aneemia, lümfoidse reageerimisvõime vähenemine, annusest sõltuvalt vähenenud T-rakkudest sõltuv antikehade reaktsioon ning IgM ja IgG kontsentratsioonide oluline vähenemine, mis ühtisid täiskasvanud rottide korduvtoksilisuse uuringute tähelepanekutega. Noortel rottidel täheldatud B-rakkude suurenemist täiskasvanud rottidel siiski ei täheldatud. Selle erinevuse olulisus pole teada, kuid näidati täielikku pöörduvust nagu ka enamiku teiste leidude puhul. Loomade suure tundlikkuse tõttu teriflunomiidi suhtes olid noored rotid kokkupuutes väiksema annusega kui lapsed ja noorukid maksimaalse inimesele soovitatud annuse korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171)

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Glütserool Talk Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133) Võlupunane AC alumiiniumlakk (E129)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blistrid

Blistrid 14, 28, 84 või 98 õhukese polümeerikattega tabletiga. Blistrid on paigutatud ümbrisesse, milles on 14 (1 ümbris, 14 tabletti), 28 (1 ümbris, 28 tabletti), 84 (3 ümbrist, igas 28 tabletti) või 98 (7 ümbrist, igas 14 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti. Perforeeritud üheannuselised blistrid 10 x 1, 28 x 1 ja 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1077522

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.11.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026