RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teriflunomide Glenmark 14 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14 mg teriflunomiidi.

INN. Teriflunomidum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 72,00 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett Valge kuni valkjas ümmargune (läbimõõt ligikaudu 7,00 mm) kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „G“ ja teisel küljel „42“

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i ravi täiskasvanutel ja lastel alates 10 aasta vanusest (oluline teave populatsioonide kohta, kellel efektiivsus on kindlaks tehtud, vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima sclerosis multiplex’i (hulgiskleroos) ravis kogenud arst. Annustamine Täiskasvanud Teriflunomiidi soovitatav annus täiskasvanutel on 14 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed (10-aastased ja vanemad) Lastel (10-aastased ja vanemad) sõltub soovitatav annus kehakaalust:

• lastel kehakaaluga > 40 kg: 14 mg üks kord ööpäevas.
• lastel kehakaaluga ≤ 40 kg: 7 mg üks kord ööpäevas.

Teriflunomide Glenmark ei ole saadaval 7 mg tugevuses. Selle annuse jaoks tuleb kasutada teisi saadaolevaid teriflunomiidi sisaldavaid ravimpreparaate.

Lapsed, kes saavutavad stabiilse kehakaalu üle 40 kg, tuleb üle viia annusele 14 mg üks kord ööpäevas.

Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Patsientide erirühmad

Eakad Teriflunomiidi tuleb kasutada ettevaatusega 65-aastastel ja vanematel patsientidel, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on ebapiisavad.

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei saa dialüüsravi. Dialüüsravi saavaid raske neerukahjustusega patsiente ei ole uuritud. Teriflunomiid on sellele patsiendirühmale vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Teriflunomiid on raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed (vanuses alla 10 aasta) Teriflunomiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 10 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb neelata alla tervelt koos vähese koguse veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Childi-Pugh’ klass C).

Rasedad või rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta usaldusväärset rasestumisvastast vahendit ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast seda niikaua, kui teriflunomiidi sisaldus vereplasmas on üle 0,02 mg/l (vt lõik 4.6). Rasedus tuleb enne ravi algust välistada (vt lõik 4.6).

Imetavad naised (vt lõik 4.6).

Raske immuunpuudulikkusega, nt omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) patsiendid. Oluliselt kahjustatud luuüdifunktsiooniga või olulise aneemia, leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsiendid.

Raske aktiivse infektsiooniga patsiendid kuni paranemiseni (vt lõik 4.4).

Dialüüsravi saavad raske neerukahjustusega patsiendid, sest kliiniline kogemus selle patsiendirühmaga on ebapiisav.

Raske hüpoproteineemiaga patsiendid, nt nefrootilise sündroomi puhul.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgimine Enne ravi Enne ravi alustamist teriflunomiidiga tuleb hinnata järgmist:

• vererõhk;
• alaniini aminotransferaasi / seerumi glutamaat-püruvaadi transaminaasi (ALAT/SGPT) aktiivsus;
• täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga.

Ravi ajal Ravi ajal teriflunomiidiga tuleb jälgida järgmist:

• vererõhk o kontrollida regulaarselt;
• alaniini aminotransferaasi / seerumi glutamaat-püruvaadi transaminaasi (ALAT/SGPT) aktiivsus o maksaensüümide aktiivsust peab esimesel 6 ravikuul kontrollima vähemalt iga 4 nädala järel ja seejärel regulaarselt; o täiendavat jälgimist peab kaaluma teriflunomiidi manustamisel eelneva maksakahjustusega patsientidele, manustamisel koos teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega või kui see on näidustatud kliiniliste nähtude ja sümptomite alusel, nt selge põhjuseta iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, anoreksia või ikterus ja/või tume uriin. Maksaensüümide aktiivsust peab esimesel 6 ravikuul kontrollima iga kahe nädala järel ning seejärel vähemalt 2 aasta vältel pärast ravi alustamist vähemalt iga 8 nädala järel. o ALAT-i (SGPT) aktiivsuse suurenemisel vahemikus 2…3 korda üle normväärtuse ülempiiri on vajalik iganädalane jälgimine;
• Täielik hemogramm tuleb teha ravi käigus tekkivate kliiniliste nähtude ja sümptomite (nt infektsioonid) põhjal.

Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur Teriflunomiid eritub vereplasmast aeglaselt. Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita kulub keskmiselt 8 kuud, et saavutada kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l taseme, kuid individuaalse varieeruvuse tõttu võib toimeaine eliminatsioon kesta kuni 2 aastat. Kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri saab kasutada mis tahes ajal pärast teriflunomiidi manustamise lõpetamist (protseduuri üksikasjad vt lõigud 4.6 ja 5.2).

Toimed maksale Teriflunomiidiga ravitavatel patsientidel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8). Suurenemine ilmnes enamasti esimesel 6 ravikuul.

Ravi ajal teriflunomiidiga on täheldatud ravimist tingitud maksakahjustuse juhte, mis mõnikord on olnud eluohtlikud. Enamik ravimist tingitud maksakahjustuse juhtudest tekkisid mõne nädala kuni mõne kuu jooksul pärast ravi alustamist teriflunomiidiga, kuid ravimist tingitud maksakahjustus võib tekkida ka pikaajalisel ravil. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja ravimist tingitud maksakahjustuse risk teriflunomiidiga seoses võib olla suurem patsientidel, kellel on eelnev maksakahjustus, kes saavad samaaegset ravi teiste hepatotoksiliste ravimitega ja/või tarbivad märkimisväärses koguses alkoholi. Seetõttu peab patsiente maksakahjustuse nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgima.

Maksakahjustuse kahtluse korral tuleb ravi teriflunomiidiga katkestada ja kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Ravi teriflunomiidiga tuleb lõpetada, kui on leidnud kinnitust maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 3 korda üle normväärtuse ülempiiri).

Ravi katkestamisel peab maksafunktsiooni laboratoorseid näitajaid kontrollima kuni transaminaaside aktiivsuse normaliseerumiseni.

Hüpoproteineemia Kuna teriflunomiid seondub suurel määral valkudega ja seondumine sõltub albumiini kontsentratsioonist, on vaba teriflunomiidi kontsentratsioonid vereplasmas eeldatavasti suurenenud hüpoproteineemiaga, nt nefrootilise sündroomiga patsientidel. Teriflunomiidi ei tohi kasutada raske hüpoproteineemiaga patsientidel.

Vererõhk Ravi ajal teriflunomiidiga võib vererõhk tõusta (vt lõik 4.8). Vererõhku tuleb kontrollida enne ravi algust teriflunomiidiga ja seejärel perioodiliselt. Enne ravi teriflunomiidiga ja ravi ajal peab kõrgenenud vererõhku asjakohaselt ravima.

Infektsioonid Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb teriflunomiidiga ravi alustamine edasi lükata kuni infektsioonist paranemiseni.

Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud teriflunomiidiga seoses tõsiste infektsioonide sagenemist (vt lõik 4.8). Teriflunomiidi kasutamisega seoses on teatatud herpesviirusinfektsioonide, sealhulgas suu limaskesta herpese ja herpes zoster’i juhtudest (vt lõik 4.8), millest mõned on olnud tõsised, sealhulgas herpeetiline meningoentsefaliit ja herpese levik. Need võivad tekkida mis tahes ajal ravi käigus. Teriflunomiidi immunomoduleeriva toime tõttu tuleb kaaluda ravi lõpetamist teriflunomiidiga, kui patsiendil tekib mis tahes tõsine infektsioon, ning enne ravi taasalustamist tuleb uuesti hinnata kasu/riski suhet. Pika poolväärtusaja tõttu võib kaaluda eritumise kiirendamist kolestüramiini või aktiivsöega.

Teriflunomiidiga ravitavatele patsientidele tuleb anda juhised, et nad teataksid infektsiooni sümptomitest arstile. Aktiivse ägeda infektsiooniga või kroonilise infektsiooniga patsiendid ei tohi alustada ravi teriflunomiidiga enne infektsiooni(de)st paranemist.

Teriflunomiidi ohutus latentse tuberkuloosinakkusega isikutel ei ole teada, sest kliinilistes uuringutes ei tehtud süstemaatiliselt tuberkuloosi sõeluuringuid. Tuberkuloosi sõeluuringus positiivse tulemuse saanud patsiente tuleb nõuetekohaselt ravida enne ravi algust.

Hingamisteede reaktsioonid Turuletulekujärgselt on ravi ajal teriflunomiidiga teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse ja pulmonaalse hüpertensiooni juhtudest.

Risk võib olla suurem patsientidel, kellel on anamneesis interstitsiaalne kopsuhaigus.

Interstitsiaalne kopsuhaigus võib tekkida mis tahes ajal ravi käigus ning avalduda kliiniliselt erinevalt.

Interstitsiaalne kopsuhaigus võib lõppeda surmaga. Esmaselt tekkivad või süvenevad respiratoorsed sümptomid, nagu püsiv köha ja düspnoe võivad olla ravi katkestamise ja asjakohase täiendava uurimise põhjuseks. Kui vajalik on katkestada ravimi manustamine, tuleb kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Hematoloogilised toimed Täheldati vere valgeliblede arvu keskmist vähenemist vähem kui 15% lähteväärtusest (vt lõik 4.8). Ettevaatusabinõuna peab enne ravi alustamist olema äsja tehtud täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga, ning ravi käigus peab täielikku hemogrammi kontrollima, kui see on näidustatud kliiniliste sümptomite ja nähtude (nt infektsioonid) alusel.

Olemasoleva aneemia, leukopeenia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel ning kahjustatud luuüditalitlusega või luuüdi pärssimise ohuga patsientidel on suurenenud risk hematoloogiliste häirete tekkeks. Selliste toimete tekkimisel tuleb kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt eespool) teriflunomiidi sisalduse vähendamiseks vereplasmas.

Raskete hematoloogiliste reaktsioonide, sh pantsütopeenia tekkimisel tuleb ravi teriflunomiidiga ja mis tahes samaaegne müelosupressiivne ravi katkestada ja kaaluda teriflunomiidi kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri.

Nahareaktsioonid Teriflunomiidiga seoses on teatatud tõsistest nahareaktsiooni juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga, sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Kui täheldatakse naha- ja/või limaskestareaktsioone (haavandiline stomatiit), millega seoses tekib kahtlus raske generaliseerunud nahareaktsiooni (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs – Lyelli sündroom või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon) tekkeks, tuleb lõpetada ravi teriflunomiidiga ja mis tahes muu ravi, mis võib kaasneda, ja viivitamatult alustada kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Sellisel juhul ei tohi patsientidele teriflunomiidi enam manustada (vt lõik 4.3).

Teriflunomiidi kasutamise käigus on teatatud psoriaasi (sh pustuloosne psoriaas) esmasest tekkest ja olemasoleva psoriaasi süvenemisest. Kaaluda võib ravi lõpetamist ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri alustamist, arvestades patsiendi haigust ja haiguslugu.

Teriflunomide Glenmark’iga ravi ajal võivad patsientidel tekkida nahahaavandid ja haavade paranemise häire. Kui kahtlustatakse Teriflunomide Glenmark’iga seotud nahahaavandit, kui nahahaavandid püsivad hoolimata sobivast ravist või pärast operatsiooni on suur haavade paranemise häire risk, tuleb kaaluda Teriflunomide Glenmark’iga ravi lõpetamist ja ravimi kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Teriflunomide Glenmark’iga ravi jätkamise otsus peab põhinema kliinilisel hinnangul haava piisavale paranemisele.

Perifeerne neuropaatia Teriflunomiidi saavatel patsientidel on teatatud perifeerse neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Enamik patsientidest paranes pärast ravi lõpetamist teriflunomiidiga. Lõplik tulemus varieerus siiski suurel määral, st mõnel patsiendil neuropaatia taandus ja mõnel patsiendil jäid sümptomid püsima. Kui teriflunomiidiga ravitaval patsiendil diagnoositakse perifeerne neuropaatia, tuleb kaaluda ravi lõpetamist teriflunomiidiga ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri läbiviimist.

Vaktsineerimine Kaks kliinilist uuringut on näidanud, et vaktsineerimised inaktiveeritud uusantigeeniga (neoantigeen; esmane vaktsineerimine) või recall-antigeeniga (kordusvaktsineerimine) on ravi ajal teriflunomiidiga efektiivsed ja ohutud. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamisega võib kaasneda infektsioonirisk ning seetõttu peab seda vältima. Immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi Leflunomiid on teriflunomiidi lähteaine, mistõttu ei ole teriflunomiidi soovitatav manustada samaaegselt leflunomiidiga. Samaaegset manustamist hulgiskleroosi raviks kasutatavate antineoplastiliste või immunosupressiivsete ravimitega ei ole uuritud. Ohutusuuringutes, kus teriflunomiidi manustati samaaegselt beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga kuni ühe aasta vältel, ei leitud ühtki spetsiifilist ohutusprobleemi, kuid täheldati kõrvaltoimete sagenemist võrreldes teriflunomiidi monoteraapiaga. Nende ravimkombinatsioonide pikaajaline ohutus hulgiskleroosi ravis ei ole kindlaks tehtud.

Üleminek ravile teriflunomiidiga või ravilt teriflunomiidiga Kliiniliste andmete põhjal teriflunomiidi samaaegse manustamise kohta beetainterferooniga või glatirameeratsetaadiga ei ole vajalik rakendada ooteaega, kui alustatakse ravi teriflunomiidiga pärast beetainterferooni või glatirameeratsetaati või kui pärast teriflunomiidi alustatakse ravi beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga.

Natalizumabi pika poolväärtusaja tõttu võib organismis sisalduda samaaegselt mõlemat ravimit ja avalduda immunoloogilised koostoimed ravi viivitamatul alustamisel teriflunomiidiga kuni 2…3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist natalizumabiga. Seetõttu peab üleminekul ravilt natalizumabiga ravile teriflunomiidiga rakendama ettevaatust.

Fingolimoodi poolväärtusaja põhjal on pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga vajalik 6-nädalane ravivaba periood vereringe puhastumiseks ja 1…2-kuuline periood lümfotsüütide arvu normaalsesse vahemikku jõudmiseks. Alustades sel intervalli perioodil ravi teriflunomiidiga, on tulemuseks fingolimoodiga samaaegne süsteemne ekspositsioon. See võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab rakendama ettevaatust.

Pärast korduvat 14 mg annuse manustamist hulgiskleroosiga patsientidele oli t mediaan ligikaudu 19 päeva. Kui otsustatakse ravi teriflunomiidiga lõpetada, on 5-kordse poolväärtusaja jooksul (ligikaudu 3,5 kuud, kuid mõnel patsiendil võib see olla pikem) teise ravimiga ravi alustamise tulemuseks teriflunomiidi samaaegne süsteemne ekspositsioon. See võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab rakendama ettevaatust. Toime ioniseeritud kaltsiumi sisalduse määramisele Sõltuvalt kasutatavast ioniseeritud kaltsiumi analüsaatorist (nt vere gaasianalüsaator) võib ioniseeritud kaltsiumi sisalduse mõõtmine ravi ajal leflunomiidi ja/või teriflunomiidiga (leflunomiidi aktiivne metaboliit) näidata ebaõigelt vähenenud tulemust. Seetõttu tuleb leflunomiidi või teriflunomiidiga ravitavatel patsientidel täheldatud ioniseeritud kaltsiumi sisalduse vähenemise usaldusväärsusesse suhtuda kahtlusega. Kaheldavate mõõtetulemuste korral on soovitatav määrata seerumis albumiiniga seotud kaltsiumi kogusisaldus.

Lapsed Pankreatiit Lastel teostatud kliinilises uuringus on teriflunomiidiga ravitud patsientidel täheldatud pankreatiidijuhte, millest mõned olid ägedad (vt lõik 4.8). Kliiniliste sümptomite hulka kuulusid kõhuvalu, iiveldus ja/või oksendamine. Nendel patsientidel oli seerumis suurenenud amülaasi ja lipaasi aktiivsus. Algusaeg varieerus mõnest kuust kuni kolme aastani. Patsiente peab teavitama pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidikahtluse korral tuleb määrata pankrease ensüümid ja seotud laboratoorsed näitajad. Pankreatiidi diagnoosi kinnitumisel tuleb katkestada teriflunomiidi manustamine ja alustada kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt lõik 5.2).

Laktoos Kuna Teriflunomide Glenmark’i tabletid sisaldavad laktoosi, ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ainete farmakokineetilised koostoimed teriflunomiidiga Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon.

Tsütokroom P450 (CYP) ja transporterite tugevad indutseerijad Rifampitsiini (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A indutseerija) korduvate annuste (600 mg üks kord ööpäevas 22 päeva jooksul) ning samuti väljavoolutransporterite P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistant protein, BCRP) indutseerijate manustamisel koos teriflunomiidiga (ühekordne annus 70 mg) vähenes teriflunomiidi süsteemne ekspositsioon ligikaudu 40% võrra. Rifampitsiini ja teisi teadaolevalt tugevatoimelisi CYP ja transporterite indutseerijaid, nagu karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja liht-naistepuna, peab ravi ajal teriflunomiidiga kasutama ettevaatusega.

Kolestüramiin või aktiivsüsi Teriflunomiidiga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav manustada kolestüramiini või aktiivsütt, välja arvatud kiirendatud elimineerimise otstarbel, sest see viib kontsentratsiooni kiire ja olulise

vähenemiseni vereplasmas. Selle mehhanismiks arvatakse olevat teriflunomiidi enterohepaatilise retsirkulatsiooni ja/või gastrointestinaalse dialüüsi katkestamine.

Teriflunomiidi farmakokineetilised koostoimed teiste ainetega

Teriflunomiidi toime CYP2C8 substraadile: repagliniid Teriflunomiidi korduvate annuste manustamise järgselt suurenesid repagliniidi keskmine C ja AUC (vastavalt 1,7 ja 2,4 korda), mis viitab sellele, et teriflunomiid on CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seetõttu peab rakendama ettevaatust, kui ravi ajal teriflunomiidiga kasutatakse CYP2C8 vahendusel metaboliseeruvaid ravimpreparaate, nt repagliniidi, paklitakseeli, pioglitasooni ja rosiglitasooni. Teriflunomiidi toime suukaudsetele kontratseptiividele: 0,03 mg etünüülöstradiooli ja 0,15 mg levonorgestreeli Teriflunomiidi korduvate annuste manustamise järgselt suurenesid etünüülöstradiooli keskmine C ja AUC (vastavalt 1,58 ja 1,54 korda) ning levonorgestreeli C ja AUC (vastavalt 1,33 ja 0…24 max 0…24 1,41 korda). Kuigi see teriflunomiidi koostoime ei mõjuta eeldatavasti suukaudsete kontratseptiivide efektiivsust, tuleb sellega arvestada teriflunomiidiga samaaegselt kasutatava suukaudse kontratseptiivi valikul või annuse kohandamisel. Teriflunomiidi toime CYP1A2 substraadile: kofeiin Teriflunomiidi korduvate annuste manustamise järgselt langesid kofeiini (CYP1A2 substraadi) keskmine C ja AUC vastavalt 18% ja 55% võrra, mis viitab sellele, et teriflunomiid võib olla max CYP1A2 nõrk indutseerija in vivo. Seetõttu peab rakendama ettevaatust, kui ravi ajal teriflunomiidiga kasutatakse CYP1A2 vahendusel metaboliseeruvaid ravimpreparaate (nt duloksetiin, alosetroon, teofülliin ja tisanidiin), sest nende ravimpreparaatide efektiivsus võib väheneda. Teriflunomiidi toime varfariinile Teriflunomiidi korduv manustamine ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat, mis viitab sellele, et teriflunomiid ei ole CYP2C9 inhibiitor ega indutseerija. Teriflunomiidi manustamisel koos varfariiniga täheldati siiski rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR) maksimaalse väärtuse vähenemist 25% võrreldes varfariini monoteraapiaga. Seetõttu on teriflunomiidi ja varfariini koosmanustamisel soovitatav INR-i hoolikalt kontrollida ja jälgida. Teriflunomiidi toime orgaanilise anioonide transporteri 3 (OAT3) substraatidele Teriflunomiidi korduvate annuste manustamise järgselt suurenesid tsefakloori keskmine C ja AUC (vastavalt 1,43 ja 1,54 korda), mis viitab sellele, et teriflunomiid on OAT3 inhibiitor in vivo. Seetõttu on teriflunomiidi manustamisel koos OAT3 substraatide, nt tsefakloori, bensüülpenitsilliini, tsiprofloksatsiini, indometatsiini, ketoprofeeni, furosemiidi, tsimetidiini, metotreksaadi ja zidovudiiniga soovitatav rakendada ettevaatust. Teriflunomiidi toime BCRP ja/või orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi B1 ja B3 (OATP1B1/B3) substraatidele Teriflunomiidi korduvate annuste manustamise järgselt suurenesid rosuvastatiini keskmine C ja AUC (vastavalt 2,65 ja 2,51 korda). Rosuvastatiini süsteemse saadavuse suurenemisel vereplasmas ei olnud siiski nähtavat mõju HMG-CoA-reduktaasi aktiivsusele. Rosuvastatiini ja teriflunomiidi samaaegsel manustamisel on soovitatav vähendada rosuvastatiini annust 50% võrra. Teiste BCRP substraatide (nt metotreksaat, topotekaan, sulfasalasiin, daunorubitsiin, doksorubitsiin) ja OATP perekonna, eriti HMG-Co reduktaasi inhibiitorite (nt simvastatiin, atorvastatiin, pravastatiin, metotreksaat, nategliniid, repagliniid, rifampitsiin) ning teriflunomiidi samaaegsel manustamisel tuleb samuti rakendada ettevaatust. Patsiente peab hoolikalt jälgima nende ravimpreparaatide ülemäärase süsteemse ekspositsiooni nähtude ning sümptomite suhtes ja tuleb kaaluda nende ravimpreparaatide annuse vähendamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamine meestel Teriflunomiidiga ravitud meeste vahendatud embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse väikseks (vt lõik 5.3).

Rasedus Teriflunomiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud andmed. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Teriflunomiidi kasutamine raseduse ajal võib põhjustada tõsiseid kaasasündinud väärarenguid. Teriflunomiid on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid seni, kuni teriflunomiidi kontsentratsioon vereplasmas on üle 0,02 mg/l. Selle perioodi jooksul peavad naised mis tahes rasestumisvastase vahendi kasutamise lõpetamist või selle vahetamist teise vastu arutama oma raviarstiga. Tütarlapsi ja/või nende vanemaid/hooldajaid tuleb teavitada vajadusest pöörduda raviarsti poole niipea, kui teriflunomiidiga ravitaval tüdrukul tekib menstruatsioon. Uusi rasestumisvõimelisi patsiente peab nõustama kontratseptsiooni osas ja teavitama neid võimalikust riskist lootele. Kaaluma peab suunamist günekoloogi vastuvõtule.

Patsienti tuleb teavitada, et kui menstruatsiooni algus hilineb või esineb mis tahes muu põhjus kahtlustamaks rasedust, peab ta lõpetama teriflunomiidi manustamise ja viivitamata teavitama oma arsti, et teha rasedustest, ja positiivse testitulemuse korral peavad arst ja patsient arutama riske rasedusele. On võimalik, et teriflunomiidi kontsentratsiooni kiire vähendamine veres järgnevalt kirjeldatud kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri abil menstruatsiooni hilinemise alguses võib vähendada riski lootele.

Teriflunomiidiga ravitavatel naistel, kes soovivad rasestuda, tuleb ravimpreparaadi manustamine lõpetada ja soovitatav on kiirendatud eliminatsiooniprotseduur, et saavutada kiiremini kontsentratsioon alla 0,02 mg/l (vt allpool).

Kui kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri ei kasutata, võib teriflunomiidi sisaldus vereplasmas eeldatavasti püsida üle 0,02 mg/l taseme keskmiselt 8 kuud, kuid mõnel patsiendil võib kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l taseme võtta kuni 2 aastat. Seetõttu tuleb teriflunomiidi kontsentratsiooni vereplasmas mõõta enne, kui naispatsient üritab rasestuda. Kui teriflunomiidi mõõdetud kontsentratsioon vereplasmas on alla 0,02 mg/l, tuleb seda uuesti mõõta vähemalt 14-päevase intervalliga. Kui mõlemal määramiskorral on kontsentratsioonid vereplasmas alla 0,02 mg/l, ei ole oodata riski lootele. Lisaküsimuste tekkimisel proovide analüüsimise kohta pöörduge palun müügiloa hoidja või tema kohaliku esindaja poole (vt lõik 7).

Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur Pärast ravi lõpetamist teriflunomiidiga:

• manustatakse 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas 11 päeva jooksul või 4 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas, kui 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas ei ole hästi talutav;
• alternatiivselt võib manustada 50 g aktiivsöe pulbrit iga 12 tunni järel 11 päeva jooksul.

Pärast ükskõik kumma kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri läbimist on siiski nõutav kinnitada kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l taseme, mõõdetuna 2 eraldi analüüsiga vähemalt 14-päevase intervalliga, ning vajalik on pooleteise kuu pikkune ooteaeg viljastumise ja vereplasmas nõutava kontsentratsiooni esmakordse mõõtmise vahel.

Nii kolestüramiin kui aktiivsöe pulber võivad mõjutada östrogeenide ja progestageenide imendumist sedavõrd, et usaldusväärne kontratseptsioon suukaudsete kontratseptiividega ei pruugi olla

garanteeritud kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri vältel kolestüramiini või aktiivsöe pulbriga. Soovitatav on kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Imetamine Loomkatsed on näidanud, et teriflunomiid eritub rinnapiima. Teriflunomiid on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsete tulemused ei ole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kuigi inimeste kohta andmed puuduvad, ei ole oodata toimet meeste ega naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teriflunomiid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimete, nt pearingluse (millest on teatatud teriflunomiidi lähteaine leflunomiidi puhul) tekkimisel võivad väheneda patsiendi keskendumisvõime ja adekvaatne reaktsioonivõime. Sellisel juhul peavad patsiendid vältima autojuhtimist ja masinate kasutamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed teriflunomiidiga (7 mg ja 14 mg) ravitud patsientidel olid järgmised: peavalu (17,8%; 15,7%), kõhulahtisus (13,1%; 13,6%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (13%; 15%), iiveldus (8%; 10,7%) ja alopeetsia (9,8%; 13,5%). Üldjuhul olid peavalu, kõhulahtisus, iiveldus ja alopeetsia kerge kuni keskmise raskusega ning mööduvad ja viisid harva ravi katkestamiseni.

Teriflunomiid on leflunomiidi peamine metaboliit. Leflunomiidi ohutusprofiil reumatoidartriiti või psoriaatilist artriiti põdevatel patsientidel võib olla asjakohane teriflunomiidi määramisel hulgiskleroosiga patsientidele.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Teriflunomiidi hinnati kokku 2267 patsiendil, kellele manustati teriflunomiidi (1155 patsiendile 7 mg teriflunomiidi ja 1112 patsiendile 14 mg teriflunomiidi) üks kord ööpäevas kestuse mediaaniga ligikaudu 672 päeva neljas platseebokontrolliga uuringus (1045 patsiendile 7 mg teriflunomiidi ja 1002 patsiendile 14 mg teriflunomiidi) ja ühes aktiivkontrolliga võrdlusuuringus (110 patsienti mõlemas teriflunomiidi ravirühmas) ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi raviks täiskasvanud patsientidel. Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, millest teatati teriflunomiidi platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel teriflunomiidi annustega 7 mg või 14 mg. Esinemissagedused on kokkuleppeliselt määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata süsteemi klass harv Infektsioonid Gripp, Rasked ja ülemiste infektsioonid, infestatsioonid hingamisteede sh sepsisa

Vere ja Neutropeeniab Kerge lümfisüsteemi , aneemia trombotsüto- häired peenia Immuun- Kerged Ülitundlikkus- süsteemi häired allergilised reaktsioonid Psühhiaatrili- Ärevus sed häired Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia, Hüperesteesia, häired ishias, neuralgia, Südame häired Palpitatsioo- Vaskulaarsed Hüpertensioon häired b Respiratoorsed, Interstitsiaalne Pulmo- rindkere ja kopsuhaigus naalne mediastiinumi hüper- häired tensioon Seedetrakti Kõhu- Pankreatiitb,c, Stomatiit, häired lahtisus, valu ülakõhus, koliit iiveldus oksendamine, Maksa ja Alaniini Gamma- Äge Ravimist sapiteede amino- glutamüüli hepatiit tingitud häired transferaasi transferaasi maksa- (ALAT) aktiivsuse kahjustus aktiivsuse (GGT) suurene- suurenemineb, mineb aspartaadi Ainevahetus- Düslipideemia ja toitumishäired Naha ja Alopeetsia Lööve, akne Küünte nahaaluskoe kahjustused, kahjustused psoriaas (sh

Lihaste, Lihaste ja luustiku ja luustiku valu, sidekoe müalgia, kahjustused artralgia Neerude ja Pollakisuuria kuseteede häired Reproduktiivse Menorraagia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired Valu, ja manustamis- asteeniaa koha reaktsioonid Uuringud Kehakaalu Vigastus, Post- mürgistus ja traumaatiline protseduuri valu tüsistused a: vt üksikasjaliku kirjelduse lõik b: vt lõik 4.4 c: laste kontrolliga kliinilise uuringu põhjal on sagedus lastel „sage“; täiskasvanutel on sagedus „aeg- ajalt“

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Alopeetsia Alopeetsiast teatati kui juuste hõrenemisest, juuste tiheduse vähenemisest või juuste väljalangemisest, koos juuste tekstuuri muutusega või ilma, 13,9%-l patsientidest, keda raviti 14 mg teriflunomiidiga, võrreldes 5,1%-ga patsientidest, kes said platseebot. Enamikku juhtudest kirjeldati difuussetena või üle peanaha generaliseerunutena (täielikust juuste väljalangemisest ei teatatud); neid tekkis kõige tihedamini esimese 6 kuu jooksul ning need lahenesid 121 patsiendil 139-st (87,1%), keda raviti teriflunomiidiga annuses 14 mg. Alopeetsia tõttu katkestati ravi 1,3%-l teriflunomiidi 14 mg annuse rühmas, võrreldes 0,1%-ga platseeborühmas. Toimed maksale Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati järgmist:

ALAT-i aktiivsuse suurenemine (laboriandmete põhjal) võrreldes algväärtusega platseebokontrolliga uuringute ohutuspopulatsioonis > 3 ULN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%)

> 5 ULN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) > 10 ULN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) > 20 ULN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) ALT > 3 ULN ja teriflunomiidist tingitud 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) maksakahjustus > 2 ULN Transaminaaside aktiivsuse kerget suurenemist (ALAT väiksem kui 3-kordne normväärtuse ülempiir (ULN) või sellega võrdne) täheldati teriflunomiidiga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini. 3-kordse ULN-i tasemeni ja üle selle suurenemise esinemissagedus oli ravirühmade vahel võrdselt jaotunud. Transaminaaside aktiivsuse sellised suurenemised esinesid enamasti esimesel 6 ravikuul ja olid pärast ravi lõppu pöörduvad. Taastumisaeg varieerus kuudest aastateni.

Toimed vererõhule Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati järgmist:

• süstoolne vererõhk oli > 140 mmHg 19,9%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg

ööpäevas, võrreldes 15,5%-ga platseebot saanud patsientidest;

• süstoolne vererõhk oli > 160 mmHg 3,8%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg

ööpäevas, võrreldes 2,0%-ga platseebot saanud patsientidest;

• diastoolne vererõhk oli > 90 mmHg 21,4%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg

ööpäevas, võrreldes 13,6%-ga platseebot saanud patsientidest.

Infektsioonid Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel ei täheldatud tõsiste infektsioonide sagenemist 14 mg teriflunomiidiga ravitud patsientidel (2,7%), võrreldes platseebot saanud patsientidega (2,2%). Tõsised oportunistlikud infektsioonid tekkisid 0,2%-l mõlemas rühmas. Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest infektsioonidest, sh sepsisest, mis mõnikord lõppesid surmaga.

Hematoloogilised toimed Teriflunomiidi platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati vere valgeliblede arvu keskmist vähenemist (< 15% lähteväärtusest, peamiselt neutrofiilide ja lümfotsüütide arvu vähenemine; mõnedel patsientidel oli vähenemine suurem). Vererakkude arvu keskmine vähenemine lähteväärtusega võrreldes tekkis esimese 6 nädala jooksul, seejärel stabiliseerus ravi jätkudes, kuid väiksema sisaldusega (vähem kui 15% lähteväärtusest). Mõju erütrotsüütide arvule (< 2%) ja trombotsüütide arvule (< 10%) oli vähem väljendunud.

Perifeerne neuropaatia Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel teatati perifeersest neuropaatiast, sh polüneuropaatiast ja mononeuropaatiast (nt karpaalkanali sündroom) teriflunomiidiga ravitud patsientidel sagedamini kui platseebot saanud patsientidel. Olulise tähtsusega platseebokontrolliga uuringutes oli närvide juhtivuse uuringuga kinnitatud perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 1,9% (17 patsienti 898-st) 14 mg teriflunomiidi puhul, võrreldes 0,4%-ga (4 patsienti 898-st) platseebo puhul. Ravi lõpetati viiel perifeerse neuropaatiaga patsiendil teriflunomiidi 14 mg rühmas. Neist 4 patsiendil teatati paranemisest pärast ravi katkestamist. Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Kliiniliste uuringute kogemuse põhjal ei näi pahaloomuliste kasvajate tekkerisk teriflunomiidiga suurenevat. Pahaloomuliste kasvajate, eriti lümfoproliferatiivsete häirete risk suureneb mõnede teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimitega (klassiefekt).

Rasked nahareaktsioonid Teriflunomiidi turuletulekujärgselt on teatatud rasketest nahareaktsiooni juhtudest (vt lõik 4.4).

Asteenia Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel oli asteenia esinemissagedus platseeborühmas 2,0%, 7 mg teriflunomiidi rühmas 1,6% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 2,2%.

Psoriaas Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel oli psoriaasi esinemissagedus platseeborühmas 0,3%, 7 mg teriflunomiidi rühmas 0,3% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 0,4%.

Seedetrakti häired Turuletulekujärgselt on täiskasvanutel mõnikord teatatud pankreatiidist, sh nekrotiseeriva pankreatiidi ja pankrease pseudotsüsti juhtudest. Pankreasega seotud juhud võivad tekkida mis tahes ajal teriflunomiidi ravi käigus ning võivad põhjustada hospitaliseerimise vajadust ja/või vajada korrigeerivat ravi.

Lapsed Täheldatud ohutusprofiil lastel (vanuses 10…17 aastat), kellele manustati teriflunomiidi iga päev, oli üldiselt sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Uuringus lastel (166 patsienti: 109 teriflunomiidi rühmas ja 57 platseeborühmas) teatati siiski pankreatiidist 1,8%-l (2/109) teriflunomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes juhtude puudumisega platseeborühmas topeltpimendatud faasis. Üks neist juhtudest põhjustas patsiendi hospitaliseerimise ja vajas korrigeerivat ravi. Lastel, keda raviti teriflunomiidiga uuringu avatud faasis, teatati 2 täiendavast pankreatiidijuhust (ühest teatati kui tõsisest kõrvaltoimest, teine oli mittetõsine juht kerge intensiivsusega) ja ühest tõsisest ägeda pankreatiidi juhust (koos pseudopapilloomiga). Neist kolmest patsiendist kaks vajasid pankreatiidi tõttu haiglaravi. Kliiniliste sümptomite hulka kuulusid kõhuvalu, iiveldus ja/või oksendamine ning neil patsientidel oli amülaasi ja lipaasi aktiivsus seerumis suurenenud. Kõik patsiendid paranesid pärast ravi katkestamist ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt lõik 4.4) ning korrigeerivat ravi.

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati lastel sagedamini kui täiskasvanutel:

• alopeetsiast teatati 22,0%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 12,3%-l platseebot saanud

patsientidest;

• infektsioonidest teatati 66,1%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 45,6%-l platseebot

saanud patsientidest. Nende seas teatati teriflunomiidi manustamisel sagedamini nasofarüngiidist ja ülemiste hingamisteede infektsioonidest;

• kreatiini fosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemisest teatati 5,5%-l teriflunomiidiga ravitud

patsientidest versus 0%-l platseebot saanud patsientidest. Enamik juhte oli seotud dokumenteeritud füüsilise koormusega;

• paresteesiast teatati 11,0%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 1,8%-l platseebot saanud

patsientidest;

• kõhuvalust teatati 11,0%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 1,8%-l platseebot saanud

patsientidest. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Puudub kogemus teriflunomiidi üleannustamise või mürgistuse kohta inimestel. Tervetele isikutele manustati teriflunomiidi 70 mg ööpäevas 14 päeva jooksul. Kõrvaltoimed olid kooskõlas teriflunomiidi ohutusprofiiliga hulgiskleroosiga patsientidel.

Ravi Olulise üleannustamise või mürgistuse korral on soovitatav kiirendada eliminatsiooni kolestüramiini või aktiivsöega. Soovitatav eliminatsiooniprotseduur on 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Kui see ei ole hästi talutav, võib manustada 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Alternatiivselt, kui kolestüramiin ei ole saadaval, võib kasutada 50 g aktiivsütt kaks korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Lisaks, kui see on vajalik taluvusprobleemide tõttu, ei pea kolestüramiini või aktiivsöe manustamine toimuma järjestikustel päevadel (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, divesinikorotaatdehüdrogenaasi (DHODH) inhibiitorid, ATC-kood: L04AK02

Toimemehhanism Teriflunomiid on põletikuvastase toimega immunomoduleeriv aine, mis inhibeerib selektiivselt ja pöörduvalt mitokondriaalset ensüümi dihüdroorotaatdehüdrogenaasi (DHO-DH), mis seondub funktsionaalselt hingamisahelaga. Pärssimise tulemusena vähendab teriflunomiid üldiselt kiirelt jagunevate rakkude proliferatsiooni, mis vajavad kasvuks pürimidiini de novo sünteesi. Teriflunomiidi täpset toimemehhanismi hulgiskleroosile ei mõisteta veel täielikult, kuid seda vahendab lümfotsüütide arvu vähenemine.

Farmakodünaamilised toimed

Immuunsüsteem Toimed immuunrakkude arvule veres: platseebokontrolliga uuringutes vähendas teriflunomiid annuses 14 mg üks kord ööpäevas kergelt lümfotsüütide arvu, keskmiselt alla 0,3 x 109/l, mis ilmnes esimesel 3 ravikuul ning seejärel püsis see tase kuni ravi lõpuni.

QT-intervalli pikenemise potentsiaal Platseebokontrolliga põhjalikus QT-uuringus tervetel uuritavatel ei täheldatud teriflunomiidil keskmise tasakaalukontsentratsiooni korral mingit potentsiaali QTcF-intervalli pikendamiseks platseeboga võrreldes: suurim keskmine ajaliselt vastav erinevus teriflunomiidi ja platseebo vahel oli 3,45 ms ning 90% usaldusintervalli ülemine piir oli 6,45 ms.

Toime neerude tubulaarfunktsioonile Platseebokontrolliga uuringutes täheldati teriflunomiidiga ravitud patsientidel seerumi kusihappesisalduse keskmist vähenemist 20%...30% võrreldes platseebot saanud patsientidega. Seerumi fosforisisalduse keskmine vähenemine teriflunomiidi rühmas oli ligikaudu 10% võrreldes platseeboga. Need toimed on arvatavasti seotud tubulaarse eritumise suurenemisega neerudes, mitte muutustega glomerulaarfunktsioonis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Teriflunomiidi efektiivsust tõestati kahes platseebokontrolliga uuringus TEMSO ja TOWER, milles hinnati teriflunomiidi manustatuna annuses 7 mg ja 14 mg üks kord ööpäevas ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga täiskasvanud patsientidele. Uuringus TEMSO randomiseeriti kokku 1088 ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga patsienti, kellele manustati teriflunomiidi 7 mg (n = 366) või 14 mg (n = 359) või platseebot (n = 363) kokku 108 nädala jooksul. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonaldi kriteeriumite alusel (2001)), ägenemistega kliiniline kulg progresseerumisega või ilma ja vähemalt 1 ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt 2 ägenemist uuringule eelneva 2 aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤ 5,5.

Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (91,5%) oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal (4,7%) oli sekundaarse progresseerumisega või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (3,9%). Keskmine ägenemiste arv uuringule eelnenud aastal oli 1,4 ning 36,2%-l patsientidest olid gadoliiniumiga esiletulevad kahjustused uuringu alguses. EDSS-skoori mediaan uuringu alguses oli 2,50; 249 patsiendi (22,9%) EDSS-skoori lähteväärtus oli > 3,5. Haiguse keskmine kestus alates esimeste sümptomite tekkest oli 8,7 aastat. Enamik patsientidest (73%) ei olnud saanud 2 uuringueelsel aastal haigust modifitseerivat ravi. Uuringu tulemused on esitatud tabelis 1.

Uuringu TEMSO pikaajalise (ravi üldkestuse mediaan ligikaudu 5 aastat, maksimaalne ravi kestus ligikaudu 8,5 aastat) ohutuse jätku-uuringu järelkontrolli kaugtulemustes ei ilmnenud uusi või ootamatuid ohutusleide.

Uuringus TOWER randomiseeriti kokku 1169 ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga patsienti, kellele manustati teriflunomiidi 7 mg (n = 408) või 14 mg (n = 372) või platseebot (n = 389) varieeruva kestusega ravina, mis lõppes 48 nädalat pärast viimase patsiendi randomiseerimist. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonaldi kriteeriumite alusel (2005)), ägenemistega kliiniline kulg kas progresseerumisega või ilma ja vähemalt 1 ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt 2 ägenemist uuringule eelneva 2 aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (EDSS) ≤ 5,5.

Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (97,5%) oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal oli sekundaarse progresseerumisega (0,8%) või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (1,7%). Keskmine ägenemiste arv uuringusse kaasamisele eelnenud aastal oli 1,4. Gadoliiniumiga esiletulevate kahjustuste kohta uuringu alguses andmed puuduvad. EDSS-skoori mediaan uuringu alguses oli 2,50. 298 patsiendi (25,5%) EDSS-skoor uuringu alguses oli > 3,5. Haiguse keskmine kestus alates esimeste sümptomite tekkest oli 8,0 aastat. Enamik patsientidest (67,2%) ei olnud saanud 2 uuringueelsel aastal haigust modifitseerivat ravi. Uuringu tulemused on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Põhitulemused (heakskiidetud annus, ITT populatsioon)

N 358 363 370 388 Kliinilised tulemused Retsidiivide sagedus aastas 0,37 0,54 0,32 0,50 Riski erinevus (CI ) -0,17 (-0,26; -0,08)∗∗∗ -0,18 (-0,27; -0,09)∗∗∗∗ Ägenemiseta 56,5% 45,6% 57,1% 46,8% nädalal 108 Riskitiheduste suhe (CI95%) 0,72 (0,58; 0,89)∗∗ 0,63 (0,50; 0,79)∗∗∗∗ Puude püsiv progresseerumine 3 kuud nädalal 108 Riskitiheduste suhe (CI ) 0,70 (0,51; 0,97)∗ 0,68 (0,47; 1,00)∗ Puude püsiv progresseerumine 6 kuud nädalal 108 Riskitiheduste suhe (CI ) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33) MRT tulemusnäitajad Haiguskoormuse muutus (1) 0,72 2,21 Muutus platseebo suhtes 67%∗∗∗ Gadoliiniumiga esiletulevate kahjustuste keskmine arv 0,38 1,18 108. nädalal Muutus platseebo suhtes (CI ) -0,80 (-1,20; -0,39)∗∗∗∗ Eraldiseisvate aktiivsete kahjustuste arv skaneeringu kohta Muutus platseebo suhtes (CI ) 69% (59%; 77%)∗∗∗∗ ∗ ∗ ∗ ∗ p < 0,0001 ∗∗∗ p < 0,001 ∗∗ p < 0,01 ∗ p < 0,05 võrreldes platseeboga (1) haiguskoormus: kahjustuse (T2- ja T1-hüpointensiivne) kogumaht milliliitrites Efektiivsus haiguse suure aktiivsusega patsientidel: Haiguse suure aktiivsusega patsientide alarühmas (n = 127) uuringus TEMSO täheldati samalaadset ravitoimet ägenemiste ja 3-kuulise puude püsiva progresseerumise suhtes. Haiguse suur aktiivsus oli uuringudisaini tõttu määratletud kui 2 või enam ägenemist ühe aasta jooksul koos ühe või enama

gadoliiniumiga esiletuleva kahjustusega aju MRT-uuringus. Uuringus TOWER sarnast alarühmaanalüüsi ei tehtud, sest MRT-uuringu tulemusi ei registreeritud. Puuduvad andmed patsientide kohta, kes ei saavutanud ravivastust täiemahulisele adekvaatsele ravikuurile beetainterferooniga (tavaliselt vähemalt 1-aastane ravi), kellel oli vähemalt 1 ägenemine ravi foonil eelneval aastal ja vähemalt 9 T2-hüperintensiivset kahjustust aju MRT-uuringus või vähemalt 1 gadoliiniumiga esiletulev kahjustus ning patsientide kohta, kelle ägenemiste sagedus eelneval aastal püsis sama või suurenes, võrreldes 2 varasema aastaga.

TOPIC oli topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles hinnati teriflunomiidi 7 mg ja 14 mg annuseid, mida manustati üks kord ööpäevas esimese kliinilise demüeliniseerumisjuhuga patsientidele (keskmine vanus 32,1 aastat) kuni 108 nädala jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli aeg teise kliinilise episoodi tekkeni (ägenemine). Kokku 618 patsienti randomiseeriti saama ravi teriflunomiidiga annuses 7 mg (n = 205) või 14 mg (n = 216) või platseebot (n = 197). Teise kliinilise episoodi risk 2 aasta vältel oli platseeborühmas 35,9% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 24,0% (riskitiheduste suhe: 0,57; 95% usaldusvahemik: 0,38...0,87, p = 0,0087). Uuringu TOPIC tulemused kinnitasid teriflunomiidi efektiivsust ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi ravis (sh varajane ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos koos demüeliniseerumise esimeste kliiniliste nähtude ja MRT-uuringul tuvastatud kahjustuste levikuga ajas ja ruumis).

Teriflunomiidi efektiivsust võrreldi subkutaanselt manustatava beeta-1a-interferooniga (soovitatavas annuses 44 μg kolm korda nädalas) 324 randomiseeritud patsiendil uuringus (TENERE) minimaalse ravikestusega 48 nädalat (maksimaalselt 114 nädalat). Esmane tulemusnäitaja oli ravi ebaõnnestumise risk (kinnitust leidnud ägenemine või ravi püsiv katkestamine, sõltuvalt sellest, kumb enne juhtus). Teriflunomiidi 14 mg rühmas katkestas ravi püsivalt 22 patsienti 111-st (19,8%) järgnevatel põhjustel: kõrvalnähud (10,8%), efektiivsuse puudumine (3,6%), muu põhjus (4,5%) või järelkontrollist kõrvalejäämine (0,9%). Subkutaanse beeta-1a-interferooni rühmas katkestas ravi püsivalt 30 patsienti 104-st (28,8%) järgmistel põhjustel: kõrvalnähud (21,2%), efektiivsuse puudumine (1,9%), muu põhjus (4,8%) või kõrvalekalded protokolli järgimisel (1%). Teriflunomiid annuses 14 mg ööpäevas ei olnud beeta-1a-interferoonist esmase tulemusnäitaja osas parem: Kaplani-Meieri meetodil hinnatud ebaõnnestunud raviga patsientide osakaal 96. nädalal oli teriflunomiidi 14 mg rühmas hinnanguliselt 41,1% ja beeta-1a-interferooni rühmas 44,4% (p = 0,595).

Lapsed

Lapsed ja noorukid (vanuses 10…17 aastat) Uuring EFC11759/TERIKIDS oli rahvusvaheline topeltpime platseebokontrolliga uuring ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga 10…17-aastastel lastel, milles hinnati teriflunomiidi, manustatuna üks kord ööpäevas (kohandatud annuses, et saavutada võrdne süsteemne saadavus kui täiskasvanutel annusega 14 mg) kuni 96 nädala jooksul, millele järgnes avatud jätku-uuring. Kõigil patsientidel oli enne uuringut olnud vähemalt üks ägenemine 1 aasta jooksul või vähemalt kaks ägenemist 2 uuringule eelneva aasta jooksul. Neuroloogilised hindamised viidi läbi sõeluuringul ja iga 24 nädala järel kuni lõpetamiseni ning plaanivälistel visiitidel ägenemise kahtluse korral. Patsiendid, kellel tekkis kliiniline ägenemine või suur aktiivsus MRT-uuringul, st vähemalt 5 uut või suurenevat T2-kahjustuskollet kahel järjestikusel skaneerimisel, viidi aktiivravi tagamiseks enne 96. nädalat üle avatud jätku-uuringusse. Esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese kliinilise ägenemiseni pärast randomiseerimist. Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni või suure aktiivsuseni MRT-uuringus, ükskõik kumb tekkis esimesena, oli eelnevalt määratletud tundlikkuse analüüsina, sest hõlmas nii kliinilisi kui ka MRT-uuringu tingimusi avatud faasile üleminekuks. Kokku randomiseeriti 166 patsienti suhtega 2 : 1 saama ravi teriflunomiidiga (n = 109) või platseebot (n = 57). Uuringusse kaasamisel oli uuringupatsientide EDSS-skoor ≤ 5,5, keskmine vanus 14,6 aastat, keskmine kehakaal 58,1 kg ja haiguse keskmine kestus alates diagnoosimisest 1,4 aastat ning MRT-uuringus gadoliiniumiga esiletulevate T1-kahjustuskollete arvu keskmine lähteväärtus 3,9. Kõigil patsientidel oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos EDSS-skoori lähteväärtuse mediaaniga 1,5. Keskmine raviaeg platseeboga oli 362 päeva ja teriflunomiidiga 488 päeva. Üleminek topeltpimeperioodilt avatud ravile suure aktiivsuse tõttu MRT-uuringus oli oodatust sagedasem ning

platseeborühmas oli sagedasem ja varajasem kui teriflunomiidirühmas (26% platseebo, 13% teriflunomiid).

Teriflunomiid vähendas kliinilise ägenemise riski 34% võrreldes platseeboga, saavutamata statistilist olulisust (p = 0,29; tabel 2). Eelnevalt määratletud tundlikkuse analüüsis saavutas teriflunomiid kliinilise ägenemise või MRT-uuringus suure aktiivsuse riski liitnäitaja statistiliselt olulise vähenemise 43% võrreldes platseeboga (p = 0,04; tabel 2).

Teriflunomiid vähendas oluliselt uute ja suurenevate T2-kahjustuskollete arvu, 55% skaneeringu kohta (p = 0,0006; tagasivaatavas analüüsis ka T2 arvu lähteväärtusega korrigeerituna: 34%, p = 0,0446) ja gadoliiniumiga esiletulevate T1-kahjustuskollete arvu skaneeringu kohta 75% (p < 0,0001; tabel 2).

Tabel 2. Uuringu EFC11759/TERIKIDS kliinilised ja MRT-uuringu tulemused EFC11759 ITT populatsioon Teriflunomiid Platseebo Kliinilised tulemusnäitajad Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni, kinnitatud ägenemise tõenäosus (95%CI) 96. nädalal 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68) Kinnitatud ägenemise tõenäosus (95%CI) 48. nädalal 0,30 (0,21; 0,39) 0,39 (0,30; 0,52) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11)^ Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni või suur aktiivsus MRT-uuringus Kinnitatud ägenemise või MRT-uuringus suure aktiivsuse tõenäosus (95%CI) 96. nädalal 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82) Kinnitatud ägenemise või MRT-uuringus suure aktiivsuse tõenäosus (95%CI) 48. nädalal 0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)* MRT põhitulemusnäitajad Uute või suurenenud T2-kahjustuskollete kohandatud arv, Hinnang (95% CI) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50) Hinnang (95% CI), tagasivaatavas analüüsis kohandatud ka T2 arvu lähteväärtusega 3,57 (1,97; 6,46) 5,37 (2,84; 10,16) Suhteline risk (95% CI) 0,45 (0,29; 0,71)∗∗ Suhteline risk (95% CI), tagasivaatavas analüüsis kohandatud ka T2 arvu lähteväärtusega 0,67 (0,45; 0,99)* Gadoliiniumiga esiletulevate T1-kahjustuskollete kohandatud arv, hinnang (95% CI) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70) Suhteline risk (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51)*** ^p ≥ 0,05 võrreldes platseeboga, ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,001, ∗∗∗ p < 0,0001 Tõenäosus hinnatuna Kaplani-Meieri meetodil ja uuringuravi lõppes 96. nädalal. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada teriflunomiidi sisaldavate ravimitega läbi viidud uuringute tulemusi lastel alates sünnist kuni alla 10 aasta vanuseni hulgiskleroosi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast teriflunomiidi korduvat suukaudset annustamist on maksimaalsete plasmakontsentratsioonide saavutamise aja mediaan vahemikus 1…4 tundi pärast manustamist; biosaadavus on suur (ligikaudu 100%). Toit ei oma teriflunomiidi farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide andmetega teostatud populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal arvutatud keskmiste ennustatavate farmakokineetiliste parameetrite järgi saavutatakse tasakaalukontsentratsioon aeglaselt (st 95% tasakaalukontsentratsioonist

saavutatakse ligikaudu 100 päevaga (3,5 kuud)) ja hinnanguline AUC akumulatsiooni suhe on ligikaudu 34-kordne.

Jaotumine

Teriflunomiid seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99%), tõenäoliselt albumiiniga, ja jaotub peamiselt vereplasmas. Jaotusruumala pärast ühekordset intravenoosset (i.v.) manustamist on 11 l. See on siiski tõenäoliselt alahinnatud väärtus, sest rottidel täheldati ulatuslikku jaotumist elundites.

Biotransformatsioon

Teriflunomiid metaboliseerub mõõdukalt ja on ainus vereplasmas tuvastatav komponent. Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon. Sekundaarsed rajad hõlmavad oksüdeerumist, N-atsetüleerumist ja konjugatsiooni sulfaadiga.

Eritumine

Teriflunomiid eritub seedetraktist peamiselt sapi kaudu muutumatu toimeainena ja kõige tõenäolisemalt otsese sekretsiooni teel. Teriflunomiid on väljavoolutransporteri BCRP substraat, mis võib olla kaasatud otsesesse sekretsiooni. 21 päeva jooksul eritub kokku 60,1% manustatud annusest roojaga (37,5%) ja uriiniga (22,6%). Pärast kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri kolestüramiiniga eritus täiendavalt 23,1% (peamiselt roojaga). Teriflunomiidi tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide populatsiooni farmakokineetika mudelit kasutades tehtud farmakokineetiliste parameetrite individuaalsete ennustuste põhjal oli t mediaan pärast korduvaid 14 mg annuseid ligikaudu 19 päeva. Pärast ühekordset intravenoosset manustamist oli teriflunomiidi kogukliirens 30,5 ml/h. Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur kolestüramiini ja aktiivsöega Teriflunomiidi eliminatsiooni vereringest saab kiirendada kolestüramiini või aktiivsöe manustamisega, eeldatavalt tagasiimendumisprotsesside häirimise teel soolestiku tasandil. 11-päevase teriflunomiidi kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (kas 8 g kolestüramiiniga kolm korda ööpäevas, 4 g kolestüramiiniga kolm korda ööpäevas või 50 g aktiivsöega kaks korda ööpäevas pärast teriflunomiidiga ravi lõpetamist) ajal mõõdetud teriflunomiidi kontsentratsioonid on näidanud, et need skeemid olid teriflunomiidi elimineerimise kiirendamisel efektiivsed, vähendades teriflunomiidi kontsentratsioone vereplasmas enam kui 98% võrra; kolestüramiin vähendas kontsentratsioone aktiivsöest kiiremini. Pärast ravi katkestamist teriflunomiidiga ja 8 g kolestüramiini manustamist kolm korda ööpäevas väheneb teriflunomiidi kontsentratsioon vereplasmas 1. päeva lõpuks 52%, 3. päeva lõpuks 91%, 7. päeva lõpuks 99,2% ja 11. päeva lõpuks 99,9%. Valik 3 eliminatsiooniprotseduuri vahel peab lähtuma patsiendi ravimtaluvusest. Kui patsient ei talu hästi 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas, võib kasutada 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas. Alternatiivselt võib kasutada ka aktiivsütt (kui teriflunomiidi plasmakontsentratsiooni ei ole vaja vähendada kiiresti, ei pea 11 päeva olema järjestikused). Lineaarsus/mittelineaarsus Süsteemne ekspositsioon suureneb pärast teriflunomiidi suukaudset manustamist annuses 7 mg kuni 14 mg annusega proportsionaalsel viisil.

Patsientide erirühmade omadused

Sugu ja eakad Tervetel patsientidel ja hulgiskleroosiga patsientidel tuvastati populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal mitu varieeruvust põhjustavat tegurit: vanus, kehakaal, sugu, rass ning albumiini ja bilirubiini sisaldused. Nende tegurite mõju on siiski piiratud (≤ 31%).

Maksakahjustus Kerge ja mõõdukas maksakahjustus ei omanud mõju teriflunomiidi farmakokineetikale. Seetõttu ei ole annuse kohandamist kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel oodata. Teriflunomiid on siiski vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Neerukahjustus Raske neerukahjustus ei omanud mõju teriflunomiidi farmakokineetikale. Seetõttu ei ole annuse kohandamist kerge, mõõduka ega raske neerukahjustusega patsientidel oodata.

Lapsed Lastel kehakaaluga > 40 kg, keda raviti annusega 14 mg üks kord ööpäevas, oli tasakaalukontsentratsioon samas vahemikus kui täiskasvanutel, keda raviti sama annustamisskeemiga. Lastel kehakaaluga ≤ 40 kg viis ravi annusega 7 mg üks kord ööpäevas (piiratud kliiniliste andmete ja simulatsioonide põhjal) sama tasakaalukontsentratsiooni vahemikuni, mis saavutati täiskasvanud patsientide ravimisel annusega 14 mg üks kord ööpäevas. Täheldatud minimaalsed manustamiseelsed tasakaalukontsentratsioonid olid indiviiditi väga erinevad, nagu täheldati hulgiskleroosiga täiskasvanud patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus Teriflunomiidi korduv suukaudne manustamine hiirtele, rottidele ja koertele vastavalt kuni 3, 6 ja 12 kuu jooksul näitas, et peamised toksilisuse sihtmärgid olid luuüdi, lümfisüsteemi elundid, suuõõs/seedetrakt, reproduktiivsüsteemi elundid ja pankreas. Leiti ka tõendeid oksüdatiivsest mõjust erütrotsüütidele. Aneemia, trombotsüütide arvu vähenemine ja toimed immuunsüsteemile, sh leukopeenia, lümfopeenia ja sekundaarsed infektsioonid olid seotud toimetega luuüdile ja/või lümfisüsteemi elunditele. Enamik mõjudest peegeldavad ühendi peamist toimemehhanismi (rakkude jagunemise pärssimine). Loomad on teriflunomiidi farmakoloogilisele toimele ja seetõttu ka toksilisusele tundlikumad kui inimesed. Seetõttu leiti loomadel toksilisi toimeid annusetasemetel, mis olid võrdsed inimeste terapeutiliste ekspositsioonidega või alla selle.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus Teriflunomiid ei olnud in vitro mutageenne ega in vivo klastogeenne. In vitro täheldatud klastogeensust peeti DHO-DH inhibitsiooni farmakoloogiast tuleneva nukleotiidide tasakaalu kõrvalekaldega seotud kaudseks toimeks. Kõrvalmetaboliit TFMA (4-trifluorometüülaniliin) põhjustas mutageensust ja klastogeensust in vitro, kuid mitte in vivo. Rottidel ja hiirtel ei täheldatud tõendeid kartsinogeensusest.

Reproduktsioonitoksilisus Toimeid rottide fertiilsusele ei täheldatud, hoolimata teriflunomiidi negatiivsetest toimetest isasloomade suguelunditele, sh spermatosoidide arvu vähenemine. Isaste rottide, kellele manustati enne ravimata emasrottidega paaritumist teriflunomiidi, järglastel ei täheldatud väliseid väärarendeid. Teriflunomiid oli rottidel ja küülikutel inimese terapeutilisse vahemikku jäävate annuste juures embrüotoksiline ja teratogeenne. Kõrvaltoimeid järglastel täheldati ka siis, kui teriflunomiidi manustati tiinetele rottidele gestatsiooni ja laktatsiooni ajal. Mehe poolt vahendatud teriflunomiidiga ravi embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse väikseks. Naise plasmaekspositsioon ravitud patsiendi sperma kaudu on eeldatavasti 100 korda väiksem kui plasmaekspositsioon pärast 14 mg teriflunomiidi suukaudset manustamist. Juveniilne toksilisus Juveniilsetel rottidel, kellele manustati teriflunomiidi suukaudselt 7 nädala jooksul alates võõrutamisest kuni suguküpsuseni, ei avaldunud kõrvaltoimeid kasvule, füüsilisele ega neuroloogilisele arengule, õppimisele ja mälule, lokomotoorsele aktiivsusele, seksuaalsele arengule ega viljakusele. Kõrvaltoimed olid aneemia, lümfide reaktsioonivõime vähenemine, annusest sõltuvalt vähenenud T-rakkudest sõltuv antikehade reaktsioon ning IgM ja IgG kontsentratsioonide oluline vähenemine, mis ühtisid täiskasvanud rottide korduvtoksilisuse uuringute tähelepanekutega. Noortel rottidel täheldatud B-rakkude suurenemist täiskasvanud rottidel siiski ei täheldatud. Selle erinevuse olulisus ei ole teada, kuid näidati täielikku pöörduvust, nagu ka enamiku teiste leidude puhul.

Loomade suure tundlikkuse tõttu teriflunomiidi suhtes olid noorte rottide ekspositsioonid väiksemad kui lastel ja noorukitel maksimaalse inimesele soovitatud annuse korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: laktoosmonohüdraat maisitärklis naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) hüdroksüpropüültselluloos (E463) mikrokristalliline tselluloos (E460) magneesiumstearaat (E470b) kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate: hüpromelloos 2910 (E464) titaandioksiid (E171) makrogool (E1521) talk (E553b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Alumiinium/alumiinium kuivatusainega blisterpakend: hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium kuivatusainega fooliumblisterpakend – üksikannuselised blisterpakendid on saadaval kartongkarpides, mis sisaldavad 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 84 x 1 või 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blistrites. Alumiinium/alumiinium kuivatusainega fooliumblisterpakend – blisterpakendid on saadaval kartongkarpides, mis sisaldavad 10, 14, 28, 84 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praha 4 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1201125

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.05.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026