Näidustus: Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i ravi täiskasvanutel ja lastel alates 10 aasta vanusest.

õhukese polümeerikattega tablett (14mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Teriflunomide Teva 14 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Teriflunomide Teva ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Teriflunomide Teva Teriflunomide Teva sisaldab toimeainena teriflunomiidi, mis on immunomoduleeriv aine ja kohandab immuunsüsteemi, et piirata selle rünnakut närvisüsteemile.

Milleks Teriflunomide Teva’t kasutatakse Teriflunomide Teva’t kasutatakse ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi (sclerosis multiplex) raviks täiskasvanutel ja lastel ning noorukitel (10-aastased ja vanemad).

Mis on hulgiskleroos Hulgiskleroos on kesknärvisüsteemi kahjustav pikaajaline haigus. Kesknärvisüsteem koosneb peaajust ja seljaajust. Hulgiskleroosi korral hävitab põletik kesknärvisüsteemis närvide ümber oleva kaitseümbrise (müeliinkesta). Müeliini kadu nimetatakse demüelinisatsiooniks. See takistab närvide õiget toimimist. Ägenemistega kulgeva hulgiskleroosi vormiga inimestel on korduvalt kehaliste sümptomite hootisi ägenemisi (relapsid) närvide talitlushäire tõttu. Need sümptomid on patsienditi erinevad, kuid hõlmavad tavaliselt järgmist:

• kõndimisraskused;
• nägemishäired;
• tasakaaluhäired.

Sümptomid võivad pärast ägenemise lõppu täielikult kaduda, kuid aja möödudes võivad mõned probleemid jääda püsima ka ägenemiste vahel. See võib põhjustada kehalise puude, mis võib segada teie igapäevaseid toiminguid.

Kuidas Teriflunomide Teva toimib Teriflunomide Teva aitab kaitsta närvisüsteemi immuunsüsteemi rünnakute eest, piirates mõnede vere valgeliblede (lümfotsüütide) hulga suurenemist. See piirab põletikku, mis põhjustab närvikahjustust hulgiskleroosi korral.

2. Mida on vaja teada enne Teriflunomide Teva võtmist

Teriflunomide Teva’t ei tohi kasutada

• kui olete teriflunomiidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on kunagi tekkinud tõsine nahalööve või naha koorumine, villid ja/või haavandid suus pärast teriflunomiidi või leflunomiidi võtmist;
• kui teil on raske maksahaigus;
• kui te olete rase, arvate, et võite olla rase, või imetate;
• kui teil on immuunsüsteemi mõjutav tõsine haigus, nt omandatud immuunpuudulikkuse sündroom (AIDS);
• kui teil on tõsiseid probleeme luuüdiga või teie veres on väike vere puna- või valgeliblede arv või trombotsüütide vähenenud arv;
• kui teil on tõsine infektsioon;
• kui teil on raske neeruhaigus, mis vajab dialüüsi;
• kui teie vere valgusisaldus on oluliselt vähenenud (hüpoproteineemia).

Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Teriflunomide Teva võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on maksahaigus ja/või te tarbite alkoholi suurtes kogustes. Teie arst määrab teile vereanalüüsid enne ravi ja ravi ajal, et kontrollida, kui hästi teie maks toimib. Kui teie analüüsitulemused viitavad maksaprobleemile, võib arst peatada teie ravi Teriflunomide Teva’ga. Palun lugege lõiku 4;
• kui teil on kõrge vererõhk (hüpertensioon), sõltumata sellest, kas te ravite seda või mitte. Teriflunomide Teva võib põhjustada vererõhu tõusu. Teie arst kontrollib teie vererõhku enne ravi algust ja seejärel regulaarselt. Palun lugege lõiku 4;
• kui teil on infektsioon. Enne, kui te hakkate võtma Teriflunomide Teva’t, teeb teie arst kindlaks, et teie veres on piisavalt valgeliblesid ja vereliistakuid. Teriflunomide Teva põhjustab vere valgeliblede arvu vähenemist ja see võib mõjutada teie võimet võidelda infektsioonidega. Teie arst võib määrata vereanalüüsid, et kontrollida teie vere valgeliblede sisaldust, kui te arvate, et teil on infektsioon. Teriflunomiidiga ravi ajal võivad tekkida herpesviirusnakkused, sealhulgas suu limaskesta herpes või herpes zoster (vöötohatis). Mõnel juhul on esinenud tõsiseid tüsistusi. Te peate viivitamatult teavitama oma arsti, kui te kahtlustate, et teil on herpesviirusnakkuse sümptomid. Palun lugege lõiku 4;
• kui teil on rasked nahareaktsioonid;
• kui teil on hingamisteede sümptomid;
• kui teil on nõrkus, tuimus ja valu kätes ning jalgades;
• kui teid on plaanis vaktsineerida;
• kui te saate samaaegset ravi leflunomiidi ja Teriflunomide Teva’ga;
• kui te lähete üle ravile või ravilt Teriflunomide Teva’ga;
• kui teil plaanitakse spetsiifilist vereanalüüsi (kaltsiumisisalduse määramine verest). Analüüs võib ekslikult näidata tegelikust väiksemat kaltsiumisisaldust veres.

Rääkige oma arsti või apteekriga:

• kui teil tekivad Teriflunomide Teva’ga ravi ajal nahahaavandid või haavad paranevad aeglaselt.
• kui teil on tulemas või on hiljuti olnud suurem operatsioon või kui teil on pärast operatsiooni haav, mis ei ole veel paranenud, kuna Teriflunomide Teva võib aeglustada haavade paranemist.

Hingamisteede reaktsioonid Teatage oma arstile, kui teil on seletamatu köha ja hingeldus (õhupuudus). Teie arst võib teha täiendavaid uuringuid.

Lapsed ja noorukid Teriflunomide Teva ei ole ette nähtud lastele vanuses alla 10 aasta, sest ravimit ei ole uuritud selles hulgiskleroosi patsientide vanuserühmas.

Eelnevalt loetletud hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka laste kohta. Laste ja nende hooldajate jaoks on oluline järgnev teave:

• teriflunomiidiga ravitud patsientidel on täheldatud kõhunäärmepõletikku. Kõhunäärmepõletiku kahtluse korral võib teie lapse raviarst lapsel läbi viia vere laboratoorsed uuringud.

Muud ravimid ja Teriflunomide Teva Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Kindlasti öelge oma arstile või apteekrile, kui võtate mis tahes ravimit järgnevalt loetletutest:

• leflunomiidi, metotreksaati või muid immuunsüsteemi mõjutavaid ravimeid (kutsutakse tihti immunosupressantideks või immunomodulaatoriteks);
• rifampitsiini (kasutatakse tuberkuloosi ja teiste infektsioonide raviks);
• karbamasepiini, fenobarbitaali või fenütoiini epilepsia raviks;
• liht-naistepuna (depressioonivastane taimne ravim);
• repagliniidi, pioglitasooni, nategliniidi või rosiglitasooni suhkurtõve vastu;
• daunorubitsiini, doksorubitsiini, paklitakseeli või topotekaani vähi raviks;
• duloksetiini depressiooni, kusepidamatuse või suhkurtõvega kaasneva neeruhaiguse raviks;
• alosetrooni raske kõhulahtisuse raviks;
• teofülliini astma raviks;
• tisanidiini, mis on lihaseid lõõgastav ravim;
• varfariini, mis on vere hüübimist takistav ravim (antikoagulant), et vältida verehüüvete teket;
• suukaudseid rasestumisvastaseid ravimeid (mis sisaldavad etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli);
• tsefakloori, bensüülpenitsilliini (penitsilliin G) või tsiprofloksatsiini infektsioonide raviks;
• indometatsiini, ketoprofeeni valu või põletiku raviks;
• furosemiidi südamehaiguste raviks;
• tsimetidiini maohappesuse vähendamiseks;
• zidovudiini HIV-infektsiooni raviks;
• rosuvastatiini, simvastatiini, atorvastatiini, pravastatiini hüperkolesteroleemia (kõrge kolesteroolisisalduse) raviks;
• sulfasalasiini põletikulise soolehaiguse või reumatoidartriidi raviks;
• kolestüramiini kõrge kolesteroolisisalduse raviks või maksahaigusest põhjustatud sügeluse leevendamiseks;
• aktiveeritud sütt, et vähendada ravimite või teiste ainete imendumist.

Rasedus, imetamine ja fertiilsus Ärge võtke Teriflunomide Teva’t, kui te olete rase või arvate, et võite olla rase. Kui te olete rase või rasestute Teriflunomide Teva võtmise ajal, suureneb oht väärarengutega lapse sünniks. Rasestumisvõimelised naised ei tohi ilma usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutamata seda ravimit kasutada. Kui teie tütrel tekib esimene menstruatsioon ravi ajal Teriflunomide Teva’ga, peate sellest teavitama arsti, kes nõustab spetsialistina rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas ja võimaliku riski osas lootele raseduse korral. Öelge oma arstile, kui kavatsete pärast ravi lõpetamist Teriflunomide Teva’ga rasestuda, sest enne rasestumise üritamist peab olema veendunud, et enamik ravimist on organismist väljunud. Loomulik puhastumine toimeainest võib kesta kuni 2 aastat. Seda aega saab vähendada mõne nädalani, kui võtta teatud ravimeid, mis kiirendavad Teriflunomide Teva väljutamist organismist. Kummalgi juhul tuleb vereanalüüsiga kontrollida, et teie organismist on väljunud piisavalt toimeainet, ja peate saama kinnituse oma raviarstilt, et Teriflunomide Teva sisaldus veres on rasestumiseks piisavalt väike.

Lisateavet laboratoorsete analüüside kohta küsige oma arstilt.

Kui kahtlustate, et olete rasestunud ravi ajal Teriflunomide Teva’ga või kahe aasta jooksul pärast ravi lõpetamist, peate lõpetama Teriflunomide Teva manustamise ja viivitamatult rasedustesti sooritamiseks oma arstiga ühendust võtma. Kui test kinnitab, et olete rase, võib teie arst soovitada

kasutada teatud ravimeid Teriflunomide Teva kiireks ja piisavaks väljutamiseks organismist, sest see võib vähendada ohtu teie lapsele.

Raseduse vältimine Teriflunomide Teva ravi ajal ja pärast seda peate kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Teriflunomiid jääb teie verre pikaks ajaks pärast ravimi võtmise lõpetamist. Jätkake efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist ka pärast ravi lõpetamist.

• Tehke seda niikaua, kuni Teriflunomide Teva sisaldus veres on piisavalt väike – seda kontrollib teie arst.
• Arutage oma arstiga, milline rasestumisvastane vahend sobib teile kõige paremini, ja mida teha, kui tekib vajadus rasestumisvastast vahendit vahetada.

Ärge võtke Teriflunomide Teva’t imetamise ajal, sest teriflunomiid eritub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Teriflunomide Teva võib põhjustada pearinglust, mis võib halvendada keskendumis- ja reaktsioonivõimet. Kui teil tekib see kõrvaltoime, ärge juhtige autot ega kasutage masinaid.

Teriflunomide Teva sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Teriflunomide Teva’t võtta

Ravi Teriflunomide Teva’ga peab toimuma hulgiskleroosi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Täiskasvanud Soovitatav annus on üks 14 mg tablett ööpäevas.

Lapsed ja noorukid (10-aastased ja vanemad) Annus sõltub kehakaalust:

• lastel kehakaaluga üle 40 kg: üks 14 mg tablett ööpäevas;
• lastel kehakaaluga 40 kg ja vähem: üks 7 mg tablett ööpäevas (Teriflunomide Teva on saadaval ainult 14 mg õhukese polümeerikattega tablettidena, seetõttu peab arst neile patsientidele määrama teise teriflunomiidi sisaldava ravimi).

Lastel ja noorukitel, kes saavutavad stabiilse kehakaalu üle 40 kg, juhendab raviarst üleviimist annusele üks 14 mg tablett ööpäevas.

Manustamisviis ja -tee Teriflunomide Teva on suukaudseks manustamiseks. Teriflunomide Teva’t võetakse iga päev ühe ööpäevase annusena mis tahes kellaajal. Tablett tuleb alla neelata tervelt vähese koguse veega. Teriflunomide Teva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui te võtate Teriflunomide Teva’t rohkem, kui ette nähtud Kui olete võtnud liiga palju Teriflunomide Teva’t, võtke kohe ühendust oma arstiga. Teil võivad tekkida kõrvaltoimed, mis on sarnased lõigus 4 kirjeldatutega.

Kui te unustate Teriflunomide Teva’t võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Võtke järgmine tablett plaanitud ajal.

Kui te lõpetate Teriflunomide Teva võtmise Ärge lõpetage Teriflunomide Teva võtmist ega muutke annust enne oma arstiga eelnevalt konsulteerimata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. See ravim võib põhjustada järgmisi kõrvaltoimeid.

Tõsised kõrvaltoimed Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised või muutuda tõsiseks. Kui teil tekib mõni neist, pöörduge kohe oma arsti poole.

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

• kõhunäärmepõletik, mille sümptomid võivad muuhulgas olla valu kõhupiirkonnas, iiveldus või oksendamine (esinemissagedus lastel on sage ja täiskasvanutel aeg-ajalt).

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st)

• allergilised reaktsioonid, mille sümptomid võivad olla lööve, nõgestõbi, huulte, keele või näo turse või ootamatu hingamisraskus;
• tõsised nahareaktsioonid, mille sümptomid võivad olla nahalööve, villid, palavik või haavandid suus;
• tõsised infektsioonid või sepsis (potentsiaalselt eluohtlik infektsioon), mille sümptomid võivad olla kõrge palavik, värisemine, külmavärinad, vähenenud uriinieritus või segasus;
• kopsupõletik, mille sümptomid võivad olla hingeldus või püsiv köha.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal)

• tõsine maksahaigus, mille sümptomid võivad olla naha või silmavalgete muutumine kollakaks, uriini muutumine tavapärasest tumedamaks, seletamatu iiveldus ja oksendamine või kõhuvalu.

Muud kõrvaltoimed võivad tekkida järgmiste esinemissagedustega: Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• peavalu;
• kõhulahtisus, iiveldus;
• ALAT-i aktiivsuse suurenemine (teatud maksaensüümide sisalduse suurenemine) vereanalüüsis;
• juuste hõrenemine.

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

• gripp, ülemiste hingamisteede infektsioon, kuseteede infektsioon, bronhiit, sinusiit, kurguvalu ja ebamugavustunne neelamisel, tsüstiit, viiruslik gastroenteriit, hambainfektsioon, larüngiit, jala seeninfektsioon;
• herpesviirusnakkused, sealhulgas suu limaskesta herpes ja herpes zoster (vöötohatis), mille sümptomiteks on villid, põletus, sügelus, naha tuimus või valu, tavaliselt ülakeha või näo ühel küljel, ning muud sümptomid, nagu palavik ja nõrkus;
• laboratoorsed näitajad: täheldatud on vere punaliblede arvu vähenemist (aneemia), maksatalitluse laboratoorsete näitajate ja vere valgeliblede muutusi (vt lõik 2) ning samuti lihasensüümi (kreatiini fosfokinaas) sisalduse suurenemist;
• kerged allergilised reaktsioonid;
• ärevuse tunne;

• surisemis- või torkimistunne, nõrkustunne, tuimus, torkiv tunne või valu alaseljas või jalas (ishias); käte ja sõrmede tuimus, põletustunne, torkiv tunne või valu (karpaalkanali sündroom);
• südamelöökide tunnetamine;
• vererõhu tõus;
• oksendamine, hambavalu, valu ülakõhus;
• lööve, akne;
• kõõluste, liigeste, luude või lihaste valu (lihaste ja luustiku valu);
• tavalisest sagedam urineerimisvajadus;
• vererohked menstruatsioonid;
• valu;
• jõuetus või nõrkustunne (asteenia);
• kehakaalu langus.

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st)

• vereliistakute arvu vähenemine (kerge trombotsütopeenia);
• suurenenud tundlikkus, eriti nahal; pistev või tuikav valu mööda üht või enamat närvi; probleemid käte või jalgade närvidega (perifeerne neuropaatia);
• küünte kahjustused, rasked nahareaktsioonid;
• traumajärgne valu;
• psoriaas;
• suu limaskesta / huulte põletik;
• rasvade (lipiidide) sisalduse kõrvalekalded veres;
• jämesoole põletik (koliit).

Harv (võib tekkida kuni 1 inimesel 1000-st)

• maksapõletik või -kahjustus.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal)

• kõrge vererõhk kopsuarteris.

Lapsed (10-aastased ja vanemad) ja noorukid Eelnevalt loetletud kõrvaltoimed kehtivad ka laste ja noorukite kohta. Laste, noorukite ja nende hooldajate jaoks on oluline järgnev lisateave.

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• kõhunäärmepõletik.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Teriflunomide Teva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Teriflunomide Teva sisaldab

• Toimeaine on teriflunomiid. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14 mg teriflunomiidi.
• Teised koostisosad on laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos (E460), maisitärklis, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A), hüdroksüpropüültselluloos (E463), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), naatriumstearüülfumaraat, hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), talk (E553b), makrogool (E1521), indigokarmiin alumiiniumlakk (E132).

Kuidas Teriflunomide Teva välja näeb ja pakendi sisu Teriflunomide Teva on sinised ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga ligikaudu 6,6 mm ja paksusega 4,1 mm. Tableti ühel küljel on pimetrükk „TV“ ja teisel küljel on „Y12“.

Teriflunomide Teva on saadaval:

• OPA/alumiinium/PVC-alumiinium blisterpakendites, mis sisaldavad 10, 14, 28, 30 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti, või
• OPA/alumiinium/PVC-alumiinium perforeeritud üksikannuse blisterpakendites, mis sisaldavad 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1 või 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

Tootja Teva Operations Poland Sp. z o.o., Mogilska 80 Str., 31-546, Krakow, Poola

Balkanpharma-Dupnitsa AD, 3 Samokovsko Shosse Str., 2600 Dupnitsa, Bulgaria Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Teva Eesti esindus UAB Teva Baltics Eesti filiaal Hallivanamehe 4 11317 Tallinn Tel: +372 6610 801

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2026.

Muud teabeallikad Viimane kinnitatud teave selle ravimi kohta on kättesaadav, kui skaneerida nutitelefoniga/seadmega QR-koodi, mis on lisatud pakendi infolehele. Sama teave on kättesaadav ka järgmisel veebiaadressil: www.ravimiamet.ee. <QR-kood>

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teriflunomide Teva, 14 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14 mg teriflunomiidi.

INN. Teriflunomidum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 72,25 mg laktoosmonohüdraati (vastab 68,64 mg laktoosile). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Sinised ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga ligikaudu 6,6 mm ja paksusega 4,1 mm. Tableti ühel küljel on pimetrükk „TV“ ja teisel küljel on „Y12“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i ravi täiskasvanutel ja lastel alates 10 aasta vanusest (oluline teave populatsioonide kohta, kellel efektiivsus on kindlaks tehtud, vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hulgiskleroosi (sclerosis multiplex) ravis kogenud arst.

Annustamine Täiskasvanud Teriflunomiidi soovitatav annus täiskasvanutel on 14 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed (10-aastased ja vanemad) Lastel (10-aastased ja vanemad) sõltub soovitatav annus kehakaalust:

• lastel kehakaaluga > 40 kg: 14 mg üks kord ööpäevas;
• lastel kehakaaluga ≤ 40 kg: 7 mg üks kord ööpäevas.

Teriflunomide Teva 14 mg tabletid ei sobi lastele kehakaaluga ≤ 40 kg. Saadaval on teised, väiksema tugevusega teriflunomiidi sisaldavad ravimpreparaadid (7 mg õhukese polümeerikattega tabletid).

Lapsed, kes saavutavad stabiilse kehakaalu üle 40 kg, tuleb üle viia annusele 14 mg üks kord ööpäevas.

Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Patsientide erirühmad

Eakad Teriflunomide Teva’t tuleb kasutada ettevaatusega 65-aastastel ja vanematel patsientidel, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on ebapiisavad.

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei saa dialüüsravi. Dialüüsravi saavaid raske neerukahjustusega patsiente ei ole uuritud. Teriflunomiid on sellele patsiendirühmale vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Teriflunomiid on raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed (vanuses vähem kui 10 aastat) Teriflunomiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 10 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb neelata alla tervelt koos vähese koguse veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Child’i-Pugh’ klass C).

Rasedad või rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast seda niikaua, kui teriflunomiidi sisaldus vereplasmas on üle 0,02 mg/l (vt lõik 4.6). Rasedus tuleb enne ravi algust välistada (vt lõik 4.6).

Imetavad naised (vt lõik 4.6). Raske immuunpuudulikkusega, nt omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) patsiendid.

Oluliselt kahjustatud luuüdifunktsiooniga või olulise aneemia, leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsiendid.

Raske aktiivse infektsiooniga patsiendid kuni paranemiseni (vt lõik 4.4).

Dialüüsravi saavad raske neerukahjustusega patsiendid, sest kliiniline kogemus selle patsiendirühmaga on ebapiisav.

Raske hüpoproteineemiaga patsiendid, nt nefrootilise sündroomi puhul.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgimine

Enne ravi Enne ravi alustamist teriflunomiidiga tuleb hinnata järgmist:

• vererõhk;

• alaniini aminotransferaasi / seerumi glutamaat-püruvaadi transaminaasi (ALAT/SGPT) aktiivsus;
• täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga.

Ravi ajal Teriflunomiidi ravi ajal tuleb jälgida järgmist:

• vererõhk o kontrollida regulaarselt;
• alaniini aminotransferaasi / seerumi glutamaat-püruvaadi transaminaasi (ALAT/SGPT) aktiivsus o maksaensüümide aktiivsust peab kontrollima vähemalt iga 4 nädala järel esimesel 6 ravikuul ja seejärel regulaarselt; o täiendavat jälgimist peab kaaluma teriflunomiidi manustamisel eelneva maksakahjustusega patsientidele, manustamisel koos teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega või kui see on näidustatud kliiniliste nähtude ja sümptomite alusel, nt selge põhjuseta iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, anoreksia, ikterus ja/või tume uriin. Maksaensüümide aktiivsust peab kontrollima iga kahe nädala järel esimesel 6 ravikuul ning seejärel vähemalt iga 8 nädala järel vähemalt 2 aasta vältel pärast ravi alustamist; o ALAT-i (SGPT) aktiivsuse suurenemise korral 2…3 korda üle normväärtuse ülempiiri on vajalik iganädalane jälgimine;
• täielik hemogramm tuleb teha ravi ajal tekkivate kliiniliste nähtude ja sümptomite põhjal (nt infektsioonid).

Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur

Teriflunomiid eritub vereplasmast aeglaselt. Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita kulub keskmiselt 8 kuud, et saavutada kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l, kuid individuaalse varieeruvuse tõttu võib toimeaine eliminatsioon kesta kuni 2 aastat. Kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri saab kasutada mis tahes ajal pärast teriflunomiidi manustamise lõpetamist (protseduuri üksikasjad vt lõigud 4.6 ja 5.2).

Toimed maksale

Teriflunomiidiga ravitavatel patsientidel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8). Suurenemine ilmnes enamasti esimesel 6 ravikuul.

Ravi ajal teriflunomiidiga on täheldatud ravimist tingitud maksakahjustuse juhte, mis mõnikord on olnud eluohtlikud. Enamik ravimist tingitud maksakahjustuse juhtudest tekkisid mõne nädala kuni mõne kuu jooksul pärast ravi alustamist teriflunomiidiga, kuid ravimist tingitud maksakahjustus võib tekkida ka pikaajalisel ravil.

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja ravimist tingitud maksakahjustuse risk teriflunomiidiga seoses on suurem patsientidel, kellel on eelnev maksakahjustus, kes saavad samaaegset ravi teiste hepatotoksiliste ravimitega ja/või tarbivad märkimisväärses koguses alkoholi. Seetõttu peab patsiente maksakahjustuse nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgima.

Maksakahjustuse kahtluse korral tuleb ravi teriflunomiidiga katkestada ja kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Ravi teriflunomiidiga tuleb lõpetada, kui maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 3 korda üle normväärtuse ülempiiri) on leidnud kinnitust. Ravi katkestamisel peab maksatalitluse laboratoorseid näitajaid kontrollima kuni transaminaaside aktiivsuse normaliseerumiseni.

Hüpoproteineemia

Kuna teriflunomiid seondub suurel määral valkudega ja seondumine sõltub albumiini kontsentratsioonist, on vaba teriflunomiidi kontsentratsioonid vereplasmas eeldatavasti suurenenud

hüpoproteineemiaga patsientidel, nt nefrootilise sündroomi korral. Teriflunomiidi ei tohi kasutada raske hüpoproteineemiaga patsientidel.

Vererõhk

Ravi ajal teriflunomiidiga võib vererõhk tõusta (vt lõik 4.8). Vererõhku tuleb kontrollida enne ravi algust teriflunomiidiga ja seejärel perioodiliselt. Enne ravi teriflunomiidiga ja ravi ajal peab kõrgenenud vererõhku asjakohaselt ravima.

Infektsioonid

Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine teriflunomiidiga edasi lükata kuni infektsioonist paranemiseni. Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud teriflunomiidiga seoses tõsiste infektsioonide sagenemist (vt lõik 4.8). Teriflunomiidi kasutamisega seoses on teatatud herpesviirusinfektsioonide, sealhulgas suu limaskesta herpes ja herpes zoster, juhtudest (vt lõik 4.8), millest mõned on olnud tõsised, sealhulgas herpeetiline meningoentsefaliit ja herpese levik. Need võivad tekkida igal ajal ravi ajal. Teriflunomiidi immunomoduleeriva toime tõttu tuleb kaaluda ravi lõpetamist teriflunomiidiga, kui patsiendil tekib mis tahes tõsine infektsioon, ning enne ravi taasalustamist tuleb uuesti hinnata kasu/riski suhet. Pika poolväärtusaja tõttu võib kaaluda eritumise kiirendamist kolestüramiini või aktiivsöega. Teriflunomiidiga ravitavatele patsientidele tuleb anda juhised, et nad teataksid infektsiooni sümptomitest arstile. Aktiivse ägeda või kroonilise infektsiooniga patsiendid ei tohi alustada ravi teriflunomiidiga enne infektsiooni(de)st paranemist. Teriflunomiidi ohutus latentse tuberkuloosinakkusega isikutel ei ole teada, sest kliinilistes uuringutes ei tehtud süstemaatiliselt tuberkuloosi sõeluuringuid. Tuberkuloosi sõeluuringus positiivse tulemuse saanud patsiente tuleb nõuetekohaselt ravida enne ravi algust.

Hingamisteede reaktsioonid

Turuletulekujärgselt on ravi ajal teriflunomiidiga teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse ja pulmonaalse hüpertensiooni juhtudest. Risk võib olla suurem patsientidel, kellel on anamneesis interstitsiaalne kopsuhaigus.

Interstitsiaalne kopsuhaigus võib tekkida igal ajal ravi vältel ning avalduda kliiniliselt erinevalt. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib lõppeda surmaga. Esmaselt tekkivad või süvenevad respiratoorsed sümptomid, nagu püsiv köha ja düspnoe võivad olla ravi katkestamise ja asjakohase täiendava uurimise põhjuseks. Kui on vaja ravimi manustamine katkestada, tuleb kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Hematoloogilised toimed

Täheldati vere valgeliblede arvu keskmist vähenemist vähem kui 15% lähteväärtusest (vt lõik 4.8). Ettevaatusabinõuna peab enne ravi alustamist olema äsja tehtud täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga ning ravi ajal peab täielikku hemogrammi kontrollima, kui see on näidustatud kliiniliste sümptomite ja nähtude (nt infektsioonid) alusel.

Olemasoleva aneemia, leukopeenia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel ning kahjustatud luuüditalitlusega või luuüdi pärssimise ohuga patsientidel on suurem risk hematoloogiliste häirete tekkeks. Selliste toimete tekkimisel tuleb kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt eespool) teriflunomiidi sisalduse vähendamiseks vereplasmas. Raskete hematoloogiliste reaktsioonide, sh pantsütopeenia tekkimisel tuleb ravi teriflunomiidiga ja mis tahes samaaegne müelosupressiivne ravi katkestada ja kaaluda teriflunomiidi kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri.

Nahareaktsioonid

Teriflunomiidiga seoses on teatatud tõsistest nahareaktsiooni juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga, sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Kui täheldatakse naha- ja/või limaskestareaktsioone (haavandiline stomatiit), millega seoses tekib kahtlus raske generaliseerunud nahareaktsiooni (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs – Lyelli sündroom või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon) tekkeks, tuleb ravi teriflunomiidiga ja mis tahes muu võimalikult seotud ravi lõpetada ja viivitamatult alustada kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Sellistel juhtudel ei tohi patsientidele teriflunomiidi enam manustada (vt lõik 4.3).

Teriflunomiidi kasutamise käigus on teatatud psoriaasi (sh pustuloosne psoriaas) esmasest tekkest ja olemasoleva psoriaasi süvenemisest. Kaaluda võib ravi lõpetamist ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri alustamist, arvestades patsiendi haigust ja haiguslugu.

Teriflunomiidiga ravi ajal võivad patsientidel tekkida nahahaavandid ja haavade paranemise häire. Kui kahtlustatakse teriflunomiidiga seotud nahahaavandit, nahahaavandid püsivad hoolimata sobivast ravist või pärast operatsiooni on suur haavade paranemise häire risk, tuleb kaaluda teriflunomiidiga ravi lõpetamist ja ravimi kiirendatud eemldamise protseduuri. Teriflunomiifiga ravi jätkamise otsus peab põhinema kliinilisel hinnangul haava piisavale paranemisele.

Perifeerne neuropaatia

Teriflunomiidi saavatel patsientidel on teatatud perifeerse neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Enamik patsientidest paranes pärast ravi lõpetamist teriflunomiidiga. Lõplik tulemus varieerus siiski suuresti, st mõnel patsiendil neuropaatia taandus ja mõnel patsiendil jäid sümptomid püsima. Kui teriflunomiidiga ravitaval patsiendil diagnoositakse perifeerne neuropaatia, tuleb kaaluda ravi lõpetamist teriflunomiidiga ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri läbiviimist.

Vaktsineerimine

Kaks kliinilist uuringut on näidanud, et vaktsineerimised inaktiveeritud uusantigeeniga (neoantigeen; esmane vaktsineerimine) või meenutusantigeeniga (recall-antigeen; kordusvaktsineerimine) on ravi ajal teriflunomiidiga efektiivsed ja ohutud. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamisega kaasneb infektsioonirisk ning seetõttu peab seda vältima. Immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi

Leflunomiid on teriflunomiidi lähteaine, mistõttu ei soovitata teriflunomiidi ja leflunomiidi koos manustada. Koosmanustamist hulgiskleroosi raviks kasutatavate antineoplastiliste või immunosupressiivsete ravimitega ei ole uuritud. Ohutusuuringutes, kus teriflunomiidi manustati samaaegselt beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga kuni ühe aasta vältel, ei leitud ühtki spetsiifilist ohutusprobleemi, kuid täheldati kõrvaltoimete sagenemist võrreldes teriflunomiidi monoteraapiaga. Nende ravimkombinatsioonide pikaajaline ohutus hulgiskleroosi ravis ei ole kindlaks tehtud.

Üleminek ravile või ravilt teriflunomiidiga

Kliiniliste andmete põhjal teriflunomiidi samaaegse manustamise kohta beetainterferooniga või glatirameeratsetaadiga ei ole vajalik rakendada ooteaega, kui alustatakse ravi teriflunomiidiga pärast beetainterferooni või glatirameeratsetaati või kui alustatakse ravi beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga pärast teriflunomiidi.

Natalizumabi pika poolväärtusaja tõttu võib organismis sisalduda samaaegselt mõlemat ravimit ja avalduda immunoloogilised koostoimed ravi viivitamatul alustamisel teriflunomiidiga kuni 2…3 kuud pärast ravi lõpetamist natalizumabiga. Seetõttu peab ravilt natalizumabiga ravile teriflunomiidiga üle minemisel rakendama ettevaatust.

Fingolimoodi poolväärtusaja põhjal on pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga vajalik 6-nädalane ravivaba periood vereringe puhastumiseks ja 1…2-kuuline periood lümfotsüütide normaalse arvu taastumiseks. Alustades sel perioodil ravi teriflunomiidiga, on tulemuseks fingolimoodiga samaaegne süsteemne saadavus. See võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab olema ettevaatlik.

Pärast korduvat 14 mg annuse manustamist hulgiskleroosi patsientidele oli t mediaan ligikaudu 19 päeva. Kui otsustatakse ravi teriflunomiidiga lõpetada, on 5-kordse poolväärtusaja jooksul (ligikaudu 3,5 kuud, kuid mõnel patsiendil võib see olla pikem) teise ravimiga ravi alustamise tulemuseks teriflunomiidi samaaegne süsteemne ekspositsioon. See võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab olema ettevaatlik. Toime ioniseeritud kaltsiumi sisalduse määramisele

Sõltuvalt kasutatavast ioniseeritud kaltsiumi analüsaatorist (nt vere gaasianalüsaator) võib ioniseeritud kaltsiumi sisalduse mõõtmine ravi ajal leflunomiidi ja/või teriflunomiidiga (leflunomiidi aktiivne metaboliit) anda ebaõigelt väikse tulemuse. Seetõttu tuleb leflunomiidi või teriflunomiidiga ravitavatel patsientidel täheldatud ioniseeritud kaltsiumi sisalduse vähenemise usaldusväärsusesse suhtuda kahtlusega. Kaheldavate mõõtetulemuste korral on soovitatav määrata seerumis albumiiniga seotud kaltsiumi kogusisaldus.

Lapsed

Pankreatiit Kliinilises uuringus lastega on teriflunomiidiga ravitud patsientidel täheldatud pankreatiidijuhte, millest mõned olid ägedad (vt lõik 4.8). Kliinilised sümptomid olid muuhulgas kõhuvalu, iiveldus ja/või oksendamine. Nendel patsientidel oli seerumis suurenenud amülaasi ja lipaasi aktiivsus. Algusaeg varieerus mõnest kuust kuni kolme aastani. Patsiente peab teavitama pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidikahtluse korral tuleb määrata pankrease ensüümid ja seotud laboratoorsed näitajad. Pankreatiidi diagnoosi kinnitumisel tuleb katkestada teriflunomiidi manustamine ja alustada kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt lõik 5.2). Laktoos

Kuna Teriflunomide Teva tabletid sisaldavad laktoosi, siis harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ainete farmakokineetilised koostoimed teriflunomiidiga

Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon.

Tsütokroom P450 (CYP) ja transporterite tugevad indutseerijad Rifampitsiini (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A indutseerija) korduvate annuste (600 mg üks kord ööpäevas 22 päeva jooksul) ning teiste väljavoolutransporterite P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi

resistentsusvalgu (breast cancer resistant protein, BCRP) indutseerijate koosmanustamisel teriflunomiidiga (ühekordne annus 70 mg) vähenes teriflunomiidi süsteemne ekspositsioon ligikaudu 40%. Rifampitsiini ja teisi teadaolevalt tugevatoimelisi CYP ja transporterite indutseerijaid, nagu karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja liht-naistepuna peab ravi ajal teriflunomiidiga kasutama ettevaatusega.

Kolestüramiin või aktiivsüsi Teriflunomiidiga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav manustada kolestüramiini või aktiivsütt, välja arvatud kiirendatud elimineerimise otstarbel, sest see viib kontsentratsiooni kiire ja olulise vähenemiseni vereplasmas. Mehhanismiks arvatakse olevat teriflunomiidi enterohepaatilise retsirkulatsiooni ja/või gastrointestinaalse dialüüsi katkestamine.

Teriflunomiidi farmakokineetilised koostoimed teiste ainetega

Teriflunomiidi toime CYP2C8 substraadile: repagliniid Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt suurenesid repagliniidi keskmine C ja AUC (vastavalt 1,7 ja 2,4 korda), mis viitab, et teriflunomiid on CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seetõttu peab rakendama ettevaatust, kui ravi ajal teriflunomiidiga kasutatakse CYP2C8 vahendusel metaboliseeruvaid ravimeid, nt repagliniidi, paklitakseeli, pioglitasooni ja rosiglitasooni. Teriflunomiidi toime suukaudsetele rasestumisvastastele ravimitele: 0,03 mg etünüülöstradiooli ja 0,15 mg levonorgestreeli Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt suurenesid etünüülöstradiooli keskmine C ja AUC (vastavalt 1,58 ja 1,54 korda) ning levonorgestreeli C ja AUC (vastavalt 1,33 ja 1,41 korda). Kuigi see teriflunomiidi koostoime ei mõjuta eeldatavasti suukaudsete rasestumisvastaste ravimite efektiivsust, tuleb pöörata tähelepanu teriflunomiidiga samaaegselt kasutatavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimite valikule või annuse kohandamisele. Teriflunomiidi toime CYP1A2 substraadile: kofeiin Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt langesid kofeiini (CYP1A2 substraadi) keskmine C ja AUC vastavalt 18% ja 55%, mis viitab, et teriflunomiid võib olla CYP1A2 nõrk indutseerija in vivo. Seetõttu peab rakendama ettevaatust, kui ravi ajal teriflunomiidiga kasutatakse CYP1A2 vahendusel metaboliseeruvaid ravimeid (nt duloksetiin, alosetroon, teofülliin ja tisanidiin), sest nende ravimpreparaatide efektiivsus võib väheneda. Teriflunomiidi toime varfariinile Teriflunomiidi korduv manustamine ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat, mis viitab, et teriflunomiid ei ole CYP2C9 inhibiitor ega indutseerija. Teriflunomiidi manustamisel koos varfariiniga täheldati siiski rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR) maksimaalse väärtuse vähenemist 25% võrreldes varfariini monoteraapiaga. Seetõttu on teriflunomiidi ja varfariini koosmanustamisel soovitatav INR-i hoolikalt kontrollida ja jälgida. Teriflunomiidi toime orgaanilise anioonide transporteri 3 (OAT3) substraatidele Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt suurenesid tsefakloori keskmine C ja AUC (vastavalt 1,43 ja 1,54 korda), mis viitab, et teriflunomiid on OAT3 inhibiitor in vivo. Seetõttu tuleb teriflunomiidi manustamisel koos OAT3 substraatide, nt tsefakloori, bensüülpenitsilliini, tsiprofloksatsiini, indometatsiini, ketoprofeeni, furosemiidi, tsimetidiini, metotreksaadi ja zidovudiiniga rakendada ettevaatust. Teriflunomiidi toime BCRP ja/või orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi B1 ja B3 (OATP1B1/3) substraatidele Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt suurenesid rosuvastatiini keskmine C ja AUC (vastavalt 2,65 ja 2,51 korda). Rosuvastatiini süsteemse saadavuse suurenemisel vereplasmas ei olnud siiski nähtavat mõju HMG-CoA-reduktaasi aktiivsusele. Rosuvastatiini ja teriflunomiidi koosmanustamisel on soovitatav vähendada rosuvastatiini annust 50%. Teiste BCRP substraatide (nt metotreksaat, topotekaan, sulfasalasiin, daunorubitsiin, doksorubitsiin) ja OATP perekonna, eriti HMG-Co reduktaasi inhibiitorite (nt simvastatiin, atorvastatiin, pravastatiin, metotreksaat, nategliniid,

repagliniid, rifampitsiin) ning teriflunomiidi koosmanustamisel tuleb samuti rakendada ettevaatust. Patsiente peab hoolikalt jälgima nende ravimite ülemäärase süsteemse ekspositsiooni nähtude ning sümptomite suhtes ja tuleb kaaluda nende ravimite annuse vähendamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamine meestel

Teriflunomiidiga ravitud meeste vahendatud embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse väikseks (vt lõik 5.3).

Rasedus

Teriflunomiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud andmed. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Teriflunomiidi kasutamine raseduse ajal võib põhjustada tõsiseid kaasasündinud väärarenguid. Teriflunomiid on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid nii kaua, kui teriflunomiidi kontsentratsioon vereplasmas on üle 0,02 mg/l. Selle perioodi jooksul peavad naised mis tahes rasestumisvastase vahendi kasutamise lõpetamist või selle vahetamist teise vastu arutama oma raviarstiga. Tütarlapsi ja/või nende vanemaid või hooldajaid tuleb teavitada vajadusest pöörduda arstile, kui teriflunomiidiga ravitaval tüdrukul tekib menstruatsioon. Uusi rasestumisvõimelisi patsiente peab nõustama rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas ja teavitama neid võimalikust riskist lootele. Peab kaaluma suunamist günekoloogile.

Patsiente tuleb teavitada, et menstruatsiooni hilinemisel või mis tahes muul põhjusel raseduse kahtluse korral peavad nad lõpetama teriflunomiidi manustamise ja viivitamata teavitama oma arsti, et teha rasedustest ja positiivse tulemuse korral peavad arst ja patsient arutama riske rasedusele. On võimalik, et teriflunomiidi kontsentratsiooni kiire vähendamine veres järgnevalt kirjeldatud kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri abil menstruatsiooni hilinemise alguses võib vähendada riski lootele. Teriflunomiidiga ravitavatel naistel, kes soovivad rasestuda tuleb ravimpreparaadi manustamine lõpetada ja soovitatav on kiirendatud eliminatsiooniprotseduur, et saavutada kiiremini kontsentratsioon alla 0,02 mg/l (vt allpool).

Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi sisaldus vereplasmas püsida üle 0,02 mg/l eeldatavasti keskmiselt 8 kuud, kuid mõnel patsiendil võib kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l taseme võtta aega kuni 2 aastat. Seetõttu tuleb teriflunomiidi kontsentratsiooni vereplasmas mõõta enne, kui naispatsient üritab rasestuda. Kui teriflunomiidi mõõdetud kontsentratsioon vereplasmas on alla 0,02 mg/l, tuleb seda uuesti mõõta vähemalt 14-päevase intervalliga. Kui mõlemal määramiskorral on kontsentratsioonid vereplasmas alla 0,02 mg/l, ei ole oodata riski lootele. Lisaküsimuste tekkimisel proovide analüüsimise kohta pöörduge palun müügiloa hoidja või tema kohaliku esindaja poole (vt lõik 7). Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur

Pärast ravi lõpetamist teriflunomiidiga:

• manustatakse 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas 11 päeva jooksul või 4 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas, kui 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas ei ole hästi talutav;
• alternatiivselt võib manustada 50 g aktiivsöe pulbrit iga 12 tunni järel 11 päeva jooksul.

Pärast ühe kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri läbimist on siiski nõutav kinnitada kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l, mõõdetuna 2 eraldi analüüsiga vähemalt 14-päevase intervalliga ning pooleteise kuu pikkune ooteaeg enne viljastumist pärast nõutava kontsentratsiooni esmakordset mõõtmist vereplasmas.

Nii kolestüramiin kui aktiivsöe pulber võivad mõjutada östrogeenide ja progestageenide imendumist sedavõrd, et usaldusväärne kontratseptsioon suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole garanteeritud kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri vältel kolestüramiini või aktiivsöe pulbriga. Soovitatav on kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Imetamine

Loomkatsed on näidanud teriflunomiidi eritumist rinnapiima. Teriflunomiid on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kuigi inimeste kohta andmed puuduvad, ei ole oodata toimet meeste ega naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teriflunomide Teva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimete, nt pearingluse (millest on teatatud teriflunomiidi lähteaine leflunomiidi puhul) tekkimisel võivad väheneda patsiendi keskendumisvõime ja adekvaatne reageerimisvõime. Sellistel juhtudel peavad patsiendid vältima autojuhtimist ja masinate kasutamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed teriflunomiidiga (7 mg ja 14 mg) ravitud patsientidel olid järgmised: peavalu (17,8%; 15,7%), kõhulahtisus (13,1%; 13,6%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (13%; 15%), iiveldus (8%; 10,7%) ja alopeetsia (9,8%; 13,5%). Üldjuhul olid peavalu, kõhulahtisus, iiveldus ja alopeetsia kerge kuni keskmise raskusega, mööduvad ja viisid harva ravi katkestamiseni.

Teriflunomiid on leflunomiidi peamine metaboliit. Leflunomiidi ohutusprofiil reumatoidartriiti või psoriaatilist artriiti põdevatel patsientidel võib kohalduda teriflunomiidi määramisel hulgiskleroosiga patsientidele.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Teriflunomiidi hinnati kokku 2267 patsiendil, kellele manustati teriflunomiidi (1155 patsiendile 7 mg teriflunomiidi ja 1112 patsiendile 14 mg teriflunomiidi) üks kord ööpäevas kestuse mediaaniga ligikaudu 672 päeva neljas platseebokontrolliga uuringus (1045 patsiendile 7 mg teriflunomiidi ja 1002 patsiendile 14 mg teriflunomiidi) ja ühes aktiivkontrolliga võrdlusuuringus (110 patsienti mõlemas teriflunomiidi ravirühmas) ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi raviks täiskasvanud patsientidel. Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, millest teatati teriflunomiidi platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel teriflunomiidi annustega 7 mg või 14 mg. Esinemissagedused on kokkuleppeliselt määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass harv Infektsioonid ja Gripp, ülemiste Rasked infestatsioonid hingamisteede infektsioonid, sh

Vere ja Neutropeeniab, Kerge lümfisüsteemi aneemia trombotsütopeenia häired (trombotsüüdid Immuunsüsteemi Kerged Ülitundlikkus- häired allergilised reaktsioonid (kiiret Psühhiaatrilised Ärevus häired Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia, ishias, Hüperesteesia, häired karpaalkanali neuralgia, Südame häired Palpitatsioonid Vaskulaarsed Hüpertensioonb häired Respiratoorsed, Interstitsiaalne Pulmonaalne rindkere ja kopsuhaigus hüpertensioon mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhulahtisus, Pankreatiitb,c, valu Stomatiit, koliit häired iiveldus ülakõhus, Maksa ja Alaniini Gammaglutamüüli Äge Ravimist sapiteede häired aminotransferaasi transferaasi hepatiit tingitud (ALAT) aktiivsuse (GGT) maksakahjustus aktiivsuse suurenemineb, suurenemineb aspartaadi Ainevahetus- ja Düslipideemia toitumishäired Naha ja Alopeetsia Lööve, akne Küünte nahaaluskoe kahjustused, kahjustused psoriaas (sh Lihaste, luustiku Lihaste ja luustiku ja sidekoe valu, müalgia, kahjustused artralgia Neerude ja Pollakisuuria kuseteede häired

Reproduktiivse Menorraagia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Valu, asteeniaa manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Kehakaalu langus, Vigastus, Posttraumaatiline mürgistus ja valu protseduuri tüsistused a: vt üksikasjaliku kirjelduse lõik b: vt lõik 4.4 c: laste kontrolliga kliinilise uuringu põhjal on sagedus lastel „sage“; täiskasvanutel on sagedus „aeg-ajalt“ * vt lõik 4.4 Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Alopeetsia Alopeetsiast teatati kui juuste hõrenemisest, juuste tiheduse vähenemisest või juuste väljalangemisest, koos juuste tekstuuri muutusega või ilma 13,9%-l patsientidest, keda raviti 14 mg teriflunomiidiga, võrreldes 5,1%-ga patsientidest, kes said platseebot. Enamikku juhtudest kirjeldati difuussetena või üle peanaha generaliseerunutena (täielikust juuste väljalangemisest ei teatatud); need tekkisid sagedamini esimese 6 kuu jooksul ning taandusid 121 patsiendil 139-st (87,1%), keda raviti teriflunomiidiga annuses 14 mg. Alopeetsia tõttu katkestati ravi 1,3%-l teriflunomiidi 14 mg annuse rühmas, võrreldes 0,1%-ga platseeborühmas.

Toimed maksale Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati järgmist:

ALAT-i aktiivsuse suurenemine (laboriandmete põhjal) võrreldes algväärtusega platseebokontrolliga uuringute ohutuspopulatsioonis > 3 ULN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) > 5 ULN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) > 10 ULN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) > 20 ULN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) ALAT > 3 ULN ja teriflunomiidist tingitud 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) maksakahjustus > 2 ULN Transaminaaside aktiivsuse kerget suurenemist (ALAT väiksem kui 3-kordne normväärtuse ülempiir (ULN) või sellega võrdne) täheldati teriflunomiidiga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini. Suurenemine üle 3-kordse ULN-i jaotus ravirühmade vahelt võrdselt. Transaminaaside aktiivsus suurenes enamasti esimesel 6 ravikuul ja oli pöörduv pärast ravi lõppu. Taastumisaeg varieerus kuudest aastateni.

Toimed vererõhule Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati järgmist:

• süstoolne vererõhk oli > 140 mmHg 19,9%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg ööpäevas, võrreldes 15,5%-ga platseebot saanud patsientidest;
• süstoolne vererõhk oli > 160 mmHg 3,8%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg ööpäevas, võrreldes 2,0%-ga platseebot saanud patsientidest;
• diastoolne vererõhk oli > 90 mmHg 21,4%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg ööpäevas, võrreldes 13,6%-ga platseebot saanud patsientidest.

Infektsioonid Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel ei täheldatud tõsiste infektsioonide sagenemist 14 mg teriflunomiidiga ravitud patsientidel (2,7%), võrreldes platseebot saanud patsientidega (2,2%). Tõsised oportunistlikud infektsioonid tekkisid 0,2%-l mõlemas rühmas. Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest infektsioonidest, sh sepsisest, mis mõnikord lõppesid surmaga.

Hematoloogilised toimed Teriflunomiidi platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati vere valgeliblede arvu keskmist vähenemist (< 15% lähteväärtusest, peamiselt neutrofiilide ja lümfotsüütide arvu vähenemine; mõnedel patsientidel oli vähenemine suurem). Vererakkude arvu keskmine vähenemine lähteväärtusega võrreldes tekkis esimese 6 nädala jooksul, seejärel stabiliseerus ravi jätkudes, kuid väiksema sisaldusega (vähem kui 15% lähteväärtusest). Mõju erütrotsüütide arvule (< 2%) ja trombotsüütide arvule (< 10%) oli vähem väljendunud.

Perifeerne neuropaatia Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel teatati perifeersest neuropaatiast, sh polüneuropaatiast ja mononeuropaatiast (nt karpaalkanali sündroom) teriflunomiidiga ravitud patsientidel sagedamini kui platseebot saanud patsientidel. Olulise tähtsusega platseebokontrolliga uuringutes oli närvide juhtivuse uuringuga kinnitatud perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 1,9% (17 patsienti 898-st) 14 mg teriflunomiidi puhul, võrreldes 0,4%-ga (4 patsienti 898-st) platseebo puhul. Ravi lõpetati viiel perifeerse neuropaatiaga patsiendil teriflunomiidi 14 mg rühmas. Neist 4 patsiendil teatati paranemisest pärast ravi katkestamist.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Kliiniliste uuringute kogemuse põhjal ei suurene ilmselt pahaloomuliste kasvajate tekkerisk teriflunomiidiga. Pahaloomuliste kasvajate, eriti lümfoproliferatiivsete häirete risk suureneb mõnede teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimitega (klassiefekt). Rasked nahareaktsioonid Teriflunomiidi turuletuleku järgselt on teatatud rasketest nahareaktsiooni juhtudest (vt lõik 4.4).

Asteenia Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel oli asteenia esinemissagedus platseeborühmas 2,0%, 7 mg teriflunomiidi rühmas 1,6% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 2,2%.

Psoriaas Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel oli psoriaasi esinemissagedus platseeborühmas 0,3%, 7 mg teriflunomiidi rühmas 0,3% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 0,4%.

Seedetrakti häired Turuletulekujärgselt on täiskasvanutel harva teatatud pankreatiidist, sh nekrotiseeriva pankreatiidi ja pankrease pseudotsüsti juhtudest. Pankreasega seotud juhud võivad tekkida igal ajal teriflunomiidi ravi vältel ning võivad vajada ravi haiglas ja/või korrigeerivat ravi.

Lapsed

Täheldatud ohutusprofiil lastel (vanuses 10…17 aastat), kellele manustati teriflunomiidi iga päev, oli üldiselt sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Uuringus lastega (166 patsienti: 109 teriflunomiidi rühmas

ja 57 platseeborühmas) teatati siiski pankreatiidist 1,8%-l (2/109) teriflunomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes juhtude puudumisega platseeborühmas topeltpimendatud faasis. Üks neist juhtudest nõudis haiglaravi ja vajas korrigeerivat ravi. Lastel, keda raviti teriflunomiidiga uuringu avatud faasis, teatati 2 täiendavast pankreatiidijuhtust (ühest teatati kui tõsisest kõrvaltoimest, teine oli mittetõsine juht kerge intensiivsusega) ja ühest tõsisest ägeda pankreatiidi juhust (koos pseudopapilloomiga). Neist kolmest patsiendist kaks vajasid pankreatiidi tõttu haiglaravi. Kliinilised sümptomid olid muuhulgas kõhuvalu, iiveldus ja/või oksendamine ning neil patsientidel oli amülaasi ja lipaasi aktiivsus seerumis suurenenud. Kõik patsiendid paranesid pärast ravi katkestamist ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt lõik 4.4) ning korrigeerivat ravi.

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati lastel sagedamini kui täiskasvanutel:

• alopeetsiast teatati 22,0%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 12,3%-l platseebot saanud patsientidest;
• infektsioonidest teatati 66,1%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 45,6%-l platseebot saanud patsientidest. Nende seas teatati teriflunomiidi manustamisel sagedamini nasofarüngiidist ja ülemiste hingamisteede infektsioonidest;
• kreatiini fosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemisest teatati 5,5%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 0%-l platseebot saanud patsientidest. Enamik juhte oli seotud dokumenteeritud füüsilise koormusega;
• paresteesiast teatati 11,0%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 1,8%-l platseebot saanud patsientidest;
• kõhuvalust teatati 11,0%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 1,8%-l platseebot saanud patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Puudub kogemus teriflunomiidi üleannustamise või mürgistuse kohta inimestel. Tervetele isikutele manustati teriflunomiidi 70 mg ööpäevas 14 päeva jooksul. Kõrvaltoimed olid kooskõlas teriflunomiidi ohutusprofiiliga hulgiskleroosiga patsientidel.

Üleannustamise või mürgistuse korral on soovitatav kiirendada puhastumist kolestüramiini või aktiivsöega. Soovitatav eliminatsiooniprotseduur on 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Kui see ei ole hästi talutav, võib manustada 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Alternatiivselt, kui kolestüramiin ei ole saadaval, võib kasutada 50 g aktiivsütt kaks korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Lisaks, kui see on vajalik taluvusprobleemide tõttu , ei pea kolestüramiini või aktiivsütt manustama järjestikustel päevadel (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AK02.

Toimemehhanism

Teriflunomiid on põletikuvastase toimega immunomoduleeriv aine, mis inhibeerib selektiivselt ja taaspöörduvalt mitokondriaalset ensüümi dihüdroorotaadi dehüdrogenaasi (DHO-DH), mis seondub funktsionaalselt hingamisahelaga. Pärssimise tulemusena vähendab teriflunomiid üldiselt kiirelt jagunevate rakkude proliferatsiooni, mis vajavad kasvuks pürimidiini de novo sünteesi. Teriflunomiidi täpset toimemehhanismi hulgiskleroosile ei mõisteta veel täielikult, kuid seda vahendab lümfotsüütide arvu vähenemine.

Farmakodünaamilised toimed

Immuunsüsteem Toimed immuunrakkude arvule veres: platseebokontrolliga uuringutes vähendas teriflunomiid annuses 14 mg üks kord ööpäevas vähesel määral lümfotsüütide arvu, keskmiselt alla 0,3 x 109/l, mis ilmnes esimesel 3 ravikuul ning seejärel püsis see tase ravi lõpuni.

QT-intervalli pikenemise potentsiaal Platseebokontrolliga põhjalikus QT-uuringus tervete uuritavatega ei täheldatud teriflunomiidil keskmise tasakaalukontsentratsiooni korral mingit potentsiaali QTcF-intervalli pikendamiseks platseeboga võrreldes: suurim keskmine ajaliselt vastav erinevus teriflunomiidi ja platseebo vahel oli 3,45 ms ning 90% usaldusintervalli ülemine piir oli 6,45 ms.

Toime neerude tubulaarfunktsioonile Platseebokontrolliga uuringutes täheldati teriflunomiidiga ravitud patsientidel seerumi kusihappesisalduse keskmist vähenemist 20%...30%, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Seerumi fosforisisalduse keskmine vähenemine teriflunomiidi rühmas oli ligikaudu 10% võrreldes platseeboga. Need toimed on arvatavasti seotud tubulaarse eritumise suurenemisega neerudes, mitte glomerulaarfunktsiooni muutustega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Teriflunomiidi efektiivsust tõestati kahes platseebokontrolliga uuringus TEMSO ja TOWER, milles hinnati teriflunomiidi manustatuna annuses 7 mg ja 14 mg üks kord ööpäevas ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga täiskasvanud patsientidele.

Uuringus TEMSO randomiseeriti kokku 1088 ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga patsienti, kellele manustati teriflunomiidi 7 mg (n = 366) või 14 mg (n = 359) või platseebot (n = 363) kokku 108 nädala jooksul. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonaldi kriteeriumite alusel (2001)), ägenemistega kliiniline kulg progresseerumisega või ilma ja vähemalt 1 ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt 2 ägenemist uuringule eelneva 2 aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤ 5,5. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (91,5%) oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal (4,7%) oli sekundaarse progresseerumisega või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (3,9%). Keskmine ägenemiste arv uuringule eelnenud aastal oli 1,4 ning 36,2%-l patsientidest olid gadoliiniumiga esiletulevad kahjustused uuringu alguses. EDSS-skoori mediaan uuringu alguses oli 2,50; 249 patsiendi (22,9%) EDSS-skoori lähteväärtus oli > 3,5. Haiguse keskmine kestus alates esimeste sümptomite tekkest oli 8,7 aastat. Enamik patsientidest (73%) ei olnud saanud 2 uuringueelsel aastal haigust modifitseerivat ravi. Uuringu tulemused on esitatud tabelis 1. Uuringu TEMSO pikaajalise (ravi üldkestuse mediaan ligikaudu 5 aastat, maksimaalne ravi kestus ligikaudu 8,5 aastat) ohutuse jätku-uuringu järelkontrolli kaugtulemustes ei ilmnenud uusi või ootamatuid ohutusleide.

Uuringus TOWER randomiseeriti kokku 1169 ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga patsienti, kellele manustati teriflunomiidi 7 mg (n = 408) või 14 mg (n = 372) või

platseebot (n = 389) varieeruva kestusega ravina, mis lõppes 48 nädalat pärast viimase patsiendi randomiseerimist. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonaldi kriteeriumite alusel (2005)), ägenemistega kliiniline kulg kas progresseerumisega või ilma ja vähemalt 1 ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt 2 ägenemist uuringule eelneva 2 aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (EDSS) ≤ 5,5. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (97,5%) oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal oli sekundaarse progresseerumisega (0,8%) või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (1,7%). Keskmine ägenemiste arv uuringule eelnenud aastal oli 1,4. Gadoliiniumiga esiletulevate kahjustuste kohta uuringu alguses andmed puuduvad. EDSS-skoori mediaan uuringu alguses oli 2,50. 298 patsiendi (25,5%) EDSS-skoor uuringu alguses oli > 3,5. Haiguse keskmine kestus alates esimeste sümptomite tekkest oli 8,0 aastat. Enamik patsientidest (67,2%) ei olnud saanud 2 uuringueelsel aastal haigust modifitseerivat ravi. Uuringu tulemused on esitatud tabelis 1.

Tabel 1 – Põhitulemused (heakskiidetud annus, ITT populatsioon)

N 358 363 370 388 Kliinilised tulemused Retsidiivide sagedus aastas 0,37 0,54 0,32 0.50 Riski erinevus (CI ) -0,17 (-0,26; -0,08)*** -0,18 (-0,27; -0,09) **** Ägenemiseta 56,5% 45,6% 57,1% 46.8% nädalal 108 Riskitiheduste suhe (CI ) 0,72 (0,58; 0,89)* * 0,63 (0,50; 0,79)**** Puude püsiv progresseerumine 3 kuud nädalal 108 Riskitiheduste suhe (CI ) 0,70 (0,51; 0,97) * 0,68 (0,47; 1,00)* Puude püsiv progresseerumine 6 kuud nädalal 108 Riskitiheduste suhe (CI ) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33) MRT tulemusnäitajad Haiguskoormuse muutus (1) 108. nädalal Muutus platseebo suhtes 67%*** Gadoliiniumiga esiletulevate kahjustuste keskmine arv 0,38 1,18 108. nädalal Muutus platseebo suhtes (CI ) 95% Eraldiseisvate aktiivsete kahjustuste arv skaneeringu 0,75 2,46 kohta Muutus platseebo suhtes (CI ) 95% ****p < 0,0001 ***p < 0,001 ** p < 0,01 *p < 0,05 võrreldes platseeboga (1) haiguskoormus: kahjustuse (T2- ja T1-hüpointensiivne) kogumaht milliliitrites Efektiivsus haiguse suure aktiivsusega patsientidel: Haiguse suure aktiivsusega patsientide alarühmas (n = 127) uuringus TEMSO täheldati samalaadset ravitoimet ägenemiste ja 3-kuulise puude püsiva progresseerumise suhtes. Haiguse suur aktiivsus oli uuringudisaini tõttu määratletud kui 2 või enam ägenemist ühe aasta vältel koos ühe või enama gadoliiniumiga esiletuleva kahjustusega aju MRT-uuringus. Uuringus TOWER sarnast alarühmaanalüüsi ei tehtud, sest MRT-uuringu tulemusi ei registreeritud. Puuduvad andmed patsientide kohta, kellel puudus ravivastus täiemahulisele adekvaatsele ravikuurile beetainterferooniga (tavaliselt vähemalt 1-aastane ravi), kellel oli vähemalt 1 ägenemine ravi foonil

eelneval aastal ja vähemalt 9 T2-hüperintensiivset kahjustust aju MRT-uuringus või vähemalt 1 gadoliiniumiga esiletulev kahjustus ning patsientide kohta, kelle ägenemiste sagedus eelneval aastal püsis sama või suurenes, võrreldes kahe varasema aastaga.

TOPIC oli topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuring, milles hinnati teriflunomiidi annuses 7 mg ja 14 mg üks kord ööpäevas kuni 108 nädalat esimese kliinilise demüeliniseerumisjuhuga patsientidel (keskmine vanus 32,1 aastat). Esmane tulemusnäitaja oli aeg teise kliinilise episoodi tekkeni (ägenemine). Kokku 618 patsienti randomiseeriti saama ravi teriflunomiidiga annuses 7 mg (n = 205) või 14 mg (n = 216) või platseebot (n = 197). Teise kliinilise episoodi risk 2 aasta vältel oli platseeborühmas 35,9% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 24,0% (riskitiheduste suhe: 0,57; 95% usaldusvahemik: 0,38...0,87, p = 0,0087). Uuringu TOPIC tulemused kinnitasid teriflunomiidi efektiivsust ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi ravis (sh varajane ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos koos demüeliniseerumise esimeste nähtude ja MRT-uuringul tuvastatud kahjustuste levikuga ajas ja ruumis).

Teriflunomiidi efektiivsust võrreldi subkutaanselt manustatava beeta-1a-interferooniga (soovitatavas annuses 44 μg kolm korda nädalas) 324 randomiseeritud patsiendil uuringus (TENERE) minimaalse ravikestusega 48 nädalat (maksimaalselt 114 nädalat). Esmane tulemusnäitaja oli ravi ebaõnnestumise risk (kinnitust leidnud ägenemine või ravi püsiv katkestamine, sõltuvalt sellest, kumb enne juhtus). Teriflunomiidi 14 mg rühmas katkestas ravi püsivalt 22 patsienti 111-st (19,8%) järgnevatel põhjustel: kõrvalnähud (10,8%), efektiivsuse puudumine (3,6%), muu põhjus (4,5%) või järelkontrollist kõrvalejäämine (0,9%). Subkutaanse beeta-1a-interferooni rühmas katkestas ravi püsivalt 30 patsienti 104-st (28,8%) järgmistel põhjustel: kõrvalnähud (21,2%), efektiivsuse puudumine (1,9%), muu põhjus (4,8%) või kõrvalekalded protokollist (1%). Teriflunomiid annuses 14 mg ööpäevas ei olnud beeta-1a-interferoonist esmase tulemusnäitaja osas parem: Kaplani-Meieri meetodil hinnatud ebaõnnestunud raviga patsientide osakaal 96. nädalal oli teriflunomiidi 14 mg rühmas 41,1% ja beeta-1a-interferooni rühmas 44,4% (p = 0,595).

Lapsed

Lapsed ja noorukid (vanuses 10…17 aastat) Uuring EFC11759/TERIKIDS oli rahvusvaheline topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuring ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga 10…17 aastastel lastel, milles hinnati teriflunomiidi, manustatuna üks kord ööpäevas (kohandatud annuses, et saavutada võrdne süsteemne saadavus täiskasvanute annusega 14 mg) kuni 96 nädala jooksul, millele järgnes avatud jätku-uuring. Kõigil patsientidel oli enne uuringut olnud vähemalt üks ägenemine 1 aasta jooksul või kaks ägenemist 2 aasta jooksul. Neuroloogilised hindamised viidi läbi sõeluuringul ja iga 24 nädala järel kuni lõpetamiseni ning plaanivälistel visiitidel ägenemise kahtluse korral. Patsiendid, kellel tekkis kliiniline ägenemine või suur aktiivsus MRT-uuringul, st vähemalt 5 uut või suurenevat T2-kahjustuskollet kahel järjestikusel skaneerimisel, viidi aktiivravi tagamiseks enne 96. nädalat üle avatud jätku-uuringusse. Esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese kliinilise ägenemiseni pärast randomiseerimist. Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni või suure aktiivsuseni MRT-uuringus, ükskõik kumb tekkis esimesena, oli eelnevalt määratletud tundlikkuse analüüsina, sest hõlmas nii kliinilisi kui ka MRT-uuringu tingimusi avatud faasile üleminekuks. Kokku randomiseeriti 166 patsienti suhtega 2:1 saama ravi teriflunomiidiga (n = 109) või platseebot (n = 57). Uuringusse kaasamisel oli patsientide EDSS-skoor ≤ 5,5, keskmine vanus 14,6 aastat, keskmine kehakaal 58,1 kg ja haiguse keskmine kestus pärast diagnoosimist 1,4 aastat ning MRT-uuringus gadoliiniumiga esiletulevate T1-kahjustuskollete arvu keskmine lähteväärtus 3,9. Kõigil patsientidel oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos EDSS-skoori lähteväärtuse mediaaniga 1,5. Keskmine raviaeg platseeboga oli 362 päeva ja teriflunomiidiga 488 päeva. Üleminek topeltpimeperioodilt avatud ravile suure aktiivsuse tõttu MRT-uuringus oli oodatust sagedasem ning platseeborühmas oli sagedasem ja varajasem kui teriflunomiidirühmas (26% platseebo, 13% teriflunomiid).

Teriflunomiid vähendas kliinilise ägenemise riski 34% võrreldes platseeboga, saavutamata statistilist olulisust (p = 0,29; tabel 2). Eelnevalt määratletud tundlikkuse analüüsis saavutas teriflunomiid

kliinilise ägenemise või MRT-uuringus suure aktiivsuse riski liitnäitaja statistiliselt olulise vähenemise 43% võrreldes platseeboga (p = 0,04; tabel 2).

Teriflunomiid vähendas oluliselt uute ja suurenevate T2-kahjustuskollete arvu, 55% skaneeringu kohta (p = 0,0006; tagasivaatavas analüüsis ka T2 arvu lähteväärtusega korrigeerituna 34%, p = 0,0446) ja gadoliiniumiga esiletulevate T1-kahjustuskollete arvu skaneeringu kohta 75% (p < 0,0001; tabel 2).

Tabel 2 - Uuringu EFC11759/TERIKIDS kliinilised ja MRT-uuringu tulemused

Uuringu EFC11759 ITT populatsioon Teriflunomiid Platseebo Kliinilised tulemusnäitajad Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni, kinnitatud ägenemise tõenäosus (95%CI) 96. nädalal 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68) kinnitatud ägenemise tõenäosus (95%CI) 48. nädalal 0,30 (0,21; 0,39) 0,39 (0,30; 0,52) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11)^ Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni või suur aktiivsus MRT-uuringus, kinnitatud ägenemise või MRT-uuringus suure aktiivsuse tõenäosus (95%CI) 96. nädalal kinnitatud ägenemise või MRT-uuringus suure aktiivsuse tõenäosus (95%CI) 48. nädalal Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)* MRT põhitulemusnäitajad Uute või suurenenud T2-kahjustuskollete kohandatud arv, hinnang (95%CI) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50) hinnang (95%CI), tagasivaatavas analüüsis kohandatud ka T2 arvu lähteväärtusega Suhteline risk (95%CI) 0,45 (0,29; 0,71)** Suhteline risk (95%CI), tagasivaatavas analüüsis kohandatud ka T2 arvu lähteväärtusega Gadoliiniumiga esiletulevate T1-kahjustuskollete kohandatud arv, hinnang (95% CI) Suhteline risk (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51)*** ^p ≥ 0,05 võrreldes platseeboga, *p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001 Tõenäosus hinnatuna Kaplani-Meieri meetodil ja uuringuravi lõppes 96. nädalal. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama teriflunomiidi sisaldavate ravimitega läbi viidud uuringute tulemusi lastel alates sünnist kuni alla 10 aasta vanuseni hulgiskleroosi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Maksimaalsete plasmakontsentratsioonide saavutamise aja mediaan on 1…4 tundi pärast suure biosaadavusega (ligikaudu 100%) teriflunomiidi korduvat suukaudset annustamist. Toidul ei ole teriflunomiidi farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju.

Tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide andmetega teostatud populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal arvutatud keskmiste ennustatavate farmakokineetiliste parameetrite järgi saavutatakse tasakaalukontsentratsioon aeglaselt (st 95% tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 100 päevaga (3,5 kuuga)) ja hinnanguline AUC akumulatsiooni suhe on ligikaudu 34-kordne.

Jaotumine

Teriflunomiid seondub ulatuslikult plasmavalguga (> 99%), tõenäoliselt albumiiniga, ja jaotub peamiselt vereplasmas. Jaotusruumala pärast ühekordset intravenoosset (i.v.) manustamist on 11 l. See on siiski tõenäoliselt alahinnatud väärtus, sest rottidel täheldati ulatuslikku jaotumist elundites.

Biotransformatsioon

Teriflunomiid metaboliseerub mõõdukalt ja on ainuke vereplasmas tuvastatav komponent. Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon. Sekundaarsed rajad hõlmavad oksüdeerumist, N-atsetüleerumist ja konjugatsiooni sulfaadiga.

Eritumine

Teriflunomiid eritub seedetraktist peamiselt sapi kaudu muutumatu toimeaine kujul ja kõige tõenäolisemalt otsese sekretsiooni teel. Teriflunomiid on väljavoolutransporteri BCRP substraat, mis võib olla kaasatud otsesesse sekretsiooni. 21 päeva jooksul eritub kokku 60,1% manustatud annusest roojaga (37,5%) ja uriiniga (22,6%). Pärast kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri kolestüramiiniga eritus täiendavalt 23,1% (peamiselt roojaga). Teriflunomiidi tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide populatsiooni farmakokineetika mudelit kasutades tehtud farmakokineetiliste parameetrite individuaalsete ennustuste põhjal oli t mediaan pärast korduvaid 14 mg annuseid ligikaudu 19 päeva. Pärast ühekordset intravenoosset manustamist oli teriflunomiidi kogukliirens 30,5 ml/h. Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur kolestüramiini ja aktiivsöega Teriflunomiidi eliminatsiooni vereringest saab kiirendada kolestüramiini või aktiivsöe manustamisega, eeldatavalt tagasiimendumisprotsesside häirimise teel sooles. 11-päevase teriflunomiidi kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri ajal (kas 8 g kolestüramiini kolm korda päevas, 4 g kolestüramiini kolm korda päevas või 50 g aktiivsütt kaks korda päevas pärast teriflunomiidiga ravi lõpetamist) mõõdetud teriflunomiidi kontsentratsioonid on näidanud, et need raviskeemid olid teriflunomiidi elimineerimise kiirendamisel tõhusad, vähendades teriflunomiidi kontsentratsioone vereplasmas üle 98%; kolestüramiin vähendas kontsentratsioone aktiivsöest kiiremini. Pärast ravi katkestamist teriflunomiidiga ja 8 g kolestüramiini manustamist kolm korda ööpäevas vähenes teriflunomiidi kontsentratsioon vereplasmas 1. päeva lõpuks 52%, 3. päeva lõpuks 91%, 7. päeva lõpuks 99,2% ja 11. päeva lõpuks 99,9%. Valik 3 eliminatsiooniprotseduuri vahel peab lähtuma patsiendi ravimtaluvusest. Kui patsient ei talu hästi 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas, võib kasutada 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas. Alternatiivselt võib kasutada ka aktiivsütt (kui teriflunomiidi plasmakontsentratsiooni ei ole vaja kiiresti vähendada, ei pea 11 päeva olema järjestikused). Lineaarsus/mittelineaarsus

Süsteemne ekspositsioon suureneb pärast teriflunomiidi suukaudset manustamist annuses 7 mg kuni 14 mg annusega proportsionaalselt.

Eri patsiendirühmade omadused

Sugu ja vanus Tervetel patsientidel ja hulgiskleroosiga patsientidel tuvastati populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal mitu varieeruvust põhjustavat tegurit: vanus, kehakaal, sugu, rass ning albumiini ja bilirubiini sisaldused. Nende tegurite mõju on siiski piiratud (≤ 31%).

Maksakahjustus Kerge ja mõõdukas maksakahjustus ei mõjutanud teriflunomiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei eeldata annuse kohandamist kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Teriflunomiid on siiski vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Neerukahjustus Raske neerukahjustus ei mõjutanud teriflunomiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei eeldata annuse kohandamist kerge, mõõduka ega raske neerukahjustusega patsientidel.

Lapsed Lastel kehakaaluga > 40 kg, keda raviti annusega 14 mg üks kord ööpäevas, oli tasakaalukontsentratsioon samas vahemikus kui täiskasvanutel, keda raviti sama annustamisskeemiga. Lastel kehakaaluga ≤ 40 kg viis ravi annusega 7 mg üks kord ööpäevas (piiratud kliiniliste andmete ja simulatsioonide põhjal) sama tasakaalukontsentratsioonivahemikuni kui saavutati täiskasvanud patsientidel annusega 14 mg üks kord ööpäevas. Täheldatud minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid olid indiviiditi väga erinevad, nagu täheldati hulgiskleroosiga täiskasvanud patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Teriflunomiidi korduv suukaudne manustamine hiirtele, rottidele ja koertele vastavalt kuni 3, 6 ja 12 kuu jooksul näitas, et peamised toksilisuse sihtmärgid olid luuüdi, lümfisüsteemi elundid, suuõõs/seedetrakt, reproduktiivsüsteemi elundid ja pankreas. Leiti ka tõendeid oksüdatiivsest mõjust erütrotsüütidele. Aneemia, trombotsüütide arvu vähenemine ja mõju immuunsüsteemile, sh leukopeenia, lümfopeenia ja sekundaarsed infektsioonid olid seotud toimetega luuüdile ja/või lümfisüsteemi elunditele. Enamik mõjudest peegeldavad ühendi peamist toimemehhanismi (rakkude jagunemise pärssimine). Loomad on teriflunomiidi farmakoloogilisele toimele ja seega toksilisusele tundlikumad kui inimesed. Seetõttu tekkisid loomadel toksilised toimed inimesele terapeutiliste või väiksemate sisalduste juures.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Teriflunomiid ei olnud in vitro mutageenne ega in vivo klastogeenne. In vitro täheldatud klastogeensust peeti DHO-DH inhibitsiooni farmakoloogiast tuleneva nukleotiidide tasakaalu kõrvalekaldega seotud kaudseks toimeks. Kõrvalmetaboliit TFMA (4-trifluorometüülaniliin) põhjustas mutageensust ja klastogeensust in vitro, kuid mitte in vivo.

Rottidel ja hiirtel ei täheldatud tõendeid kartsinogeensusest.

Reproduktsioonitoksilisus Toimeid rottide fertiilsusele ei täheldatud, hoolimata teriflunomiidi negatiivsetest toimetest isasloomade suguelunditele, sh spermatosoidide arvu vähenemine. Isaste rottide, kellele manustati enne ravimata emasrottidega paaritumist teriflunomiidi, poegadel ei täheldatud väliseid väärarendeid. Teriflunomiid oli rottidel ja küülikutel inimese terapeutilisse vahemikku jäävate annuste juures embrüotoksiline ja teratogeenne. Kõrvaltoimeid järglastel täheldati ka siis, kui teriflunomiidi manustati tiinetele rottidele gestatsiooni ja laktatsiooni ajal. Mehe poolt vahendatud teriflunomiidiga ravi embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse väikeseks. Naise ekspositsioon plasmas ravitud patsiendi sperma kaudu on hinnanguliselt 100 korda väiksem kui ekspositsioon plasmas pärast 14 mg teriflunomiidi suukaudset manustamist.

Juveniilne toksilisus

Juveniilsetel rottidel, kellele manustati teriflunomiidi suukaudselt 7 nädala jooksul alates võõrutamisest kuni suguküpsuseni, ei avaldunud kõrvaltoimeid kasvule, füüsilisele ega neuroloogilisele arengule, õppimisele ja mälule, liikumisaktiivsusele, seksuaalsele arengule ega viljakusele. Kõrvaltoimed olid aneemia, lümfoidse reageerimisvõime vähenemine, annusest sõltuvalt vähenenud T-rakkudest sõltuv antikehade reaktsioon ning IgM ja IgG kontsentratsioonide oluline vähenemine, mis ühtisid täiskasvanud rottide korduvtoksilisuse uuringute tähelepanekutega. Noortel

rottidel täheldatud B-rakkude suurenemist täiskasvanud rottidel siiski ei täheldatud. Selle erinevuse olulisus ei ole teada, kuid näidati täielikku pöörduvust nagu ka enamiku teiste leidude puhul.

Loomade suure tundlikkuse tõttu teriflunomiidi suhtes olid ekspositsioonid noortel rottidel väiksemad kui lastel ja noorukitel maksimaalse inimesele soovitatud annuse korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate Opadry 03F205013 sinine: Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Makrogool (E1521) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC-alumiinium blisterpakendid, mis sisaldavad 10, 14, 28, 30 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti; OPA/alumiinium/PVC-alumiinium perforeeritud üksikannuse blisterpakendid, mis sisaldavad 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1 või 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1127523

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2026