RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tradexera 75 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg tramadoolvesinikkloriidi ja 25 mg deksketoprofeeni (deksketoprofeentrometamoolina).

INN. Tramadolum, dexketoprofenum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Valged kuni peaaegu valged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „K“ ja teisel küljel on poolitusjoon. Tableti mõõtmed: ligikaudu 13 mm x 8 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni tugeva ägeda valu lühiajaline sümptomaatiline ravi täiskasvanutel, kui valu raviks peetakse vajalikuks tramadooli ja deksketoprofeeni kombinatsiooni.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on üks õhukese polümeerikattega tablett (vastab 75 mg tramadoolvesinikkloriidile ja 25 mg deksketoprofeenile). Lisaannuseid võib võtta vajaduse järgi minimaalse annustamisintervalliga 8 tundi. Ööpäevane koguannus ei tohi ületada kolme õhukese polümeerikattega tabletti (vastab 225 mg tramadoolvesinikkloriidile ja 75 mg deksketoprofeenile). Tradexera on ette nähtud ainult lühiajaliseks kasutamiseks ja ravi peab olema rangelt piiratud sümptomaatilise perioodiga ega tohi mingil juhul ületada 5 päeva. Üleminekut ühe toimeainega analgeesiale tuleb kaaluda valu tugevuse ja patsiendi ravivastuse alusel.

Kõrvaltoimete minimeerimiseks võib kasutada väikseimat annust lühima aja vältel, mis on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks (vt lõik 4.4).

Eakad Eakatel patsientidel on soovitatav algannus üks õhukese polümeerikattega tablett; lisaannuseid võib võtta vajaduse järgi minimaalse annustamisintervalliga 8 tundi, mitte ületades koguannust kaks õhukese polümeerikattega tabletti (vastab 150 mg tramadoolvesinikkloriidile ja 50 mg deksketoprofeenile) ööpäevas. Annust võib suurendada maksimaalselt kolme õhukese polümeerikattega tabletini ööpäevas (nagu on soovitatav üldpopulatsioonile) ainult pärast seda, kui on kindlaks tehtud hea üldine taluvus. Üle 75-aastaste patsientide kohta on vähe andmeid, seetõttu tuleb Tradexera’t neil patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb alustada ravi vähendatud annustega (Tradexera koguannus kaks õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas) ja neid hoolikalt jälgida.

Tradexera’t ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kerge neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 60…89 ml/min) patsientidel tuleb Tradexera algannust vähendada kahe õhukese polümeerikattega tabletini ööpäevas (vt lõik 4.4).

Tradexera’t ei tohi kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≤ 59 ml/min) (vt lõik 4.3).

Lapsed Tradexera ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei tohi Tradexera’t kasutada lastel ja noorukitel.

Manustamisviis Suukaudne. Tradexera tuleb alla neelata piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäie veega). Samaaegne manustamine koos toiduga aeglustab ravimi imendumiskiirust (vt lõik 5.2), kiirema toime saavutamiseks võib tablette võtta vähemalt 30 minutit enne sööki.

Ravi eesmärgid ja ravi katkestamine Enne ravi alustamist Tradexera’ga tuleb koos patsiendiga kokku leppida ravistrateegia, sealhulgas ravi kestus ja eesmärgid ning ravi lõpetamise plaan, kooskõlas valuravi juhistega. Ravi ajal peavad arst ja patsient sageli suhtlema, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi katkestamist ja vajadusel annuseid kohandada. Kui patsient ei vaja enam ravi Tradexera’ga, võib ärajätusümptomite vältimiseks olla soovitatav annust järk-järgult vähendada. Piisava valu kontrolli puudumisel tuleb arvestada hüperalgeesia, tolerantsuse ja põhihaiguse progresseerumisega (vt lõik 4.4)

4.3 Vastunäidustused

Tuleb arvestada vastunäidustustega, millest on teatatud eraldi toimeainete deksketoprofeeni ja tramadooli puhul. Deksketoprofeeni ei tohi manustada järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus deksketoprofeeni, mõne teise MSPVA või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• patsiendid, kellel sarnase toimega ained (nt atsetüülsalitsüülhape või teised MSPVAd) põhjustavad astmahooge, bronhospasmi, ägedat riniiti või ninapolüüpe, urtikaariat või angioneurootilist turset;
• teadaolevad fotoallergilised või fototoksilised reaktsioonid ketoprofeeni või fibraatide kasutamisel;
• olemasoleva aktiivse peptilise haavandi või seedetrakti verejooksuga või seedetrakti verejooksu, haavandi või perforatsiooni anamneesiga patsiendid;
• patsiendid, kellel on anamneesis varasema MSPVAde kasutamisega seotud seedetrakti verejooks või perforatsioon;
• kroonilise düspepsiaga patsiendid;
• patsiendid, kellel on teised ägedad verejooksud või veritsushäired;
• Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendid;
• raske südamepuudulikkusega patsiendid;
• mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens ≤ 59 ml/min);
• raske maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid (Childi-Pugh’ klass C);
• hemorraagilise diateesi ja teiste koagulatsioonihäiretega patsiendid;

• raske dehüdratsiooniga (põhjuseks oksendamine, kõhulahtisus või ebapiisav vedelikutarbimine) patsiendid.

Tramadooli ei tohi manustada järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus tramadooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• äge mürgistus alkoholi, uinutite, valuvaigistite, opioidide või psühhotroopsete ravimitega;
• patsiendid, kes saavad MAO inhibiitoreid või kes on neid võtnud viimase 14 päeva jooksul (vt lõik 4.5);
• epilepsiaga patsiendid, kelle haigus ei ole raviga piisavalt kontrolli all (vt lõik 4.4);
• raske hingamisdepressioon.

Tradexera on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamisel tuleb arvestada erihoiatuste ja ettevaatusabinõudega, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen Manustada ettevaatusega allergiliste seisundite anamneesiga patsientidele. Vältida tuleb deksketoprofeeni kasutamist koos teiste MSPVAdega, sh tsüklooksügenaas-2 selektiivsete inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Kõrvaltoimete vähendamiseks tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust lühima aja kestel, mis on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks (vt lõik 4.2 ning seedetrakti ja kardiovaskulaarsed riskid allpool).

Seedetrakti ohutus Seedetrakti verejooksudest, haavandumistest või perforatsioonidest, mis võivad lõppeda surmaga, on teatatud kõigi MSPVAde kasutamisel ükskõik millal ravi ajal koos hoiatavate sümptomite või eelneva tõsise seedetrakti haiguse anamneesiga või ilma. Kui deksketoprofeeni kasutamisel tekib seedetrakti verejooks või haavandumine, tuleb ravi katkestada. Seedetrakti verejooksu, haavandumise või perforatsiooni risk on suurem MSPVAde suuremate annuste manustamisel, haavandi anamneesiga patsientidel, eriti kui haavand on tüsistunud verejooksu või perforatsiooniga (vt lõik 4.3), samuti eakatel patsientidel.

Nagu kõigi MSPVAde puhul, tuleb kontrollida, kas patsiendil on anamneesis ösofagiit, gastriit ja/või peptiline haavand, et tagada nende täielik väljaravimine enne ravi alustamist deksketoprofeeniga. Seedetrakti sümptomite või seedetrakti haiguse anamneesiga patsiente tuleb jälgida seedehäirete, eriti seedetrakti verejooksu suhtes. MSPVAsid tuleb kasutada ettevaatusega seedetrakti haiguse (haavandiline koliit, Crohni tõbi) anamneesiga patsientidel, sest nende seisund võib ägeneda (vt lõik 4.8). Neil patsientidel tuleb kaaluda kombinatsioonravi protektiivsete ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid), samuti nendel patsientidel, kes vajavad samal ajal väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet või teisi ravimeid, mis tõenäoliselt suurendavad gastrointestinaalset riski (vt allpool ja lõik 4.5). Patsiendid, kellel on anamneesis ravimite toksiline toime seedetraktile, eriti eakad, peavad teatama kõigist ebatavalistest abdominaalsetest sümptomitest (eriti seedetrakti verejooksust), seda eeskätt ravi algusjärgus. Ettevaatus on soovitatav patsientide puhul, kes saavad samal ajal haavandumise või verejooksu riski suurendavaid ravimeid, nt suukaudseid kortikosteroide, antikoagulante, nagu varfariin, selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, nagu atsetüülsalitsüülhape (vt lõik 4.5). Neerude ohutus Neerufunktsiooni häirega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Neil patsientidel võib MSPVAde kasutamine põhjustada neerufunktsiooni halvenemist, vedelikupeetust ja turseid. Ettevaatus on vajalik

ka patsientide puhul, kes saavad diureetilist ravi, või neil, kellel võib tekkida hüpovoleemia, sest nefrotoksilisuse risk on suurenenud. Tagada tuleb adekvaatne vedelikutarbimine, et vältida dehüdratsiooni ja võimalikku suurenenud renaalset toksilisust.

Nagu kõik MSPVAd, võib ka see ravim suurendada plasma jääklämmastiku- ja kreatiniinisisaldust. Nagu kõiki teisi prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid, saab seda seostada renaalse süsteemi kõrvaltoimetega, mis võivad viia glomerulaarnefriidi, interstitsiaalse nefriidi, neerude papillaarnekroosi, nefrootilise sündroomi ja ägeda neerupuudulikkuseni.

Maksa ohutus Maksafunktsiooni häirega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Nagu teised MSPVAd, võib ka see ravim põhjustada teatud maksaparameetrite mööduvat kerget kõrvalekallet, samuti aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) (nimetatakse ka seerumi glutamaat-oksaloatsetaadi transaminaasiks (SGOT)) ja alaniini aminotransferaasi (ALAT) (nimetatakse ka seerumi glutamaat-püruvaadi transaminaasiks (SGPT)) aktiivsuse olulist suurenemist. Nende näitajate olulise suurenemise puhul tuleb ravi katkestada.

Kardiovaskulaarne ja tserebrovaskulaarne ohutus Hüpertensiooni ja/või kerge kuni mõõduka südame paispuudulikkuse anamneesiga patsiente peab jälgima ja nõustama, sest seoses MSPVA raviga on teatatud vedelikupeetusest ja tursetest. Eriline ettevaatus on vajalik patsientidel, kellel on anamneesis südamehaigus, eriti eelnevad südamepuudulikkuse episoodid, sest esineb suurenenud risk südamepuudulikkuse vallandumiseks.

Kliiniliste uuringute ja epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et mõningate MSPVAde (eriti suurtes annustes ja pikka aega) kasutamist võib seostada arteriaalsete trombootiliste juhtude (nt müokardiinfarkt või insult) veidi suurenenud riskiga. Ei ole piisavalt andmeid, et välistada sellist riski deksketoprofeeni puhul.

Kontrollimatu hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse, kindlakstehtud südame isheemiatõve, perifeersete arterite haiguse ja/või tserebrovaskulaarse haigusega patsiente tohib deksketoprofeeniga ravida ainult pärast hoolikat kaalumist. Sarnaselt tuleb kaaluda pikaajalise ravi alustamist patsientidel, kellel esinevad kardiovaskulaarse haiguse riskitegurid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine).

Kõik mitteselektiivsed MSPVAd võivad inhibeerida trombotsüütide agregatsiooni ja pikendada veritsusaega prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei soovitata deksketoprofeeni kasutada patsientidel, kes saavad muud ravi, mis häirib hemostaasi, nagu varfariin või teised kumariinid või hepariinid (vt lõik 4.5). Deksketoprofeeniga ravitud patsientidel on teatatud Kounise sündroomi juhtudest. Kounise sündroom on määratletud kui allergilise või ülitundlikkusreaktsiooni põhjustatud kardiovaskulaarsed sümptomid, mis on seotud pärgarterite ahenemisega ja võivad viia müokardiinfarkti tekkeni.

Nahareaktsioonid Väga harva on seoses MSPVAde kasutamisega teatatud tõsistest, mõnel juhul surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, sh eksfoliatiivsest dermatiidist, Stevensi-Johnsoni sündroomist ja toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (vt lõik 4.8). Näib, et patsientidel on nende reaktsioonide risk suurim ravi varajases staadiumis, reaktsioon algab enamikul juhtudest esimesel ravikuul. Nahalööbe, limaskesta kahjustuste või muude ülitundlikkusreaktsiooni nähtude esmasel ilmnemisel tuleb deksketoprofeeni manustamine katkestada.

Eakad Eakatel on MSPVAde kõrvaltoimete, eriti seedetrakti verejooksu ja perforatsiooni esinemissagedus suurenenud. Mainitud kõrvaltoimed võivad lõppeda letaalselt (vt lõik 4.2). Need patsiendid peavad alustama ravi väikseima saadaoleva annusega.

Eakatel patsientidel esineb tõenäolisemalt renaalseid, kardiovaskulaarseid või maksafunktsiooni häireid (vt lõik 4.2).

Infektsiooni sümptomite varjamine Deksketoprofeen võib varjata infektsiooni sümptomeid, mistõttu võib hilineda asjakohane ravi ja seeläbi halveneda infektsiooni kulg. Seda on täheldatud bakteriaalse keskkonnatekkese kopsupõletiku ja tuulerõugete bakteriaalsete tüsistuste korral. Kui seda ravimit manustatakse infektsiooniga seotud valu leevendamiseks, on soovitatav jälgida infektsiooni kulgu. Kui haiglavälise ravi ajal sümptomid püsivad või süvenevad, peab patsient pidama nõu arstiga. Erandjuhul võib Varicella viirus olla raskete naha ja pehmete kudede nakkuslike tüsistuste allikas. Siiani ei saa välistada, et MSPVAd võivad raskendada nende infektsioonide kulgu. Seetõttu on Varicella infektsiooni korral soovitatav hoiduda deksketoprofeeni kasutamisest.

Muu teave Eriline ettevaatus on vajalik järgmiste seisunditega patsientidel:

• kaasasündinud porfüriini metabolismi häire (nt äge vahelduv porfüüria);
• dehüdratsioon;
• vahetult pärast ulatuslikku operatsiooni.

Väga harvadel juhtudel on täheldatud raskeid ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (nt anafülaktiline šokk). Raske ülitundlikkusreaktsiooni esimeste nähtude ilmnemisel pärast deksketoprofeeni manustamist tuleb ravi katkestada. Sõltuvalt sümptomitest peavad tervishoiutöötajad rakendama kõiki meditsiiniliselt vajalikke protseduure.

Patsientidel, kellel on astma koos kroonilise riniidi, kroonilise sinusiidi ja/või ninapolüpoosiga, on võrreldes ülejäänud populatsiooniga suurem risk allergia tekkeks atsetüülsalitsüülhappe ja/või MSPVAde suhtes. Selle ravimpreparaadi manustamine võib põhjustada astmahooge või bronhospasmi, eriti isikutel, kes on atsetüülsalitsüülhappe või MSPVAde suhtes allergilised (vt lõik 4.3).

Deksketoprofeeni tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on hematopoeesi häired, süsteemne erütematoosne luupus või segatüüpi sidekoehaigus.

Lapsed Tradexera ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Seetõttu ei tohi Tradexera’t lastel ja noorukitel kasutada. Tramadool Erilise ettevaatusega tuleb tramadooli kasutada sõltuvushäiretega patsientidel, peavigastusega, šokiga, ebaselge etioloogiaga teadvusehäirega, hingamiskeskuse või -funktsiooni häiretega või suurenenud koljusisese rõhuga patsientidel.

Opioidide suhtes tundlikel patsientidel tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega.

Ettevaatust tuleb rakendada, kui ravitakse hingamisdepressiooniga patsiente või kui samal ajal manustatakse KNSi depressiooni põhjustavaid ravimeid (vt lõik 4.5) või kui ületatakse oluliselt soovitatavat annust (vt lõik 4.9), sest neis olukordades ei saa välistada hingamisdepressiooni võimalust.

Soovitatavas annuses tramadooli saavatel patsientidel on teatatud krampidest. Risk võib olla suurenenud, kui tramadooli annused ületavad soovitatava ööpäevase annuse ülempiiri (400 mg).

Lisaks võib tramadool suurendada epileptiliste hoogude riski patsientidel, kes võtavad teisi krambiläve alandavaid ravimpreparaate (vt lõik 4.5). Epilepsiaga patsiente või neid, kellel esineb soodumus epileptiliste hoogude tekkeks, võib tramadooliga ravida ainult vältimatutel asjaoludel.

Tolerantsus ja opioidide kasutamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus)

Opioidide (nt Tradexera) korduval manustamisel võivad tekkida tolerantsus, füüsiline ja psühholoogiline sõltuvus ning opioidide kasutamise häire (opioid use disorder, OUD). Suurem annus ja pikem opioidravi kestus võivad suurendada opioidide kasutamise häire tekkeriski. Tradexera kuritarvitamine või tahtlik väärkasutamine võib põhjustada üleannustamist ja/või surma. Opioidide kasutamise häire tekkerisk suureneb patsientidel, kellel on endal või perekonnas (vanemad või õed- vennad) esinenud ainete tarvitamise häireid (sealhulgas alkoholitarbimise häireid), tubakatarbijatel või patsientidel, kellel on esinenud muid vaimse tervise häireid (nt. raske depressioon, ärevus ja isiksusehäired).

Enne ravi alustamist Tradexera’ga ja ravi ajal tuleb patsiendiga kokku leppida ravi eesmärgid ja ravi katkestamise plaan (vt lõik 4.2). Enne ravi ja ravi ajal tuleb patsienti teavitada ka opioidide kasutamise häire riskidest ja nähtudest. Nende nähtude ilmnemisel tuleb patsientidele soovitada pöörduda oma arsti poole.

Patsiendid peavad jälgima uimasteid otsiva käitumise tunnuseid (nt liiga varajased retseptiuuenduse taotlused). See hõlmab ülevaadet samaaegselt kasutatavatest opioididest ja psühhoaktiivsetest ravimitest (nt bensodiasepiinid). Opioidide kasutamise häire nähtude ja sümptomitega patsientide puhul tuleks kaaluda sõltuvusspetsialisti konsultatsiooni.

Risk sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, samaaegsel kasutamisel Tradexera ja sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu tohib sedatiivseid ravimeid samaaegselt määrata ainult patsientidele, kellel puuduvad alternatiivsed ravivõimalused. Kui Tradexera’t otsustatakse määrata koos sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese ajaperioodi vältel.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni nähtude ning sümptomite suhtes. Seetõttu on väga oluline informeerida patsiente ja nende hooldajaid, et nad oleksid nendest sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5).

Serotoniinisündroom Serotoniinisündroom on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mille esinemisest on teatatud patsientidel, kes kasutavad tramadooli koos muude serotonergiliste toimeainetega või ainult tramadooli (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9).

Kui samaaegne ravi teiste serotonergiliste ainetega on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eelkõige ravi alguses ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomite hulka võivad kuuluda vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või seedetrakti sümptomid.

Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb sõltuvalt sümptomite raskusest kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Serotonergiliste ravimite kasutamise lõpetamisel paraneb seisund tavaliselt kiiresti.

Uneaegsed hingamishäired Opioidid võivad põhjustada uneaegseid hingamishäireid, sh tsentraalset uneapnoed ja uneaegset hüpokseemiat. Opioidide kasutamine suurendab tsentraalse uneapnoe tekkeriski annusest sõltuval viisil. Tsentraalse uneapnoega patsientidel peab kaaluma opioidide koguannuse vähendamist.

Neerupealiste puudulikkus Opioidanalgeetikumid võivad aeg-ajalt põhjustada pöörduvat neerupealiste puudulikkust, mis nõuab jälgimist ja glükokortikoidasendusravi. Ägeda või kroonilise neerupealiste puudulikkuse sümptomid võivad olla nt tugev kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine, madal vererõhk, äärmine väsimus, söögiisu vähenemine ja kehakaalu langus.

CYP2D6 metabolism Tramadool metaboliseerub maksas ensüümi CYP2D6 vahendusel. Kui patsiendil on selle ensüümi vaegus või täielik puudulikkus, ei pruugi tekkida piisavat valuvaigistavat toimet. CYP2D6 vaegust võib hinnanguliselt esineda kuni 7%-l europiidset päritolu rahvastikust. Samas, kui patsient on ülikiire metaboliseerija, esineb isegi tavapäraste annuste kasutamisel risk opioidimürgistuse tekkeks. Opioidimürgistuse üldised sümptomid on segasus, unisus, pindmine hingamine, ahenenud pupillid, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja isutus. Rasketel juhtudel võib esineda vereringehäireid ja respiratoorset depressiooni, mis võivad olla eluohtlikud ja väga harva letaalse lõppega. Ülikiirete metaboliseerijate hinnanguline levimus eri rahvastikurühmades:

Rahvastikurühm Levimus (%) Aafrika/Etioopia 29% Afroameeriklased 3,4%…6,5% Asiaadid 1,2%…2% Europiidid 3,6%…6,5% Kreeklased 6,0% Ungarlased 1,9% Põhja-Euroopa 1%…2%

Postoperatiivne kasutamine lastel Kirjanduses on avaldatud teateid juhtudest, kus pärast obstruktiivse uneapnoe raviks tehtud tonsillektoomiat ja/või adenoidektoomiat manustatud tramadool on lastel põhjustanud harvaesinevaid, kuid eluohtlikke kõrvaltoimeid. Tramadooli manustamisel lastele operatsioonijärgse valu vaigistamiseks on vajalik äärmine ettevaatus ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida opioidimürgistuse sümptomite, sh respiratoorse depressiooni suhtes.

Hingamisfunktsiooni häirega lapsed Tramadooli ei ole soovitatav kasutada lastel, kelle hingamisfunktsioon võib olla häirunud, sh neuromuskulaarsete häirete, raske südamehaiguse või hingamisteede haiguse, ülemiste hingamisteede või kopsuinfektsioonide, hulgitraumade või ulatuslike kirurgiliste protseduuride korral. Need tegurid võivad halvendada opioidimürgistuse sümptomeid.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoimete võimalikku mõju Tradexera ohutusprofiilile ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud. Siiski tuleb arvestada koostoimeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen Järgmised koostoimed kehtivad mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAde) puhul üldiselt.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

• Teised MSPVAd (sh tsüklooksügenaas-2 selektiivsed inhibiitorid), sh salitsülaatide suured annused (≥ 3 g ööpäevas): mitme MSPVA koosmanustamine võib suurendada seedetrakti haavandite ja verejooksu riski sünergilise toime tõttu.
• Antikoagulandid: MSPVAd võivad tugevdada antikoagulantide, nt varfariini toimeid deksketoprofeeni ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ning trombotsüütide funktsiooni inhibeerimise ning mao ja kaksteistsõrmiku limaskesta kahjustuse tõttu. Kui kombinatsiooni ei saa vältida, on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine ja laboratoorsete väärtuste seire.
• Hepariinid: verejooksu suurenenud risk (trombotsüütide funktsiooni inhibeerimise ning mao ja kaksteistsõrmiku limaskesta kahjustuste tõttu). Kui kombinatsiooni ei saa vältida, on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine ja laboratoorsete väärtuste seire.
• Kortikosteroidid: esineb seedetrakti haavandumise või verejooksu suurenenud risk.

• Liitium (kirjeldatud mitme MSPVAga): MSPVAd suurendavad vere liitiumisisaldust, mis võib ulatuda toksiliste väärtusteni (liitiumi vähenenud eritumine neerude kaudu). Seetõttu vajab see parameeter jälgimist deksketoprofeeniga ravi alustamisel, kohandamisel ja lõpetamisel.
• Metotreksaat suurtes annustes, 15 mg nädalas või rohkem: metotreksaadi hematoloogiline toksilisus suureneb renaalse kliirensi vähenemise tõttu kõigi põletikuvastaste ainete toimel.
• Hüdantoiinid (sh fenütoiin) ja sulfoonamiidid: nende ainete toksilised toimed võivad tugevneda.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

• Diureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, antibakteriaalsed aminoglükosiidid ja angiotensiin II retseptori antagonistid: deksketoprofeen võib vähendada diureetikumide ja antihüpertensiivsete ravimite toimet. Mõnel neerufunktsiooni kahjustusega patsiendil (nt dehüdreeritud patsiendid või neerufunktsiooni kahjustusega eakad patsiendid) võib samaaegne tsüklooksügenaasi inhibeerivate ainete ja AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või antibakteriaalsete aminoglükosiidide manustamine põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist, mis on tavaliselt pöörduv. Deksketoprofeeni ja diureetikumi kombineeritud ordineerimise puhul peab tagama, et patsient on piisavalt hüdreeritud ning ravi alguses ja perioodiliselt ravi ajal tuleb jälgida neerufunktsiooni. Deksketoprofeeni manustamine koos kaaliumi säästvate diureetikumidega võib põhjustada hüperkaleemiat. Vajalik on jälgida vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).
• Metotreksaat väikestes annustes, alla 15 mg nädalas: metotreksaadi hematoloogiline toksilisus suureneb renaalse kliirensi vähenemise tõttu kõigi põletikuvastaste ainete toimel. Kombinatsiooni kasutamise esimestel nädalatel on oluline iga nädal verepilti jälgida. Tõhustatud jälgimine on vajalik isegi kerge neerufunktsiooni häire olemasolul, samuti eakatel.
• Pentoksüfülliin: verejooksu suurenenud risk. Vajalik on tõhustatud kliiniline jälgimine ja sagedam veritsusaja kontrollimine.
• Zidovudiin: erütrotsüütide toksilisuse suurenemise risk retikulotsüütidele avalduva toime kaudu raske aneemia tekkimisega nädal pärast ravi alustamist MSPVAga. Kontrollida täisverepilti ja retikulotsüütide arvu üks kuni kaks nädalat pärast ravi alustamist MSPVAga.
• Sulfonüüluuread: MSPVAd võivad tugevdada sulfonüüluureate hüpoglükeemilist toimet nende väljatõrjumisega plasmavalkude sidumiskohtadest.

Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta

• Beetablokaatorid: ravi MSPVAga võib nõrgendada nende antihüpertensiivset toimet prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise kaudu.
• Tsüklosporiin ja takroliimus: MSPVAd võivad suurendada nefrotoksilisust neeru prostaglandiinide poolt vahendatud toime kaudu. Kombinatsioonravi puhul tuleb hinnata neerufunktsiooni.
• Tromboosivastased ained: verejooksu suurenenud risk.
• Antitrombotsütaarsed ravimid ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId): seedetrakti verejooksu suurenenud risk (vt lõik 4.4).
• Probenetsiid: deksketoprofeeni plasmakontsentratsioonid võivad suureneda; selle koostoime põhjuseks võib olla inhibeeriv mehhanism renaalse tubulaarse sekretsiooni kohas ja glükuroniidkonjugatsioon, mis nõuab deksketoprofeeni annuse kohandamist.
• Südameglükosiidid: MSPVAd võivad suurendada glükosiidide kontsentratsiooni plasmas.
• Mifepristoon: teoreetilise riski tõttu, et prostaglandiini süntetaasi inhibiitorid võivad mõjutada mifepristooni efektiivsust, ei tohi MSPVAsid kasutada 8…12 päeva pärast mifepristooni manustamist.

Piiratud andmed näitavad, et MSPVA ja prostaglandiini manustamine samal päeval ei mõjuta negatiivselt mifepristooni ega prostaglandiini toimet emakakaela küpsemisele ega emaka kontraktiilsusele ega vähenda farmakoloogilise raseduse katkestamise tõhusust.

• Kinoloonantibiootikumid: loomkatsete andmed viitavad sellele, et kinoloonide suured annused kombinatsioonis MSPVAdega võivad suurendada krambiriski.
• Tenofoviir: samaaegne kasutamine koos MSPVAga võib suurendada plasma jääklämmastiku- ja kreatiniinisisaldust; tuleb jälgida neerufunktsiooni, et kontrollida võimalikku sünergilist toimet neerufunktsioonile.

• Deferasiroks: samaaegne kasutamine koos MSPVAdega võib suurendada seedetrakti toksilisuse riski. Deferasiroksi kombineerimisel nende ravimitega on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine.
• Pemetrekseed: samaaegne kasutamine koos MSPVAdega võib vähendada pemetrekseedi eritumist, seetõttu tuleb MSPVAde suuremate koguste manustamisel rakendada ettevaatust. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45…79 ml/min) tuleb vältida MSPVAde annuste samaaegset manustamist pemetrekseediga 2 päeva enne ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist.

Tramadool Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

• Tramadooli ei tohi kombineerida monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Patsientidel, keda on ravitud MAO inhibiitoritega 14 päeva jooksul enne ravi opioidi petidiiniga, on täheldatud eluohtlikke koostoimeid kesknärvisüsteemi, hingamis- ja kardiovaskulaarsüsteemi funktsioonile. Ravi ajal tramadooliga ei saa välistada samu koostoimeid MAO inhibiitoritega.
• Ettevaatust tuleb rakendada samaaegse ravi korral tramadooli ja kumariini derivaatidega (nt varfariin), sest mõnel patsiendil on esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (International Normalized Ratio, INR) suurenemist koos tugeva veritsuse ja ekhümoosidega.
• Tramadooli kombinatsioon opioidretseptorite segatüüpi agonistidega või antagonistidega (nt buprenorfiin, nalbufiin, pentasotsiin) ei ole soovitatav, sest teoreetiliselt võib puhta agonisti valuvaigistav toime sellistel juhtudel nõrgeneda.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

• Tramadool võib põhjustada krampe ja suurendada selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRId), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRId), tritsükliliste antidepressantide, antipsühhootikumide ja teiste krambiläve alandavate ravimite (nagu bupropioon, mirtasapiin, tetrahüdrokannabinool) krampe tekitavat potentsiaali.
• Tramadooli ja serotonergiliste ravimite, nt selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRId), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRId), MAO inhibiitorite (vt lõik 4.3), tritsükliliste antidepressantide ja mirtasapiini samaaegne terapeutiline kasutamine võib põhjustada serotoniinisündroomi, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
• Opioidide samaaegne kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, näiteks gabapentinoidid (gabapentiin ja pregabaliin), bensodiasepiinid või seonduvad ravimid, võib põhjustada hingamisdepressiooni, hüpotensiooni, sügavat sedatsiooni, koomat või surma kesknärvisüsteemi allasuruva täiendava toime tõttu. Samaaegse kasutamise annust ja kestust tuleks piirata (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta

• Tramadooli manustamine koos teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ravimitega või alkoholiga võib tugevdada toimeid kesknärvisüsteemile (vt lõik 4.8).
• Seni on farmakokineetiliste uuringute tulemused näidanud, et tsimetidiini (ensüümi inhibiitor) samaaegne või eelnev manustamine ei põhjusta tõenäoliselt kliiniliselt olulisi koostoimeid.
• Samaaegne või eelnev karbamasepiini manustamine (ensüümi indutseerija) võib vähendada valuvaigistavat toimet ja lühendada toime kestust.
• Piiratud hulgas uuringutes suurendas pre- või postoperatiivne oksendamisvastase 5-HT3 antagonisti ondansetrooni manustamine tramadooli vajadust postoperatiivse valuga patsientidel.
• Teised toimeained, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4, nagu ketokonasool ja erütromütsiin, võivad pärssida tramadooli metabolismi (N-demetüülimine) ning võimalik, et ka aktiivse O-demetüülitud metaboliidi metabolismi. Selle koostoime kliinilist tähendust ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tramadooli/deksketoprofeeni kliinilise arendamise jooksul ei esinenud ühtki raseduse juhtu. Tramadooli/deksketoprofeeni ohutusprofiili raseduse ajal ei ole selles lõigus sisalduvates kliinilistes uuringutes kindlaks tehtud. Tuleb arvestada andmeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen Prostaglandiini sünteesi inhibeerimine võib kahjulikult mõjutada rasedusele ja/või embrüo/loote arengule. Epidemioloogiliste uuringute andmed näitavad, et raseduse varajases staadiumis kasutatud prostaglandiini sünteesi inhibiitorid võivad põhjustada raseduse katkemise ning suurendada südame väärarendite ja gastroskiisi riski. Kardiovaskulaarsete väärarendite absoluutne risk suurenes vähem kui 1%-lt ligikaudu 1,5%-ni. Arvatakse, et risk suureneb annuse suurenedes ja ravi kestuse pikenemisel. Loomadel on prostaglandiini sünteesi inhibiitorite manustamine suurendanud implantatsioonieelset ja -järgset lootekadu, samuti loote või embrüo hukkumist. Lisaks on teatatud erinevate väärarendite, sh kardiovaskulaarsete väärarendite suurenenud esinemusest loomadel, kellele manustati organogeneesi perioodil prostaglandiini sünteesi inhibiitorit. Sellele vaatamata ei ole deksketoprofeeni loomkatsetes täheldatud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Alates 20. rasedusnädalast võib deksketoprofeeni kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud arterioosjuha ahenemistest pärast ravimi kasutamist raseduse teisel trimestril; enamik neist juhtudest lahenes pärast ravi katkestamist.

Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiini sünteesi inhibiitorid põhjustada lootel:

• kardiopulmonaalset toksilisust (arterioosjuha enneaegne ahenemine/sulgumine ja pulmonaalne hüpertensioon);
• neerufunktsiooni häireid (vt allpool).

Raseduse lõpus võib emal ja vastsündinul esineda:

• võimalik veritsusaja pikenemine, antitrombotsütaarne toime, mis võib ilmneda ka väga väikeste annuste puhul;
• emakakontraktsioonide pärssimine, mis võib viia sünnituse edasilükkumise või pikenemiseni.

Tramadool Loomkatsed tramadooliga näitasid väga suurte annuste puhul toimet organite arengule, luustumisele ja vastsündinute suremusele.

Teratogeenseid toimeid ei täheldatud. Tramadool läbib platsentat. Tramadooli ohutuse kohta raseduse ajal ei ole piisavalt tõendeid.

Tramadooli manustamine enne sünnitust või sünnituse ajal ei mõjuta emaka kontraktiilsust. Vastsündinutel võib see põhjustada muutusi hingamissageduses, kuid tavaliselt ei ole see kliiniliselt oluline. Pikaaegne kasutamine raseduse ajal võib vastsündinul põhjustada ärajätusümptomeid. Arvestades eeltoodut, on Tradexera raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine Tramadool/deksketoprofeeni rinnapiima eritumise kohta ei ole kontrolliga uuringuid läbi viidud. Tuleb arvestada andmeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen Ei ole teada, kas deksketoprofeen eritub rinnapiima.

Tramadool Tramadooli ja selle metaboliite on rinnapiimast leitud väikestes kogustes.

Ligikaudu 0,1% emale manustatud tramadooli annusest eritub rinnapiima. Kui imetav ema kasutab tramadooli suukaudselt annuses kuni 400 mg ööpäevas, satub vahetul sünnitusjärgsel perioodil rinnapiima kaudu imiku organismi tramadooli keskmiselt 3% emale vastavalt tema kehakaalule määratud ja manustatud annusest. Sel põhjusel ei tohi tramadooli kasutada imetamise ajal või tuleb imetamine tramadooli ravi ajaks katkestada. Pärast ühekordse tramadooli annuse manustamist ei ole imetamist üldiselt vaja katkestada.

Arvestades eeltoodut, on Tradexera imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Nagu teiste MSPVAde puhul, võib ka deksketoprofeeni kasutamine kahjustada naiste fertiilsust ja seda ei ole soovitatav kasutada naistel, kes püüavad rasestuda. Naistel, kellel on raskusi rasestumisel või keda uuritakse viljatuse tõttu, tuleb kaaluda deksketoprofeeni kasutamise lõpetamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fikseeritud kombinatsiooni jaoks kehtivad Tradexera üksikkomponentide teadaolevad toimed.

Deksketoprofeen Deksketoprofeen mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet võimaliku pearingluse või unisuse tõttu.

Tramadool Isegi juhiste kohaselt võetuna võib tramadool põhjustada unisust ja pearinglust, ning halvendada seetõttu autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See kehtib eriti kasutamisel koos teiste psühhotroopsete ainete ja alkoholiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Allolevas tabelis on organsüsteemide alusel klassifitseeritud võimalikud ravimiga seotud kõrvaltoimed, millest on teatatud tramadool/deksketoprofeeni kliinilistes uuringutes, ning kõrvaltoimed, millest on teatatud deksketoprofeeni ja tramadooli suukaudsete ravimvormide ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

• Väga sage (≥ 1/10)
• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel=

MedDRA organsüsteemi klass Vere ja Trombotsütoos Aeg-ajalt lümfisüsteemi häired Neutropeenia Väga harv Immuunsüsteemi Ülitundlikkus (nt düspnoe, Väga harv Harv häired bronhospasm, vilistav Ainevahetus- ja Söögiisu häire Harv toitumishäired Söögiisu vähenemine Harv Psühhiaatrilised Ärevus Aeg-ajalt Harv häired Kognitiivne häire Harv

MedDRA organsüsteemi klass Närvisüsteemi häired Koordinatsioonihäire Harv Silma kahjustused Hägune nägemine Väga harv Harv Kõrva ja labürindi Tinnitus Väga harv kahjustused Vertiigo Aeg-ajalt Aeg-ajalt Südame häired Bradükardia Harv Vaskulaarsed häired Vereringe kollaps Aeg-ajalt Respiratoorsed, Bradüpnoe Harv rindkere ja Bronhospasm Väga harv mediastiinumi häired Düspnoe Väga harv Harv Seedetrakti häired Kõhuvaevused Aeg-ajalt

MedDRA organsüsteemi klass Maksa ja sapiteede Hepatiit Harv häired Maksarakkude kahjustus Harv Naha ja nahaaluskoe Akne Harv kahjustused Näo turse Aeg-ajalt Väga harv Lihaste, luustiku ja Seljavalu Harv sidekoe kahjustused Nõrkus Harv Neerude ja kuseteede Düsuuria Harv häired Hematuuria Aeg-ajalt Reproduktiivse Menstruaaltsükli häire Harv süsteemi ja Eesnäärmehäire Harv rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia Aeg-ajalt Aeg-ajalt manustamiskoha Külmavärinad Aeg-ajalt Aeg-ajalt reaktsioonid Ebamugavus Aeg-ajalt

MedDRA organsüsteemi klass Uuringud Vererõhu tõus Aeg-ajalt Harv Harv Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ravimisõltuvus Tradexera korduv kasutamine võib põhjustada ravimisõltuvust isegi terapeutiliste annuste kasutamisel. Ravimisõltuvuse risk võib varieeruda sõltuvalt patsiendi individuaalsetest riskiteguritest, annusest ja opioidravi kestusest (vt lõik 4.4). Deksketoprofeen-tramadool Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid oksendamine, iiveldus ja pearinglus (vastavalt 2,9%, 2,7% ja 1,1%-l patsientidest).

Deksketoprofeen Seedetrakt: kõige sagedamini täheldati seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid. Esineda võib peptilisi haavandeid, perforatsioone või seedetrakti verejooksu, mis võivad lõppeda surmaga, eeskätt eakatel patsientidel (vt lõik 4.4). Pärast manustamist on teatatud iiveldusest, oksendamisest, kõhulahtisusest, kõhupuhitusest, kõhukinnisusest, düspepsiast, kõhuvalust, veriroojast, verioksest, haavandilisest stomatiidist ja koliidi ning Crohni tõve ägenemisest (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“). Harvem on täheldatud gastriiti. Seoses MSPVAdega on teatatud tursetest, hüpertensioonist ja südamepuudulikkusest. Nagu teiste MSPVAde puhul, võivad tekkida ka järgmised kõrvaltoimed: aseptiline meningiit, mis võib esineda peamiselt süsteemse erütematoosse luupuse või segatüüpi sidekoehaigusega patsientidel, hematoloogilised reaktsioonid (purpur, aplastiline ja hemolüütiline aneemia ning harva agranulotsütoos ja medullaarne hüpoplaasia).

Bulloossed reaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (väga harv).

Kliiniliste uuringute ja epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et mõningate MSPVAde kasutamist (eriti suurtes annustes ja pikka aega) võib seostada arteriaalsete trombootiliste juhtude (nt müokardiinfarkt või insult) veidi suurenenud riskiga (vt lõik 4.4).

Tramadool Kõige sagedamini teatatud tramadooli kõrvaltoimed on iiveldus ja pearinglus, mis mõlemad tekivad rohkem kui 10%-l patsientidest.

Kui soovitatavaid annuseid ületatakse tunduvalt ja manustatakse samal ajal teisi kesknärvisüsteemi pärssivaid aineid (vt lõik 4.5), võib tekkida hingamisdepressioon.

On teatatud astma süvenemisest, kuigi põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud.

Epileptilised krambid tekkisid peamiselt pärast suurte tramadooli annuste manustamist või pärast samaaegset ravi ravimitega, mis võivad alandada krambiläve või ise indutseerida tserebraalseid krampe (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võivad esineda järgmised ärajätusümptomid, mis sarnanevad opioidide võõrutusreaktsiooniga: agiteeritus, ärevus, närvilisus, unetus, hüperkineesia, treemor ja seedetrakti sümptomid.

Teised sümptomid, mida on väga harva täheldatud ravi katkestamisel tramadooliga, on paanikahood, tugev ärevus, hallutsinatsioonid, paresteesiad, tinnitus ja ebatavalised KNSi sümptomid (st segasus, luulud, depersonalisatsioon, derealisatsioon, paranoia).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamise juhtudest teatatud. Tuleb arvestada andmeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Sümptomid

Deksketoprofeen Deksketoprofeeni üleannustamise sümptomaatika ei ole teada. Deksketoprofeeni sisaldavad ravimid on põhjustanud seedetrakti (oksendamine, isutus, kõhuvalu) ja neuroloogilisi (unisus, vertiigo, desorientatsioon, peavalu) häireid.

Tramadool Tramadooli üleannustamise korral esinevad põhimõtteliselt samad sümptomid kui kõigi teiste tsentraalselt toimivate analgeetikumide (opioidid) puhul. Nende hulka kuuluvad eelkõige mioos, oksendamine, kardiovaskulaarne kollaps, teadvuse häired kuni koomani, krambid ja hingamisdepressioon kuni hingamise seiskumiseni. Teatatud on ka serotoniinisündroomist.

Ravi Deksketoprofeen Kogemata manustamisel või liigsel manustamisel alustada kohe patsiendi kliinilise seisundi alusel sümptomaatilist ravi. Kui täiskasvanu või laps on sisse võtnud rohkem kui 5 mg/kg, tuleb esimese tunni jooksul pärast seda manustada aktiivsütt. Deksketoprofeeni saab eemaldada dialüüsiga.

Tramadool Hingamisteed tuleb hoida avatuna (ja vältida aspiratsiooni) ning säilitada hingamine ja vereringe sõltuvalt sümptomitest. Respiratoorse depressiooni antidoot on naloksoon. Loomkatsetes naloksoon krampidele mõju ei avaldanud. Sellisel juhul tuleb manustada veenisiseselt diasepaami. Suukaudse intoksikatsiooni puhul soovitatakse kahe tunni jooksul pärast tramadooli manustamist läbi viia seedetrakti dekontamineerimine aktiivsöega.

Tramadooli saab eemaldada dialüüsi abil, kuid hemodialüüsi või hemofiltratsiooni abil saab seda seerumist eemaldada minimaalselt. Seetõttu ei ole ainult hemodialüüs või hemofiltratsioon ägeda tramadoolimürgistuse raviks sobivad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid, opioidide kombinatsioonid mitteopioidsete analgeetikumidega, ATC-kood: N02AJ14.

Toimemehhanism Deksketoprofeen on S-(+)-2-(3-bensoüülfenüül)propioonhappe trometamiinsool, valuvaigistav, põletikuvastane ja palavikuvastane ravim, mis kuulub mittesteroidsete põletikuvastaste ainete hulka (M01AE).

Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete toimemehhanism on seotud prostaglandiini sünteesi vähenemisega tsüklooksügenaasi raja inhibeerimise tõttu. Spetsiifiliselt inhibeeritakse arahhidoonhappe transformeerumist tsüklilisteks endoperoksiidideks PGG2 ja PGH2, mis toodavad prostaglandiine PGE1, PGE2, PGF2α ja PGD2, samuti prostatsükliini PGI2 ja tromboksaane (TxA2 ja TxB2). Lisaks võib prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine mõjutada teisi põletikumediaatoreid, nagu kiniinid, põhjustades kaudset toimet, mis lisandub otsesele toimele.

On näidatud, et deksketoprofeen on katseloomadel ja inimestel COX-1 ning COX-2 inhibiitor.

Tramadoolvesinikkloriid on tsentraalselt toimiv opioidne valuvaigisti. See on mitteselektiivne μ-, δ- ja κ-opioidretseptorite osaline agonist, millel on suurem afiinsus μ-retseptorite suhtes. Opioidide aktiivsuse põhjuseks on nii lähteühendi väikese afiinsusega seondumine kui ka O-demetüülitud metaboliidi M1 suurema afiinsusega seondumine µ-opioidretseptoritega. Loommudelites on M1 tramadoolist 6 korda tugevam analgeesia põhjustamisel ja 200 korda tugevam µ-opioidretseptoritega seondumisel. Mitmetes loomkatsetes antagoniseerib opiaadi antagonist naloksoon tramadooli poolt indutseeritud analgeesiat ainult osaliselt. Inimestel sõltub tramadooli ja M1 suhteline osa analgeesias mõlema ühendi plasmasisaldusest.

On näidatud, et tramadool, nagu ka mõned muud opioidanalgeetikumid, inhibeerib noradrenaliini ja serotoniini tagasihaaret in vitro. Need mehhanismid võivad sõltumatult anda oma osa tramadooli üldises analgeetilises profiilis.

Tramadoolil on köhavastane toime. Erinevalt morfiinist ei ole tramadooli laias vahemikus valuvaigistavatel annustel respiratoorset depressiooni esilekutsuvat toimet. Samuti on vähem mõjutatud seedetrakti motoorika. Toimed kardiovaskulaarsüsteemile on tavaliselt vähesed. On teatatud, et tramadooli toime tugevus vastab 1/10-le (üks kümnendik) kuni 1/6-le (üks kuuendik) morfiini tugevusest. Farmakodünaamilised toimed Prekliinilised uuringud on näidanud toimeainete sünergistlikku toimet, mida on täheldatud nii ägeda kui ka kroonilise põletiku mudelites ja mis viitab sellele, et mõlema toimeaine väiksemad annused võimaldavad saavutada efektiivse analgeesia.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Mõõduka kuni tugeva notsitseptiivse valu (sh hambavalu, somaatilise valu ja vistseraalse valu) mitmel mudelil läbi viidud kliinilised uuringud näitasid tramadool/deksketoprofeeni efektiivset analgeetilist toimet.

Mitmeannuelises, topeltpimedas, randomiseeritud paralleelrühmadega uuringus 606 patsiendil, kellel esines mõõdukas kuni tugev valu pärast abdominaalset hüsterektoomiat ja kelle keskmine vanus oli 47,6 aastat (vahemik 25…73 aastat), hinnati kombinatsiooni analgeetilist efektiivsust võrreldes üksikkomponentidega valu intensiivsuse erinevuse väärtuste summa abil 8-tunnise intervalli jooksul (sum of pain intensity difference values over the interval of 8 hours, SPID8) pärast esimest uuringuravimi annust. Valu intensiivsust hinnati 100 mm visuaalanaloogskaalal (VAS). Suurem SPIDi

väärtus näitab suuremat valu leevenemist. Ravi tramadool/deksketoprofeeniga avaldas oluliselt tugevamat analgeetilist toimet kui üksikkomponendid, mida manustati samas annuses (deksketoprofeen 25 mg) või suuremas annuses (tramadool 100 mg). Tulemused olid järgmised: tramadool/deksketoprofeen (241,8), deksketoprofeen 25 mg (184,5), tramadool 100 mg (157,3).

Esimese 8 tunni jooksul pärast tramadool/deksketoprofeeni manustamist teatasid patsiendid oluliselt väiksemast valu intensiivsusest (keskmine valu intensiivsuse visuaalse analoogia skaala [pain intensity visual analogue scale, PI-VAS] skoor = 33,6), mis erines statistiliselt oluliselt (p < 0,0001) 25 mg deksketoprofeenist (keskmine PI-VAS = 42,6) ja 100 mg tramadoolist (keskmine PI-VAS = 42,9). Paremat analgeesiat näidati samuti 56 tunni jooksul pärast korduvate annuste manustamist annustamisskeemi kohaselt ITT populatsioonis, kust olid välja arvatud patsiendid, kes ei saanud aktiivset ravi esimese üksikannusena. Erinevus oli statistiliselt oluline (p < 0,0001) tramadool/deksketoprofeeni ning 25 mg deksketoprofeeni (-8,4) ja 100 mg tramadooli (-5,5) vahel.

Tramadool/deksketoprofeeniga ravitud patsiendid vajasid vähem päästeravi valu kontrolli alla saamiseks (11,8% patsientidest võrreldes 21,3%-ga (p = 0,0104) ja 21,4%-ga (p = 0,0097) patsientidest, kes said vastavalt 25 mg deksketoprofeeni ja 100 mg tramadooli). Kui arvestatakse päästeravimi mõju, on tramadool/deksketoprofeeni parem analgeetiline toime korduval kasutamisel 56 tunni jooksul ilmsem, saavutades PI-VASi erinevuse tramadool/deksketoprofeeni kasuks võrreldes deksketoprofeeni (-11,0) ja tramadooliga (-9,1), statistiline olulisus p ≤ 0,0001.

Mitmeannuselises topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmadega uuringus 641 patsiendil, kellel esines mõõdukas kuni tugev valu pärast täielikku puusa artroplastikat ja kelle keskmine vanus oli 61,9 aastat (vahemik 29…80 aastat), hinnati kombinatsiooni analgeetilist efektiivsust võrreldes üksikkomponentidega 8-tunnise intervalli jooksul pärast esimest uuringuravimi annust (SPID ). Ravi tramadool/deksketoprofeeniga põhjustas märkimisväärselt tugevamat analgeetilist toimet kui üksikkomponendid, mida manustati samas annuses (deksketoprofeen 25 mg) või suuremas annuses (tramadool 100 mg); tramadool/deksketoprofeen (246,9), deksketoprofeen 25 mg (208,8), tramadool 100 mg (204,6). Esimese 8 tunni jooksul pärast tramadool/deksketoprofeeni manustamist teatasid patsiendid oluliselt väiksemast valu intensiivsusest (keskmine PI-VAS = 26,3), mis erines statistiliselt oluliselt (p < 0,0001) 25 mg deksketoprofeenist (keskmine PI-VAS = 33,6) ja 100 mg tramadoolist (keskmine PI-VAS = 33,7). Paremat analgeesiat näidati samuti 56 tunni jooksul pärast korduvate annuste manustamist annustamisskeemi kohaselt ITT populatsioonis, kust olid välja arvatud patsiendid, kes ei saanud aktiivset ravi esimese üksikannusena. Tramadool/deksketoprofeeni ning 25 mg deksketoprofeeni (-8,1) ja 100 mg tramadooli (-6,3) vaheline erinevus oli statistiliselt oluline (p < 0,0001). Päästeravi valu kontrollimiseks vajas 15,5% tramadool/deksketoprofeeni saanud patsientidest võrreldes 28,0%-ga (p = 0,0017) ja 25,2%-ga (p = 0,0125) patsientidest, kes said vastavalt 25 mg deksketoprofeeni ja 100 mg tramadooli. Kui arvestatakse päästeravimi mõju, on tramadool/deksketoprofeeni parem analgeetiline toime korduval kasutamisel 56 tunni jooksul ilmsem, saavutades statistiliselt olulise (p = 0,0001) PI-VASi erinevuse tramadool/deksketoprofeeni kasuks võrreldes deksketoprofeeni (-10,4) ja tramadooliga (-8,3).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Tradexera’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta mõõduka kuni raske ägeda valu ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Deksketoprofeeni ja tramadooli samaaegsel manustamisel ei täheldatud tervetel vabatahtlikel mõju kummagi komponendi farmakokineetilistele parameetritele.

Tavalistel tervetel täiskasvanutel saavutatakse deksketoprofeeni ja tramadooli maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt ligikaudu 30 minuti jooksul (vahemik 15…60 minutit) ja 1,6…2 tunni jooksul.

Deksketoprofeen

Imendumine Pärast deksketoprofeeni suukaudset manustamist inimestele saavutatakse C 30 minuti pärast (vahemik 15…60 minutit). Toiduga koos manustamisel AUC ei muutu, samas deksketoprofeeni C väheneb ja imendumiskiirus aeglustub (suurenenud t ). Jaotumine Deksketoprofeeni jaotumise poolväärtusaeg ning eritumise poolväärtusaeg on vastavalt 0,35 ja 1,65 tundi. Nagu teiste tugevalt plasmavalkudega seonduvate ravimite (99%) puhul, on jaotusruumala keskmine väärtus alla 0,25 l/kg. Mitmeannuselistes farmakokineetika uuringutes leiti, et AUC pärast viimast manustamist ei erine AUCst pärast ühekordse annuse manustamist, mis viitab sellele, et ravim ei kumuleeru. Biotransformatsioon ja eritumine Pärast deksketoprofeeni manustamist leitakse uriinist ainult S–(+) enantiomeeri, mis näitab, et inimestel konversiooni R–(–) enantiomeeriks ei toimu. Deksketoprofeeni peamine eritumistee on glükuroniidkonjugatsioon, millele järgneb renaalne ekskretsioon.

Tramadool

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub rohkem kui 90% tramadoolist. Keskmine absoluutne biosaadavus on ligikaudu 70%, sõltumata manustamisest koos toiduga või ilma.

Erinevus imendunud ja mittemetaboliseerunud ringleva tramadooli vahel on tõenäoliselt tingitud esmase maksapassaaži toimest. Esmase maksapassaaži toime suukaudse manustamise järel on maksimaalselt 30%.

Tramadoolil on suur afiinsus kudede suhtes (V = 203 ± 40 l). Valkudega seondub ligikaudu 20%. Pärast 100 mg tramadooli suukaudse üksikannuse manustamist noortele tervetele vabatahtlikele kapslite või tablettidena olid plasmakontsentratsioonid tuvastatavad ligikaudu 15…45 minuti pärast, keskmine C oli 280…208 μg/l ja T 1,6…2 tundi. max max Jaotumine Tramadool läbib hematoentsefaal- ja platsentaarbarjääri. Rinnapiimast on leitud väga väikeseid tramadooli ja selle O-desmetüülderivaadi koguseid (vastavalt 0,1% ja 0,02% manustatud annusest). Biotransformatsioon Inimestel metaboliseerub tramadool peamiselt N- ja O-demetüülimise ning O-demetüülitud ühendite glükuroonhappega konjugeerimise teel. Ainult O-desmetüültramadool on farmakoloogiliselt aktiivne. Teiste metaboliitide puhul esinevad märkimisväärsed isikutevahelised kvantitatiivsed erinevused. Seni on uriinis leitud üksteist metaboliiti. Loomkatsed on näidanud, et O-desmetüültramadool on 2…4 korda tugevam kui lähteühend. Selle poolväärtusaeg t (6 tervet vabatahtlikku) on 7,9 tundi (vahemik 5,4…9,6 tundi), mis on ligikaudu sama kui tramadoolil. Tramadooli metabolismis osaleva ühe või mõlema tsütokroom P450 isoensüümi, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine võib mõjutada tramadooli või selle aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsiooni.

Eritumine Eritumise poolväärtusaeg t on ligikaudu 6 tundi sõltumata manustamisviisist. Üle 75-aastastel patsientidel võib see olla ligikaudu 1,4 korda pikem.

Tramadool ja selle metaboliidid erituvad peaaegu täielikult neerude kaudu. Kumulatiivne eritumine uriiniga moodustab 90% manustatud annuse koguradioaktiivsusest. Maksa- või neerufunktsiooni häire korral võib poolväärtusaeg olla veidi pikenenud. Maksatsirroosiga patsientidel määrati eritumise poolväärtusajad 13,3 ± 4,9 tundi (tramadool) ja 18,5 ±9,4 tundi (O-desmetüültramadool), äärmuslikul juhul vastavalt 22,3 tundi ja 36 tundi. Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 5 ml/min) olid väärtused vastavalt 11 ± 3,2 tundi ja 16,9 ± 3 tundi, äärmuslikul juhul vastavalt 19,5 tundi ja 43,2 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Terapeutilises annustamisvahemikus on tramadoolil lineaarne farmakokineetiline profiil.

Seerumikontsentratsiooni ja valuvaigistava toime seos on annusest sõltuv, kuid üksikutel juhtudel erineb märgatavalt. Tavaliselt on efektiivne seerumikontsentratsioon vahemikus 100…300 ng/ml.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tramadoolvesinikkloriidi-deksketoprofeeni kombinatsioon Farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud kombinatsiooniga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Deksketoprofeeni ja tramadooli kombinatsioonil puudus märkimisväärne toime kardiovaskulaarsüsteemile hinnatuna in vitro ja in vivo testidega. Kombinatsiooniga täheldati nõrgemat toimet seedetrakti transiidiajale võrreldes ainult tramadooliga. 13-nädalases kroonilise toksilisuse uuringus rottidel saadi täheldatavaid kõrvaltoimeid mittepõhjustavad tasemed (No Observed Adverse Effect Levels, NOAELid) 6 mg/kg ööpäevas deksketoprofeeni ja 36 mg/kg ööpäevas tramadooli jaoks (suurimad testitud annused) manustatuna nii üksinda kui ka kombinatsioonis (vastab AUC-põhisele ekspositsioonile NOAELi juures pärast üksikannuseid, mis vastavalt 25,10 korda ja 1,38 korda ületavad deksketoprofeeni ning tramadooli ekspositsiooni inimesel 25 mg deksketoprofeeni ja 75 mg tramadooli kliinilise üksikannuse korral). Ei täheldatud muud toksilisust, mis erineks varem deksketoprofeeni või tramadooli puhul kirjeldatust.

Deksketoprofeen Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja immunofarmakoloogilised mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Hiirtel ja ahvidel läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringud andsid täheldatavaid kõrvaltoimeid mittepõhjustava taseme (NOAEL) 3 mg/kg ööpäevas. Peamised suurte annuste puhul täheldatud kõrvaltoimed olid seedetrakti erosioonid ja haavandid, mis tekkisid annusest sõltuvalt. Tramadool Tramadooli korduval suukaudsel ja parenteraalsel manustamisel 6…26 nädala jooksul rottidele ja koertele ning suukaudsel manustamisel 12 kuu jooksul koertele ei näidanud hematoloogilised, kliinilis-keemilised ja histoloogilised uuringud mingeid tõendeid ravimiga seotud muutustest. Kesknärvisüsteemi ilmingud esinesid ainult terapeutilisest vahemikust oluliselt suuremate annuste puhul: rahutus, süljevool, krambihood ja vähenenud kaaluiive. Rotid ja koerad talusid ilma mingite reaktsioonideta vastavalt suukaudseid annuseid 20 mg/kg ja 10 mg/kg kehamassi kohta ning koerad rektaalseid annuseid 20 mg/kg kehamassi kohta. Tramadooli annused 50 mg/kg ööpäevas ja enam põhjustasid emastel rottidel toksilisi toimeid ning suurendasid vastsündinute suremust. Järglaste arengupeetus esines luustumishäiretena ning hilinenud tupe ja silmade avanemisena. Isasloomade fertiilsust tramadool ei mõjutanud. Suuremate annuste (50 mg/kg ööpäevas ja rohkem) manustamise järel vähenes emasloomade tiinuste määr. Suuremas annuses kui 125 mg/kg ilmnesid emastel küülikutel toksilised toimed ja järglastel skeleti anomaaliad. Mõnes in vitro testsüsteemis leiti tõendeid mutageensetest toimetest. In vivo uuringud selliseid toimeid ei näidanud. Seni kogutud teadmiste põhjal võib tramadooli klassifitseerida mittemutageenseks. Tramadoolvesinikkloriidi kantserogeense potentsiaali uuringuid on tehtud rottidel ja hiirtel. Rottide uuringus ei leitud mingeid tõendeid ravimiga seotud kasvajate esinemissageduse suurenemisest. Hiirtel tehtud uuringus oli isasloomadel suurenenud maksarakkude adenoomide esinemissagedus (annusest sõltuv väheoluline suurenemine, annuses 15 mg/kg ja enam) ja emasloomadel oli

suurenenud kopsukasvajate esinemissagedus kõigis annuserühmades (oluline, kuid annusest sõltumatu).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b).

Tableti kate Polüvinüülalkohol (E1203) Makrogool 3350 (E1521) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/alumiinium/PVC//paber/alumiinium): 10, 15, 20, 30 või 50 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Blister (OPA/alumiinium/PVC//alumiinium): 10, 15, 20, 30 või 50 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Perforeeritud üksikannuseline blister (OPA/alumiinium/PVC//paber/alumiinium): 10 x 1, 15 x 1, 20 x 1, 30 x 1 või 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Perforeeritud üksikannuseline blister (OPA/alumiinium/PVC//alumiinium): 10 x 1, 15 x 1, 20 x 1, 30 x 1 või 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto

Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1196825

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.04.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026