RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TUKYSA 50mg õhukese polümeerikattega tabletid TUKYSA 150mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

TUKYSA 50mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50mg tukatiniibi.

TUKYSA 150mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150mg tukatiniibi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks 150mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 27,64mg naatriumi ja 30,29mg kaaliumi. Üks TUKYSA 300mg annus sisaldab 55,3mg naatriumi ja 60,6mg kaaliumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

TUKYSA 50mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümmargused kollased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „TUC” ja teisel küljel „50”.50mg tableti läbimõõt on ligikaudu 8mm.

TUKYSA 150mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ovaalsed kollased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „TUC” ja teisel küljel „150”. 150mg tablett on ligikaudu 17mm pikk ja 7mm lai.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

TUKYSA kombinatsioonis trastuzumabi ja kapetsitabiiniga on näidustatud HER2-positiivse paikselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks täiskasvanud patsientidel, keda on eelnevalt ravitud vähemalt kahe HER2-vastase raviskeemiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi TUKYSA’ga peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite manustamises kogenud arst.

Annustamine

Soovitatav annus on 300mg tukatiniibi (kaks 150mg tabletti) kaks korda ööpäevas, manustatuna järjepidevalt koos trastuzumabi ja kapetsitabiiniga tabelis1 kirjeldatud annustes. Lisateabe saamiseks samaaegselt manustatava trastuzumabi ja kapetsitabiini kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Raviskeemi kuuluvate ravimite manustamise järjekordei ole oluline.

Tabel1. Soovitatavad annused Ravi Annus Ravipäevad söögikordadega Tukatiniib Järjepidevalt Kapetsitabiin Trastuzumab Intravenoosne annustamine Algannus 8mg/kg intravenoosselt 1.päev Järgmised annused 6mg/kg intravenoosselt Iga 21päeva järel Ei kohaldata VÕI Subkutaanne annustamine 600mg subkutaanselt Iga 21päeva järel Ravi TUKYSA’ga tuleb jätkata haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Vahelejäänud annus Kui annus jäi võtmata, peab patsient võtma järgmise annuse tavalisel plaanilisel ajal.

Annuse kohandamine Tukatiniibi annuse kohandamissoovitused patsientidele, kellel on tekkinud kõrvaltoimed (vt lõik4.8), on esitatud tabelites2 ja 3. Lisateabe saamiseks annuse kohandamise kohta toksilisuse korral, mille tekkes kahtlustatakse koosmanustatavat trastuzumabi ja kapetsitabiini, vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Tabel2. Tukatiniibi annuse vähendamissoovitused kõrvaltoimete tekke korral Annuse suurus Tukatiniibi annus Soovitatav algannus 300mg kaks korda ööpäevas

Annuse esimenevähendamine 250mg kaks korda ööpäevas Annuse teine vähendamine 200mg kaks korda ööpäevas

Annuse kolmas vähendamine 150mg kaks korda ööpäevas1 1Patsientidel, kes ei talu TUKYSA annust 150mg suukaudselt kaks korda ööpäevas, tuleb ravi jäädavalt lõpetada.

Tabel3. Tukatiniibi annuse kohandamissoovitused kõrvaltoimete tekke korral Kõrvaltoime Raskusaste1 Tukatiniibi annuse kohandamine

Kõhulahtisus 1. ja 2.aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. ALAT-i 1.astme bilirubiin (>ULN kuni Annuse kohandamine ei ole vajalik. aktiivsuse 1,5×ULN) suurenemine, 2.astme bilirubiin Katkestada tukatiniibi kasutamine, kuni ASAT-i (1,5…3×ULN) kõrvaltoime taandub ≤1.astmeni, seejärel aktiivsuse jätkata ravi tukatiniibiga sama annusega. suurenemine või 3.astme ALAT või ASAT Katkestada tukatiniibi kasutamine, kuni üldbilirubiini- (>5...20×ULN) kõrvaltoime taandub ≤1.astmeni, seejärel sisalduse VÕI jätkata ravi tukatiniibiga järgmise väiksema suurenemine2 3.astme bilirubiin annusega. Muud 1. ja 2.aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. kõrvaltoimed 3.aste Katkestada tukatiniibi kasutamine, kuni 1 Raskusaste määratud Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete terminoloogia ühtsete kriteeriumide (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCICTCAE) versiooni4.03 kohaselt 2 Lühendid: ULN=normi ülempiir (upper limit of normal); ALAT=alaniini aminotransferaas; ASAT=aspartaadi aminotransferaas Manustamine koos CYP2C8 inhibiitoritega Kasutamist koos CYP2C8 tugevate inhibiitoritega tuleb vältida. Kui manustamist koos CYP2C8 tugeva inhibiitoriga ei ole võimalik vältida, tuleb tukatiniibi algannust vähendada –100mg suu kaudu kaks korda ööpäevas. Kui ravi katkestamisest CYP2C8 tugeva inhibiitoriga on möödunud 3eritumise poolväärtusaega, võib jätkata tukatiniibiga annuses, mida kasutati enne inhibiitoriga ravi alustamist (vt lõik4.4 ja lõik4.5). Kui ravimit kasutatakse koos CYP2C8 mõõdukate inhibiitoritega, tuleb patsiente hoolikamalt jälgida TUKYSA toksilisuse nähtude osas. Patsientide erirühmad

Eakad Patsientidel vanuses ≥65aastat ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2). Patsientidel vanuses üle 80aasta ei ole tukatiniibi uuritud.

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2).

Maksakahjustus Kergevõi mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2). Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC) patsientidel on soovitatav alustada ravi väiksema annusega –200mg suu kaudu kaks korda ööpäevas.

Lapsed TUKYSA ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

TUKYSA on suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb tervelt alla neelata; neid ei tohi enne allaneelamist närida, purustada ega poolitada (vt lõik5.2).

TUKYSA’t tuleb võtta ligikaudu 12-tunnise vahega, iga päev samal kellaajal, koos toiduga või ilma. TUKYSA’t võib võtta samaaegselt kapetsitabiiniga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laboratoorsed analüüsid

ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine ja bilirubiinisisalduse suurenemine Ravi ajal tukatiniibiga on teataud ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse suurenemisest (vt lõik4.8).ALAT-i, ASAT-i ja üldbilirubiini näitajaid tuleb kontrollida iga kolme nädala tagant või kliiniliste näidustuste kohaselt. Olenevalt kõrvaltoimete raskusest tuleb ravi tukatiniibiga katkestada ning seejärel alustada väiksema annusega või jäädavalt lõpetada (vt lõik4.2).

Kreatiniinisisalduse suurenemine ilma neerufunktsiooni kahjustuseta Täheldatud on neerutuubulite kaudse kreatiniinitranspordi pärssimise tõttu suurenenud kreatiniinisisaldust seerumis (keskmine suurenemine 30%), mis glomerulaarfunktsiooni ei mõjutanud (vt lõik4.8). Neerufunktsiooni kahjustuse määramiseks võib kaaluda ka alternatiivseid markereid, nagu vere jääklämmastik (blood urea nitrogen, BUN), tsüstatiinC või kalkuleeritud glomerulaarfiltratsiooni kiirus (glomerular filtration rate,GFR), mis ei tugine kreatiniininäitajatel. Kõhulahtisus

Ravi ajal tukatiniibiga on teatatud kõhulahtisusest, sh rasked juhud, nagu dehüdratsioon, hüpotensioon, äge neerukahjustus ja surm (vt lõik4.8). Kõhulahtisuse tekkimise korral tuleb manustada kõhulahtisust leevendavaid ravimeid kliiniliste näidustuste kohaselt. Tugeva kõhulahtisuse korral (≥3.aste) tuleb ravi tukatiniibiga katkestada ning seejärel alustada väiksema annusega või jäädavalt lõpetada (vt lõik4.2). Kiiret arstiabi tuleb osutada ka püsiva samaaegse 2.astme kõhulahtisuse ja samaaegse ≥2.astme iivelduse ja/või oksendamise korral. Kolmanda või 4.astme kõhulahtisuse või tüsistustega (dehüdratsioon, palavik, neutropeenia) kõhulahtisuse (mis tahes raskusaste) nakkuslike põhjuste välistamiseks tuleb teha diagnostilisi analüüse kliiniliste näidustuste kohaselt.

Embrüofetaalne toksilisus

Loomkatsetest saadud andmete ja ravimi toimemehhanismi põhjal võib eeldada, et rasedale manustatud tukatiniib kahjustab loodet. Loomade reproduktsiooniuuringutes põhjustas tiinetele

küülikutele organogeneesi ajal manustatud tukatiniib kõrvalekaldeid loote arengus emasloomade ekspositsiooni korral, mis sarnanes kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse korral.

Rasedaid tuleb hoiatada lootel esineda võivate riskide osas. Fertiilses eas naisi tuleb juhendada kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 1nädala jooksul pärast ravimi viimase annuse võtmist (vt lõik4.6). Meessoost patsiente, kelle naissoost partnerid on fertiilses eas, tuleb samuti juhendada kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 1nädala jooksul pärast ravimi viimase annuse võtmist.

CYP3A tundlikud substraadid

Tukatiniib on CYP3A tugev inhibiitor. Seega võib tukatiniibil tekkida koostoimeid CYP3A vahendusel metaboliseeritavate ravimitega, mis võivad põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide suurenemist (vt lõik4.5). Kui tukatiniibi manustatakse koos muude ravimitega, tuleb tutvuda nende ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetes toodud soovitustega koosmanustamise osas CYP3A inhibiitoritega. Tukatiniibi kasutamist koos CYP3A substraatidega tuleb vältida, kuna ka väikseimad muutused nende ravimite kontsentratsioonis võivad põhjustada raskeid või eluohtlikke kõrvaltoimeid. Kui koosmanustamist ei ole võimalik vältida, tuleb CYP3A substraadi annust vähendada koosmanustatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt.

P-gp substraadid

Tukatiniibi kasutamisel koos P-gp substraadiga suurenes P-gp substraadi kontsentratsioon plasmas, mis võib suurendada P-gp substraatidega seostatud toksilisust. Kaaluda tuleb P-gp substraadi (sh tundlike seedetrakti substraatide, nagu dabigatraan) annuse vähendamist kooskõlas kooskasutatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega ning P-gp substraate tuleb manustada ettevaatusega, kuna ka väikseimad muutused nende ravimite kontsentratsioonis võivad põhjustada tõsist või eluohtlikku toksilisust.

CYP3A tugevad indutseerijad / CYP2C8 mõõdukad indutseerijad

Tukatiniibi kasutamisel koos CYP3A tugeva indutseerija või CYP2C8 mõõduka indutseerijaga vähenes tukatiniibi kontsentratsioon, mis võib nõrgendada tukatiniibi toimet. Kasutamist koos CYP3A tugeva indutseerija või CYP2C8 mõõduka indutseerijaga tuleb vältida.

CYP2C8 tugevad/mõõdukad inhibiitorid Tukatiniibi kasutamisel koos CYP2C8 tugeva inhibiitoriga suurenes tukatiniibi kontsentratsioon, mis võib suurendada tukatiniibi toksilisuse tekkeriski. Kasutamist koos CYP2C8 tugevate inhibiitoritega tuleb vältida (vt lõik4.2).

CYP2C8 mõõdukate inhibiitorite samaaegse kasutamise mõju kohta tukatiniibi kontsentratsioonidele kliinilised andmed puuduvad. Kui ravimit kasutatakse koos CYP2C8 tugevate inhibiitoritega, tuleb patsiente hoolikamalt jälgida tukatiniibi toksilisuse nähtude osas.

Teave abiainete kohta

Ravim sisaldab 55,3mg naatriumi 300mg annuses. See on võrdne 2,75%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

Ravim sisaldab 60,6mg kaaliumi 300mg annuses. Sellega tuleb arvestada neerufunktsioonilangusega patsientide või kontrollitud kaaliumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tukatiniib metaboliseerub peamiselt CYP2C8 vahendusel. Tukatiniib on CYP3A metabolismipõhine inaktiveerija ning inhibeerib metformiini ja kreatiniini renaalseid transportereid. Tukatiniib on P-gp

substraat.

Teiste ravimite toime tukatiniibile

CYP3A/CYP2C8 indutseerijad Ravimi koostoimete kliinilises uuringus põhjustas 300mg tukatiniibi üksikannuse manustamine koos rifampitsiiniga (CYP3A tugev indutseerija ja CYP2C8 mõõdukas indutseerija) tukatiniibi kontsentratsiooni vähenemist (C 0,6korda (90% CI: 0,5; 0,8) ning AUC 0,5korda (90% CI: 0,4; 0,6)). Tukatiniibi manustamist koos CYP3A tugevate indutseerijate või CYP2C8 mõõdukate indutseerijatega, nagu rifampitsiin, fenütoiin, naistepuna või karbamasepiin, tuleb vältida, kuna see võib põhjustada tukatiniibi toime nõrgenemist (vt lõik4.4). CYP2C8 inhibiitorid Ravimi koostoimete kliinilises uuringus põhjustas 300mg tukatiniibi üksikannuse manustamine koos gemfibrosiiliga (CYP2C8 tugev inhibiitor) tukatiniibi kontsentratsiooni suurenemist (C 1,6korda (90% CI: 1,5; 1,8) ning AUC 3,0korda (90% CI: 2,7; 3,5)). Tukatiniibi manustamist koos selliste CYP2C8 inhibiitoritega nagu gemfibrosiil tuleb vältida, kuna see võib suurendada tukatiniibi toksilisuse tekkeriski (vt lõik4.4). CYP3A inhibiitorid Ravimi koostoimete kliinilises uuringus põhjustas 300mg tukatiniibi üksikannuse manustamine koos itrakonasooliga (CYP3A tugev inhibiitor) tukatiniibi kontsentratsiooni suurenemist (C 1,3korda (90% CI: 1,2; 1,4) ning AUC 1,3korda (90% CI: 1,3; 1,4)). Annuse kohandamine ei ole vajalik. Prootonpumba inhibiitorid Tukatiniibiga tehtud ravimi koostoimete kliiniliste uuringute andmeil tukatiniibi ja omeprasooli (prootonpumba inhibiitor) kooskasutamisel ravimi koostoimeid ei täheldatud.Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Tukatiniibi toime teistele ravimitele

CYP3A substraadid Tukatiniib on CYP3A tugev inhibiitor. Ravimi koostoimete kliinilises uuringus põhjustas tukatiniibi manustamine koos midasolaamiga (CYP3A tundlik substraat) midasolaami kontsentratsiooni suurenemist (C 3,0korda (90% CI: 2,6; 3,4) ning AUC 5,7korda (90% CI: 5,0; 6,5)).Tukatiniibi max manustamine koos CYP3A tundlike substraatidega, nagu alfentaniil, avanafiil, buspiroon, darifenatsiin, darunaviir, ebastiin, everoliimus, ibrutiniib, lomitapiid, lovastatiin, midasolaam, naloksegool, sakvinaviir, simvastatiin, siroliimus, takroliimus, tipranaviir, triasolaam ja vardenafiil, võib suurendada nende süsteemset ekspositsiooni, mis omakorda võib suurendada CYP3A substraatidega seotud toksilisust. Tukatiniibi kasutamist koos CYP3A substraatidega tuleb vältida, kuna ka väikseimad muutused nende ravimite kontsentratsioonis võivad põhjustada tõsist või eluohtlikku toksilisust. Kui koosmanustamist ei ole võimalik vältida, tuleb CYP3A substraadi annust vähendada koosmanustatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt. P-gp substraadid Ravimi koostoimete kliinilises uuringus põhjustas tukatiniibi manustamine koos digoksiiniga (P-gp tundlik substraat) digoksiini kontsentratsiooni suurenemist (C 2,4korda (90% CI: 1,9; 2,9) ning AUC 1,5korda (90% CI: 1,3; 1,7)). Tukatiniibi kasutamine koos P-gp substraadiga võib suurendada P-gp substraadi kontsentratsioon plasmas, mis omakorda võib suurendada P-gp substraatidega seostatud toksilisust. Kaaluda tuleb P-gp substraadi (sh tundlike seedetrakti substraatide, nagu dabigatraani) annuse vähendamist kooskõlas kooskasutatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega ning P-gp substraate tuleb manustada ettevaatusega, kuna ka väikseimad muutused nende ravimite kontsentratsioonis võivad põhjustada tõsist või eluohtlikku toksilisust (vt lõik4.4). CYP2C8 substraadid Ravimi koostoimete kliinilises uuringus põhjustas tukatiniibi manustamine koos repagliniidiga (CYP2C8 substraat) repagliniidi kontsentratsiooni suurenemist (C 1,7korda (90% CI: 1,4; 2,1) ning

AUC 1,7korda (90% CI: 1,5; 1,9)). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

MATE1/2K substraadid Ravimi koostoimete kliinilises uuringus põhjustas tukatiniibi manustamine koos metformiiniga (MATE1/2-K substraat) metformiini kontsentratsiooni suurenemist (C 1,1korda (90% CI: 1,0; 1,2) ning AUC 1,4korda (90% CI: 1,2; 1,5)). Tukatiniib vähendas metformiini neerukliirensit, avaldamata samas toimet GFR-ile(mõõtmisel tugineti ioheksooli kliirensile ja tsüstatiinC kontsentratsioonile seerumis). Annuse kohandamine ei ole vajalik. CYP2C9 substraadid Tukatiniibiga tehtud ravimi koostoimete kliiniliste uuringute andmeil tukatiniibija tolbutamiidi (CYP2C9 tundlik substraat) kooskasutamisel ravimi koostoimeid ei täheldatud. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelisednaised/ rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et raseduse ajal manustatud tukatiniib võib põhjustada farmakoloogiliselt kahjulikku toimet naisele ja/või lootele / sündimata lapsele. Rasestumisvõimelisi naisi tuleb juhendada vältima rasestumist ja kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 1nädala jooksul pärast ravi lõppu. Meessoost patsiente, kelle naissoost partnerid on rasestumisvõimelised, tuleb samuti juhendada kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 1nädala jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik4.4).

Vt ka trastuzumabi ja kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtte lõik4.6.

Rasedus

Tukatiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Raseduse ajal võib TUKYSA’t kasutada ainult juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi tukatiniibiga. Enne ravi alustamist tukatiniibiga tuleb veenduda, et rasestumisvõimelisednaised ei oleks rasedad. Kui patsient rasestub ravi ajal, tuleb talleselgitada võimalikke ohte lootele / sündimata lapsele.

Imetamine

Ei ole teada, kas tukatiniib/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada TUKYSA’ga ravi ajal. Rinnaga toitmist võib jätkata 1nädala möödumisel ravi lõpetamisest. Fertiilsus

Meeste ega naistega ei ole fertiilsusuuringuid läbi viidud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et tukatiniib võib kahjustada rasestumisvõimelistenaiste fertiilsust (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

TUKYSA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui hinnatakse patsiendi suutlikkust teha toiminguid, mis nõuavad otsustusvõimet ning motoorseid ja kognitiivseid võimeid, tuleb arvestada patsiendi kliinilise seisundiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ravi ajal kõige sagedamini teatatud 3. ja 4.astme kõrvaltoimed (≥5%) on kõhulahtisus (13%),

ALAT-i aktiivsuse suurenemine (6%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine (5%).

Tõsiseid kõrvaltoimeid, sh kõhulahtisus (4%), oksendamine (3%) ja iiveldus (2%), esines 29%-l tukatiniibiga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimeid, mille tõttu tuli ravi TUKYSA’ga lõpetada, esines 6%-l patsientidest; kõige sagedamad ravi katkestamist nõudnud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (1%) ja ALAT-i aktiivsuse suurenemine (1%). Kõrvaltoimeid, mille tõttu tuli TUKYSA annust vähendada, esines 23%-l patsientidest; kõige sagedamad annuse vähendamist nõudnud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (6%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (5%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine (4%).

Kõrvaltoimete tabel

Selles lõigus kokkuvõetud andmed on kogutud 431-lt TUKYSA’ga ravi saanud patsiendilt, kellel oli paikselt kaugelearenenud mitteopereeritav või metastaatiline HER2-positiivne rinnanäärmevähk ja kes said TUKYSA’t kombinatsioonis trastuzumabi ja kapetsitabiiniga. Andmeid koguti kahe uuringu lõikes –HER2CLIMB ja ONT-380-005 (vt lõik5.1). TUKYSA’ga saadud ravi kestuse mediaan nende uuringute lõikes oli 7,4kuud (vahemik <0,1…43,6).

Ravi ajal täheldatud kõrvaltoimed on loetletud selles lõigus esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel4. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Epistaksis mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve2 kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Artralgia kahjustused Uuringud Väga sage ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i 1 Stomatiit hõlmab stomatiiti, neeluvalu, suuhaavandeid, suuvalu, huulte haavandeid, glossodüüniat, villide teket keelel, villide teket huultel, suuõõne düsesteesiat, keele haavandeid, aftoosseid haavandeid 2Lööve hõlmab makulopapuloosset löövet, löövet, aknetaolist dermatiiti, erüteemi, makulaarset löövet, papuloosset löövet, pustuloosset löövet, pruriitilist löövet, erütematoosset löövet, naha koorumist, urtikaariat, allergilist dermatiiti, palmaarset erüteemi, plantaarset erüteemi ja naha toksilisust 3Bilirubiinisisalduse suurenemine veres hõlmab ka hüperbilirubineemiat Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine või bilirubiinisisalduse suurenemine Uuringus HER2CLIMB suurenesid ALAT-i, ASAT-i või bilirubiini näitajad 41%-l patsientidest, kes said ravi tukatiniibiga kombinatsioonis trastuzumabi ja kapetsitabiiniga. Kolmanda astme ja raskemaid kõrvaltoimeid esines 9%-l patsientidest. ALAT-i, ASAT-i või bilirubiini näitajate suurenemise tõttu vähendati annust 9%-l patsientidest ja katkestati ravi 1,5%-l patsientidest. Mediaanaeg ALAT-i, ASAT-i või bilirubiini näitajate suurenemiseni mis tahes raskusastmeni oli 37päeva; 84% kõrvaltoimetest taandus mediaanajaga 22päeva. Kaaluda tuleb patsientide jälgimist ja annuse kohandamist (sh ravi katkestamist) (vt lõik4.4).

Kõhulahtisus Uuringus HER2CLIMB tekkis kõhulahtisus 82%-l patsientidest, kes said ravi tukatiniibiga kombinatsioonis trastuzumabi ja kapetsitabiiniga. Kolmanda astme ja raskemaid kõhulahtisuse juhte esines 13%-l patsientidest. Kaks patsienti, kellel tekkis 4.astme kõhulahtisus, surid; surma põhjuste hulgas oli ka kõhulahtisus. Kõhulahtisuse tõttu vähendati annust 6%-l patsientidest ja katkestati ravi 1%-l patsientidest. Mediaanaeg mis tahes raskusastme kõhulahtisuse tekkeni oli 12päeva; 81% kõhulahtisuse juhtudest taandus mediaanajaga 8päeva. Profülaktika kõhulahtisust leevendavate ravimitega ei olnud vajalik. Kõhulahtisust leevendavaid ravimeid kasutati vähem kui poolte ravitsüklite korral, mille käigus teatati kõhulahtisuse juhtudest. Kõhulahtisust leevendavate ravimite kasutamise mediaankestus oli 3päeva tsükli kohta (vt lõik4.4).

Suurenenud kreatiniinisisaldus ilma neerufunktsiooni kahjustuseta Tukatiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud kreatiniinisisalduse suurenemist seerumis. Seda põhjustab kreatiniini neerutuubulite kaudse transpordi pärssimine; glomerulaarfunktsioonile ravim toimet ei avalda. Kliinilistes uuringutes suurenes kreatiniinisisaldus seerumis (keskmiselt 30%) tukatiniibi esimese ravitsükli ajal. Sisaldus püsis kogu ravi ajal suurena, kuid stabiilsena, ning oli pärast ravi lõpetamist pöörduv.

Patsientide erirühmad

Eakad Uuringus HER2CLIMB olid 82tukatiniibiga ravi saanud patsienti ≥65-aastased; neist 8patsienti olid ≥75-aastased. Patsientidel, kes olid ≥65-aastased, oli tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus 34% võrreldes 28%-ga alla 65-aastastel patsientidel. Ohutuse erinevuste hindamiseks oli ≥75-aastaseid patsiente liiga vähe.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatadariikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Spetsiifiline antidoot puudub ja hemodialüüsist saadav kasu tukatiniibi üleannustamise ravis ei ole teada. Üleannustamise korral tuleb ravi tukatiniibiga katkestada ja rakendada üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EH03

Toimemehhanism

Tukatiniib on pöörduv, tugev ja selektiivne HER2 türosiinkinaasi inhibiitor. Rakkudevahelise signalisatsiooni analüüsides on tukatiniib HER2 suhtes >1000korda selektiivsem kui epidermaalse kasvufaktori retseptor. Invitroinhibeerib tukatiniib HER2 ja HER3 fosforüleerimist, mis omakorda inhibeerib allasuunalist rakkudevahelist signalisatsiooni ja rakkude proliferatsiooni ning indutseerib HER2 üleekspressioonist põhjustatud kasvajarakkude surma. Invivoinhibeerib tukatiniib HER2 üleekspressiooniga tuumorite kasvu. Tukatiniibi ja trastuzumabi kombinatsioon näitas kasvajavastase toime tugevnemist nii invitrokui ka invivovõrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga.

Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia Tervete uuritavatega tehtud TQTuuringus ei avaldanud korduvalt manustatud tukatiniib annuses 300mg kaks korda ööpäevas toimet QTc intervallile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tukatiniibi efektiivsust kombinatsioonis trastuzumabi ja kapetsitabiiniga hinnati randomiseeritud topeltpimedas, platseebokontrolliga ja aktiivse võrdlusravimiga üleilmses uuringus (HER2CLIMB). Uuringusse kaasatud patsientidel oli paikselt kaugelearenenud mitteopereeritav või metastaatiline HER2-positiivne rinnanäärmevähk, ajumetastaasidega või ilma; patsiendid olid saanud eelnevalt neoadjuvant-, adjuvant-või metastaasiravi trastuzumabi, pertuzumabi või trastuzumabemtansiiniga (T-DM1), kas ainuravimina võiosana kombinatsioonravist. HER2 üleekspressioon või amplifikatsioon kinnitati kesklaboris tehtud analüüsiga.

Ajumetastaasidega, sh varem ravimata või progresseerunud haiguskolletega patsiendid sobisid uuringus osalema eeldusel, et nad olid neuroloogiliselt stabiilses seisundis ega vajanud viivitamatut ajukiiritusravi ega -operatsiooni. Viivitamatut paikset sekkumist vajavaid patsiente võidi kõigepealt ravida (lokaalne teraapia) ning seejärel uuringusse kaasata. Uuringus osalesid nii ravimata ajumetastaasidega patsiendid kui ka ravitud, stabiilsete või viimase ajukiiritusravi või -operatsiooni järgselt progresseerunud ajumetastaasidega patsiendid. Patsiendid, kes said <28päeva enne uuringuravimi esimese annuse manustamist kesknärvisüsteemi metastaaside sümptomite leevendamiseks süsteemseid kortikosteroide (deksametasooni või sellega võrdväärset ravimit ööpäevases koguannuses ≥2mg), jäeti uuringust välja. Lisaks jäeti uuringust välja leptomeningeaalse haigusega patsiendid. Uuringust jäeti välja eelnevalt HER2 türosiini kinaasi inhibiitoritega ravitud patsiendid; erandiks olid patsiendid, kelle ravi lapatiniibiga kestis ≤21päeva ning kelle ravi katkestati muudel põhjustel kui haiguse progresseerumine või raske toksilisus. Hormoonretseptor-positiivse kasvaja kinnitatud diagnoosiga patsientide puhul oli samaaegne endokriinravi keelatud, välja arvatud ravi gonadotropiini vabastava hormooni agonistidega munasarjade supressiooniks premenopausis naistel.

Kokku 612patsienti randomiseeriti suhtes 2:1 saama tukatiniibi kombinatsioonis trastuzumabi ja kapetsitabiiniga (N=410) või platseebot kombinatsioonis trastuzumabi ja kapetsitabiiniga (N=202). Randomiseeritud patsiendid stratifitseeriti ajumetastaaside olemasolu või anamneesi (jah vs.ei), Ida onkoloogiaalasekoostöörühma(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime skoori (0 vs.1) ja piirkonna (USA, Kanada või ülejäänud maailm) järgi. Patsientide demograafilised andmed olid ravirühmade vahel tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 54aastat (vahemik 25...82); 116(19%)patsienti olid 65-aastased või vanemad. Valge rassi esindajaid oli 444 (73%) ja naisi607 (99%). ECOG-i sooritusvõime skoor oli 314patsiendil (51%) 1 ja 298patsiendil (49%) 0. Kuuekümnel protsendil patsientidest oli östrogeenretseptor-ja/või progesteroonretseptor-positiivne haigus. Neljakümne kaheksal protsendil patsientidest olid ajumetastaasid või nende anamnees; neist 23%-l olid ravimata ajumetastaasid, 40%-l ravitud ja stabiilsed ajumetastaasid ning 37%-l ravitud, kuid röntgenoloogiliselt kinnitatud progressiooniga ajumetastaasid. Peale selle oli 49%-l patsientidest kopsumetastaasid, 35%-l maksametastaasid ja 14%-l nahametastaasid. Patsientide eelnevate süsteemsete raviskeemide mediaanarv oli 4 (vahemik 2...17) ja eelnevate süsteemsete metastaasiraviskeemide mediaanarv oli 3 (vahemik 1...14). Kõik patsiendid olid saanud eelnevalt trastuzumabipõhist ravi ja trastuzumabemtansiini, samas kui kõik, välja arvatud kaks patsienti, olid saanud eelnevalt pertuzumabipõhist ravi.

Tukatiniibi või platseebot annuses 300mg suu kaudu kaks korda ööpäevas manustati kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Trastuzumabi manustati intravenoosselt; 1.tsükli 1.päeval manustati küllastusannus 8mg/kg, seejärel jätkatiiga järgmise 21-päevase tsükli 1.päeval säilitusannusega 6mg/kg.Teise võimalusena kasutati trastuzumabi 600mg fikseeritud annuses, mida manustati subkutaanselt iga 21-päevase tsükli 1.päeval. Kapetsitabiini annuses 1000mg/m2suu kaudu kaks korda ööpäevas manustati iga 21-päevase tsükli 1. kuni 14.päeval.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival,PFS) esimese 480randomiseeritud patsiendi hulgas; hinnangu andis pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamiskomisjon (blinded independent central review,BICR). Selles populatsioonis oli tukatiniibi ekspositsiooni kestuse mediaan tukatiniibi + trastuzumabi + kapetsitabiini ravirühma patsientidel 7,3kuud (vahemik <0,1; 35,1) võrreldes 4,4kuuga (vahemik <0,1; 24,0) platseebo + trastuzumabi + kapetsitabiini ravirühmas. Sarnaseid erinevusi täheldati ka trastuzumabi ja kapetsitabiini ekspositsioonide korral. Teiseseid tulemusnäitajaid, mis olid muu hulgas üldine elulemus (overall survival, OS), PFS patsientide hulgas, kellel olid ajumetastaasid või nende anamnees (PFS ), ja kinnitatud objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR), hinnati kõigil randomiseeritud patsientidel (N=612). Esmased ja peamised teisesed tulemusnäitajad olid eelnevalt määratletud alarühmade lõikes ühtsed: hormoonretseptori olek, ajumetastaaside olemasolu või anamnees, ECOG-i skoor ja piirkond. Uuringuarsti määratud PFS oli kooskõlas BICR-i hinnatud PFS-iga.

Esmase analüüsi efektiivsusega seotud tulemuste kokkuvõte on esitatudtabelis 5 ja joonistel 1 ja 2.

Tabel5. Uuringu HER2CLIMB efektiivsuse tulemused (esmane analüüs) PFS1 N=320 N=160 Juhtude arv (%) 178 (56) 97 (61)

Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,54 (0,42; 0,71) P-väärtus3 <0,00001 Mediaan (kuudes) (95% CI)4 7,8 (7,5; 9,6) 5,6 (4,2; 7,1) OS N=410 N=202

Surmajuhtude arv, n (%) 130 (32) 85 (42) Riskisuhe (95% CI)2 0,66 (0,50; 0,87) P-väärtus3 0,00480 OS-i mediaan kuudes (95% CI) 21,9 (18,3; 31,0) 17,4 (13,6; 19,9)

PFS 4 N=198 N=93 BrainMets Juhtude arv (%) 106 (53,5) 51 (54,8) Riskisuhe (95% CI)2 0,48 (0,34; 0,69) P-väärtus3 <0,00001 Mediaan (kuudes) (95% CI) 7,6 (6,2; 9,5) 5,4 (4,1; 5,7) Kinnitatud ORR hinnatava haigusega patsientidel ORR (95% CI)5 40,6 (35,3; 46,0) 22,8 (16,7; 29,8) P-väärtus6 0,00008 CR (%) 3 (0,9) 2 (1,2) PR (%) 135 (39,7) 37 (21,6) DOR DOR-i mediaan kuudes (95% CI)7 8,3 (6,2; 9,7) 6,3 (5,8; 8,9)

BICR=pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamiskomisjon, CI=usaldusintervall, PFS=progressioonivaba elulemus, OS=üldine elulemus, ORR=objektiivne ravivastus, CR=täielik ravivastus, PR=osaline ravivastus, DOR=ravivastuse kestus. 1. Esmane PFS-analüüs, tehtud esimese 480 randomiseeritud patsiendiga. PFS-i andmed tuginevad Kaplani-Meieri analüüsidel.

2. Riskitiheduste suhe ja 95% usaldusvahemik põhinevad Coxi proportsionaalsete riskide stratifitseeritud regressioonimudelil, millega hinnatakse stratifitseerimise tegureid (ajumetastaaside olemasolu või anamnees, ECOG-i skoor ja maailma piirkond). 3. Kahepoolne p-väärtus tugineb stratifitseerimise tegureid hindaval uuesti randomiseerimise menetlusel. 4. Analüüs hõlmab patsiente, kellel olid enne ravi algust parenhümaalsed ajumetastaasid (sihthaiguskolletega või mittesihthaiguskolletega) või nende anamnees. Analüüsi ei kaasatud patsiente, kellel esinesid haiguskolded ainuüksi aju kõvakestal. 5. Kahepoolne 95% täpne usaldusintervall, mille arvutamisel kasutati Clopperi-Pearsoni meetodit. 6. Cochrani-Manteli-Haenszeli test, millega hinnatakse stratifitseerimise tegureid (ajumetastaaside olemasolu või anamnees, ECOG-i skoor ja maailma piirkond). 7. Arvutamisel kasutati täiendavat log-log teisendusmeetodit. Joonis1. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad(BICR-i hinnangu põhjal)

sumelule abavinooissergorP Ohustatute arv TUK+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape

Joonis2. Ajumetastaasidega patsientide progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (BICR-i hinnangu põhjal)

Uuringuplaani kohaselt tehti ligikaudu kaks aastat pärast viimase patsiendi randomiseerimist (järelkontrolli kestuse mediaan 29,6kuud) 370juhtumi põhjal üldise elulemuse lõplik analüüs. Tukatiniibi + trastuzumabi + kapetsitabiini rühmas oli üldise elulemuse mediaan 24,7kuud (95%CI:21,6;28,9) võrreldes 19,2kuuga (95%CI:16,4;21,4) platseebo + trastuzumabi + kapetsitabiini rühmas (HR=0,725; 95%CI:0,585;0,898). Üldise elulemuse lõplik analüüs on esitatud joonisel3.

sumelule abavinooissergorP Ohustatute arv TUK+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape

Joonis3. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama TUKYSA’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärme pahaloomuliste kasvajate korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tukatiniibi ekspositsioon plasmas (AUC ja C ) suurenes 50...300mg suukaudsete annuste (0,17...1korda suurem kui soovitatav annus) kasutamisel annusega proportsionaalselt. Pärast tukatiniibi manustamist annuses 300mg kaks korda ööpäevas 14päeva jooksul täheldati tukatiniibi 1,7-kordset akumuleerumist (AUC) ja 1,5-kordset akumuleerumist (C ). Püsikontsentratsiooni saavutamiseni kulus ligikaudu 4päeva. Imendumine Pärast tukatiniibi ühekordse suukaudse 300mg annuse manustamist oli plasma tippkontsentratsiooni saavutamise mediaanaeg ligikaudu 2,0tundi (vahemik 1,0...4,0tundi). Toidu mõju Pärast tukatiniibi ühekordse annuse manustamist 11uuritavale pärast suure rasvasisaldusega einet (ligikaudu 58% rasva, 26% süsivesikuid ja 16% valke) suurenes keskmine AUC 1,5korda, T pikenes 1,5tunnilt 4,0tunnile ja C jäi muutumatuks. Toidu mõju tukatiniibi farmakokineetikale ei olnud kliiniliselt oluline, seega võib tukatiniibi manustada olenemata toidukordadest. Jaotumine Tervetel uuritavatel oli tukatiniibi näiline jaotusruumala pärast ühekordse 300mg annuse manustamist ligikaudu 1670l. Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides seondus ravim plasmavalkudega 97,1% ulatuses.

sumelule enidlÜ Ohustatute arv TUK+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape

Biotransformatsioon

Tukatiniib metaboliseerub peamiselt CYP2C8 vahendusel ning vähemal määral CYP3A ning aldehüüdi oksüdaasi vahendusel.

Invitro ravimi koostoimeuuringud Tukatiniib on CYP2C8 ja CYP3A substraat.

Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides on tukatiniib CYP2C8 ja CYP3A pöörduv inhibiitor ning CYP3A ajast sõltuv inhibiitor.

Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides on tukatiniibil väike potentsiaal inhibeerida CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja UGT1A1.

Tukatiniib on P-gp ja BCRP (breast cancer resistence protein, rinnavähi resistentsusvalk) substraat. Tukatiniib ei ole OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K ega BSEP substraat.

Tukatiniib inhibeerib MATE1/MATE2-K vahendatavat metformiini transporti ja OCT2/MATE1 vahendatavat kreatiniini transporti. Tukatiniibi kliinilistes uuringutes täheldatud kreatiniinisisalduse suurenemist seerumis põhjustab neerutuubulite kaudse, OCT2 ja MATE1 vahendusel toimuva kreatiniini transpordi inhibeerimine.

Eritumine

Pärast ühekordse 300mg suukaudse annuse manustamist tervetele uuritavatele on tukatiniibi plasmast eritumise poolväärtusaja geomeetriline keskmine ligikaudu 8,5tundi ja näiline kliirens 148l/h.

Väljutamine Tukatiniib eritubpeamiselt hepatobiliaarselt; neerude kaudu eritub ravimit ebaolulisel määral. Pärast 14C-tukatiniibi ühekordse suukaudse 300mg annuse manustamist eritus ligikaudu 85,8% kogu radioaktiivselt märgistatud annusest väljaheitega (15,9% manustatud annusest eritus muutumatul kujul tukatiniibina) ja 4,1% uriiniga; kokku eritus 312tunni jooksul pärast manustamist 89,9% ravimist. Plasmas jäi ligikaudu 75,6% radioaktiivsusest muutumatuks, 19% omistati tuvastatud metaboliitidele ja ligikaudu 5% jäi omistamata.

Patsientide erirühmad Populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmeil ei omanud demograafilised andmed, vanus (<65aastat (N=211); ≥65aastat (N=27)), albumiin (25.0...52,0g/l), kreatiniini kliirens (CLcr 60...89ml/min (N=89); CLcr 30...59ml/min (N=5)), kehakaal (40,7...138,0kg) ega rassiline kuuluvus (valge rassi esindajad (N=168), musta rassi esindajad (N=53) või Aasia päritolu uuritavad (N=10)) kliiniliselt olulist mõju tukatiniibi ekspositsioonile.Raske neerufunktsiooni kahjustusega uuritavate kohta andmed puuduvad.

Neerukahjustus Tukatiniibi farmakokineetikat ei ole sihtotstarbelises neerukahjustuse uuringus hinnatud.

Maksakahjustus Kergel (Childi-Pugh’ klassA) jamõõdukal (Childi-Pugh’ klassB) maksakahjustusel puudus kliiniliselt oluline toime tukatiniibi ekspositsioonile. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega suurenes raske (Childi-Pugh’ klassC) maksakahjustusega uuritavatel tukatiniibi AUC 1,6korda.Raske maksafunktsiooni kahjustusega rinnanäärme vähiga patsientide kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tukatiniibiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid tehtud.

Standardsete genotoksilisuse analüüside andmeil ei olnud tukatiniib klastogeenne ega mutageenne.

Rottidega tehtud korduvtoksilisuse uuringutes täheldati ravimi kasutamisel ööpäevastes annustes ≥6mg/kg, mida manustati kaks korda ööpäevas (0,09korda suurem kui inimestel saavutatud ekspositsioon soovitatud annuse kasutamisel (AUC järgi)) kollaskehade arvu vähenemist / kollaskeha tsüste, munasarja interstitsiaalsete rakkude arvu suurenemist, emaka atroofiat ja tupe epiteelirakkude muutumist lima eritavateks rakkudeks. Annuste korral, mille tagajärjel tekkinud ekspositsioon oli kuni 8korda (ahvidel) või 13korda (rottidel) suurem kui inimestel saavutatud ekspositsioon soovitatud annuse kasutamisel (AUC järgi), isaste ja emaste makaakide ning rottide suguelundites histoloogilisi toimeid ei täheldatud. Embrüofetaalseid uuringuid tehti küülikute ja rottidega. Tiinetel küülikutel täheldati ravimi kasutamisel annustes ≥90mg/kg ööpäevas (emaslooma ekspositsioon on selle annuse korral ligikaudu samaväärne inimestel saavutatud ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel (AUC järgi)) embrüote resorbeerumise sagenemist, elusloodete arvu vähenemist ning luustiku, siseelundite ja väliste väärarendite sagenemist. Tiinetel rottidel täheldati ravimi kasutamisel annustes ≥90mg/kg ööpäevas emasloomade kehakaalu vähenemist ja suurenemist. Ravimi kasutamisel annustes ≥120mg/kg ööpäevas (emaslooma ekspositsioon on selle annuse korral ligikaudu 6korda suurem kui inimestel saavutatud ekspositsioon soovitatud annuse kasutamisel (AUC järgi)) täheldati loote kehakaalu vähenemist ja luustumise aeglustumist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Kopovidoon (E1208) Krospovidoon (E1202) Naatriumkloriid Kaaliumkloriid (E508) Naatriumvesinikkarbonaat (E500) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Õhuke polümeerikate

Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool4000(E1521) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumfooliumiga kaetud OPA/Al/PVC blister.

TUKYSA 50mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ühes karbis on 88õhukese polümeerikattega tabletti(11blistrit, igas 8tabletti).

TUKYSA 150mg õhukese polümeerikattegatabletid

Ühes karbis on 84õhukese polümeerikattega tabletti(21blistrit, igas 4tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

TUKYSA 50mg õhukese polümeerikattega tabletid: EU/1/20/1526/001 TUKYSA 150mg õhukese polümeerikattegatabletid: EU/1/20/1526/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:11.veebruar2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:17.september2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAVADTOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavatetootjatenimi ja aadress

Seagen B.V. Evert van de Beekstraat 1-104 1118CL Schiphol Madalmaad

Corden Pharma GmbH Otto-Hahn-Strasse 1 Plankstadt Baden-Wuerttemberg 68723 Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDILPEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TUKYSA 50mg õhukese polümeerikattega tabletid tukatiniib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50mg tukatiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi ja kaaliumi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

88õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1526/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

TUKYSA 50mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TUKYSA 50mg tabletid tukatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDILPEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TUKYSA 150mg õhukese polümeerikattega tabletid tukatiniib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150mg tukatiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi ja kaaliumi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

84õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1526/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

TUKYSA 150mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TUKYSA 150mg tabletid tukatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU