Näidustus: Aterotrombootiliste juhtude ennetamine ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanutel.

kõvakapsel (90mg +50mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoimetest, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Turcer ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Turcer Turcer sisaldab toimeaineid nimetusega tikagreloor ja atsetüülsalitsüülhape. Need kuuluvad vereliistakute kokkukleepumist pärssivate ravimite rühma.

Milleks Turcerit kasutatakse Turcer on ette nähtud kasutamiseks ainult täiskasvanutel. Teile on määratud see ravim, sest teil on olnud:

• südamelihase infarkt või
• ebastabiilne stenokardia (rinnaangiin ehk rinnakutagune valu, mida ei ole saadud kontrolli alla).

Ravim vähendab teie ohtu saada uus südamelihase infarkt, insult või surra südame- veresoonkonna haigusesse.

Kuidas Turcer toimib Turcer mõjutab rakke, mida nimetatakse vereliistakuteks (ehk trombotsüütideks). Trombotsüüdid on väga väikesed rakud, mis kleepuvad kokku selleks, et moodustuks verehüüve vigastatud veresoontes.

Kuid vereliistakud võivad moodustuda trombe ka kahjustunud veresoontes südames ja ajus. See on väga ohtlik, sest:

• tromb võib täielikult peatada vere juurdepääsu veresoonele; see võib põhjustada südamelihase

infarkti (müokardiinfarkti) või insulti, või

• tromb võib osaliselt ummistada südant toitvad veresooned – see vähendab verevoolu südames.

See võib põhjustada äkki tekkivat ja mööduvat valu rindkeres (nimetatakse „ebastabiilseks stenokardiaks“). Turcer aitab ära hoida trombotsüütide kokku kleepumist. See vähendab tõenäosust, et moodustuks tromb, mis võib vähendada verevoolu.

2. Mida on vaja teada enne Turceri kasutamist

Turcerit ei tohi võtta, kui

• olete tikagreloori, atseetüülsalitsüülhappe või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus

6) suhtes allergiline.

• teil on allergia teiste salitsülaatide või mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-de)

suhtes. MSPVA-sid kasutatakse sageli artriidi või reuma ja valu korral.

• teil on pärast salitsülaatide või MSPVA-de võtmist olnud astmahoog või kehaosa turse, nt nägu,

huuled, kurk või keel (angioödeem).

• teil on praegu või on kunagi olnud mao- või peensoolehaavand.
• teil esineb praegu veritsust.
• teil on kunagi olnud probleeme vere hüübimisega.
• teil on olnud ajuverejooksust tingitud insult.
• teil on raske maksa- või neeruhaigus.
• teil on podagra.
• teil esineb praegu veritsus.
• teil on ajuverejooksu tõttu esinenud insult.
• teil on raske maksahaigus.
• te kasutate mõnda järgnevalt loetletud ravimitest:

Ärge kasutage Turcerit, kui midagi ülaltoodust käib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Turceri võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui:

• teil on suurenenud veritsusrisk, sest: teil on olnud hiljuti raske vigastus; teil on olnud hiljutine operatsioon (sh hambaravi, selle kohta uurige hambaarstilt); teil on mõni seisund, mis mõjutab verehüübimist; teil on olnud hiljutine veritsus maost või soolest (nt maohaavand või soole polüübid).
• teil on tulemas plaaniline operatsioon (sh hambaravi) sel ajal, kui kasutate Turcerit. See on seotud

suurenenud veritsusriskiga. Arst võib soovitada, et te katkestaksite selle ravimi võtmise 5 päeva enne operatsiooni.

• teie süda lööb ebaharilikult aeglaselt (tavaliselt vähem kui 60 lööki minutis) ja teil ei ole veel

südamerütmurit paigaldatud.

• teil on astma või muud kopsuprobleemid, heinapalavik, ninapolüübid või muud kroonilised

hingamisteede haigused või hingamisraskused; Turcer võib esile kutsuda astmahoo.

• teil tekivad ebaregulaarsed hingamismustrid, näiteks hingamissageduse kiirenemine,

aeglustumine või lühikesed pausid hingetõmmete vahel. Teie arst otsustab, kas vajate täiendavat hindamist.

• teil on olnud probleeme maksa, neerude või südamega või teil on varem olnud haigus, mis võis

teie maksa kahjustada.

• teil on või on kunagi olnud probleeme mao või peensoolega.
• teil on kõrge vererõhk.
• teil on kunagi olnud podagra.
• teil on vererohke menstruatsioon.
• teile on tehtud vereanalüüs, mis näitas tavapärasest suuremat kusihappe hulka.

Kui miski ülaltoodust käib teie kohta (või te ei ole selles kindel), siis enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Pöörduge viivitamatult arsti poole, kui teie sümptomid süvenevad või kui teil tekivad rasked või

ootamatud kõrvaltoimed, nt ebatavalised verejooksu sümptomid, tõsised nahareaktsioonid või muud tõsise allergia nähud (vt lõik „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Teavitage oma arsti, kui plaanid operatsiooni (isegi väikest, näiteks hamba eemaldamine), kuna Turcer on verd vedeldav ravim ning sellega võib kaasneda suurenenud verejooksu oht.

Peate hoolikalt vältima vedelikupuudust (teil võib tekkida janu ja suukuivus), kuna Turceri samaaegne kasutamine võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemist.

Kui kasutate nii Turcerit kui ka hepariini:

• Kui arst kahtlustab teil hepariinist põhjustatud harvaesinevat trombotsüütide häiret, võidakse teilt

diagnostilisteks uuringuteks võtta vereproov. On tähtis, et räägiksite oma arstile, kui võtate nii Turcerit kui ka hepariini, sest Turcer võib muuta diagnostiliste uuringute tulemusi.

Lapsed ja noorukid Turcerit ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Turcer Palun teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Need võivad mõjutada Turceri toimet ning Turcer võib mõjutada teiste ravimite toimet.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

• antikoagulandid, nagu varfariin ja hepariin, või vereliistakute vastased ravimid, nagu klopidogreel

(vere vedeldamiseks/trombi ennetamiseks mõeldud ravimid)

• tsüklosporiin, takroliimus (kasutatakse keha kaitsevõime vähendamiseks)
• diureetikumid, AKE inhibiitorid, beetablokaatorid ja verapamiil (kasutatakse kõrge vererõhu

raviks)

• digoksiin (kasutatakse südamepuudulikkuse raviks)
• rosuvastatiin (ravim kõrge kolesteroolitaseme raviks)
• rohkem kui 40 mg simvastatiini või lovastatiini ööpäevas (ravimid kõrge kolesteroolitaseme

raviks)

• rifampitsiin (antibiootikum)
• fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, valproehape (kasutatakse krambihoogude

kontrollimiseks)

• kinidiin ja diltiaseem (kasutatakse südamerütmihäirete raviks)
• morfiin ja muud opioidid (kasutatakse tugeva valu raviks)
• liitium (kasutatakse maniakaal-depressiivse häire raviks)
• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, nagu ibuprofeen, või steroidid (kasutatakse valu ja

põletiku raviks)

• urikosuurilised ravimid, nagu probenetsiid (kasutatakse podagra raviks)
• atsetazolamiid (kasutatakse glaukoomi raviks)
• metotreksaat; annustes alla 15 mg nädalas (kasutatakse vähi või reumatoidartriidi raviks)
• sulfonüüluuread, nagu glibenklamiid (kasutatakse diabeedi raviks)
• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), nagu sertraliin või paroksetiin

(kasutatakse depressiooni raviks)

• kortikosteroidid (kasutatakse hormoonasendusravi korral, kui neerupealised või hüpofüüs on

hävinenud või eemaldatud, või põletiku raviks, sealhulgas reumaatiliste haiguste ja soolepõletiku raviks)

• antatsiidid (kasutatakse seedehäirete raviks)

Kindlasti rääkige oma arstile või apteekrile, kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest, mis suurendavad veritsusriski:

• suukaudsed antikoagulandid, mida sageli nimetatakse verevedeldajateks, sh varfariin;

• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (lühend: MSPVR), mida kasutatakse tavaliselt

valuvaigistitena, nt ibuprofeen ja naprokseen;

• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (lühendatult SSRId), mida kasutatakse

depressiooni ravis, nagu paroksetiin, sertraliin ja tsitalopraam;

• teised ravimid, nagu ketokonasool (seennakkuse raviks), klaritromütsiin (bakteriaalse nakkuse

raviks), nefasodoon (antidepressant), ritonaviir ja atasanaviir (HIV-nakkuse ja AIDS-i ravis), tsisapriid (kõrvetiste raviks), tungaltera alkaloidid (migreeni ja peavalu raviks). Samuti öelge oma arstile, et kuna te võtate Turcerit, võib teil olla suurenenud verejooksu risk, kui arst määrab teile fibrinolüütikume, mida sageli nimetatakse hüübimisvastasteks aineteks, näiteks streptokinaas või alteplaas.

Turcer koos alkoholiga Alkoholi tarbimine ravimi kasutamise ajal suurendab seedetrakti veritsuse ohtu ja pikendab veritsusaega.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedatel või rasestuda võivatel naistel ei ole soovitatav Turcerit kasutada. Naised peavad ravi ajal kasutama sobivaid rasedusvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks.

Kui te imetate last, rääkige sellest oma arstile enne selle ravimi kasutamist. Teie arst arutab teiega Turceri kasutamise eeliseid ja riske sel ajal ning aitab teil otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või Turceri kasutamine.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine On vähetõenäoline, et Turcer mõjutab teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. On teatatud sellistest kõrvaltoimetest nagu pearinglus või segasus. Kui tunnete mõnda neist kõrvaltoimetest, ei tohi te autot juhtida ega masinaid kasutada.

Turcer sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

3. Kuidas Turcerit kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju peate ravimit võtma

• Algannus on kaks kapslit korraga sisse võtta. See antakse teile tavaliselt haiglas.
• Pärast algannust on tavaline annus üks kapsel kaks korda ööpäevas kuni 12 kuud, välja arvatud

juhul, kui arst on teisiti määranud.

• Võtke see ravim sisse iga päev enam-vähem samadel kellaaegadel (näiteks üks kapsel hommikul

ja üks kapsel õhtul).

Soovitatav annus on eakatel patsientidel sama. Siiski tuleb Turcerit kasutada ettevaatusega, kuna eakad võivad olla kõrvaltoimete suhtes tundlikumad. Ravi tuleb regulaarselt üle vaadata. Kuidas Turcerit võtta

• Võite võtta kapsleid koos toiduga või ilma.

• Võtke kapslid koos klaasitäie veega.

Kui teil esineb raskusi kapsli neelamisega Kui teil on kapsli tervelt allaneelamisega raskusi, rääkige oma arstiga muudest võimalustest Turceri võtmiseks. Kapslit võib avada ning selle sisu võib purustada ja segada poole klaasitäie veega vahetult enne manustamist. Klaas tuleks loputada veel poole klaasitäie veega ja see samuti ära juua."

Blisterpakendi avamise juhised Rebige alumiiniumfoolium blistripakendi alumise osa serva juurest ning eemaldage kapsel ettevaatlikult, nagu on näidatud allpool olevatel piltidel.

Kui te võtate Turcerit rohkem, kui ette nähtud Kui olete võtnud rohkem Turceri kapsleid, kui ette nähtud, võtke viivitamatult ühendust oma arstiga või pöörduge kohe lähimasse haiglasse. Liiga suure koguse Turceri võtmine suurendab veritsusriski.

Üleannustamise sümptomid võivad olla kohin kõrvades (tinnitus), kuulmishäired, peavalu, pearinglus, segasus, iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu. Suur üleannustamine võib põhjustada ka normaalsest kiiremat hingamist (hüperventilatsioon), palavikku, liigset higistamist, rahutust, krambihooge, hallutsinatsioone, veresuhkru taseme langust (hüpoglükeemia), koomat ja šokki.

Kui te unustate Turcerit võtta

• Kui unustate annuse võtmata, siis võtke lihtsalt järgmine annus selleks ettenähtud ajal.
• Ärge võtke kahekordset annust (kaks annust samaaegselt) selleks, et korvata vahelejäänud annust.

Kui te lõpetate Turceri võtmise Ärge lõpetage Turceri kasutamist ilma, et oleksite rääkinud sellest arstile. Võtke seda ravimit regulaarselt ja nii kaua, kui arst on teile määranud. Kui te lõpetate Turceri võtmise, suureneb tõenäosus, et te võite saada uue südamelihase infarkti või insuldi või surra haigusesse, mis on seotud teie südame või veresoontega.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Ravimi võtmisel võib tekkida järgmisi kõrvaltoimeid: Turcer mõjutab vere hüübivust, seega enamus kõrvanähte on seotud veritsusega. Veritsust võib esineda kõigis kehaosades. Mõned veritsused esinevad sageli (nt sinikate teke ja ninaverejooksud). Tugevat veritsust esineb aeg-ajalt, kuid see võib olla eluohtlik.

Teatage otsekohe oma arstile, kui teil ilmnevad järgmised nähud - te võite vajada kiiresti esmaabi:

• Aju- või koljusisene verejooks on aeg-ajalt esinev kõrvaltoime ning see võib põhjustada

insuldile iseloomulikke nähte:

• käe, jala või näo äkiline tuimus või nõrkus, eriti kui see avaldub ainult ühel kehapoolel;
• äkki tekkinud segasus, kõnehäire või teistest arusaamise raskus;
• äkki tekkinud käimis-, tasakaalu- või koordinatsioonihäire;
• äkki tekkinud peapööritustunne või äkki tekkinud tugev peavalu ilma teadaoleva põhjuseta.
• Veritsusnähud, nt:
• tugev või kontrollimatu veritsus;
• ootamatu või pikaajaline veritsus;
• roosa, punane või pruun uriin;
• punase vere oksendamine või kohvipaksu taoline okse;
• punane või must väljaheide (tõrvataoline);
• verehüübed köhimisel või oksendamisel.

• Allergilised reaktsioonid on harv kõrvaltoime ning võivad põhjustada järgmisi nähte:
• äkiline vilistav hingamine
• huulte, keele, näo või keha turse
• nahalööve
• sügelus
• minestamine või neelamisraskused

• Nahanähud on harv kõrvaltoime ning võivad avalduda järgmiselt:
• naha punetus koos villide või kestendusega, millega võib kaasneda kõrge palavik ja liigesevalu.

See võib viidata tõsistele nahahaigustele, nagu multiforme erüteem, Stevensi–Johnsoni sündroom või Lyelli sündroom.

• Minestamine (sünkoop):
• Ajutine teadvuse kadu aju verevarustuse järsu halvenemise tõttu (sage).

• Vere hüübimise häire (trombootiline trombotsüütiline purpur (TTP)) sümptomid:
• palavik ja lillakad täpid (nimetatakse purpur) nahal või suus, koos naha või silmade

kollasusega (kollatõbi) või ilma, seletamatu äärmine väsimus või segasus.

Pidage nõu oma arstiga, kui märkate ükskõik millist järgmistest nähtudest:

• Õhupuudustunne – see on väga sage. Selle põhjuseks võib olla südamehaigus või mõni muu

põhjus, aga see võib olla ka Turceri kõrvaltoimest tingitud. Turceriga seotud õhupuudus on üldiselt kerge ning seda iseloomustab äkiline ja ootamatu õhuvajadus, mis esineb tavaliselt rahuolekus, ning võib tekkida ravi esimestel nädalatel ja paljudel juhtudel kaduda. Kui hingeldus süveneb või on pikaajaline, siis rääkige sellest arstile. Arst otsustab, kas te vajate ravi või edasisi uuringuid.

Muud võimalikud kõrvaltoimed Väga sage (võib esineda enam kui 1 inimesel 10-st)

• kõrge kusihappe tase veres (nähtav vereanalüüsil)
• verehaigustest põhjustatud veritsemine.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• verevalumite teke
• peavalu
• peapööritustunne või tunne, et tuba pöörleb (vertiigo)
• kõhulahtisus või seedehäired
• iiveldus
• kõhukinnisus
• lööve

• sügelus
• tugev valu ja turse liigestes – need on podagra sümptomid
• peapööritustunne või uimasus või ähmane nägemine – need on madala vererõhu sümptomid
• ninaverejooks
• operatsioonijärgne verejooks või tavapärasest tugevam veritsus sisselõigetest (nt habemeajamisel)

või haavadest

• maohaavandi verejooks
• veritsevad igemed.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• hingamisraskused
• segasus
• nägemishäired vere tõttu silmas
• verejooks suguelunditest, sh tupest, vere esinemine spermas või verejooks pärast menopausi
• liigese- ja lihasesisene verejooks, mis tekitab valulikku turset
• veri kõrvas
• sisemine verejooks, mis võib põhjustada pearinglust või peapööritust
• kublaline lööve
• „vesine“ nina

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

• tugev veritsus maos või soolestikus, ajuverejooks; muutused vereanalüüsides (vererakkude arvu

muutused)

• oksendamine
• alumiste hingamisteede krambid, astmahoog
• veresoonte põletik
• verevalumid koos lillakate laikudega (nahaalune verejooks)
• ebatavaliselt tugevad või pikenenud menstruatsioonid

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• ebaloomulikult madal südame löögisagedus (tavaliselt madalam kui 60 lööki minutis).
• kohin kõrvades (tinnitus) või kuulmise halvenemine
• mao või peensoole haavandid ning nende mulgustumine
• pikenenud verejooksuaeg
• neerufunktsiooni häire
• soola või vedelikupeetus, mis võib põhjustada käte, jalgade, kõhu, rindade või näo turset
• maksafunktsiooni häire

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Turcerit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Alumiinium-OPA/Alu/PVC blistrid:

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

HDPE pudelid: Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Pärast pudeli esmakordset avamist kasutada ära 6 kuu jooksul.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Turcer sisaldab

• Toimeained on tikagreloor ja atsetüülsdalitsüülhape. Üks kõvakapsel sisaldab 90 mg tikagreloori ja

50 mg atsetüülsalitsüülhapet.

• Teised koostisosad on:

Kapsli sisu: mannitool (E421), kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat (E341), maisitärklis, eelželatiniseeritud maisistärklis, talk (E553b), naatriumstearüülfumaraat. Kapsli koostis: titaandioksiid (E171), puhastatud vesi, želatiin Must trükitint: šellak (E904), must raudoksiid (E172), kaaliumhüdroksiid (E525).

Kuidas Turcer välja näeb ja pakendi sisu Turcer 90 mg/50 mg kõvakapslid on valged läbipaistmatud želatiinkapslid suuruses „00“ (23,1…23,9 mm), mille kapslikehale on musta tindiga trükitud „90-50 mg“.

Turcer on saadaval järgmistes pakendites:

• blistrid karpides, mis sisaldavad 56, 60 kõvakapslit või mitmikpakendis 200 (4 pakendit, igas 50)

kõvakapslit,

• perforeeritud üheannuselised blistrid karpides, mis sisaldavad 28 × 1, 56 × 1 või 168 × 1 (3

pakendit, 56 × 1) kõvakapslit,

• pudelid, mis sisaldavad 180 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi Tootjad Pharos MT Limited Hf62x Qasam Industrijali Hal Far Hal Far, Birzebbuga BBG 3000 Malta

PharOS Pharmaceutical Oriented Services Ltd. Thesi Loggos, Lesvou str (end), Industrial Zone, Metamorfossi, Attiki, 144 52

Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht viimati uuendatud detsembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Turcer, 90 mg/50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 90 mg tikagreloori ja 50 mg atsetüülsalitsüülhapet. INN: Ticagrelorum, acidum acetylsalicylicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Valge läbipaistmatu kõva želatiinkapsel suurusega „00“ (23,1…23,9 mm), mille kapslikehale on musta tindiga trükitud „90-50 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aterotrombootiliste juhtude ennetamine ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi tuleb alustada ühekordse 180 mg tikagreloori/100 mg atsetüülsalitsüülhappe küllastusannusega (kaks kapslit) ja seejärel jätkata annusega üks kapsel kaks korda ööpäevas. Ravi Turceriga annuses kaks korda ööpäevas on ägeda koronaarsündroomiga (ÄKS) patsientidel soovitatav jätkata 12 kuud, v.a. juhul, kui ravi katkestamine on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1). ÄKS-iga patsientidel, kellele on tehtud perkutaanne koronaarinterventsioon (PKI) ja kellel on suurenenud veritsusrisk, võib kaaluda Turceri ärajätmist pärast 3 kuulist ravi. Sellisel juhul tuleb tikagreloori kasutamist tromboosivastase monoteraapiana jätkata 9 kuu vältel (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus Tuleb vältida ravimi võtmise unustamist. Patsient, kellel jääb Turceri annus võtmata, peab võtma ainult ühe kapsli (järgmise annuse) selleks määratud ajal.

Patsientide erirühmad Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Turcerit tuleb eakatel kasutada ettevaatusega, kuna neil on suurem kalduvus kõrvaltoimete tekkeks. Kui ei ole rasket neeru- või maksakahjustust, on soovitatav tavaline täiskasvanute annus (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi tuleb regulaarsete ajavahemike järel üle vaadata.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Turcerit ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja seetõttu on selle kasutamine sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide kohta on saadaval vaid piiratud koguses teavet. Annuse kohandamine ei ole soovitatav, aga Turcerit tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Alla 18-aastastel lastel ei ole Turceri ohutust ja efektiivsust uuritud.

Manustamisviis Suukaudne. Turcerit võib manustada koos toiduga või ilma.

Patsientidele, kes ei ole võimelised tervet kapslit alla neelama, võib kapsli avada ja kapsli sisu purustatult segada pooles klaasitäies vees vahetult enne manustamist ja seejärel kohe suukaudu ära juua. Klaasi tuleb loputada veel poole klaasitäie veega ning see ära juua.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, salitsülaatide või prostaglandiini sünteesi inhibiitorite (nt teatud

astmapatsiendid, kellel võib tekkida astmahoog või minestamine) või lõigus 6.1 loetletud ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 4.8);

• Aktiivne patoloogiline veritsus;
• Äge või anamneesis esinev korduv peptiline haavand ja/või mao/seedetrakti verejooks või muud

liiki verejooks, nagu ajuveresoonkonna verejooks (vt lõik 4.8)

• Hemorraagiline diatees; hüübimishäired, nagu hemofiilia ja trombotsütopeenia;
• Raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• Raske neerukahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• Podagra
• Turceri manustamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (nt ketokonasool, klaritromütsiin,

nefasodoon, ritonaviir ja atasanaviir), kuna koosmanustamine võib tikagreloori plasmataset oluliselt tõsta (vt lõik 4.5).

• Metotreksaadi kasutamisel annuses > 15 mg nädalas (vt lõik 4.5)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusrisk Teadaoleva veritsusriskiga patsientidel tuleb Turceri kasutamise kasulikkust hinnata aterotrombootiliste sündmuste ennetamise suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kliinilise näidustuse korral tuleb Turcerit kasutada ettevaatusega järgmistes patsientide rühmades:

• veritsuskalduvusega (nt hiljutine trauma või operatsioon, hüübimishäired, aktiivne või hiljutine

mao- ja sooletrakti veritsus) või suurenenud traumaohuga patsiendid. Turceri kasutamine on vastunäidustatud aktiivse patoloogilise veritsusega, varasema koljusisese verejooksuga või raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3);

• pärast kirurgilisi protseduure või nende ajal on verejooksude risk suurenenud (ka väiksemate

protseduuride, nt hamba väljatõmbamise korral). Enne operatsiooni, sh hamba väljatõmbamine, tuleb

ravimit kasutada ettevaatusega. Vajalik võib olla ajutine ravi katkestamine.

• menorraagia korral, sest võib suurendada menstruaalverejooksu.
• patsiendid, kellele samaaegselt manustatakse ravimeid, mis võivad suurendada veritsusriski (nt

mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), suukaudsed antikoagulandid ja/või fibrinolüütikumid) 24 tunni jooksul Turceri annuse manustamisest.

• teiste hemostaasi mõjutavate ravimite (st antikoagulandid, nagu varfariin, trombolüütilised ja

trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ained, põletikuvastased ravimid ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid) koosmanustamine Turceriga ei ole soovitatav, v.a juhul, kui see on selgelt näidustatud, sest need võivad suurendada verejooksu ohtu (vt lõik 4.5). Kui koosmanustamist ei saa vältida, on soovitav hoolikalt jälgida veritsuse sümptomite suhtes. Kahes randomiseeritud kontrolliga uuringus (TICO ja TWILIGHT) ÄKS-iga patsientidel, kellele oli tehtud perkutaanne koronaarinterventsioon koos ravimkaetud stendi paigaldamisega, on asetüülsalitsüülhappega (ASA) ravi lõpetamine pärast 3 kuud kestnud tromboosivastast kaksikravi tikagreloori ja ASA-ga (dual antiplatelet therapy, DAPT) ning tikagreloori kasutamise jätkamine tromboosivastase monoteraapiana (single antiplatelet therapy, SAPT) vastavalt 9 ja 12 kuu jooksul näidanud veritsusriski vähenemist ilma raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste (major adverse cardiovascular events, MACE) riski suurenemiseta võrreldes DAPT-i jätkamisega. Otsus lõpetada Turceriga ravi pärast 3 kuud kasutamist ja jätkata tikagreloori kasutamist tromboosivastase monoteraapiana 9 kuu jooksul suurenenud veritsusriskiga patsientidel peab põhinema kliinilisel hinnangul, mis võtab arvesse veritsusriski võrreldes trombootiliste sündmuste riskiga (vt lõik 4.2).

Tervetel vabatahtlikel ei muutnud trombotsüütide ülekanne tikagreloori trombotsüütide agregatsiooni pärssivat toimet ning ei ole tõenäoline, et trombotsüütide ülekandest on veritsusega patsientidel kliinilist kasu. Kuna tikagreloori manustamine koos desmopressiiniga ei vähendanud standarditud tingimustes tehtud testis veritsusaega, ei ole desmopressiin tõenäoliselt efektiivne kliiniliselt olulise veritsuse raviks (vt lõik 4.5).

Antifibrinolüütiline ravi (aminokaproon- või traneksaamhape) ja/või ravi rekombinantse VIIa hüübimisfaktoriga võivad hemostaasi suurendada. Ravi Turceriga võib jätkata, kui veritsuse põhjus on kindlaks tehtud ja kontrolli alla saadud.

Patsiendid peavad teatama oma arstile mis tahes ebatavalisest verejooksu sümptomist. Kui tekib seedetrakti veritsus või haavandumine, tuleb ravi lõpetada.

Kirurgilised protseduurid Patsientidele tuleb soovitada, et enne plaanilisi kirurgilisi protseduure või uue ravimi kasutama hakkamist tuleb teavitada arste ja hambaarste Turceri kasutamisest.

Uuringus PLATO põhjustas tikagreloor aorto-koronaarse šunteerimise (coronary artery bypass grafting, CABG) läbinud patsientidel rohkem verejookse kui klopidogreel, kui ravi lõpetati üks päev enne operatsiooni, kuid ravi lõpetamisel kaks või enam päeva enne operatsiooni esines olulisi verejookse sama palju (vt lõik 4.8). Kui patsient peab minema plaanilisele operatsioonile ja antitrombotsütaarset toimet soovitakse vältida, tuleb Turceriga ravi katkestada 5 päeva enne operatsiooni (vt lõik 5.1). Patsiendid, kellel on olnud isheemiline insult Eelneva isheemilise insuldiga ÄKS-iga patsiente võib tikagrelooriga ravida kuni 12 kuud (PLATO uuring).

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidele on Turceri kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Tikagreloori kasutamise kogemus mõõduka maksakahjustusega patsientidel on piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.2), seetõttu on selliste patsientide puhul Turceri kasutamisel soovitatav ettevaatlikkus. Kerge või

mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel tuleb regulaarselt teha maksafunktsiooni analüüse.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidele on Turceri kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Turcerit tuleb mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega või dehüdreeritud patsientidel kasutada ettevaatusega, kuna MSPVA-de kasutamine võib neerufunktsiooni halveneda.

Bradükardiast tingitud sündmuste riskiga patsiendid EKG Holter-monitooring on näidanud peamiselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside sageduse suurenemist tikagrelooriga ravi ajal võrreldes klopidogreeliga. Bradükardiast tingitud sündmuste suurenenud riskiga patsiendid (nt ilma südamerütmurita patsiendid, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom, 2. või 3. astme AV-blokaad või bradükardiast tingitud sünkoobiga patsiendid) arvati tikagreloori ohutuse ja efektiivsuse põhiuuringutest välja. Seetõttu tuleb piiratud kliinilise kogemuse tõttu nende patsientide ravimisel Turceriga olla ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Lisaks tuleb olla ettevaatlik Turceri koosmanustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega. Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga) (vt lõik 4.5).

PLATO Holter-monitooringu uuringus leiti, et ÄKS-i ägedas faasis kogesid patsiendid >3 sekundilisi ventrikulaarseid pause rohkem tikagreloori kui klopidogreeli kasutamisel. Tikagrelooriga ravi ajal Holter- monitooringu uuringul avastatud ventrikulaarseid pause esines enam kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel kui üldises ÄKS-i ägedas faasis oleval uuringupopulatsioonil, seejuures mitte nendel, kes olid saanud ühe kuu jooksul ravi tikagrelooriga või võrdluses klopidogreeliga. Kliiniliselt avalduvaid kõrvaltoimeid (sealhulgas sünkoope või südamerütmuri paigaldamist) nimetatud patsiendirühmas sellega seotud ei olnud (vt lõik 5.1).

Tikagreloori kasutavatel patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud bradüarütmilistest juhtumitest ja AV- blokaadidest (vt lõik 4.8), peamiselt ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kus südame isheemia ja samaaegsed südame löögisagedust vähendavad või erutusjuhtivust mõjutavad ravimid on võimalikud segajad. Enne ravi kohandamist tuleb hinnata patsiendi kliinilist seisundit ja kaasuvaid ravimeid kui võimalikke põhjuseid.

Hüpertensiooniga patsiendid või mao- või kaksteistsõrmiksoole haavandi või hemorraagiliste episoodide anamneesiga või antikoagulantravi saavad patsiendid. Turcerit tuleb kasutada ettevaatlikult kontrollimata hüpertensiooni korral ja nendel patsientidel, kellel esineb anamneesis mao- või kaksteistsõrmikuhaavand või veritsused või kes saavad ravi antikoagulantidega. Ülitundlikkus ASA võib soodustada bronhospasmi ja astmahooge või teisi ülitundlikkusreaktsioone. Riskiteguriteks on olemasolev astma, heinanohu, ninapolüübid või kroonilised hingamisteede haigused. Sama kehtib ka nende patsientide kohta, kellel esineb allergiline reaktsioon teistele ravimitele (nt nahareaktsioonid, sügelus või urtikaaria).

Nahareaktsioonid ASA kasutamisega seoses on harva teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom (vt lõik 4.8). Esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või mis tahes muude ülitundlikkuse nähtude ilmnemisel tuleb Turceri manustamine katkestada.

Düspnoe Tikagrelooriga ravitud patsientidel esines düspnoed. Düspnoe on enamasti kerge kuni mõõdukas ja laheneb sageli ravi katkestamata. Astma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel võib olla tõusnud absoluutne risk düspnoe tekkeks Turceriga ravi ajal. Patsientidel, kellel on anamneesis astma ja/või KOK, tuleb Turcerit kasutada ettevaatusega. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Kui ravi ajal Turceriga düspnoe pikeneb või süveneb või tekib uus düspnoe episood, tuleb seda hoolikalt uurida ning talumatuse korral tuleb ravi Turceriga lõpetada. Täpsemat teavet vt lõik 4.8.

Tsentraalne uneapnoe Tikagrelooriga ravitud patsientidel on turustamisjärgselt teatatud tsentraalsest uneapnoest, sealhulgas Cheyne-Stokes hingamisest. Tsentraalse uneapnoe kahtlustuse korral tuleb kaaluda edasist kliinilist hindamist.

Kreatiniini tõus Tikagrelooriga ravi ajal võib kreatiniini tase tõusta. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Neerude funktsiooni tuleb kontrollida vastavalt väljakujunenud praktikale. ÄKS-iga patsientidele on soovitatav neerufunktsiooni kontroll ka üks kuu pärast Turceriga ravi alustamist, pöörates erilist tähelepanu ≥75- aastastele patsientidele, mõõduka/raske neerukahjustusega patsientidele ja neile, kes saavad samaaegset ravi angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB).

Kusihappe tõus Tikagreloori ja atsetüülsalitsüülhappega ravi ajal võib esineda hüperurikeemiat (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis hüperurikeemia või podagraga seotud artriit. Ennetava abinõuna tuleks kusihappe nefropaatiaga patsientidele Turceri kasutamist mitte soovitada.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP) Väga harvadel juhtudel on tikagreloori manustamise järgselt teatatud trombootilise trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemisest. Seda iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi, k.a. plasmafereesi.

Häired hepariinist indutseeritud trombotsütopeenia (HIT) diagnoosimiseks tehtavates trombotsüütide funktsiooni uuringutes HIT diagnoosimiseks kasutatavas hepariinist indutseeritud trombotsüütide aktivatsiooni (HIPA) uuringus aktiveerivad patsiendi seerumis leiduvad trombotsüütide faktor 4/hepariini kompleksi vastased antikehad hepariini juuresolekul tervete doonorite trombotsüüte. Tikagreloori manustanud patsientidel on teatatud HIT diagnoosimiseks tehtavate trombotsüütide funktsiooni uuringute (sh HIPA, aga võimalik, et mitte ainult) valenegatiivsetest tulemustest. See on seotud terve doonori trombotsüütide P2Y -retseptorite blokeerumisega patsiendi seerumis/plasmas leiduva tikagreloori tõttu. Et tõlgendada HIT tuvastamiseks tehtavate trombotsüütide funktsiooni uuringute tulemusi, on vajalik teave samaaegse ravi kohta tikagrelooriga. Patsientidel, kellel on tekkinud HIT, tuleb nii HIT protrombootilist staatust kui ka samaaegse antikoagulant- ja tikagrelooriga raviga seotud verejooksuriski suurenemist arvestades hinnata Turceriga ravi jätkamise kasu/riski suhet. Eakad Eakad patsiendid on MSPVA-de, sh ASA kõrvaltoimete suhtes eriti tundlikud, eriti seedetrakti veritsuse ja perforatsiooni osas, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.2). Kui on vajalik pikaajaline ravi, tuleb patsiente regulaarselt uuesti hinnata. Ravi enneaegne katkestamine Igasuguse trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravi, sh Turceriga, enneaegne katkestamine võib suurendada kardiovaskulaarse surma, patsiendi kaasuvast haigusest tingitud MI või insuldi riski. Seetõttu

tuleb vältida ravi enneaegset katkestamist.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Turceriga ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud. Kuna Turcer sisaldab tikagreloori ja ASAt, võivad nende toimeainete eraldi kasutamisel täheldatud koostoimed esineda ka Turceriga.

Tikagreloor on peamiselt CYP3A4 substraat ja nõrk inhibiitor. Lisaks on tikagreloor ka P- glükoproteiini (P-gp) substraat ja nõrk inhibiitor ning võib suurendada P-gp substraatide plasmakontsentratsioone. Tikagreloor on rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitor.

Ravimite ja teiste ainete mõju tikagreloorile CYP3A4 inhibiitorid

• Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid – ketokonasooli ja tikagreloori koosmanustamine

suurendas tikagreloori maksimaalset plasmakontsentratsiooni C ja kõveraalust pindala AUC vastavalt 2,4 ja 7,3 korda. Aktiivse metaboliidi C ja AUC vähenesid vastavalt 89% ja 56% võrra. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite (klaritromütsiini, nefasodooni, ritonaviiri ja atanasaviiri) toime on tõenäoliselt samasugune ning tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine koos tikagrelooriga on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

• Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid – diltiaseemi ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes

tikagreloori C 69% ja AUC 2,7 korda, aktiivse metaboliidi C vähenes 38% võrra ning AUC ei max max muutunud. Tikagreloor ei mõjutanud diltiaseemi taset plasmas. Teistel mõõdukatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, erütromütsiin ja flukonasool) on eeldatavalt sarnane toime ja neid võib samuti tikagrelooriga koos manustada.

• Pärast igapäevast suurte koguste greipfruudimahla (3x200 ml) tarbimist täheldati tikagreloori

ekspositsiooni kahekordset suurenemist. Suurenenud ekspositsiooni ulatus ei ole eeldatavalt enamiku patsientide puhul kliiniliselt oluline. CYP3A indutseerijad Rifampitsiini ja tikagreloori koosmanustamisel vähenesid tikagreloori C ja AUC vastavalt 73% ja 86% võrra. Aktiivse metaboliidi C ei muutunud ja AUC vähenes 46% võrra. Teiste CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiini, karbamasepiini ja fenobarbitaali) toime eeldatavasti vähendab samuti tikagreloori plasmakontsentratsiooni. Tikagreloori koosmanustamine tugevate CYP3A indutseerijatega võib põhjustada tikagreloori plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse vähenemist, seetõttu ei soovitata neid manustada koos tikagrelooriga. Tsüklosporiin (P-gp ja CYP3A inhibiitor) Tsüklosporiini (600 mg) koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid tikagreloori C ja AUC võrdselt vastavalt 2,3 ja 2,8 korda. Aktiivse metaboliidi AUC suurenes 32% ja C vähenes 15% võrra tsüklosporiini juuresolekul. Puuduvad andmed tikagreloori ja teiste tugevate P-gp inhibiitorite ning mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite (nt verapamiil, kinidiin) koosmanustamise kohta, mille tulemusel tikagreloori plasmakontsentratsioon võib tõusta. Kui seda kooslust ei ole võimalik vältida, tuleb neid koos manustada ettevaatusega. Muud ravimid Kliinilise farmakoloogilise koostoime uuringutes näidati, et tikagreloori ja hepariini, enoksapariini ja ASA või desmopressiini koosmanustamine ei mõjutanud tikagreloori või aktiivse metaboliidi farmakokineetikat

või ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni võrreldes tikagrelooriga eraldi. Kliinilise näidustuse korral tuleb hemostaasi mõjutavaid ravimeid kasutada Turceriga kombineerides ettevaatusega.

Morfiiniga ravitud ÄKS-iga patsientidel on täheldatud suukaudsete P2Y12 inhibiitorite, sealhulgas tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi, hilinenud ja vähenenud ekspositsiooni (tikagreloori ekspositsiooni vähenemine 35%). See koostoime võib olla seotud seedetrakti motoorika vähenemisega ja võib kehtida ka teiste opioidide kohta. Kliiniline tähendus ei ole teada, kuid andmed näitavad, et patsientidel, kellele manustati samaaegselt tikagreloori ja morfiini, on võimalik tikagreloori efektiivsuse vähenemine. ÄKS-iga patsientidel, kellel morfiini manustamist ei ole võimalik lõpetada ja P2Y12 kiiret inhibeerimist peetakse oluliseks, võib kaaluda parenteraalse P2Y12 inhibiitori kasutamist.

Tikagreloori toimed teistele ravimitele

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

• Simvastatiin – tikagreloori ja simvastatiini koosmanustamisel suurenes simvastatiini C 81%

võrra ja AUC 56% võrra ning simvastatiinhappe C 64% võrra ja AUC 52% võrra, individuaalselt oli mõnedel isikutel tõus kahe- kuni kolmekordne. Tikagreloori koosmanustamine simvastatiini annustega, mis ületavad 40 mg ööpäevas võib põhjustada simvastatiini kõrvaltoimete ilmnemist ning seda tuleb kaaluda potentsiaalset kasu silmas pidades. Simvastatiin ei mõjutanud tikagreloori taset plasmas. Tikagrelooril võib olla samasugune toime lovastatiinile. Samaaegne Turceri ja suuremate kui 40 mg simvastatiini või lovastatiini annuste kasutamine ei ole soovitatav.

• Atorvastatiin – atorvastatiini ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes atorvastatiinhappe C

23% ja AUC 36% võrra. Samasuguseid AUC ja C suurenemisi täheldati atorvastatiinhappe kõigi metaboliitide korral. Neid suurenemisi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

• Sarnast toimet teistele CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvatele statiinidele ei saa välistada.

Uuringus PLATO kasutas 93% uuringu kohordist ka erinevaid statiine ning statiinide ohutus ei tekitanud tikagreloori saavatel patsientidel probleeme. Tikagreloor on nõrk CYP3A4 inhibiitor. Samaaegne tikagreloori ja väikese terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatide (nt tsisapriid ja ergotamiini alkaloidid) manustamine ei ole soovitatav, kuna tikagreloor võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni. P-glükoproteiini substraadid (sh digoksiin, tsüklosporiin) Tikagreloori samaaegsel manustamisel suurenesid digoksiini C 75% ja AUC 28% võrra. Digoksiini koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid digoksiini minimaalse püsikontsentratsiooni keskmised tasemed ligikaudu 30% ja üksikjuhtudel maksimaalselt kuni 2 korda. Digoksiini juuresolek ei mõjutanud tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi C ja AUC. Väikese terapeutilise indeksiga P-gp sõltuvate ravimite nagu digoksiin ning tikagreloori koosmanustamisel on soovitatav asjakohane kliiniline ja/või laboratoorne jälgimine. Tikagreloor ei avaldanud toimet tsüklosporiini plasmakontsentratsioonile. Tikagreloori toimet teistele P-gp substraatidele ei ole uuritud. Ravimid, mida metaboliseerib CYP2C9 Tikagreloori ja tolbutamiidi koosmanustamine ei põhjustanud kummagi ravimi plasmakontsentratsiooni muutusi, mis viitab sellele, et tikagreloor ei ole CYP2C9 inhibiitor ja tõenäoliselt ei muuda CYP2C9 vahendatud ravimite, nagu varfariini ja tolbutamiidi, metabolismi. Rosuvastatiin (BCRP substraat) On näidatud, et tikagreloor suurendab rosuvastatiini kontsentratsiooni, mis võib suurendada müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi riski. Arvesse tuleb võtta rosuvastatiini kasutamisega kaasnevate suurte kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ennetamise eeliseid võrreldes rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni

suurenemisega kaasnevate riskidega.

Suukaudsed kontratseptiivid Tikagreloori, levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamine suurendas etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni ligikaudu 20% võrra, kuid ei muutnud levonorgestreeli farmakokineetikat. Kliiniliselt olulist mõju suukaudsete kontratseptiivide efektiivsusele ei ole levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamisel tikagrelooriga oodata.

Teadaolevalt bradükardiat indutseerivad ravimid Põhiliselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside ja bradükardia tõttu tuleb Turceri samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga).

Muu samaaegne ravi Kliinilistes uuringutes manustati tikagreloori enamasti koos prootonpumba inhibiitorite, statiinide, beetablokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori blokaatoritega sõltuvalt kaasuvatest haigusseisunditest pikema aja jooksul ning hepariini, madalmolekulaarset hepariini ja intravenoosseid GpIIb/IIIa inhibiitoreid lühema aja jooksul (vt lõik 5.1). Mingeid tõendeid kliiniliselt oluliste ebasoovitavate koostoimete kohta nende ravimitega ei tuvastatud.

Tikagreloori samaaegne manustamine hepariini, enoksapariini või desmopressiiniga ei mõjutanud aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (activated partial thromboplastin time, aPTT), aktiveeritud hüübimisaega (activated coagulation time, ACT) ega Xa faktori analüüsi tulemusi. Siiski tuleb võimalike farmakodünaamiliste koostoimete tõttu olla ettevaatlik Turceri manustamisel koos teadaolevalt hüübimist mõjutavate ravimitega.

SSRI-de (nt paroksetiin, sertraliin ja tsitalopraam) manustamisega seostatud kutaansete veritsuste tõttu on soovitatav kasutamisel koos tikagrelooriga olla ettevaatlik, kuna see võib suurendada veritsusriski.

Teiste ravimite toime atsetüülsalitsüülhappele

Ibuprofeen Uuringuandmed lubavad oletada, et ibuprofeeni koosmanustamine võib pärssida väikese annuse ASA toimet trombotsüütide agregatsioonile. Kuid nende andmete piiratus ja ex vivo andmete tõlgendamise ebakindlus kliinilistes olukordades tähendab, et ibuprofeeni regulaarse kasutamise kohta ei saa teha kindlaid järeldusi. Tõenäoliselt ei ole aeg-ajalt ibuprofeeni kasutamise korral kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 5.1). Metamisool Metamisooli samaaegne kasutamine võib vähendada ASA toimet trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu tuleb seda kombinatsiooni kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad väikeses annuses ASAt südame kaitseks.

Antatsiidid ASA eritumine suureneb aluselise uriini tõttu, mis võib esineda mõnede antatsiidide puhul.

Atsetüülsalitsüülhappe toime teistele ravimitele

Metotreksaat (kasutamisel annuses >15 mg nädalas) Metotreksaadi ja ASA kombineerimisel suureneb metotreksaadi hematoloogiline toksilisus seetõttu, et ASA vähendab metotreksaadi neerukliirensit. Seetõttu on metotreksaadi (annuses >15 mg nädalas)

koosmanustamine Turceriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Metotreksaat (kasutamisel annuses >15 g nädalas) Metotreksaadi ja ASA kombineerimisel võib suureneda metotreksaadi hematoloogiline toksilisus seetõttu, et ASA vähendab metotreksaadi neerukliirensit. Kombineerimise esimestel nädalatel tuleb iga nädal kontrollida verepilti. Isegi neerufunktsiooni kerge häire korral ja ka eakatel patsientidel tuleb jälgimist tõhustada.

Urikosuurilised ravimid, nt probenetsiid, Salitsülaadid peatavad probenetsiidi ja sulfiinpürasooni toime. Kombinatsiooni tuleb vältida.

Antikoagulandid, nt kumariin, hepariin, varfariin Trombotsüütide funktsiooni pärssimisest, kaksteistsõrmiku limaskesta kahjustusest ja suukaudsete antikoagulantide eemaldamisest nende vereplasma sidumiskohtadelt tulenev verejooksude suurenemise oht. Jälgida tuleb veritsusaega (vt lõik 4.4).

Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid (nt klopidogreel ja dipüridamool) ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d, nagu sertraliin või paroksetiin) Suurenenud oht seedetrakti verejooksu tekkeks (vt lõik 4.4).

Diabeedivastased ravimid, nt sulfonüüluuread Salitsülaadid võivad suurendada diabeedivastaste ravimite hüpoglükeemilist toimet.

Digoksiin ja liitium ASA halvendab digoksiini ja liitiumi eritumist neerude kaudu, mis toob kaasa plasmakontsentratsioonide suurenemise. Ravi alustamisel ja lõpetamisel ASAga on soovitatav jälgida digoksiini ja liitiumi plasmakontsentratsioone. Vajalik võib olla annuse kohandamine.

Diureetikumid ja hüpertensioonivastased ravimid MSPVA-d võivad vähendada diureetikumide ja teiste hüpertensioonivastaste ravimite antihüpertensiivset toimet. Nagu teiste MSPVA-de puhul, suurendab samaaegne manustamine AKE inhibiitoritega ägeda neerupuudulikkuse riski. Diureetikumid: Ägeda neerupuudulikkuse oht, mis on tingitud neerude prostaglandiinide sünteesi vähenemise vahendusel tekkinud halvenenud glomerulaarfiltratsioonist. Ravi alguses on soovitatav patsienti hüdreerida ja jälgida neerufunktsiooni.

Karboanhüdraasi inhibiitorid (atsetasolamiid) Võib põhjustada rasket atsidoosi ja kesknärvisüsteemi suurenenud toksilisust. Süsteemsed kortikosteroidid ASA ja kortikosteroidide koosmanustamisel võib esineda suurenenud oht seedetrakti haavandite ja verejooksu tekkeks (vt lõik 4.4).

Teised MSPVA-d Sünergistlikust toimest tulenev seedetrakti haavandite ja verejooksude suurenenud tekkeoht.

Tsüklosporiin, takroliimus MSPVA-de ja tsüklosporiini või takroliimuse koosmanustamine võib suurendada tsüklosporiini ja takroliimuse nefrotoksilist toimet. ASA ja nende ainete koosmanustamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Alkohol Alkoholi ja ASA koosmanustamine suurendab seedetrakti verejooksude ohtu.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad rasestumise vältimiseks Turceriga ravi ajal kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Turceri kasutamise ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud.

Kliinilised uuringud viitavad, et annused kuni 100 mg ööpäevas sünnitusabis, spetsiaalset järelevalvet nõudva piiratud kasutamise korral, on ohutud. Andmed tikagreloori kasutamise kohta rasedatel on piiratud või puuduvad. Andmed loomkatsetest näitavad reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Seetõttu ei soovitata Turcerit kasutada raseduse ajal.

Imetamine Turceri kasutamise ohutus ja efektiivsus kasutamisel imetamise ajal ei ole tõestatud.

Olemasolevad loomkatsetest saadud farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed näitavad tikagreloori ja ASA ning nende aktiivse metaboliidi eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Tuleb langetada otsus, kas katkestada imetamine või lõpetada/mitte alustada ravi Turceriga, arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus Turceri toime hindamiseks fertiilsusele ei ole inimestel spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Tikagreloor ei mõjutanud isaste ega emaste loomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Turcer ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Tikagrelooriga ravi ajal on teatatud pearinglusest ja segasusest. Seetõttu peavad patsiendid, kellel need sümptomid tekivad, olema ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Turceriga ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud, kuid Turceri bioekvivalentsust samaaegselt manustatud tikagreloori ja ASAga on näidatud farmakokineetilises/farmakodünaamilises kliinilises uuringus (kliiniline uuring PAO-P8-766) (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Ohutusandmete kokkuvõte Kliinilises uuringus PAO-P8-766 olid teatatud Turceri kõrvaltoimed kooskõlas tikagreloori ja ASA teadaolevate ohutusprofiilidega, kui neid manustati eraldi ravimitena.

Selles uuringus said Turcerit 74 tervet isikut ja kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kõhukinnisus (16,7%), peavalu (9,5%) ja ninaverejooks (9,5%).

Tikagreloor Tikagreloori ohutusprofiili on hinnatud kahes suures III faasi tulemusnäitajaga uuringus (PLATO), mis hõlmas rohkem kui 18 000 patsienti (vt lõik 5.1).

Uuringus PLATO lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes klopidogreeli saavate patsientidega (7,4% vs. 5,4%). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed tikagreloori saavatel patsientidel olid verejooks ja düspnoe (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Järgmisi kõrvaltoimeid on täheldatud tikagreloori ja ASA monoteraapias või kombinatsiooni kasutamisel kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt (tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele. Igas klassis on kõrvaltoimed reastatud sageduskategooriate kaupa. Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<10 000), teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed esinemissageduse ja organsüsteemi klasside järgi

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass

Hea-, Veritsus kasvajasta pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Veritsused Suurenenud TrombotsütopeenTrombootiline lümfisüsteemi häired veritsushäirestb veritsuskalduvusn iaa, trombotsüto- Immuunsüsteemi Ülitundlikkus, Allergiline häired sealhulgas tursen, Ainevahetus- ja Hüperurikeemiad Podagra/podagra toitumishäired artriit

Psühhiaatrilised Segasus häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, Intrakraniaalne

Silma kahjustused Silma verejookse

Kõrva ja labürindi Vertiigo Verejooks kõrvast Kuulmislangusn, kahjustused tinnitusn

Südame häired Bradüarütmia, Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Hemorraagiline

Respiratoorsed, Düspnoe Veritsused Riniitn Bronhospasmn, rindkere ja hingamisteedesf astmahoogn mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Seedetrakti Retroperitoneaalne Tugev Mao- või Maksa ja Maksapuudu- sapiteede häired likkusn

Naha ja nahaaluskoe Subkutaanne või Urtikaarian Stevensi- kahjustused dermaalne veritsush, Johnsoni Lihaste, luustiku ja Veritsus lihastesi sidekoe kahjustused Neerude ja Kuseteede Neerufunktsiooni kuseteede häired verejooksj kahjustusn, Reproduktiivse Veritsused Menorraagian süsteemi ja reproduktiiv- rinnanäärme süsteemisk häired Uuringud Kreatiniinisisalduse Vigastus, mürgistus Protseduurijärgne ja protseduuri verejooks, tüsistused traumaatilised a nt veritsus põievähist, maovähist, käärsoolevähist b nt suurem kalduvus verevalumite tekkeks, iseeneslikud hematoomid, hemorraagiline diatees c tuvastatud turuletulekujärgselt, kui tikagreloori manustati koos ASAga d esinemissagedused on saadud labori jälgimistest (kusihappesisaldus suureneb kuni > normivahemiku ülemine piir, mis jääb referentsvahemikust allapoole või selle sisse. Kreatiniinisisaldus suureneb üle 50% algtasemest.) ja ei ole algsed teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused. e nt konjunktiivi, reetina, silmasisene veritsus f nt ninaverejooks, veriköha g nt igemete veritsus; verejooks pärasoolest, maohaavandist h nt verevalum, verejooks nahas, täppverevalumid i nt hemartroos, verejooks lihases j nt hematuuria, hemorraagiline tsüstiit k nt vaginaalne verejooks, hematospermia, menopausijärgne verejooks l nt põrutus, traumaatiline verevalum, traumaatiline verejooks

m st spontaanne, protseduuriga seotud või traumaatiline intrakraniaalne verejooks n täheldatud ASA monoteraapia ajal

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Veritsused Veritsused uuringus PLATO Üldised veritsusmäärade tulemused uuringus PLATO on näidatud tabelis 2.

Tabel 2. Üldiste veritsusjuhtude analüüs, hinnang 12. kuul Kaplani-Meieri järgi (PLATO)

PLATO suured kokku 11,6 11,2 0,4336 PLATO suured surmavad/eluohtlikud 5,8 5,8 0,6988 PLATO CABG-ga mitteseotud suured 4,5 3,8 0,0264 PLATO suured mitteprotseduurilised 3,1 2,3 0,0058 PLATO suured + väikesed kokku 16,1 14,6 0,0084 PLATO suured mitteprotseduurilised + väikesed 5,9 4,3 <0,0001

TIMI-defineeritud suured 7,9 7,7 0,5669 TIMI-defineeritud suured + väikesed 11,4 10,9 0,3272 Verejooksude kategooriate definitsioonid Suured surmavad/eluohtlikud verejooksud: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või ≥ 4 ülekantud punaste vereliblede ühiku või surmaga lõppenud või intrakraniaalne või intraperikardiaalne koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite manustamine või operatsioon. Suured teised: kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet või märkimisväärset puuet tekitav. Väike verejooks: verejooksu lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine. TIMI suur verejooks: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või intrakraniaalne verejooks. TIMI väike verejooks: kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis. * p-väärtus arvutati Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks selgitavaks muutujaks. Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi PLATO suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes verejooksudes, PLATO suurtes verejooksudes kokku, TIMI suurtes verejooksudes või TIMI väikestes verejooksudes (tabel 2). Kuid PLATO suuri ja väikeseid verejookse kokku esines rohkem tikagrelooriga kui klopidogreeliga. Mõnel patsiendil lõppesid PLATO-s verejooksud surmaga: 20-l (0,2%) tikagreloori rühmas ja 23-l (0,3%) klopidogreeli rühmas (vt lõik 4.4). Vanus, sugu, kehakaal, rass, geograafiline piirkond, kaasuvad seisundid, samaaegne ravi ja anamnees, sealhulgas eelnev insult või mööduv isheemiline atakk, ei ennustanud üldise või mitteprotseduurilise PLATO suure verejooksu esinemist. Seega ei tuvastatud ühtegi rühma kui riskirühma mis tahes verejooksu alarühmas.

CABG-ga seotud verejooks: Uuringus PLATO esines 42%-l 1584 patsiendist (12% kohordist), kellele tehti koronaararterite šunteerimise (CABG) operatsioon, PLATO suur surmaga lõppenud/eluohtlik verejooks, kuid erinevusi ravirühmade vahel ei esinenud. Igas ravirühmas esines 6 patsiendil surmaga lõppenud CABG-ga seotud verejooks (vt lõik 4.4).

CABG-ga mitteseotud ja mitteprotseduuriline verejooks: Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi koronaararterite šunteerimisega mitteseotud

PLATO-defineeritud suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes verejooksudes, kuid PLATO-defineeritud suured verejooksud kokku, TIMI suured verejooksud ja TIMI väikesed verejooksud esinesid sagedamini tikagrelooriga. Samuti, kui eemaldati kõik protseduuriga seotud verejooksud, esines rohkem verejookse tikagrelooriga kui klopidogreeliga (tabel 2). Mitteprotseduuriliste verejooksude tõttu ravi katkestamine oli sagedasem tikagreloori (2,9%) kui klopidogreeli (1,2%; p<0,001) puhul.

Intrakraniaalne verejooks: Tikagrelooriga esines rohkem mitteprotseduurilisi intrakraniaalseid verejookse (n=27 verejooksu 26 patsiendil, 0,3%) kui klopidogreeliga (n=14 verejooksu, 0,2%), neist lõppes surmaga 11 verejooksu tikagreloori puhul ja 1 klopidogreeli puhul. Erinevusi üldistes surmaga lõppenud verejooksudes ei olnud.

Düspnoe Düspnoest, õhupuuduse tundest, on teatatud patsientidel, keda on ravitud tikagrelooriga. PLATO uuringus esines düspnoe (sealhulgas düspnoe puhkeolekus, koormus- ja öine paroksüsmaalne düspnoe) 13,8% tikagreloori saanud patsientidest ja 7,8% klopidogreeli saanud patsientidest. Düspnoed peeti ravist tingituks 2,2% tikagreloori ja 0,6% klopidogreeli saanud patsientide puhul. Tõsiseid juhtumeid esines harva (0,14% tikagreloori ja 0,02% klopidogreeli puhul) (vt lõik 4.4). Enamik düspnoe juhtudest olid kerged kuni mõõdukad ning esinesid ravikuuri alguses üksikjuhtudena.

Võrreldes klopidogreeliga võib tikagreloori saanud patsientidel, kellel on astma või KOK, olla suurem risk kogeda kerget düspnoed (3,29% tikagreloor vs 0,53% klopidogreel) ja tõsist düspnoed (0,38% tikagreloor vs 0,00% klopidogreel). Absoluutarvudes oli see risk suurem kui PLATO uuringu üldpopulatsioonis. Tikagreloori tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on astma ja/või KOK anamneesis (vt lõik 4.4).

Ligikaudu 30% düspnoe juhtudest möödus 7 päeva jooksul. PLATO uuringusse kaasati ka patsiendid, kellel oli südamepuudulikkus, KOK või astma; need patsiendid ning eakad teatasid düspnoest sagedamini. Tikagreloori puhul katkestas 0,9% patsientidest ravimi kasutamise düspnoe tõttu, võrreldes 0,1% klopidogreeli saanud patsientidega. Tikagrelooriga seotud düspnoe suurem esinemissagedus ei ole seotud südame- ega kopsuhaiguse süvenemisega (vt lõik 4.4). Tikagreloor ei mõjuta kopsufunktsiooni uuringuid.

Laboratoorsed uuringud Kusihappe taseme tõus: PLATO uuringus tõusis seerumi kusihappe tase üle normi ülemise piiri 22% tikagreloori saanud patsientidest, võrreldes 13% klopidogreeli saanud patsientidega. Podagraartriidi esinemissagedus oli 0,2% tikagreloori ja 0,1% klopidogreeli saanud patsientide seas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tikagreloor Tikagreloori talutakse hästi ühekordsete annustena kuni 900 mg. Seedetrakti toksilisus oli annuse piiravaks teguriks ühekordse tõusva annuse uuringus. Muud kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, mis võivad üleannustamise korral tekkida, on õhupuudus ja ventrikulaarsed pausid (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral võivad tekkida eespool nimetatud kõrvaltoimed ning kaaluda tuleb EKG monitooringut.

Praegu ei ole teada tikagreloori antidooti ning tikagreloor ei ole dialüüsitav (vt lõik 5.2). Üleannustamise ravi peab järgima kohalikku meditsiinilist tava. Tikagreloori liigse annuse oodatav toime on veritsusriski

pikenemine, mis on seotud trombotsüütide inhibeerimisega. Trombotsüütide ülekandel ei ole tõenäoliselt kliinilist kasu veritsevatel patsientidel (vt lõik 4.4). Veritsuse korral tuleb rakendada muid sobivaid toetavaid meetmeid.

Atsetüülsalitsüülhape Kuigi esineb märkimisväärseid individuaalseid erinevusi, võib toksiliseks annuseks pidada ligikaudu 200 mg/kg täiskasvanutel ja 100 mg/kg lastel. Atsetüülsalitsüülhappe surmav annus on 25…30 grammi. Plasma salitsülaadi kontsentratsioonid üle 300 mg/l viitavad mürgistusele. Kontsentratsioonid üle 500 mg/l täiskasvanutel ja 300 mg/l lastel põhjustavad tavaliselt raskeid toksilisi reaktsioone. Üleannustamine võib olla ohtlik eakatele patsientidele ja eriti väikelastele (ravimi üleannustamine või sagedased juhuslikud mürgistused võivad lõppeda surmaga).

Mõõduka mürgistuse sümptomid Tinnitus, kuulmishäired, peavalu, vertiigo, segasus ja seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu).

Raske mürgistuse sümptomid Sümptomid on seotud happe-aluse tasakaalu tõsise häirega. Esmalt tekib hüperventilatsioon, mis põhjustab respiratoorset alkaloosi. Seejärel tekib respiratoorne atsidoos hingamiskeskuse pärssimise tõttu. Lisaks tekib metaboolne atsidoos salitsülaadi olemasolu tõttu. Kuna väikelapsed jõuavad sageli arsti juurde alles mürgistuse hilises staadiumis, on nad tavaliselt juba atsidoosi faasis. Võivad esineda ka järgmised sümptomid: hüpertermia ja higistamine, mis tekitab dehüdratsiooni, rahutus, krambid, hallutsinatsioonid ja hüpoglükeemia. Närvisüsteemi depressioon võib viia kooma, südame-veresoonkonna kollapsi või hingamise seiskumiseni.

Üleannustamise ravi Toksilise annuse manustamise järgselt on vajalik hospitaliseerimine. Mõõduka mürgistuse korral tuleb proovida esile kutsuda oksendamist. Kui see ei õnnestu, võib esimese tunni jooksul pärast ravimi manustamist teha maoloputust. Seejärel manustada aktiivsütt (adsorbent) ja naatriumsulfaati (lahtisti). Aktiivsütt võib manustada ühekordse annusena: täiskasvanutele 50 g ja kuni 12-aastastele lastele 1 g/kg kehakaalu kohta. Uriini leelistamine (250 mmol NaHCO₃ kolme tunni jooksul), jälgides uriini pH taset. Raske mürgistuse korral on eelistatud hemodialüüs. Muud sümptomid tuleb ravida sümptomaatiliselt.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Tromboosivastased ained, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a. hepariin. ATC kood: B01AC30

Turceris on kombineeritud kaks tromboosivastast toimeainet aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks.

Toimemehhanism

Tikagrelool

Turcer sisaldab tikagreloori, mis kuulub tsüklopentüültriasoolpürimidiinide (cyclopentyltriazolopyrimidines, CPTP) keemilisse klassi ning on suukaudsel manustamisel otsese toimega, selektiivne ja pöörduvalt seonduv P2Y12 retseptori antagonist, mis hoiab ära ADP–vahendatud

P2Y12-sõltuvat trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni. Tikagreloor ei hoia ära ADP seondumist,

kuid P2Y12 retseptoriga seotuna blokeerib ADP-indutseeritud signaali ülekande. Kuna trombotsüüdid osalevad aterosklerootilise haiguse trombootiliste tüsistuste tekkimises ja/või arenemises, on tõestatud, et trombotsüütide funktsiooni pärssimine vähendab KV juhtude nagu surma, müokardiinfarkti või insuldi riski. Samuti suurendab tikagreloor lokaalseid endogeenseid adenosiinitasemeid, kuna pärsib tasakaalustavat nukleosiidset transportvalku 1 (ENT–1).

On dokumenteeritud, et tikagreloor suurendab tervetel inimestel ja ÄKS-ga patsientidel järgmisi adenosiin–indutseeritud toimeid: vasodilatsioon (mõõdetuna koronaarse verevoolu suurenemise järgi tervetel inimestel ja ÄKS-iga patsientidel; peavalu), trombotsüütide funktsiooni pärssimine (inimese täisveres in vitro) ja düspnoe. Täheldatud adenosiinitaseme tõusude ja kliiniliste tagajärgede (nt haigestumus–suremus) vahelist seost ei ole siiski põhjalikult selgitatud.

Atsetüülsalitsüülhape

ASA pärsib trombotsüütide aktivatsiooni: blokeerides trombotsüütide tsüklooksügenaasi atsetüülimise teel, inhibeerib see tromboksaan A2 sünteesi, mis on füsioloogiline aktivatsioonisubstraat, mida trombotsüüdid vabastavad ja mis mängib rolli ateromatoossete kahjustuste tüsistustes. TXA2 sünteesi pärssimine on pöördumatu, kuna trombotsüütidel puudub tuum ja nad ei suuda sünteesida uut tsüklooksügenaasi, mis on ASA poolt atsetüülitud. Korduvad annused vahemikus 20…325 mg põhjustavad ensümaatilise aktiivsuse pärssimist 30…95% ulatuses. Pöördumatu seondumise tõttu püsib toime trombotsüüdi eluea jooksul (7…10 päeva). Pikaajalise ravi korral toime ei kao, ja ensümaatiline aktiivsus taastub järk-järgult 24…48 tunni jooksul pärast ravi katkestamist, kui tekivad uued trombotsüüdid. ASA pikendab verejooksuaega keskmiselt 50…100%, kuid esineb individuaalseid erinevusi.

Farmakodünaamiline toime

Toime algus Stabiilse südame isheemiatõvega ASAt saavatel patsientidel algab tikagreloori farmakoloogiline toime kiiresti, tikagreloori põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni inhibitsioon (IPA) oli 0,5 tunni möödumisel pärast 180 mg küllastusannuse manustamist ligikaudu 41% ning suurim IPA (89%) saavutati 2…4 tundi pärast annuse manustamist ja püsis 2…8 tundi. 90% patsientidest oli lõplik IPA >70% 2 tunni möödumisel annuse manustamisest.

Toime lõppemine Kui ravi tikagrelooriga katkestatakse vähem kui 96 tundi enne protseduuri, on CABG protseduuri planeerimisel tikagrelooriga seotud veritsusrisk suurenenud võrreldes klopidogreeliga.

Andmed raviskeemi vahetamise kohta 75 mg klopidogreeli vahetamine kaks korda ööpäevas manustatava 90 mg tikagreloori vastu põhjustas IPA absoluutset vähenemist 24,5% võrra. Patsientide ravis võib klopidogreeli vahetada tikagreloori vastu ilma, et trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime katkeks (vt lõik 4.2). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Turceriga ei ole läbi viidud terapeutilisi kliinilisi uuringuid, kuid on tõendatud, et see on bioekvivalentne koosmanustatava tikagreloori ja ASAga (kliiniline uuring PAO-P8-766) (farmakokineetiliste parameetrite kohta vt lõik 5.2). Turceri farmakodünaamilise toime tõendamine põhines asendusteguril, nimelt tromboksaan B2 (TxB2) sünteesi inhibeerimisel, mida peetakse laialdaselt aktsepteeritud asendusteguriks trombotsüütide

agregatsiooni ja samuti kardiovaskulaarsete sündmuste sekundaarse ennetamise efektiivsuse hindamisel.

Turceri farmakodünaamiline ekvivalentsus koosmanustatava tikagreloori ja atsetüülsalitsüülhappega (kliiniline uuring PAO-P8-766)

Selle uuringu esmane farmakodünaamiline eesmärk oli tõendada ekvivalentsust pärast mitmekordset suukaudset manustamist Turceri ja eraldi manustatud ASA tableti vahel, mida manustati koos tikagrelooriga, tuginedes asendustegurile – tromboksaan B2 (TxB2) tasemele. Uuringus said 42 tervet katsealust testravimit: 1 × Turcerit kaks korda ööpäevas (ligikaudu 12-tunnise vahega) 8 järjestikuse päeva jooksul (kokku 16 manustamist). Teised 42 tervet katsealust (sh 10 rasvunud) said võrdlusravimit: võrdlusravim-1: 1 × 90 mg tikagreloori (Brilique®) kaetud tablett, manustatuna hommikul ja õhtul, ligikaudu 12-tunnise vahega 8 järjestikuse päeva jooksul (kokku 16 manustamist) ja võrdlusravim-2: 1 × 100 mg ASA (Aspirin®) tablett, manustatuna üks kord ööpäevas hommikul 8 järjestikuse päeva jooksul (kokku 8 manustamist).

Hommikuste manustamiste ajal manustati võrdlusravimit-1 ja võrdlusravimit-2 samaaegselt.

Farmakodünaamilised parameetrid, mida hinnati pärast 8 järjestikust manustamispäeva terapeutilise ekvivalentsuse tõendamiseks:

• TxB kontsentratsioon 24 tunni möödudes (C ) (tabel 3) 2 24
• TxB kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala ajavahemikus 0…24 tundi (AUC₀–₂₄) (tabel 3)
• Uuritavate ravivastus (uuritav või võrdlusravim) (tabel 4)

Tabel 3 – Statistiliste tulemuste võrdlus TxB osas pärast 8 järjestikust manustamispäeva (PAO P8-766) Näitaja Geomeetrilised LS keskmiseda 95% usaldusvahemik (%) Ravi-3 Ravi-4 Suhtarv (Test) (Võrdlus) (%) Alumine Ülemine N=41 N=41

C 1,88 3,30 57,10 50,99 63,94 AUC 26,20 34,48 75,99 69,98 82,52 0-24 a ühikud on ng/ml C jaoks ja ng·h/ml AUC jaoks 24 24 Ekvivalentsuspiiri hinnang põhines surrogaatteguri TxB2 (1 ng/ml kuni 10 ng/ml) sihtravilisel vahemikul, mis vastab TxB2 inhibeerimisele >97%. Pärast 8 järjestikust manustamispäeva olid 95% usaldusvahemiku (CI) ülemised piirid, mis arvutati ln-transformeeritud parameetrite C eksponentsiaali alusel test- ja võrdlus-rühmades, terapeutilise sihtvahemiku (alla 10 ng/ml) piires, vastavalt 2,04 ng/ml ja 3,58 ng/ml. Pärast 8 järjestikust manustamispäeva olid testi/võrdluse suhtarvud (95% CI) järgmised: C puhul: 57,10% (50,99…63,94%) ja AUC puhul: 75,99% (69,98…82,52%). Statistilised tulemused näitavad, et uuritava/võrdlusravimi geomeetriliste LS keskmiste suhtarvud ja C ning AUC₀…₂₄ 95% usaldusvahemikud jäid ekvivalentsuspiiridesse (vt tabel 3). Tuginedes TxB2 tasemete võrreldavatele tulemustele, hinnatakse testravim terapeutiliselt ekvivalentseks võrdlusravimiga, mida manustati tühja kõhuga tervetele täiskasvanutele ja rasvunud katsealustele. Uuritavate ravivastust (uuritava/võrdlusravimi) hinnati ja kategoriseeriti. Kategooriateks olid ravivastus (inhibitsioon, mida loeti edukaks raviks: I > 97%, mittetäieliku inhibitsiooniga ravivastus: I ≥ 95% ja

≤ 97%) või ravivastuse puudumine (inhibitsioon, mida loeti ravi ebaõnnestumiseks: I < 95%) (vt tabel 4). Tabel 4 esitab kokkuvõtte uuritavate ravivastusest ASAle pärast 8-päevast suukaudset fikseeritud annusekombinatsiooni suukaudset manustamist (uuritav ravim – manustatud kaks korda ööpäevas) ja Brilique® (kaks korda ööpäevas) ning Aspirin® (100 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamist, tuginedes TxB asendusteguri inhibeerimiskategooriatele. Tabel 4. Uuringus osalejate ravivastuste kokkuvõte 8. päeval pärast mitmekordse annuse manustamist – farmakodünaamiline populatsioon (PAO P8-766)

Reageerimisvõime n (%) n (%) Ravivastus (I > 97%) 39 97,50 41* 100 Mittetäielikult ravivastus (I ≥ 95% ja ≤ 97%) 0 0 0 0 Ravivastuseta (I < 95%) 1 2,50 0 0 Pärast 8-päevast ravimi manustamist reageerisid kõik katsealused (100%) võrdlusravimile (I >97%) ja 39 katsealust 40-st (97,50%) reageerisid testravimile (I >97%), mis viitab uuritava ja võrdlusravimiga saavutatud inhibeerimise samaväärsusele (vt tabel 4). Turceriga näidati sarnast terapeutilist toimet aterotrombootiliste sündmuste ennetamisel (TxB asendusteguri kaudu), võrreldes standardraviga, st tikagreloori ja ASA koosmanustamisega, hoolimata ASA komponendi annustamisskeemi erinevusest (kaks korda ööpäevas 12 tunniste vahedega vs üks kord ööpäevas hommikul). Tikagrelool Tikagreloori efektiivsuse ja ohutuse kliinilised andmed pärinevad 3. faasi kliinilisest uuringust:

• PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) uuring, kus võrreldi tikagreloori ja klopidogreeli, mõlemat manustati koos ASA ja muu standardraviga.

PLATO uuring (ägedad koronaarsündroomid) PLATO uuringusse kaasati 18 624 patsienti, kes pöördusid arsti poole 24 tunni jooksul pärast ebastabiilse stenokardia, ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarkti (NSTEMI) või ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) sümptomite algust. Patsiente raviti esialgu medikamentoosselt, perkutaanse koronaarplastika (PCI) või koronaararterite šunteerimisega (CABG). Kliiniline efektiivsus Igapäevasele ASA annusele lisatud tikagreloor annuses 90 mg kaks korda ööpäevas oli 75 mg klopidogreelist parem kombineeritud tulemusnäitaja (KV surm, MI või ajuinsult) ennetamisel ning erinevus ilmnes eelkõige KV surma ja MI arvel. Patsientidele manustati löökannusena 300 g klopidogreeli (600 mg, kui oli teostatud perkutaarne koronaarinervenstioon, PCI) või 180 mg tikagreloori. Tulemus ilmnes varakult (absoluutse riski langus [ARR] 0,6% ja suhtelise riski langus [RRR] 12% 30 päeva jooksul) koos püsiva ravitoimega, 1,9% ARR ja 16% RRR 12 kuu jooksul. See on aluseks patsientide ravimisel tikagrelooriga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas 12 kuu jooksul (vt lõik 4.2). 54 ÄKS-iga patsiendi ravimisel tikagrelooriga klopidogreeli asemel ennetatakse 1 aterotrombootiline sündmus; 91 patsiendi ravimisel ennetatakse 1 KV surm (vt joonis 1 ja tabel 3).

Tikagreloori klopidogreelist parem ravitoime ilmneb ühtlaselt alarühmades, kus on arvestatud järgmisi näitajaid: kehakaal, sugu, suhkurtõve, mööduvate isheemia atakkide, mittehemorraagilise insuldi või revaskulariseerimise olemasolu anamneesis; kaasuv ravi (hepariinid, GpIIb/IIIa inhibiitorid ja prootonpumba inhibiitorid) (vt lõik 4.5); indekseeritud lõppdiagnoos (STEMI, NSTEMI või ebastabiilne stenokardia); randomiseerimisel määratud raviviis (invasiivne või medikamentoosne).

Täheldati nõrgalt olulist seost ravi ja piirkonna vahel; kui kogu maailmas on esmase tulemusnäitaja riskisuhe soodsam ravi korral tikagrelooriga, siis Põhja-Ameerikas, mida esindas ligikaudu 10% kogu uuritud populatsioonist, on riskisuhe soodsam klopidogreeli ravi korral (seose p-väärtus=0,045). Süvaanalüüsis ilmneb võimalik seos ASA annusega, mille järgi tikagreloori efektiivsus langeb seoses ASA annuse suurenemisega. Tikagreloorile kaasnev ASA ööpäevane püsiannus peaks olema 75…150 mg (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Joonisel 1 on kujutatud hinnanguline esimese sündmuse tekkerisk ühendatud tulemusnäitajate korral.

Joonis 1. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PLATO)

Tikagreloor vähendas esmase ühendatud tulemusnäitaja ilmnemist võrreldes klopidogreeliga nii ebastabiilse stenokardia ja/või NSTEMI kui ka STEMI populatsioonis (tabel 5). Seega võib tikagreloori 90 mg kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga kasutada ÄKS-iga patsientidel [ebastabiilse stenokardiaga, ilma ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarktiga (NSTEMI) või ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarktiga (STEMI)], sealhulgas medikamentoosset ravi saavatel patsientidel ja nendel, kellele tehakse perkutaanne koronaarangioplastika (PCI) või koronaararterite šunteerimine (CABG).

Tabel 5. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PLATO)

KV surm/ müokardiinfarkt (MI) 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,0003 (v.a valuta MI)/insult

Invasiivne ravimeetod 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,0025

Medikamentoosne 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444d ravimeetod KV surm 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,0013 MI (v.a. 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,0045 valuta MI)b Insult 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) 0,2249 Kõigist põhjustest tingitud surmad, MI 9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,0001 (v.a. valuta MI) või insult

KV surm, kõik MI, insult, SRI, RI, TIA või 13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,0006 teised ATEc Kõigist põhjustest 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d tingitud suremus Tõestatud stendi 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123d tromboos a ARR = absoluutse riski langus; RRR = suhtelise riski langus = (1-riskitiheduste suhe) x 100%. Negatiivne RRR näitab suhtelise riski suurenemist. b V.a. valuta MI. c SRI = raske retsidiveeruv isheemia; RI = retsidiveeruv isheemia; TIA = mööduv isheemiline atakk; ATE = arteriaalne trombootiline sündmus. Kõik MI hõlmab ka diagnoosimata MI, mille kuupäevaks on kokkuleppeliselt diagnoosimise kuupäev. d Nominaalne olulisuse väärtus; kõik teised on formaalselt statistiliselt olulised eelnevalt määratletud hierarhilise testimise poolt. PLATO geneetiline alauuring CYP2C19 ja ABCB1 genotüpiseerimine 10285-l uuringu PLATO patsiendil andis võimaluse määrata seosed genotüübi ja PLATO tulemuste vahel. Tikagreloori paremus klopidogreeli ees peamiste KV sündmuste vähendamisel ei olnud oluliselt seotud patsiendi CYP2C19 või ABCB1 genotüübiga. Sarnaselt kogu PLATO uuringule ei erinenud absoluutne oluline veritsus PLATO järgi tikagreloori ja klopidogreeli rühmas, sõltumata CYP2C19 või ABCB1 genotüübist. Aorto-koronaarse šunteerimisega mitteseotud oluline veritsus PLATO järgi oli sagedasem tikagreloori kui klopidogreeli rühma nendel patsientidel, kellel puudus üks või enam CYP2C19 funktsionaalset alleeli, kuid võrdne nende klopidogreeli patsientidega, kellel funktsionaalsed alleelid olid olemas. Kombineeritud efektiivsus ja ohutus

Kombineeritud efektiivsuse ja ohutuse (KV surm, MI, insult või PLATO järgi oluline veritsus kokku) andmed näitavad, et tikagreloori suurem kliiniline kasu võrreldes klopidogreeliga ei ole kadunud peamiste veritsusega seotud sündmuste tõttu (ARR 1,4%, RRR 8%, riskitiheduste suhe 0,92%; p=0,0257) 12 kuu jooksul pärast ägedat koronaarsündroomi.

Kliiniline ohutus Holter-monitooring: Selleks, et uuringus PLATO uurida pause vatsakeste töös ja muid rütmihäirete episoode, viisid uurijad läbi Holter-monitooringut peaaegu 3000 patsiendiga alarühmas, kellest ligikaudu 2000 patsiendil olid kirjeldatud rütmihäired, ägeda koronaarsündroomi ägedas faasis ja üks kuu pärast seda. Peamiseks huvipakkuvaks muutujaks olid üle 3 sekundi pikkused pausid vatsakeste töös. Tikagrelooriga avaldus ägedas faasis ventrikulaarseid pause suuremal hulgal patsientidest (6,0%) kui klopidogreeli kasutamisel (3,5%) ning kuu aja pärast oli see näitaja vastavalt 2,2% ja 1,6% (vt lõik 4.4). Ventrikulaarsete pauside suurem hulk ÄKS’i ägedas faasis ilmnes enam kroonilise südamepuudulikkusega tikagreloori patsientidel (9,2%, vs 5,4% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel; klopidogreeli patsientidel 4,0%, vs 3,6% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel). Taoline düsbalanss ei esinenud esimese kuu möödudes: 2,0% ja 2,1% vastavalt kroonilise südamepuudulikkusega ja ilma südamepuudulikkuseta tikagreloori saavad patsiendid; 3,8% ja 1,4% vastavalt samad tulemused klopidogreeli rühmas). Kliinilisi tagajärgi (sh vajadust paigaldada südamerütmureid) selles patsientide rühmas ei esinenud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Turceriga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta ägeda koronaarsündroomi korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Atsetüülsalitsüülhape

Eksperimentaalsed andmed viitavad sellele, et ibuprofeen võib pärssida väikese annuse ASA toimet trombotsüütide agregatsioonile, kui neid manustatakse samaaegselt. Ühes uuringus, kus ibuprofeeni 400 mg ühekordne annus manustati 8 tunni jooksul enne või 30 minuti jooksul pärast koheselt vabaneva ASA (81 mg) manustamist, täheldati ASA toime vähenemist tromboksaani moodustumisele ja trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, nende andmete piirangud ja ebakindlus ex vivo andmete ülekandmisel kliinilisse situatsiooni ei võimalda teha kindlaid järeldusi regulaarse ibuprofeeni kasutamise kohta ning aeg-ajalt kasutamisel ei peeta kliiniliselt olulist mõju tõenäoliseks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ühekordse ja korduva annuse ristuva disainiga uuringus hinnati Turceri farmakokineetikat ja farmakodünaamikat, kui seda manustati kaks korda ööpäevas, võrreldes eraldi manustatud 90 mg tikagreloori (kaks korda ööpäevas) ja 100 mg ASAga (üks kord ööpäevas) tervetel katsealustel ja rasvunud isikutel (vt lõik 5.1). Uuring näitas, et Turcer 90 mg/50 mg kõvakapslite tikagreloori komponendi ühekordne farmakokineetika on bioekvivalentne tikagreloorile, mida manustatakse koos ASA-ga eraldi ravimvormidena. Farmakodünaamiline ekvivalentsus Turceri ja eraldi manustatud ASA tableti vahel koos tikagrelooriga on esitatud lõigus 5.1.

Järgmine teave kajastab Turceri üksikute toimeainete farmakokineetilisi omadusi.

Tikagreloori farmakokineetika on lineaarne ning tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi (AR- C124910XX) plasma kontsentratsioonid on ligikaudu võrdelises seoses annusega kuni 1260 mg.

Imendumine

Tikagrelool Tikagreloor imendub kiiresti, t mediaan on ligikaudu 1,5 tundi. Peamise tsirkuleeriva metaboliidi AR- C124910XX (samuti aktiivne) moodustumine tikagreloorist toimub kiiresti: t mediaan on ligikaudu 2,5 tundi. Söömata olekus tervetele isikutele suukaudselt manustatud tikagreloor annuses 90 mg annab C väärtusega 529 ng/ml ja AUC 3451 ng*h/ml. Metaboliidi vastavate väärtuste suhtarvud on max 0,28 (C ) ja 0,42 (AUC). Tikagreloori ja AR-C124910XX farmakokineetika MI anamneesiga max patsientidel oli üldiselt sarnane ÄKS populatsiooniga. Tikagreloori keskmine absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt 36%. Väga rasvase toidu manustamine põhjustas tikagreloori kõveraaluse pindala AUC suurenemise 21% võrra ja aktiivse metaboliidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni C vähenemise 22% võrra, kuid ei mõjutanud tikagreloori C või aktiivse metaboliidi AUC. Neid väikesi muutusi peeti kliiniliselt vähetähtsaiks, seetõttu võib tikagreloori manustada koos toiduga. Tikagreloor ning tema aktiivne metaboliit on P-gp substraadid. Tikagreloori purustatud ja veega segatud tablettidel, mida on manustatud suu kaudu või nasogastraalsondi kaudu makku, on tervete tablettidega võrreldav biosaadavus tikagreloori ja aktiivse metaboliidi AUC ja C suhtes. Purustatud ja veega segatud tablettide puhul oli esialgne kontsentratsioon (0,5 tundi ja 1 tund max pärast annustamist) kõrgem kui tervete tablettide puhul, kuid sellele järgnes üldiselt samasugune kontsentratsiooniprofiil (2...48 tundi). Atsetüülsalitsüülhape Pärast suukaudset manustamist imendub ASA kiiresti seedetraktist. Siiski märkimisväärne osa annusest hüdrolüüsitakse juba imendumise käigus peensoole seinas salitsüülhappeks. Jaotumine Tikagrelool Tasakaalukontsentratsiooni saavutamisel on tikagreloori jaotusruumala 87,5 l. Tikagreloor ja selle aktiivne metaboliit seonduvad suures osas inimese plasmavalkudega (>99,0%). Atsetüülsalitsüülhape ASA ning selle peamine metaboliit salitsüülhape seonduvad ulatuslikult plasmaproteiinidega, peamiselt albumiiniga, ja jaotuvad kiiresti kõikidesse kehaosadesse. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,3…2 tunni jooksul (kogu salitsülaat). Jaotusruumala on ASA-l ligikaudu 0,16 l/kg kehakaalu kohta. Biotransformatsioon

Tikagrelool CYP3A4 on peamine ensüüm, mis on seotud tikagreloori metabolismi ja selle aktiivse metaboliidi moodustumisega ning nende koostoimed teiste CYP3A substraatidega ulatuvad aktiveerimisest pärssimiseni. Peamine tikagreloori metaboliit on AR-C124910XX, mis in vitro katsetes tõendatult seondub samuti aktiivselt trombotsüütide P2Y12 ADP-retseptoriga. Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon moodustab ligikaudu 30…40% tikagreloori plasmakontsentratsioonist.

Atsetüülsalitsüülhape ASA metaboliseerub kiiresti salitsüülhappeks, mille poolväärtusaeg on 15…30 minutit. Salitsüülhape muundatakse seejärel peamiselt glütsiini ja glükuroonhappe konjugaatideks. Salitsüülhappe eliminatsiooni kineetika sõltub annusest, kuna metabolismi piirab maksas leiduvate ensüümide aktiivsus. Seetõttu varieerub eliminatsiooni poolväärtusaeg ning on väikeste annuste (75 mg…160 mg) korral 2…3 tundi.

Eritumine

Tikagrelool Tikagreloor elimineeritakse põhilises osas maksa ainevahetuse kaudu. Kui manustada radioaktiivselt märgistatud tikagreloori, on radioaktiivsuse keskmine määr eritistes 84% (57,8% väljaheites, 26,5% uriinis). Tikagreloori ja selle aktiivset metaboliiti eraldus uriiniga vähem kui 1% annusest. Aktiivne metaboliit elimineerub kõige tõenäolisemalt põhiliselt sapierituse kaudu. Keskmine poolväärtusaeg t oli ligikaudu 7 tundi tikagreloori korral ja 8,5 tundi aktiivse metaboliidi korral. Atsetüülsalitsüülhape Salitsüülhape ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel (≥ 75-aastastel) ÄKS-i patsientidel täheldati tikagreloori (ligikaudu 25% mõlema, C ja AUC, korral) ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui noorematel patsientidel populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.2). Lapsed Puuduvad andmed Turceri või tikagreloori kasutamise kohta ÄKSi või varasema müokardiinfarktiga lastel.

Sugu Naistel täheldati tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui meestel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Neerukahjustus Tikagreloori plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 20% väiksem ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 17% kõrgem raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes said hemodialüüsi, oli tikagreloori AUC ja C annusega 90 mg ööpäevas dialüüsita päeval, 38% ja 51% suurem võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Ekspositsiooni suurenemist täheldati, kui tikagreloori manustati vahetult enne dialüüsi (vastavalt 49% ja 61%), mis näitas, et tikagreloor ei ole dialüüsitav. Aktiivse metaboliidi ekspositsioon suurenes vähemal määral (AUC 13 kuni 14% ja C 17 kuni 36%). Tikagreloori trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimise (IPA, inhibition of platelet aggregation) efekt oli lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel dialüüsist sõltumatu ja sarnane normaalse neerufunktsiooniga isikutele (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel olid tikagreloori C ja AUC vastavalt 12% ja 23% võrra suuremad võrreldes vastavate tervete isikutega, sellegipoolest oli tikagreloori IPA mõlemas rühmas sarnane. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Tikagreloori kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ning puudub farmakokineetiline teave mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta. Patsientidel, kellel esines uuringu algul ühe või enama maksafunktsiooni näitaja keskmine või suur tõus, olid tikagreloori keskmised plasmakontsentratsioonid sarnased või pisut kõrgemad kui neil, kellel algsed tõusud puudusid. Mõõduka maksakahjustusega patsientidele annuse kohandmist ei soovitata (vt lõigud 4.2, 4.4). Etnilised rühmad

Aasia päritolu patsientidel oli ravimi biosaadavus 39% võrra suurem kui europiididel. Patsientidel, kes määratlesid end mustanahalistena, oli tikagreloori biosaadavus 18% väiksem kui europiididel, kliinilise farmakoloogia uuringutes oli tikagreloori plasmakontsentratsioon (C ja AUC) jaapanlastel ligikaudu 40% (20% pärast kohandamist kehakaalu järgi) suurem kui europiididel. End hispaanlasteks või latiinodeks pidavatel patsientidel oli ekspositsioon sarnane europiidse rassi omaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tikagrelool Prekliinilised andmed tikagreloori ja tema peamise metaboliidi kohta ei näita kõrvaltoimete mittevastuvõetavat riski inimesel tavaliste farmakoloogiliste ohutusuuringute, üksik- ja korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse põhjal.

Mitmetel loomaliikidel täheldati mao-seedetrakti ärritust ravimi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures (vt lõik 4.8).

Emastel rottidel suurenes emakakasvajate (adenokartsinoomide) ja maksaadenoomide arv. Emakatuumorite tekkemehhanismiks on tõenäoliselt hormonaalse tasakaalu kadumine, mis põhjustab kasvajate arengut rottidel. Maksaadenoomide tekkemehhanismiks on tõenäoliselt närilistele spetsiifilise ensüümi induktsioon maksas. Seega, kartsinogeensust näitavad leiud ei ole inimestel tõenäoliselt olulised.

Rottidel leiti väiksemaid arenguanomaaliaid emastel rottidel toksiliste annuste juures (ohutuse marginaal 5,1). Küülikutel ilmnes emasloomadele manustatud suurte annuste juures, mis ei andnud mürgistuse nähte (ohutuse marginaal 4,5), loodete maksa ja skeleti arengu kerge hilinemine.

Uuringud rottidel ja küülikutel on näidanud reproduktsionitoksilisust, millega kaasneb emaslooma veidi vähenenud kehakaalutõus, vähenenud neonataalne elulemus ja sünnikaal ning kasvu pidurdumine. Tikagreloor põhjustas emasloomadel ebaregulaarset tsüklit (põhiliselt tsükli pikenemist), kuid ei mõjutanud üldist isas- ja emasloomade viljakust. Radioaktiivse ühendiga märgistatud tikagrelooriga teostatud farmakokineetilistes uuringutes on ilmnenud, et toimeaine ja selle metaboliidid erituvad rottide piima (vt lõik 4.6).

Atsetüülsalitsüülhape ASA prekliiniline ohutusprofiil on hästi dokumenteeritud. Eksperimentaalsetes loomkatsetes ei ole salitsülaatidel täheldatud muid organkahjustusi peale neerukahjustuse. Rottidega tehtud uuringutes täheldati fetotoksilisust ja teratogeenset toimet ASA puhul emasloomale toksilistes annustes. Kliiniline olulisus on teadmata, kuna prekliinilistes uuringutes kasutatud annused olid vähemalt 7 korda suuremad kui maksimaalselt soovitatud annused sihtotstarbelistes kardiovaskulaarsetes näidustustes. ASAt on põhjalikult uuritud mutageensete ja kantserogeensete toimete osas. Hiirte ja rottidega läbi viidud uuringute tulemused tervikuna ei näita olulisi märke mutageensest ega kantserogeensest toimest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mannitool (E421) Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat Maisitärklis

Eelželatiniseeritud maisitärklis Talk (E553b) Naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kate Titaandioksiid (E171) Puhastatud vesi Želatiin

Trükitint, must Šellak (E904) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Aluminium-OPA/Alu/PVC blistrid: 21 kuud

HDPE pudelid: 21 kuud

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist Ravim tuleb ära kasutada 6 kuu jooksul pärast esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Alumiinium-OPA/Alu/PVC blistrid: Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

HDPE pudelid: Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pappkarp sisaldab 56, 60 või 200 (4 pakendit, igas 50) kõvakapslit alumiinium-OPA/Alu/PVC blistrites. Pappkarp sisaldab 28 x 1 kõvakapslit, 56 x 1 kõvakapslit või mitmikpakend 168 x 1 (3 pakendit 56 x 1) kõvakapslit alumiinium-OPA/Alu/PVC perforeeritud üheannuselistes blistrites.

HDPE pudelid niiskust absorbeeriva silikageeliga ja lapsekindla polüpropüleenist korgiga sisaldavad 180 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kapsel tuleb blistrist eemaldada ettevaatlikult, rebides alumiiniumfooliumi blisterpakendi alumise osa

serva juurest, nagu on kujutatud allpool toodud piltidel.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1227925

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.12.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025