ATC Kood: L04AC07

Toimeaine: totsilizumab

Tootja: Gedeon Richter Plc.

Artikli sisukord

Lehekülg 5 / 5

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuyory 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg totsilizumabi* (tocilizumabum).

Üks viaal sisaldab 80 mg totsilizumabi* 4 ml-s (20 mg/ml). Üks viaal sisaldab 200 mg totsilizumabi* 10 ml-s (20 mg/ml). Üks viaal sisaldab 400 mg totsilizumabi* 20 ml-s (20 mg/ml).

*humaniseeritud IgG1 monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks 80 mg viaal sisaldab 0,10 mmol (1,76 mg) naatriumi ja 2 mg (0,5 mg/ml) polüsorbaat 80. Üks 200 mg viaal sisaldab 0,20 mmol (4,39 mg) naatriumi ja 5 mg (0,5 mg/ml) polüsorbaat 80. Üks 400 mg viaal sisaldab 0,39 mmol (8,79 mg) naatriumi ja 10 mg (0,5 mg/ml) polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kahvatukollane lahus, mille pH on 6,2...6,8 ja osmolaalsus 160...220 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit (RA) Tuyory kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud:

raske, aktiivse ja progresseeruva RA raviks täiskasvanutel, keda ei ole varem MTXiga ravitud.
mõõduka kuni raske aktiivse RA raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust või kes ei talunud eelnevat ravi ühe või enama haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMR) või tuumori nekroosi faktori (TNF) antagonistiga.

Nendel patsientidel võib Tuyory’t kasutada monoteraapiana MTXi talumatuse puhul või kui MTXiga ravi jätkamine on sobimatu.

On tõestatud, et totsilizumab kombinatsioonis MTXiga vähendab röntgenoloogiliselt hinnatud liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

2019. aasta koroonaviirushaigus (COVID-19)

Tuyory on näidustatud COVID-19 raviks täiskasvanutele, kes saavad süsteemseid kortikosteroide ning vajavad lisahapnikku või mehaanilist ventilatsiooni. Süsteemne juveniilne idiopaatiline artriit (systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA) Tuyory on näidustatud aktiivse sJIA raviks 2-aastastel ja vanematel patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) ja süsteemsete kortikosteroidide eelneval kasutamisel. Tuyory’t võib kasutada monoteraapiana (kui esineb MTXi talumatus või ravi MTXiga on sobimatu) või kombinatsioonis MTXiga.

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (polyarticular juvenile idiopathic arthritis, pJIA) Tuyory kombinatsioonis MTXiga on näidustatud pJIA (reumatoidfaktor positiivne või negatiivne ja laienenud oligoartriit) raviks 2-aastastel ja vanematel patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust MTXi eelneval kasutamisel. Tuyory’t võib kasutada monoteraapiana, kui esineb MTXi talumatus või MTXiga ravi jätkamine on sobimatu.

Tsütokiinide vabanemise sündroom (cytokine release syndrome, CRS) Tuyory on näidustatud kimäärse antigeeni retseptoriga T-rakkude põhjustatud raske või eluohtliku CRSi raviks täiskasvanutel ning 2-aastastel ja vanematel lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama RA, COVID-19, sJIA, pJIA või CRSi diagnoosimise ja ravi kogemusega arst.

Kõikidele Tuyory’ga ravi saavatele patsientidele tuleb anda patsiendikaart.

Annustamine

RA patsiendid Soovitatav annus on 8 mg/kg kehakaalu kohta, manustatuna üks kord iga nelja nädala järel.

100 kg ületava kehakaaluga isikutele ei soovitata annuseid üle 800 mg infusiooni kohta (vt lõik 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei ole hinnatud suuremaid annuseid kui 1,2 g (vt lõik 5.1).

Annuse kohandamine laboratoorsete kõrvalekallete tõttu (vt lõik 4.4)

Maksaensüümide aktiivsuse muutused

Laboratoorne Tegevus väärtus > 1...3 × kõrgem Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust. normivahemiku ülempiirist (Upper Limit of Normal, ULN) > 3…5 × ULN Katkestada totsilizumabi manustamine kuni väärtused on < 3 × ULN ja järgida (kinnitatud korduva määramisega, vt Püsiva suurenemise korral > 3 × ULN lõpetada ravi. lõik 4.4). > 5 × ULN Lõpetada ravi.

Madal neutrofiilide absoluutarv (ANC)

Ravi ei ole soovitatav alustada eelnevalt totsilizumabiga mitteravitud patsientidel, kellel on neutrofiilide absoluutarv (ANC) alla 2 × 109/l.

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 109/l) ANC > 1 Jätkata sama annuse kasutamist.

ANC 0,5...1 Katkestada totsilizumabi manustamine.

ANC < 0,5 Lõpetada ravi.

Madal trombotsüütide arv

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 103/μl) 50...100 Katkestada totsilizumabi manustamine.

< 50 Lõpetada ravi.

COVID-19 patsiendid Soovitatav annus COVID-19 raviks on 8 mg kehakaalu kg kohta ühe 60-minutilise intravenoosse infusioonina patsientidele, kes saavad süsteemseid kortikosteroide ning vajavad lisahapnikku või mehaanilist ventilatsiooni, vt lõik 5.1. Kui pärast esimest annust kliinilised nähud või sümptomid halvenevad või ei parane, võib manustada ühe totsilizumabi 8 mg/kg lisainfusiooni. Kahe infusiooni vaheline intervall peab olema vähemalt 8 tundi.

Inimestele kehakaaluga üle 100 kg ei ole soovitatav manustada annuseid, mis ületavad 800 mg infusiooni kohta (vt lõik 5.2).

Totsilizumabi ei ole soovitatav manustada COVID-19 patsientidele, kellel on mõni järgmistest laboratoorsetest kõrvalekalletest:

Laboratoorse analüüsi tüüp Laboratoorne väärtus Tegevus Maksaensüümide aktiivsus > 10 × ULN Totsilizumabi manustamine ei Neutrofiilide absoluutarv < 1 × 109/l ole soovitatav Trombotsüütide arv < 50 × 103/μl

Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS) (täiskasvanud ja lapsed) Soovitatav annustamine CRSi raviks on 8 mg/kg patsientidel kehakaaluga ≥ 30 kg või 12 mg/kg patsientidel kehakaaluga alla 30 kg, manustatuna 60-minutilise intravenoosse infusioonina. Totsilizumabi võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis kortikosteroididega.

Kui pärast esimese annuse manustamist ei täheldata CRSi nähtude ja sümptomite kliinilist paranemist, võib manustada veel kuni kolm täiendavat totsilizumabi annust. Järgmiste annuste vaheline intervall peab olema vähemalt 8 tundi. Annused, mis ületavad infusiooni kohta 800 mg, ei ole CRSiga patsientidele soovitatavad.

Raske või eluohtliku CRSiga patsientidel esinevad sageli tsütopeeniad või ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemine kasvajalise põhihaiguse, varasema lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi või CRSi tõttu. Patsientide erirühmad Eakad Üle 65-aastastel eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei ole totsilizumabi kasutamist uuritud (vt lõik 5.2). Nendel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida neerufunktsiooni.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole totsilizumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei ole võimalik anda annustamissoovitusi.

Lapsed sJIA patsiendid Üle 2-aastastele 30 kg ja rohkem kaaluvatele patsientidele soovitatav annus on 8 mg/kg üks kord iga 2 nädala järel ja alla 30 kg kaaluvatele patsientidele 12 mg/kg üks kord iga 2 nädala järel. Annus tuleb igal manustamiskorral arvutada patsiendi kehakaalu alusel. Annuse muutus peab põhinema ainult patsiendi kehakaalu järjekindlal muutusel aja jooksul.

Intravenoosse totsilizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

sJIA patsientidel soovitatakse totsilizumabi manustamine katkestada järgmiste laboratoorsete kõrvalekallete puhul, mis on toodud allpool tabelites. Vajadusel tuleb samaaegselt manustatava MTXi ja/või teiste ravimpreparaatide annust muuta või ravi lõpetada ja totsilizumabi manustamine katkestada kuni kliinilise situatsiooni hindamiseni. Kuna sJIA korral võivad laboratoorseid väärtusi muuta paljud kaasuvad seisundid, peab totsilizumabiga ravi laboratoorse kõrvalekalde tõttu katkestamise otsus põhinema patsiendi individuaalsel meditsiinilisel hindamisel.

Maksaensüümide aktiivsuse muutused

Laboratoorne Tegevus väärtus > 1...3 × ULN Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

> 3...5 × ULN Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

> 5 × ULN Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

Madal neutrofiilide absoluutarv (ANC)

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 109/l) ANC > 1 Jätkata sama annuse kasutamist.

ANC 0,5...1 Katkestada totsilizumabi manustamine.

ANC < 0,5 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

Madal trombotsüütide arv

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 103/μl)

50...100 Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

< 50 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

Puuduvad piisavad kliinilised andmed, et hinnata totsilizumabi annuse vähendamise mõju sJIA patsientidel, kellel on esinenud kõrvalekaldeid laboratoorsete analüüside tulemustes.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline paranemine ilmneb 6 nädala jooksul pärast ravi alustamist totsilizumabiga. Patsientide puhul, kellel ei täheldata selle aja jooksul paranemise ilminguid, tuleb hoolega kaaluda ravi jätkamise otstarbekust.

pJIA patsiendid Üle 2-aastastele 30 kg ja rohkem kaaluvatele patsientidele soovitatav annus on 8 mg/kg üks kord iga 4 nädala järel ja alla 30 kg kaaluvatele patsientidele 10 mg/kg üks kord iga 4 nädala järel. Annus tuleb igal manustamiskorral arvutada patsiendi kehakaalu alusel. Annuse muutus peab põhinema ainult patsiendi kehakaalu järjekindlal muutusel aja jooksul.

pJIA patsientidel soovitatakse totsilizumabi manustamine katkestada järgmiste laboratoorsete kõrvalekallete puhul, mis on toodud allpool tabelites. Vajadusel tuleb samaaegselt manustatava MTXi ja/või teiste ravimpreparaatide annust muuta või ravi lõpetada ning totsilizumabi manustamine katkestada kuni kliinilise situatsiooni hindamiseni. Kuna pJIA korral võivad laboratoorseid väärtusi muuta paljud kaasuvad seisundid, peab totsilizumabiga ravi laboratoorse kõrvalekalde tõttu katkestamise otsus põhinema patsiendi individuaalsel meditsiinilisel hindamisel.

Maksaensüümide aktiivsuse muutused

Laboratoorne Tegevus väärtus > 1...3 × ULN Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

> 3...5 × ULN Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

> 5 × ULN Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

Madal neutrofiilide absoluutarv (ANC)

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 109/l)

ANC > 1 Jätkata sama annuse kasutamist. ANC 0,5...1 Katkestada totsilizumabi manustamine.

ANC < 0,5 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

Madal trombotsüütide arv

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 103/μl)

50...100 Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

< 50 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

pJIA patsientidel ei ole uuritud totsilizumabi annuse vähendamist laboratoorsete kõrvalekallete tõttu.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline paranemine ilmneb 12 nädala jooksul pärast ravi alustamist totsilizumabiga. Patsientide puhul, kellel ei täheldata selle aja jooksul paranemise ilminguid, tuleb hoolega kaaluda ravi jätkamise otstarbekust.

CRSi korral võib totsilizumabi lastel (alates 2 aasta vanusest) kasutada samades annustes nagu täiskasvanutel. Vt lõik 4.2 Annustamine ja manustamisviis, tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS) (täiskasvanud ja lapsed). Manustamisviis

Pärast lahjendamist tuleb seda ravimpreparaati manustada veeniinfusiooni teel 1 tunni jooksul. Infusiooniga seotud reaktsiooni nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb infusioonikiirust vähendada või infusioon lõpetada ning manustada kohe sobivaid ravimeid / toetavat ravi (vt lõik 4.4).

Peab rakendama ettevaatust, et vältida kokkupuudet DEHP-ga PVC infusioonikottidest. Võimalike riskide vähendamiseks kasutada eelistatavalt DEHP-vaba PVC, polüpropüleenist (PP) või polüetüleenist (PE) infusioonikotte.

RA, sJIA, pJIA, CRSi ja COVID-19-ga patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg Seda ravimpreparaati peab lahjendama lõpliku mahuni 100 ml steriilse mittepürogeense naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega, kasutades aseptilist tehnikat.

Ravimpreparaadi manustamisele eelneva lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

sJIA, pJIA ja CRSiga patsiendid kehakaaluga < 30 kg Seda ravimpreparaati peab lahjendama lõpliku mahuni 50 ml steriilse mittepürogeense naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega, kasutades aseptilist tehnikat.

Ravimpreparaadi manustamisele eelneva lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ägedad raskelt kulgevad infektsioonid, välja arvatud COVID-19 (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. RA, pJIA ja sJIA patsiendid

Infektsioonid Immunosupressiivseid ravimeid, kaasa arvatud totsilizumabi saavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppevaid infektsioone (vt lõik 4.8). Ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga patsientidel (vt lõik 4.3). Totsilizumabi manustamine tuleb katkestada juhul, kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, ning ravi ei tohi uuesti alustada enne, kui infektsioon on saadud kontrolli alla (vt lõik 4.8). Ettevaatlik peab olema juhul, kui selle ravimpreparaadi kasutamist kaalutakse patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruv või krooniline infektsioon või kes põevad haigust (nt divertikuliit, diabeet ja interstitsiaalne kopsuhaigus), mis võib soodustada infektsioonide teket.

Patsientidel, kes saavad bioloogilist ravi, on tähtis tõsise infektsiooni õigeaegne avastamine, sest ägeda faasi reaktsiooni pärssimisega seoses võivad väheneda ägeda infektsiooni nähud ja sümptomid. Totsilizumabi toimet C-reaktiivsele valgule (CRV), neutrofiilidele ja infektsiooninähtudele tuleb arvesse võtta siis, kui hinnatakse võimaliku infektsiooni esinemist. Patsiente (kaasa arvatud väiksemaid sJIA või pJIAga lapsi, kes ei pruugi osata nii hästi oma sümptomeid kirjeldada) ning sJIA

ja pJIA patsientide vanemaid/hooldajaid tuleb juhendada, et nad võtaksid otsekohe ühendust arstiga, kui tekivad infektsioonile viitavad sümptomid, et tagada nende kiire hindamine ja sobiv ravi. Tuberkuloos (TB) Nagu on soovitatav ka teiste bioloogiliste ravimite puhul, tuleb RA, pJIA ja sJIA patsientidele enne totsilizumabiga ravi alustamist teha latentse TB sõeluuring. Latentse tuberkuloosiga patsientidele tuleb enne ravi alustamist määrata standardne antimükobakteriaalne ravi. Arstid peavad meeles pidama, et tuberkuliini nahatest ja verest tehtav gamma-interferooni test võivad anda vale-negatiivse tulemuse, eriti raskesti haigetel ja immuunkomprimeeritud patsientidel.

Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui neil tekivad selle ravimpreparaadi kasutamise ajal või järgselt tuberkuloosi nakkusele viitavad nähud/sümptomid (nt püsiv köha, kurtumus/kaalulangus, subfebriilne palavik).

Viiruste reaktiveerumine RA bioloogiliste ravimite kasutamisel on kirjeldatud viiruste (nt B-hepatiidi viiruse) reaktiveerumist. Totsilizumabi kliinilistes uuringutes ei saanud osaleda patsiendid, kellel oli hepatiidi test positiivne.

Divertikuliidi komplikatsioonid Totsilizumabi kasutamise ajal on RA patsientidel aeg-ajalt kirjeldatud perforatsiooni juhtusid divertikuliidi komplikatsioonidena (vt lõik 4.8). Seda ravimpreparaati tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on anamneesis soolehaavand või divertikuliit. Kui patsiendil tekivad sümptomid, mis võivad viidata tüsistunud divertikuliidile, nagu kõhuvalu, verejooks ja/või ebaselge põhjusega sooletegevuse muutus koos palavikuga, tuleb teda koheselt uurida, et avastada varakult divertikuliit, mis võib olla seotud seedetrakti perforatsiooni tekkega.

Ülitundlikkusreaktsioonid Totsilizumabi infusiooniga seoses on kirjeldatud raskeid ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.8). Sellised reaktsioonid võivad kulgeda raskemalt ja potentsiaalselt surmavalt patsientidel, kellel on eelnevate infusioonide ajal esinenud ülitundlikkusreaktsioone hoolimata premedikatsiooniks manustatud steroididest ja antihistamiinikumidest. Ravi ajal tekkida võiva anafülaktilise reaktsiooni koheseks raviks peavad käepärast olema sobivad ravimid. Anafülaktilise reaktsiooni või muu tõsise ülitundlikkus- / tõsise infusiooniga seotud reaktsiooni ilmnemisel tuleb totsilizumabi manustamine kohe katkestada ja lõpetada ravi jäädavalt.

Aktiivne maksahaigus ja maksakahjustus Ravi totsilizumabiga, eriti kui seda manustatakse koos MTXiga, võib olla seotud maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisega, seetõttu peab olema ettevaatlik, kui kaalutakse aktiivse maksahaiguse või maksakahjustusega patsientide ravimist (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Hepatotoksilisus Totsilizumabi kasutamisel on sageli kirjeldatud maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduvat või vahelduvat kerget ja mõõdukat suurenemist (vt lõik 4.8). Nende muutuste suurenenud esinemissagedust täheldati totsilizumabi kasutamisel kombinatsioonis ravimpreparaatidega, mis on teadaolevalt hepatotoksilised (nt MTX). Kliinilise näidustuse korral tuleb kaaluda muude maksafunktsiooni testide teostamist (sh bilirubiini määramist).

Totsilizumabi kasutamisel on täheldatud ravimist tingitud raske maksakahjustuse, sealhulgas ägeda maksapuudulikkuse, hepatiidi ja ikteruse teket (vt lõik 4.8). Raske maksakahjustus tekkis vahemikus 2 nädalat kuni rohkem kui 5 aastat pärast ravi alustamist. Teatatud on maksapuudulikkuse juhtudest, mis on viinud maksasiirdamiseni. Patsiente peab teavitama sellest, et maksakahjustuse nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb otsekohe pöörduda arsti poole.

Ettevaatlik peab olema kaaludes ravi alustamist patsientidel, kellel on ALAT või ASAT aktiivsus > 1,5 × ULN. Ravi ei ole soovitatav RA, pJIA ja sJIA patsientidel, kellel on ravieelsed ALAT või ASAT väärtused > 5 × ULN.

RA, pJIA ja sJIA patsientidel tuleb ALAT/ASAT aktiivsust kontrollida iga 4...8 nädala järel esimesel kuuel ravikuul ning seejärel iga 12 nädala järel. Maksa aminotransferaaside aktiivsusel põhinevad annuse muutmise, sealhulgas totsilizumabiga ravi lõpetamise soovitused vt lõik 4.2. Kui ALAT või ASAT aktiivsus on suurenenud > 3...5 × ULN, mida kinnitab korduv määramine, tuleb ravi katkestada. Hematoloogilised kõrvalekalded Neutrofiilide ja trombotsüütide arvu vähenemine on tekkinud pärast ravi totsilizumabiga annuses 8 mg/kg kombinatsioonis MTXiga (vt lõik 4.8). Patsientidel, keda on eelnevalt ravitud TNF antagonistiga, võib esineda suurem risk neutropeenia tekkeks.

Ravi ei ole soovitatav alustada eelnevalt totsilizumabiga mitteravitud patsientidel, kellel on ANC alla 2 × 109/l. Ettevaatlik peab olema kaaludes ravi alustamist patsientidel, kellel on madal trombotsüütide arv (st trombotsüütide arv alla 100 × 103/µl). Ravi jätkamine ei ole soovitatav RA, pJIA ja sJIA patsientidel, kellel ilmneb ANC < 0,5 × 109/l või trombotsüütide arv < 50 × 103/µl.

Raske neutropeeniaga võib kaasneda suurem risk tõsiste infektsioonide tekkeks, kuigi totsilizumabi kliinilistes uuringutes ei ole seni ilmnenud kindlat seost neutrofiilide arvu languse ja tõsiste infektsioonide esinemise vahel.

RA patsientidel tuleb neutrofiilide ja trombotsüütide arvu jälgida 4...8 nädalat pärast ravi alustamist ning seejärel vastavalt kliinilisele tavapraktikale. Neutrofiilide absoluutarvul ja trombotsüütide arvul põhinevad annuse muutmise soovitused vt lõik 4.2.

pJIA ja sJIA patsientidel tuleb neutrofiilide ja trombotsüütide arvu kontrollida teise infusiooni ajal ja seejärel kooskõlas hea kliinilise tavaga, vt lõik 4.2.

Lipiidiväärtused Totsilizumabiga ravitud patsientidel on täheldatud lipiidide, sh üldkolesterooli, madala tihedusega lipoproteiini (LDL), kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL) ja triglütseriidide sisalduse suurenemist (vt lõik 4.8). Enamikel patsientidel ei täheldatud aterogeensete näitajate tõusu ning üldkolesterooli tõus reageeris ravile lipiididesisaldust langetavate ravimitega.

RA, pJIA ja sJIA patsientidel tuleb lipiidiväärtusi hinnata 4...8 nädalat pärast ravi alustamist. Patsiente tuleb ravida vastavalt hüperlipideemia kohalikele ravijuhistele.

Neuroloogilised häired Arstid peavad tähelepanu pöörama sümptomitele, mis võivad viidata esmasele kesknärvisüsteemi demüeliniseerivale haigusele. Selle tekkevõimalus totsilizumabi kasutamisel on praegu teadmata. Pahaloomulised kasvajad RA patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. See risk võib suureneda immunomoduleerivate ravimite kasutamisel. Puuduvad piisavad kliinilised andmed, et hinnata pahaloomuliste kasvajate võimalikku esinemissagedust pärast kokkupuudet totsilizumabiga. Pikaajalised ohutusuuringud on käimas.

Vaktsinatsioonid Totsilizumabiga samaaegselt ei tohi manustada elus- või elus nõrgestatud vaktsiine, sest selle kliiniline ohutus ei ole kindlaks tehtud. Randomiseeritud avatud uuringus olid totsilizumabi ja MTXiga ravitud täiskasvanud RA patsiendid võimelised nii 23-valentse pneumokoki polüsahhariidvaktsiini kui teetanuse toksoidi sisaldava vaktsiini manustamise järgselt saavutama efektiivse immuunvastuse, mis oli võrreldav ainult MTXi saanud patsientidel täheldatud immuunvastusega. Enne ravi alustamist on soovitatav teha kõikidele (eriti pJIA ja sJIA) patsientidele kõik vaktsinatsioonid vastavalt kehtivatele juhistele. Elusvaktsiinide manustamise ja ravi alustamise vaheline intervall peab olema kooskõlas kehtivate vaktsinatsioonijuhistega immunosupressiivsete ravimite kasutamise kohta.

Kardiovaskulaarne risk

RA patsientidel on suurenenud risk kardiovaskulaarsete häirete tekkeks ning neil tuleb osana tavaravist ohjata ka riskifaktoreid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia). Kombinatsioon TNF antagonistidega Puudub totsilizumabi kasutamise kogemus koos TNF antagonistide või teiste bioloogiliste ravimitega RA, pJIA või sJIA patsientidel. Seda ravimpreparaati ei soovitata kasutada koos teiste bioloogiliste ravimitega.

COVID-19 patsiendid

Totsilizumabi efektiivsus COVID-19 ravis ei ole tõestatud patsientidel, kellel ei esine CRV- sisalduse suurenemist, vt lõik 5.1.
Seda ravimpreparaati ei tohi manustada COVID-19 patsientidele, kes ei saa süsteemseid kortikosteroide, sest selles alamrühmas ei saa välistada suremuse suurenemist, vt lõik 5.1.

Infektsioonid Seda ravimpreparaati ei tohi manustada COVID-19 patsientidele, kellel esineb samaaegselt mõni muu raske aktiivne infektsioon. Tervishoiutöötajad peavad olema ettevaatlikud kaaludes totsilizumabi kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid või infektsioonide teket soodustavad põhihaigused (nt divertikuliit, suhkurtõbi ja interstitsiaalne kopsuhaigus).

Hepatotoksilisus COVID-19 tõttu hospitaliseeritud patsientidel võib olla suurenenud ALAT või ASAT aktiivsus. Hulgiorganpuudulikkus koos maksa haaratusega on teadaolev raske COVID-19 tüsistus. Totsilizumabi manustamise otsuse tegemisel tuleb kaaluda COVID-19 ravist saadavat potentsiaalset kasu ja totsilizumabi akuutse raviga seotud võimalikke riske. Totsilizumabi ei ole soovitatav manustada COVID-19 patsientidele, kellel on ALAT või ASAT aktiivsus suurenenud üle 10 × ULN. COVID-19 patsientidel tuleb ALAT või ASAT aktiivsust jälgida vastavalt kehtivale ravipraktikale.

Hematoloogilised kõrvalekalded Ravimit ei ole soovitatav manustada COVID-19 patsientidele, kellel ilmneb ANC < 1 × 109/l või trombotsüütide arv < 50 × 103/µl. Neutrofiilide ja trombotsüütide arvu tuleb jälgida vastavalt kehtivale ravipraktikale, vt lõik 4.2.

Lapsed sJIA patsiendid sJIA patsientidel võib tekkida makrofaagide aktivatsiooni sündroom (MAS), mis on raske eluohtlik seisund. Kliinilistes uuringutes ei ole hinnatud totsilizumabi kasutamist aktiivse MAS episoodi ajal.

Naatrium Pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidi lahusega sisaldab valmis infusioonilahus 230,6 mg naatriumi maksimaalses annuses 800 mg, mis on võrdne 11,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sellega tuleb arvestada piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul. Polüsorbaadid Ravim sisaldab 2 mg polüsorbaat 80 ühes 80 mg viaalis, 5 mg polüsorbaat 80 ühes 200 mg viaalis ja 10 mg polüsorbaat 80 ühes 400 mg viaalis, mis vastab 0,5 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Arvesse tuleb võtta patsientide teadaolevaid allergiaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Totsilizumabi 10 mg/kg ühekordse annuse manustamisel koos MTXiga annuses 10...25 mg üks kord nädalas ei olnud kliiniliselt olulist mõju MTXi ekspositsioonile.

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud MTXi, MSPVAde või kortikosteroidide toimet totsilizumabi kliirensile. Maksa CYP450 ensüümide ekspressiooni pärsivad tsütokiinid, näiteks IL-6, mis stimuleerivad kroonilist põletikku. Seega võib tugevatoimelise tsütokiine inhibeeriva ravi, nagu totsilizumabi kasutuselevõtmise järgselt CYP450 ekspressioon suureneda.

In vitro uuringud inimese kultiveeritud hepatotsüütidega näitasid, et IL-6 põhjustas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 ekspressiooni vähenemist. Totsilizumabi toimel normaliseerub nende ensüümide ekspressioon.

Totsilizumabiga ravi alustamisel või lõpetamisel tuleb jälgida individuaalselt kohandatavaid ja CYP450 3A4, 1A2 või 2C9 kaudu metaboliseeruvaid ravimeid (nt metüülprednisoloon, deksametasoon (suukaudse glükokortikoidi ärajätusündroomi tekkevõimalus), atorvastatiin, kaltsiumikanali blokaatorid, teofülliin, varfariin, fenprokumoon, fenütoiin, tsüklosporiin või bensodiasepiinid) saavaid patsiente, sest terapeutilise toime säilitamiseks võib olla vaja annuseid suurendada. Arvestades totsilizumabi pikka eliminatsiooni poolväärtusaega (t ), võib selle mõju CYP450 ensüümide aktiivsusele püsida mitmeid nädalaid pärast ravi lõpetamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Totsilizumabi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Ühes loomkatses on suure annuse kasutamisel ilmnenud iseenesliku abordi/embrüo-loote surma riski suurenemine (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Tuyory’t ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Ei ole teada, kas totsilizumab eritub rinnapiima. Loomadel ei ole totsilizumabi rinnapiima eritumist uuritud. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine Tuyory’ga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Fertiilsus Olemasolevad mittekliinilised andmed ei näita totsilizumabiga ravi mõju fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tuyory mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, nt pearinglus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte RA, sJIA, pJIA ja CRS Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on ülemiste hingamisteede infektsioonid, nasofarüngiit, peavalu, hüpertensioon ja ALAT aktiivsuse suurenemine.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on tõsised infektsioonid, divertikuliidi komplikatsioonid ja ülitundlikkusreaktsioonid.

COVID-19 Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine, kõhukinnisus ja kuseteede infektsioon. Kõrvaltoimete tabelloetelu Tabelis 1 ja tabelis 2 on MedDRA organsüsteemi klasside (system organ class, SOC) järgi loetletud kõrvaltoimed, mis on tuvastatud totsilizumabi kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgse kasutamise käigus spontaansete kõrvaltoime teatiste, kirjanduses avaldatud ja mittesekkuvatest uuringuprogrammidest saadud juhtude põhjal. Iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

RA patsiendid

Tabel 1. Kokkuvõte kõrvaltoimetest, mis ilmnesid RA patsientidel, kes said totsilizumabi monoteraapiana või kombinatsioonis MTXi või teiste HMRidega topeltpimeda kontrolliga perioodi või turuletulekujärgse kasutamise jooksul MedDRA Esinemissageduse kategooriad koos eelisterminitega SOC Infektsioonid ja Ülemiste Tselluliit, Divertikuliit infestatsioonid hingamisteede kopsupõletik, Vere ja Leukopeenia, lümfisüsteemi neutropeenia, häired hüpo- Immuunsüsteemi Anafülaksia häired (letaalse Endokriin- Hüpotüreoos süsteemi häired Ainevahetus- ja Hüper- Hüpertriglütseri toitumishäired kolesteroleemia deemia Närvisüsteemi Peavalu, häired pearinglus Silma Konjunktiviit kahjustused Vaskulaarsed Hüpertensioon häired Respiratoorsed, Köha, hingeldus rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhuvalu, Stomatiit,

MedDRA Esinemissageduse kategooriad koos eelisterminitega SOC Maksa ja Ravimist Maksa- sapiteede häired tingitud puudulikkus Naha ja Lööve, kihelus, Stevensi- nahaaluskoe urtikaaria Johnsoni kahjustused sündroom3 Neerude ja Neerukivitõbi kuseteede häired Üldised häired ja Perifeersed manustamiskoha tursed, reaktsioonid ülitundlikkus- Uuringud Maksa amino- * Sisaldab väärtuste tõusu, mida on täheldatud osana rutiinsest laboratoorsest kontrollist (vt teksti allpool) 1 Vt lõik 4.3 2 Vt lõik 4.4 3 See kõrvaltoime tuvastati turuletulekujärgse järelevalve käigus, aga seda ei täheldatud kontrolliga kliinilistes uuringutes. Esinemissageduse kategooria hinnati 95% usaldusvahemiku ülempiirina, mis arvutati kõigi kliinilistes uuringutes totsilizumabiga kokku puutunud patsientide koguarvu põhjal. COVID-19 patsiendid Totsilizumabi ohutuse hindamine COVID-19 korral põhines kolmel randomiseeritud topeltpimedal platseebokontrolliga uuringul (uuringud ML42528, WA42380 ja WA42511). Nendes uuringutes said totsilizumabi kokku 974 patsienti. Ohutusandmete kogumine uuringust RECOVERY oli piiratud ja neid andmeid ei ole siin esitatud. Tabelis 2 MedDRA SOC järgi loetletud kõrvaltoimed põhinevad juhtudel, mis ilmnesid vähemalt 3%-l totsilizumabiga ravitud patsientidest ning sagedamini kui platseebot saanud patsientidel kliiniliste uuringute ML42528, WA42380 ja WA42511 ühendatud ohutuspopulatsioonis.

Tabel 2. Totsilizumabi kliiniliste uuringute ühendatud ohutuspopulatsioonis COVID-19 patsientidel tuvastatud kõrvaltoimete1 loetelu2 MedDRA SOC Eelisterminid ja esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaleemia Psühhiaatrilised häired Ärevus, unetus Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Seedetrakti häired Kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Maksa aminotransferaaside aktiivsuse 1 Patsiendid on iga kategooria puhul loendatud üks kord sõltumata reaktsioonide arvust 2 Hõlmab hinnatud kõrvaltoimeid, millest teatati uuringutes WA42511, WA42380 ja ML42528

sJIA või pJIA patsiendid Tabelis 3 on MedDRA SOC järgi loetletud totsilizumabiga ravitud sJIA ja pJIA patsientidel esinenud kõrvaltoimed. Iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) või aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Tabel 3. Loetelu kõrvaltoimetest, mis ilmnesid kliinilise uuringu sJIA või pJIA patsientidel, kes said totsilizumabi monoteraapiana või kombinatsioonis MTXiga MedDRA SOC Eelistermin Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Sage Aeg-ajalt Ülemiste hingamisteede pJIA, sJIA infektsioonid Nasofarüngiit pJIA, sJIA Närvisüsteemi häired Peavalu pJIA sJIA Seedetrakti häired Iiveldus pJIA Kõhulahtisus pJIA, sJIA Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Infusiooniga seotud pJIA1, sJIA2 reaktsioonid Uuringud Maksa pJIA aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine Neutrofiilide arvu sJIA pJIA vähenemine Trombotsüütide arvu sJIA pJIA vähenemine Kolesteroolisisalduse sJIA pJIA suurenemine 1. Infusiooniga seotud reaktsioonid pJIA patsientidel olid järgmised, kuid ei piirdunud nendega: peavalu, iiveldus ja hüpotensioon 2. Infusiooniga seotud reaktsioonid sJIA patsientidel olid järgmised, kuid ei piirdunud nendega: lööve, urtikaaria, kõhulahtisus, ebamugavustunne ülakõhus, liigesevalu ja peavalu

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus RA patsiendid Infektsioonid 6-kuulistes kontrolliga uuringutes oli kõikide infektsioonide esinemissagedus, mida kirjeldati 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMR-ravi kasutamisel, 127 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 112 juhuga 100 patsiendiaasta kohta platseebo pluss HMR-ravi rühmas. Pikaajalise ekspositsiooni populatsioonis oli infektsioonide üldine esinemissagedus totsilizumabi kasutamisel 108 juhtu 100 ravimiga kokkupuute patsiendiaasta kohta.

6-kuulistes kontrolliga kliinilistes uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMRide kasutamisel 5,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 3,9 juhuga 100 patsiendiaasta kohta platseebo pluss HMR-ravi rühmas. Monoteraapia uuringus oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 3,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta totsilizumabi rühmas ja 1,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta MTXi rühmas. Pikaajalise ekspositsiooni populatsioonis oli tõsiste infektsioonide (bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid) üldine esinemissagedus 4,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kirjeldatud tõsisteks infektsioonideks (millest mõned lõppesid surmaga) olid aktiivne tuberkuloos, mis võib esineda intra- või ekstrapulmonaalse vormina, invasiivsed kopsuinfektsioonid, sh kandidiaas, aspergilloos,

koktsidioidmükoos ja pneumocystis jirovecii kopsupõletik, tselluliit, herpes zoster, gastroenteriit, divertikuliit, sepsis ja bakteriaalne artriit. Kirjeldatud on oportunistlike infektsioonide juhtusid. Interstitsiaalne kopsuhaigus Kopsufunktsiooni häirete korral võib suureneda risk infektsioonide tekkeks. Turuletuleku järgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sealhulgas pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga.

Seedetrakti perforatsioon 6-kuulistes kontrolliga kliinilistes uuringutes oli totsilizumabiga ravi puhul kirjeldatud seedetrakti perforatsiooni üldine esinemissagedus 0,26 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Pikaajalise ekspositsiooni populatsioonis oli seedetrakti perforatsiooni üldine esinemissagedus 0,28 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Seedetrakti perforatsiooni juhtudest teatati ravi ajal peamiselt divertikuliidi komplikatsioonidena, sh generaliseerunud mädane peritoniit, seedetrakti alumise osa perforatsioon, fistul ja abstsess.

Neutrofiilid 6-kuulistes kontrolliga uuringutes tekkis neutrofiilide arvu langus alla 1 × 109/l 3,4% patsientidest, kes said totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss HMRe, ning < 0,1% patsientidest, kes said platseebot ja HMRe. Ligikaudu pooltel patsientidest, kellel tekkis ANC langus < 1 × 109/l, ilmnes see 8 nädala jooksul pärast ravi alustamist. ANC langust alla 0,5 × 109/l kirjeldati 0,3% patsientidest, kes said totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss HMRe. Kirjeldatud on koos neutropeeniaga kulgevaid infektsioone. Topeltpimeda kontrolliga perioodi jooksul ja pikaajalise ravimiga kokkupuute korral olid neutrofiilide arvu languse iseloom ja esinemissagedus kooskõlas 6-kuulistes kontrolliga kliinilistes uuringutes täheldatuga.

Trombotsüüdid 6-kuulistes kontrolliga uuringutes tekkis trombotsüütide arvu vähenemine alla 100 × 103/µl 1,7% patsientidest, keda raviti totsilizumabiga annuses 8 mg/kg pluss HMRidega, ning < 1% patsientidest, kes said platseebot pluss HMRe. Trombotsüütide arvu vähenemisega ei kaasnenud veritsusi.

Topeltpimeda kontrolliga perioodi jooksul ja pikaajalise ravimiga kokkupuute korral olid trombotsüütide arvu languse iseloom ja esinemissagedus kooskõlas 6-kuulistes kontrolliga kliinilistes uuringutes täheldatuga.

Turuletulekujärgselt on väga harva teatatud pantsütopeeniast.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine

6-kuulistes kontrolliga uuringutes täheldati ALAT/ASAT aktiivsuse mööduvat suurenemist > 3 × ULN 2,1% totsilizumabi annuses 8 mg/kg, 4,9% MTXi, 6,5% 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMRe ja 1,5% platseebot pluss HMRe saanud patsientidest. Potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimpreparaatide (nt MTX) lisamine totsilizumabi monoteraapiale põhjustas maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemise esinemissageduse tõusu. ALAT/ASAT aktiivsuse suurenemist > 5 × ULN täheldati 0,7% totsilizumabi monoteraapiat ja 1,4% totsilizumabi pluss HMRe saanud patsientidest, kellest enamik katkestas püsivalt ravi totsilizumabiga. Topeltpimeda kontrolliga perioodi jooksul oli 8 mg/kg totsilizumabi + HMRiga ravitud patsientidel rutiinse laboratoorse analüüsi käigus saadud indirektse bilirubiini sisalduse üle normivahemiku ülempiiri tõusu esinemissagedus 6,2%. Kokku 5,8%-l patsientidest tekkis indirektse bilirubiini sisalduse suurenemine > 1...2 × ULN ja 0,4%-l patsientidest > 2 × ULN.

Topeltpimeda kontrolliga perioodi jooksul ja pikaajalise ravimiga kokkupuute korral olid ALAT/ASAT aktiivsuse suurenemise iseloom ja esinemissagedus kooskõlas 6-kuulistes kontrolliga kliinilistes uuringutes täheldatuga.

Lipiidiväärtused 6-kuulistes kontrolliga uuringutes on sageli kirjeldatud lipiidide, nt üldkolesterooli, triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja/või HDL-kolesterooli sisalduse suurenemist. Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus leiti, et ligikaudu 24% patsientidest, kes said totsilizumabi kliinilistes uuringutes, tekkis üldkolesterooli sisalduse püsiv suurenemine ≥ 6,2 mmol/l, kellest 15%-l tekkis LDL-kolesterooli püsiv tõus ≥ 4,1 mmol/l. Lipiidiväärtuste suurenemine allus ravile lipiidide sisaldust langetavate ravimitega.

Topeltpimeda kontrolliga perioodi jooksul ja pikaajalise ravimiga kokkupuute korral olid lipiidiväärtuste suurenemise iseloom ja esinemissagedus kooskõlas 6-kuulistes kontrolliga uuringutes täheldatuga.

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on harva teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi tekkest.

COVID-19 patsiendid Infektsioonid Uuringute ML42528, WA42380 ja WA42511 ühendatud ohutuspopulatsioonis oli infektsioonide / tõsiste infektsioonide esinemissagedus totsilizumabi (30,3%/18,6%, n = 974) vs. platseebot (32,1%/22,8%, n = 483) saanud COVID-19 patsientide vahel tasakaalus.

Uuringueelselt süsteemseid kortikosteroide saanute ravirühmas täheldatud ohutusprofiil oli kooskõlas kogu uuringupopulatsioonist saadud totsilizumabi ohutusprofiiliga, mis on toodud tabelis 2. Selles alamrühmas esines infektsioone ja tõsiseid infektsioone vastavalt 27,8%-l ja 18,1%-l intravenoosse totsilizumabiga ravitud ning 30,5%-l ja 22,9%-l platseebot saanud patsientidest. Laboratoorsed kõrvalekalded Randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes oli laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus üks või kaks totsilizumabi intravenoosset annust vs. platseebot saanud COVID-19 patsientidel üldjuhul (üksikute eranditega) sarnane. Trombotsüütide ja neutrofiilide arvu vähenemist ning ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemist esines intravenoosset totsilizumabi saanud patsientidel sagedamini kui platseebot saanutel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed Üldiselt olid pJIA ja sJIA patsientidel täheldatud kõrvaltoimed tüübilt sarnased RA patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimetega, vt lõik 4.8.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus pJIA patsientidel Intravenoosse totsilizumabi ohutusprofiili pJIA korral on uuritud 188 patsiendil vanuses 2…17 aastat. Ravi kogukestus oli 184,4 patsiendiaastat. pJIA patsientidel täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus on toodud tabelis 3. pJIA patsientidel täheldatud kõrvaltoimed olid tüübilt sarnased RA ja sJIA

patsientidel täheldatuga. Võrreldes täiskasvanud RA patsientidega, kirjeldati pJIA patsientidel sagedamini nasofarüngiiti, peavalu, iiveldust ja neutrofiilide arvu langust. Kolesteroolisisalduse tõusu esines harvem pJIA patsientidel kui täiskasvanud RA patsientidel. Infektsioonid Infektsioonide esinemissagedus totsilizumabi saanud patsientide seas oli 163,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid nasofarüngiit ja ülemiste hingamisteede infektsioonid. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli arvuliselt suurem 10 mg/kg totsilizumabi saanud alla 30 kg kaaluvatel patsientidel (12,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta) võrreldes 8 mg/kg totsilizumabi saanud 30 kg või rohkem kaaluvate patsientidega (4,0 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Ravi katkestamiseni viinud infektsioonide esinemissagedus oli samuti arvuliselt suurem 10 mg/kg totsilizumabi saanud alla 30 kg kaaluvatel patsientidel (21,4%) võrreldes 8 mg/kg totsilizumabi saanud 30 kg või rohkem kaaluvate patsientidega (7,6%).

Infusiooniga seotud reaktsioonid pJIA patsientidel määratletakse infusiooniga seotud reaktsioone kui kõiki kõrvaltoimeid, mis ilmnevad infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Totsilizumabi saanud patsientide seas tekkisid infusiooni ajal infusiooniga seotud reaktsioonid 11 patsiendil (5,9%) ja 24 tunni jooksul pärast infusiooni 38 patsiendil (20,2%). Kõige sagedasemad infusiooni ajal tekkinud kõrvaltoimed olid peavalu, iiveldus ja hüpotensioon ning 24 tunni jooksul pärast infusiooni tekkinud kõrvaltoimed pearinglus ja hüpotensioon. Üldiselt olid infusiooni ajal ja 24 tunni jooksul pärast infusiooni täheldatud kõrvaltoimed oma olemuselt sarnased RA ja sJIA patsientidel täheldatuga, vt lõik 4.8.

Totsilizumabiga seotud ja ravi katkestamist vajanud kliiniliselt olulisi ülitundlikkusreaktsioone ei täheldatud.

Neutrofiilid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus avastati totsilizumabi saanud patsientide seas neutrofiilide arvu vähenemine alla 1 × 109/l 3,7%-l patsientidest.

Trombotsüüdid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus avastati totsilizumabi saanud patsientide seas 1%-l patsientidest trombotsüütide arvu vähenemine ≤ 50 × 103/µl, millega ei kaasnenud veritsusi.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus avastati totsilizumabi saanud patsientide seas ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × ULN vastavalt 3,7%-l ja < 1%-l patsientidest.

Lipiidiväärtused Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus intravenoosse totsilizumabi uuringus WA19977 suurenes vastavalt 3,4%-l ja 10,4%-l patsientidest uuringu alustamise järgselt LDL-kolesterooli tase väärtuseni ≥ 130 mg/dl ja üldkolesterooli tase väärtuseni ≥ 200 mg/dl mis tahes ajal uuringuravi jooksul. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus sJIA patsientidel Intravenoosse totsilizumabi ohutusprofiili sJIA korral on uuritud 112 patsiendil vanuses 2...17 aastat. 12-nädalases topeltpimedas kontrolliga uuringufaasis said 75 patsienti ravi totsilizumabiga (8 mg/kg või 12 mg/kg kehakaalu kohta). Pärast 12 nädalat või haiguse halvenemise tõttu platseebolt totsilizumabile ülemineku ajal raviti patsiente avatud jätkufaasis.

Üldiselt olid sJIA patsientidel täheldatud kõrvaltoimed tüübilt sarnased RA patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimetele. sJIA patsientidel täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus on toodud tabelis 3. Võrreldes täiskasvanud RA patsientidega, kirjeldati sJIA patsientidel sagedamini nasofarüngiiti, neutrofiilide arvu langust, maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõusu ja kõhulahtisust. Kolesteroolisisalduse tõusu esines harvem sJIA patsientidel kui täiskasvanud RA patsientidel.

Infektsioonid

12-nädalases kontrolliga faasis oli kõikide infektsioonide esinemissagedus intravenosse totsilizumabi rühmas 344,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja platseeborühmas 287,0 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Avatud jätkufaasis (II uuringuosa) püsis infektsioonide üldine esinemissagedus sarnane – 306,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. 12-nädalases kontrolliga faasis oli intravenosse totsilizumabi rühmas tõsiste infektsioonide esinemissagedus 11,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Ühe aasta möödudes avatud jätkufaasis püsis tõsiste infektsioonide üldine esinemissagedus stabiilsena – 11,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kirjeldatud tõsised infektsioonid olid sarnased RA patsientidel täheldatule, lisaks kirjeldati tuulerõugeid ja keskkõrvapõletikku.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Infusiooniga seotud reaktsioone määratletakse kui kõiki kõrvaltoimeid, mis ilmnevad infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. 12-nädalases kontrolliga faasis tekkisid infusiooni ajal kõrvaltoimed 4%-l totsilizumabi rühma patsientidest. Üks kõrvaltoime (angioödeem) loeti raskeks ja eluohtlikuks ning selle patsiendi uuringuravi katkestati.

12-nädalases kontrolliga faasis tekkis kõrvaltoime 24 tunni jooksul pärast infusiooni 16%-l totsilizumabi rühma patsientidest ja 5,4%-l platseeborühma patsientidest. Totsilizumabi rühmas kirjeldatud kõrvaltoimed olid (kuid mitte ainult) lööve, urtikaaria, kõhulahtisus, ebamugavustunne ülakõhus, liigesevalu ja peavalu. Urtikaaria loeti tõsiseks kõrvaltoimeks.

Kliiniliselt olulisi ülitundlikkusreaktsioone, mis olid seotud totsilizumabiga ja vajasid ravi katkestamist, kirjeldati ühel totsilizumabiga ravitud patsiendil 112-st (< 1%) kontrolliga uuringufaasis ning kuni avatud kliinilise uuringuni ja selle ajal.

Neutrofiilid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus 12-nädalases kontrolliga faasis avastati neutrofiilide arvu vähenemine alla 1 × 109/l 7%-l patsientidest totsilizumabi rühmas; platseeborühmas vastav langus puudus.

Avatud jätkufaasis tekkis neutrofiilide arvu vähenemine alla 1 × 109/l 15%-l totsilizumabi rühma patsientidest.

Trombotsüüdid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus 12-nädalases kontrolliga faasis avastati 3%-l platseeborühma ja 1%-l totsilizumabi rühma patsientidest trombotsüütide arvu vähenemine ≤ 100 × 103/µl.

Avatud jätkufaasis tekkis trombotsüütide arvu vähenemine alla 100 × 103/µl 3%-l totsilizumabi rühma patsientidest; sellega seotud verejookse ei täheldatud. Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus 12-nädalases kontrolliga faasis avastati ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × ULN vastavalt 5%-l ja 3%-l patsientidest totsilizumabi rühmas ning 0%-l platseeborühmas.

Avatud jätkufaasis tekkis ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × ULN vastavalt 12%-l ja 4%-l patsientidest totsilizumabi rühmas.

Immunoglobuliin G Ravi ajal väheneb IgG tase. 15 patsiendil tekkis mingil ajahetkel uuringu jooksul IgG langus normivahemiku alampiirini.

Lipiidiväärtused Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus 12-nädalases kontrolliga faasis (uuring WA18221) tõusis vastavalt 13,4%-l ja 33,3%-l patsientidest uuringu alustamise järgselt LDL-kolesterooli tase väärtuseni ≥ 130 mg/dl ja üldkolesterooli tase väärtuseni ≥ 200 mg/dl mis tahes ajal uuringuravi jooksul.

Avatud jätkufaasis (uuring WA18221) tõusis vastavalt 13,2%-l ja 27,7%-l patsientidest uuringu alustamise järgselt LDL-kolesterooli tase väärtuseni ≥ 130 mg/dl ja üldkolesterooli tase väärtuseni ≥ 200 mg/dl mis tahes ajal uuringuravi jooksul. CRS patsiendid Totsilizumabi ohutust CRSi korral on hinnatud kliiniliste uuringute andmete retrospektiivses analüüsis, mis hõlmas 51 patsienti, keda oli raske või eluohtliku kimäärse antigeeni retseptoriga T-rakkude põhjustatud CRSi tõttu ravitud totsilizumabi intravenoosse annusega 8 mg/kg (12 mg/kg patsientidel kehakaaluga < 30 kg) koos kortikosteroidide suurte annustega või ilma. Manustatud totsilizumabi annuste mediaan on üks annus (vahemik 1...4 annust).

Immunogeensus Ravi ajal totsilizumabiga võivad tekkida totsilizumabi vastased antikehad. Täheldada võib korrelatsiooni antikehade tekke ning kliinilise ravivastuse või kõrvaltoimete vahel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Totsilizumabi üleannustamise kohta on andmeid vähe. Kirjeldatud on ühte juhusliku üleannustamise juhtu, kus hulgimüeloomiga patsiendile manustati ühekordse annusena 40 mg/kg. Kõrvaltoimeid ei täheldatud.

Tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ühekordse annusena kuni 28 mg/kg, kuigi tekkis annust limiteeriv neutropeenia.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC07.

Tuyory on biosarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu. Toimemehhanism Totsilizumab seondub spetsiifiliselt nii lahustuvate kui membraaniga seondunud IL-6 retseptoritega (sIL-6R ja mIL-6R). Totsilizumab inhibeerib sIL-6R ja mIL-6R poolt vahendatud signaale. IL-6 on pleiotroopne proinflammatoorne tsütokiin, mida toodavad mitmesugust tüüpi rakud, sh T- ja B-rakud, monotsüüdid ja fibroblastid. IL-6 osaleb erinevates füsioloogilistes protsessides, nagu T-rakkude aktivatsioon, immunoglobuliini sekretsiooni indutseerimine, akuutse faasi valgusünteesi indutseerimine maksas ja vereloome stimuleerimine. IL-6 osaleb haiguste (sh põletikuliste haiguste, osteoporoosi ja kasvajate) patogeneesis.

Farmakodünaamilised toimed Kliinilistes uuringutes totsilizumabiga ravitud RA patsientidel on täheldatud CRV, erütrotsüütide settereaktsiooni (ESR), seerumi amüloid A (SAA) ja fibrinogeeni kiiret vähenemist. Kooskõlas toimega akuutse faasi reaktantidele oli ravi totsilizumabiga seotud trombotsüütide arvu vähenemisega normivahemiku piirides. Täheldati hemoglobiinisisalduse suurenemist läbi totsilizumabi poolt põhjustatud IL-6 toime vähenemise heptsidiini produktsioonile, et suurendada raua saadavust. Ravitud patsientidel täheldati CRV sisalduse vähenemist normivahemiku piiridesse juba teisel nädalal ning see jäi püsima kogu ravi jooksul.

Tervetel isikutel, kellele manustati totsilizumabi annustes 2...28 mg/kg, oli neutrofiilide absoluutarvu langus suurim 3...5 päeva pärast manustamist. Seejärel taastus neutrofiilide algtase annusest sõltuval viisil. RA patsientidel ilmnes sarnane neutrofiilide absoluutarvu muutus totsilizumabi manustamise järgselt (vt lõik 4.8). COVID-19 patsientidel, kellele manustati intravenoosselt totsilizumabi üks 8 mg/kg annus, täheldati juba 7. päeval CRV sisalduse vähenemist normivahemiku piiridesse.

RA patsiendid Kliiniline efektiivsus ja ohutus Totsilizumabi efektiivsust RA nähtude ja sümptomite leevendamisel on hinnatud viies randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus. Uuringutes I…V osalesid patsiendid vanuses ≥ 18 eluaasta, kellel oli aktiivset reumatoidartriiti diagnoositud ACR (American College of Rheumatology) kriteeriumide järgi ning kellel esines uuringueelselt vähemalt kaheksa valulikku ja kuus turses liigest.

Uuringus I hinnati 673 patsienti, keda ei olnud kuue kuu jooksul enne randomiseerimist ravitud MTXiga ning kes ei olnud katkestanud eelnevat MTX-ravi kliiniliselt oluliste toksiliste toimete või ravivastuse puudumise tõttu. Enamik (67%) patsientidest ei olnud eelnevalt MTXi saanud. Totsilizumabi manustati annustes 8 mg/kg iga nelja nädala järel monoteraapiana. Võrdlusrühmas manustati kord nädalas MTXi (annust suurendati kaheksa nädala jooksul 7,5 mg-st maksimaalselt 20 mg-ni nädalas).

Uuringus II, mis oli kaheaastane uuring planeeritud analüüsidega 24., 52. ja 104. nädalal, hinnati 1196 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat kliinilist ravivastust MTXi kasutamisel. Totsilizumabi annustes 4 või 8 mg/kg või platseebot manustati iga nelja nädala järel pimeravina 52 nädala vältel kombinatsioonis püsiannuses MTXiga (10...25 mg nädalas). Pärast 52. nädalat võisid kõik patsiendid saada avatud ravi totsilizumabiga annuses 8 mg/kg. 86% uuringu lõpetanud patsientidest, kes algselt randomiseeriti saama platseebot + MTXi, said teisel aastal avatud totsilizumabi annuses 8 mg/kg. Esmane tulemusnäitaja 24. nädalal oli patsientide protsent, kes saavutasid ACR 20 ravivastuse. 52. ja 104. nädalal olid täiendavateks esmasteks tulemusnäitajateks liigesekahjustuse vältimine ja füüsilise funktsiooni paranemine. Uuringus III hinnati 623 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat kliinilist ravivastust MTXi kasutamisel. Totsilizumabi annustes 4 või 8 mg/kg või platseebot manustati iga nelja nädala järel kombinatsioonis püsiannuses MTXiga (10...25 mg nädalas).

Uuringus IV hinnati 1220 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust olemasoleva reumatoloogilise ravi (sh ühe või enama HMRi) kasutamisel. Totsilizumabi annuses 8 mg/kg või platseebot manustati iga nelja nädala järel kombinatsioonis püsiannuses HMRidega.

Uuringus V hinnati 499 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat kliinilist ravivastust või kes ei talunud ühte või enamat TNF antagonisti. Ravi TNF antagonistiga lõpetati enne randomiseerimist. Totsilizumabi annustes 4 või 8 mg/kg või platseebot manustati iga nelja nädala järel kombinatsioonis püsiannuses MTXiga (10...25 mg nädalas).

Kliiniline ravivastus

Kõikides uuringutes olid 8 mg/kg totsilizumabiga ravitud patsientidel 6. kuul statistiliselt oluliselt paremad ACR 20, 50, 70 ravivastuse sagedused kui kontrollrühmas (tabel 4). Uuringus I demonstreeriti 8 mg/kg totsilizumabi paremust võrreldes aktiivse võrdlusravimi MTXiga. Ravitoime oli sarnane sõltumata reumatoidfaktori leiust, vanusest, soost, rassist, eelnevate ravikordade arvust või haiguse staatusest. Aeg toime saabumiseni oli lühike (juba teisel nädalal) ning ravivastuse ulatus paranes jätkuvalt ravi kestuse pikenedes. Avatud jätku-uuringutes I…V on täheldatud ravivastuse püsimist üle 3 aasta.

8 mg/kg totsilizumabiga ravitud patsientidel täheldati ACR ravivastuse kõikide üksikkomponentide olulist paranemist, sh valulike ja turses liigeste arv; patsientide ja arsti üldhinnang; võimelisusindeksi skoorid; valu hindamine ja CRV võrreldes platseebot pluss MTXi või teisi HMRe saanud patsientidega kõikides uuringutes.

Uuringutes I…V osalenud patsientidel oli haiguse aktiivsuse skoor (DAS28) uuringueelselt 6,5...6,8. Totsilizumabiga ravitud patsientidel täheldati kontrollrühmaga (1,3...2,1) võrreldes DAS28 olulist vähenemist algväärtusest (keskmist paranemist) 3,1...3,4 võrra. 24. nädalaks DAS28 kliinilise remissiooni (DAS28 < 2,6) saavutanud patsientide protsent oli oluliselt suurem totsilizumabi (28...34%) kui kontrollrühma patsientidel (1...12%). Uuringus II saavutas 104. nädalaks DAS28 < 2,6 65% patsientidest võrreldes 48%-ga 52. nädalal ja 33%-ga 24. nädalal.

Tabel 4. ACR ravivastused platseebo/MTX/ HMRide kontrolliga uuringutes (patsientide %) Uuring I Uuring II Uuring III Uuring IV Uuring V AMBITION LITHE OPTION TOWARD RADIATE näda TCZ MT TCZ PBO + TCZ PBO TCZ PBO + TCZ PBO l 8 mg/kg X 8 mg/k MTX 8 mg/k + MT 8 mg/k HMR 8 mg/k + n = n = n = n = n = n = n = n = n = n = 286 284 398 393 205 204 803 413 170 158 24 70%*** 52% 56%** 27% 59%** 26% 61%** 24% 50%** 10% 52 56%** 25% 24 44%** 33% 32%** 10% 44%** 11% 38%** 9% 29%** 4% 52 36%** 10% 24 28%** 15% 13%** 2% 22%** 2% 21%** 3% 12%** 1% 52 20%** 4% ACR - ACR (American College of Rheumatology) kriteeriumid TCZ - totsilizumab MTX - metotreksaat PBO - platseebo HMR - haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim

** - p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/HMR *** - p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/HMR Väljendunud kliiniline ravivastus Pärast 2 aastat kestnud ravi totsilizumabi pluss MTXiga oli 14% patsientidest saavutanud väljendunud kliinilise ravivastuse (ACR 70 ravivastuse püsimine 24 nädalat või kauem).

Uuringu II avatud jätku-uuringus oli totsilizumabi ja MTXiga ravitud patsientidel strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumine teisel raviaastal püsivalt pärsitud. 104. nädalal oli Sharp-Genanti koguskoori keskmine muutus algväärtusest oluliselt väiksem patsientidel, kes randomiseeriti saama totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss MTXi (p < 0,0001) võrreldes patsientidega, kes randomiseerit saama platseebot pluss MTXi.

Tabel 5. Radioloogilised keskmised muutused 52 nädala jooksul uuringus II Sharp-Genanti koguskoor 1,13 0,29* Erosiivsuse aste 0,71 0,17* JSN skoor 0,42 0,12** PBO - platseebo MTX - metotreksaat TCZ - totsilizumab JSN - liigesepilu kitsenemine * - p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX ** - p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX Pärast üheaastast ravi totsilizumabi ja MTXiga ei esinenud 85% patsientidest (n = 348) strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumist, mida näitas Sharpi koguskoori muutus null või vähem, võrreldes 67%-ga platseebot pluss MTXi saanud patsientidel (n = 290) (p ≤ 0,001). See jäi püsima pärast kahte raviaastat (83%; n = 353). Üheksakümne kolmel protsendil (93%; n = 271) patsientidest ei esinenud progresseerumist 52…104. nädalani.

Tervisega seotud ja elukvaliteedi näitajad Totsilizumabiga ravitud patsientide puhul täheldati kõikide patsiendi poolt kirjeldatud näitajate (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), SF-36 (Short Form-36) ja FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) paranemist. Totsilizumabiga ravitud patsientidel täheldati HAQ-DI skoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes HMRe saanud patsientidega. Uuringu II avatud perioodil on füüsilise funktsiooni paranemine püsinud kuni 2 aastat. 52. nädalal oli HAQ-DI keskmine muutus -0,58 totsilizumab 8 mg/kg pluss MTXi rühmas võrreldes -0,39-ga platseebo + MTXi rühmas. Totsilizumab 8 mg/kg pluss MTXi rühmas püsis HAQ-DI keskmine muutus 104. nädalal (-0,61).

Hemoglobiinisisaldus Totsilizumabi puhul täheldati 24. nädalal hemoglobiinisisalduse statistiliselt olulist paranemist võrreldes HMRidega (p < 0,0001). Keskmine hemoglobiinisisaldus suurenes teiseks nädalaks ja püsis normivahemiku piirides kuni 24. nädalani.

jätkamine oli sobimatu (sh patsiendid, kes ei saavutanud MTXi kasutamisel piisavat ravivastust). Totsilizumabi rühma patsiendid said totsilizumabi veeniinfusiooni teel (8 mg/kg) iga 4 nädala järel ja platseebot nahaaluse süstena iga 2 nädala järel. Adalimumabi rühma patsiendid said adalimumabi nahaaluse süstena (40 mg) iga 2 nädala järel pluss platseebot veeniinfusioonina iga 4 nädala järel. Totsilizumabi puhul täheldati statistiliselt oluliselt paremat ravitoimet adalimumabiga võrreldes haiguse aktiivsuse ohjamisel ravi algusest kuni 24. nädalani esmase tulemusnäitaja (DAS28 muutus) ja kõikide teiseste tulemusnäitajate osas (tabel 6). Tabel 6. Uuringu VI (WA19924) efektiivsuse tulemused

Esmane tulemusnäitaja – keskmine muutus ravi algusest 24. nädalani DAS28 (kohandatud keskmine) -1,8 -3,3

Kohandatud keskmise erinevus -1,5 (-1,8, -1,1) < 0,0001 (95% CI) Teisesed tulemusnäitajad – ravivastuse saavutanute protsent 24. nädalal (b) DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) < 0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) < 0,0001 ACR 20 ravivastus, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038 ACR 50 ravivastus, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002 ACR 70 ravivastus, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023

a p-väärtust on kohandatud haigusest haaratud piirkonna ja RA kestuse järgi kõikide tulemusnäitajate puhul ning lisaks algväärtuse järgi kõikide jätkuvate tulemusnäitajate puhul. b Puuduvad andmed võrdsustati ravile mittereageerimisega. Mitmesuse kontrollimiseks kasutati Bonferroni- Holmi meetodit i.v. = intravenoosne s.c. = subkutaanne TCZ = totsilizumab ADA = adalimumab Üldine kliiniliselt väljendunud kõrvaltoimete profiil oli sarnane totsilizumabi ja adalimumabi puhul. Tõsiste kõrvaltoimetega patsientide osakaal oli ravirühmade vahel tasakaalus (totsilizumab 11,7% vs. adalimumab 9,9%). Totsilizumabi rühmas täheldatud kõrvaltoimed olid tüübilt kooskõlas totsilizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga ning kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane võrreldes tabeliga 1. Totsilizumabi rühmas kirjeldati infektsioone ja infestatsioone suurema esinemissagedusega (48% vs. 42%), tõsiste infektsioonide esinemissageduse osas erinevust ei olnud (3,1%). Mõlema uuringuravi puhul oli laboratoorsete ohutusnäitajate muutuste iseloom sarnane (neutrofiilide ja trombotsüütide arvu langus, ALAT ja ASAT aktiivsuse tõus ning lipiidide sisalduse suurenemine), kuid muutuse ulatus ja väljendunud kõrvalekallete sagedus olid suuremad totsilizumabi kui adalimumabi puhul. Neljal (2,5%) totslizumabi rühma patsiendil ja kahel (1,2%) adalimumabi rühma patsiendil tekkis CTC 3. või 4. raskusastme neutrofiilide arvu langus. Üheteistkümnel (6,8%) totslizumabi rühma patsiendil ja viiel (3,1%) adalimumabi rühma patsiendil tekkis CTC 2. või suurema raskusastme ALAT aktiivsuse suurenemine. Keskmine LDL suurenemine algväärtusest oli 0,64 mmol/l (25 mg/dl) totsilizumabi rühma patsientide ja 0,19 mmol/l (7 mg/dl) adalimumabi rühma patsientide seas. Totsilizumabi rühmas täheldatud ohutus oli kooskõlas totsilizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga ning uusi või ootamatuid kõrvaltoimeid ei täheldatud (vt tabel 1). Varem MTXiga mitteravitud, varajases staadiumis RA 2-aastases uuringus VII (WA19926), kus kavandatud esmane analüüs leidis aset 52. nädalal, hinnati 1162 varem MTXi mittesaanud, keskmise raskusega kuni raske, aktiivse varajases staadiumis RAga (haiguse keskmine kestus ≤ 6 kuud) täiskasvanud patsienti. Ligikaudu 20% patsientidest olid saanud eelnevat ravi HMRidega, kuid mitte MTXiga. Selles uuringus hinnati iga 4 nädala järel intravenoosselt manustatud 4 või 8 mg/kg totsilizumabi/ MTXi kombinatsioonravi, intravenoosselt manustatud

8 mg/kg totsilizumabi monoteraapia ja MTXi monoteraapia efektiivsust haigusnähtude ja sümptomite ning liigesekahjustuse progresseerumise kiiruse vähendamisel 104 nädala jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli 24. nädalal DAS28 remissiooni (DAS28 < 2,6) saavutanud patsientide protsent. Esmase tulemusnäitaja saavutas märkimisväärselt suurem protsent patsiente 8 mg/kg totsilizumabi + MTXi ja totsilizumabi monoteraapia rühmades võrreldes ainult MTXiga. Totsilizumabi 8 mg/kg + MTXi rühmas saavutati ka statistiliselt olulised tulemused põhiliste teiseste tulemusnäitajate osas. Kõikide teiseste tulemusnäitajate (sh radioloogiliste tulemusnäitajate) osas täheldati totsilizumabi 8 mg/kg monoteraapia rühmas arvuliselt suuremat ravivastuse määra võrreldes ainult MTXiga. Selles uuringus analüüsiti ettemääratud uurivate tulemusnäitajatena ka ACR/EULAR remissiooni (Boole’i ja indeksipõhine remissioon), mille saavutamise määr oli suurem totsilizumabi rühmades. Tabelis 7 on toodud uuringu VII tulemused. Tabel 7. Uuringu VII (WA19926) efektiivsuse tulemused varem MTXi mittesaanud, varajases staadiumis RAga patsientidel

Esmane tulemusnäitaja DAS28 remissioon

nädal 24 n (%) 130 (44,8)*** 113 (38,7)*** 92 (31,9) 43 (15,0) Põhilised teisesed tulemusnäitajad DAS 28 remissioon

nädal 52 n (%) 142 (49,0)*** 115 (39,4) 98 (34,0) 56 (19,5) ACR nädal 24 ACR 20, n (%) 216 (74,5)* 205 (70,2) 212 (73,6) 187

nädal 52 ACR 20, n (%) 195 (67,2)* 184 (63,0) 181 (62,8) 164

HAQ-DI (kohandatud keskmine muutus ravieelsega võrreldes) nädal 52 -0,81* -0,67 -0,75 -0,64

Radioloogilised tulemusnäitajad (keskmine muutus ravieelsega võrreldes) nädal 52 mTSS 0,08*** 0,26 0,42 1,14

Liigesepilu kitsenemise (JSN) skoor 0,03 0,11 0,17 0,51 Radioloogilise progressiooni puudumine 226 (83)‡ 226 (82)‡ 211 (79) 194 (73) n (%) (mTSS muutus ravieelsega Uurivad tulemusnäitajad

nädal 24: ACR/EULAR Boole’i

ACR/EULAR indeksipõhine nädal 52: ACR/EULAR Boole’i ACR/EULAR indeksipõhine remissioon, n (%) mTSS - modifitseeritud Sharpi koguskoor TCZ - totsilizumab MTX - metotreksaat ACR - ACR (American College of Rheumatology) kriteeriumid Kõik efektiivsuse võrdlused vs. platseebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05; ‡p-väärtus < 0,05 vs. platseebo + MTX, kuid tulemusnäitaja oli uuriv (statistilisi teste ei tehtud ning seetõttu ei ole seda kontrollitud mitmesuse suhtes) COVID-19 Kliiniline efektiivsus RECOVERY (randomised evaluation of COVID-19 therapy, COVID-19 ravi randomiseeritud hindamine) koostöögrupi uuring COVID-19 diagnoosiga hospitaliseeritud täiskasvanutel RECOVERY oli Ühendkuningriigis läbi viidud suur randomiseeritud kontrollifa avatud mitmekeskuseline platvormuuring, mis hindas potentsiaalsete ravivõimaluste efektiivsust ja ohutust raske COVID-19-ga hospitaliseeritud täiskasvanud patsientidel. Kõik sobivad patsiendid said tavaravi ja läbisid esmase (põhilise) randomiseerimise. Uuringusse sobivatel patsientidel oli kliiniliselt kahtlustatav või laboratoorselt kinnitatud SARS-CoV-2 infektsioon ning puudusid meditsiinilised vastunäidustused ükskõik millisele ravile. Progresseeruva COVID-19 kliiniliste ilmingutega (määratleti kui hapniku saturatsiooni < 92% ruumiõhu hingamisel või hapnikravi saamist ja CRV sisaldust ≥ 75 mg/l) patsiendid olid sobivad teiseks randomiseerimiseks, et saada kas intravenoosset totsilizumabi või ainult tavaravi. Efektiivsusanalüüsid tehti ravikavatsuslikus (intent-to-treat, ITT) populatsioonis, kuhu kuulus 4116 patsienti, kellest 2022 randomiseeriti totsilizumabi + tavaravi rühma ja 2094 ainult tavaravi rühma. ITT populatsiooni uuringueelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalus. Osalejate keskmine vanus oli 63,6 aastat (standardhälve [SD] 13,6 aastat). Patsientide hulgas olid ülekaalus mehed (67%) ja europiidse rassi esindajad (76%). CRV sisalduse mediaan (vahemik) oli 143 mg/l (75…982). Uuringu alguses ei saanud 0,2% (n = 9) patsientidest lisahapnikku, 45% patsientidest vajasid väikese pealevooluga hapnikku, 41% mitteinvasiivset ventilatsiooni või suure pealevooluga hapnikku ja 14% invasiivset mehaanilist ventilatsiooni; 82% puhul teatati süsteemsete kortikosteroidide saamisest (määratleti kui patsiente, kes alustasid ravi süsteemsete kortikosteroididega kas enne randomiseerimist või selle ajal). Kõige sagedasemad kaasuvad haigused olid suhkurtõbi (28,4%), südamehaigus (22,6%) ja krooniline kopsuhaigus (23,3%).

Esmane tulemusnäitaja oli aeg surmani 28 päeva jooksul. Totsilizumabi + tavaravi rühma ainult tavaravi rühmaga võrdlev riskitiheduste suhe oli 0,85 (95% CI: 0,76…0,94), mis on statistiliselt oluline tulemus (p=0,0028). 28. päevaks suremise tõenäosus oli hinnanguliselt 30,7% ja 34,9% vastavalt totsilizumabi ja tavaravi rühmades. Riski erinevus oli hinnanguliselt -4,1% (95% CI: -7,0%…-1,3%), mis on kooskõlas esmase analüüsiga. Riskitiheduste suhe uuringu alguses süsteemseid kortikosteroide saanud patsientide eelnevalt kindlaksmääratud alamrühmas oli 0,79 (95% CI: 0,70…0,89) ja uuringu alguses süsteemseid kortikosteroide mittesaanud patsientide eelnevalt kindlaksmääratud alamrühmas 1,16 (95% CI: 0,91…1,48).

Haiglast väljakirjutamiseni kulunud aja mediaan oli 19 päeva totsilizumabi + tavaravi rühmas ja > 28 päeva tavaravi rühmas (riskitiheduste suhe [95% CI] = 1,22 [1,12…1,33]). Patsientide seas, kes ei vajanud uuringu alguses invasiivset mehaanilist ventilatsiooni, oli 28. päevaks mehaanilist ventilatsiooni vajanud või surnud patsientide osakaal totsilizumabi + tavaravi rühmas 35% (619/1754) ja ainult tavaravi rühmas 42% (754/1800) (riskide suhe [95% CI] = 0,84, [0,77…0,92] p<0,0001).

sJIAga lapsed Kliiniline efektiivsus Totsilizumabi efektiivsust aktiivse sJIA ravis hinnati 12-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrolliga, kahe paralleelse rühmaga uuringus. Uuringusse kaasatud patsientidel oli haigus kestnud kokku vähemalt 6 kuud ning neil esines aktiivne haigus, kuid ei esinenud haiguse ägenemist, mis vajanuks kortikosteroidi kasutamist annustes üle 0,5 mg/kg prednisooni ekvivalenti. Ravimi efektiivsust makrofaagide aktivatsiooni sündroomi (MAS) ravis ei ole uuritud.

Patsiendid (MTXiga ravitud või mitte) randomiseeriti (totsilizumab : platseebo = 2 : 1) ühte kahest ravirühmast. 75 patsienti said totsilizumabi infusioone iga kahe nädala järel annuses 8 mg/kg kehakaalu ≥ 30 kg või 12 mg/kg kehakaalu < 30 kg puhul ning 37 patsienti määrati saama platseebo infusioone iga kahe nädala järel. Patsientidel, kes saavutasid JIA ACR 70 ravivastuse, oli lubatud kortikosteroidi annuse järk-järguline vähendamine alates kuuendast nädalast. Pärast 12 nädalat või haiguse halvenemise tõttu ravi lõpetamise ajal said patsiendid avatud faasis ravi kehakaalu järgi valitud annusega.

Kliiniline ravivastus Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kellel esines 12. nädalal JIA ACR määra (JIA ACR 30 ravivastuse) vähemalt 30% paranemine ja puudus palavik (eelneva 7 päeva jooksul ei olnud kehatemperatuuri näit olnud ≥ 37,5 °C). Selle tulemusnäitaja saavutas kaheksakümmend viis protsenti (64/75) totsilizumabiga ravitud patsientidest ja 24,3% (9/37) platseebot saanud patsientidest. Need protsendid erinesid väga olulisel määral (p<0,0001).

Tabelis 8 on toodud JIA ACR 30, 50, 70 ja 90 ravivastuse saavutanud patsientide protsent.

Tabel 8. JIA ACR ravivastuse määrad 12. nädalal (patsientide %) Ravivastuse määr Totsilizumab Platseebo JIA ACR 30 90,7%1 24,3% JIA ACR 50 85,3%1 10,8% JIA ACR 70 70,7%1 8,1% JIA ACR 90 37,3%1 5,4% 1p<0,0001, totsilizumab vs. platseebo

Süsteemsed toimed Totsilizumabiga ravitud patsientidest 85%, kellel oli uuringueelselt esinenud sJIAst tingitud palavik, olid 12. nädalal ilma palavikuta (eelneva 14 päeva jooksul ei olnud kehatemperatuuri näit olnud ≥ 37,5 °C); vastav näitaja platseebot saanud patsientidel oli 21% (p < 0,0001). Kohandatud keskmine muutus valu visuaalanaloogskaalal (VAS) pärast 12 nädalat kestnud ravi totsilizumabiga oli langus 41 punkti võrra skaalal 0...100; platseebot saanud patsientidel täheldati 1-punktilist langust (p < 0,0001).

Kortikosteroidi annuse järk-järguline vähendamine Kortikosteroidi annuse vähendamine oli lubatud JIA ACR 70 ravivastuse saavutanud patsientidel. Kortikosteroidi annuse vähendamine vähemalt 20% võrra osutus võimalikuks seitsmeteistkümnel (24%) totsilizumabiga ravitud patsiendil ja ühel (3%) platseebot saanud patsiendil ning sellele ei järgnenud JIA ACR 30 halvenemist või süsteemsete sümptomite teket kuni 12. nädalani (p = 0,028).

Kortikosteroidide annuse vähendamine jätkus, 44. nädalal oli suukaudsete kortikosteroidide kasutamise lõpetanud 44 patsienti, säilitades samal ajal JIA ACR ravivastused. Tervisega seotud ja elukvaliteedi näitajad 12. nädalal oli totsilizumabiga ravitud patsientide protsent, kes saavutasid lapseea tervise hindamise küsimustiku – puude indeksi (Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index) minimaalse kliiniliselt olulise paranemise (mida defineeriti kui individuaalse koguskoori langust ≥ 0,13), oluliselt suurem kui platseebot saanud patsientidel – 77% vs. 19% (p < 0,0001).

Laboratoorsed näitajad Viiekümnel totsilizumabiga ravitud patsiendil 75-st (67%) oli uuringueelselt hemoglobiinisisaldus madalam normivahemiku alampiirist. 80%-l (40 patsiendil) nimetatud patsientidest oli 12. nädalal hemoglobiinitase jõudnud normivahemiku piiridesse; sama täheldati 7%-l (2 patsiendil) 29-st platseebot saanud patsiendist (p < 0,0001).

pJIAga lapsed Kliiniline efektiivsus Totsilizumabi efektiivsust hinnati kolmeosalises uuringus WA19977, kaasa arvatud avatud jätku-uuringus aktiivse pJIAga lastel. Esimene osa oli 16-nädalane aktiivse totsilizumabiga ravi sissejuhatav periood (n = 188), millele järgnes teine osa ehk 24-nädalane randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrolliga periood (n = 163) ning millele omakorda järgnes kolmas osa ehk 64-nädalane avatud periood. Esimeses osas said sobivad patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg totsilizumabi annuses 8 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel (4 annust). Patsiendid kehakaaluga < 30 kg randomiseeriti vahekorras 1 : 1 saama totsilizumabi annuses 8 mg/kg või 10 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel (4 annust). Patsiendid, kes lõpetasid uuringu esimese osa ja saavutasid 16. nädalaks uuringu algusega võrreldes vähemalt JIA ACR 30 ravivastuse, olid sobilikud alustama uuringu pimendatud perioodi (teine osa). Teises osas randomiseeriti patsiendid vahekorras 1 : 1 saama totsilizumabi (sama annust nagu esimeses osas) või platseebot ning patsiendid stratifitseeriti samaaegse MTXi või kortikosteroidide kasutamise järgi. Iga patsient jätkas uuringu teist osa kuni 40. nädalani või kuni täitis JIA ACR 30 haiguse ägenemise kriteeriumid (võrreldes 16. nädalaga) ja oli sobilik saama ravi totsilizumabiga (esimese osaga samas annuses).

Kliiniline ravivastus Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kellel esines 40. nädalal JIA ACR 30 ägenemine võrreldes 16. nädalaga. Haiguse ägenemine tekkis neljakümne kaheksal protsendil (48,1%; 39/81) platseebot saanud patsientidest võrreldes 25,6%-ga (21/82) totsilizumabiga ravi saanud patsientidel. Need tulemused olid statistiliselt olulisel määral erinevad (p = 0,0024). Uuringu esimese osa lõppedes oli JIA ACR 30/50/70/90 ravivastuse määr vastavalt 89,4%, 83,0%, 62,2% ja 26,1%.

Uuringu pimendatud faasi (teise osa) jooksul 40. nädalaks JIA ACR 30, 50 ja70 ravivastuse saavutanud patsientide protsent (uuringu algusega võrreldes) on toodud tabelis 9. Selle statistilise analüüsi puhul loeti ravile mittereageerinuteks patsiendid, kellel tekkis uuringu teise osa jooksul ägenemine (ja läksid üle totsilizumabiga ravile) või kes katkestasid uuringus osalemise. JIA ACR ravivastuste täiendav analüüs, mis hindas 40. nädalal täheldatud andmeid ägenemistest hoolimata, näitas, et 40. nädalaks oli JIA ACR 30 või kõrgema astme ravivastuse saavutanud 95,1% pidevat totsilizumabiga ravi saanud patsientidest.

Tabel 9. JIA ACR ravivastuse määrad 40. nädalal uuringu algusega võrreldes (patsientide protsent) Ravivastuse määr Totsilizumab Platseebo ACR 30 74,4%* 54,3%* ACR 50 73,2%* 51,9%* ACR 70 64,6%* 42,0%* * p<0,01, totsilizumab vs. platseebo

Haigusest haaratud liigeste arv vähenes oluliselt uuringu algusega võrreldes totsilizumabi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes (kohandatud keskmised muutused -14,3 vs. -11,4, p = 0,0435). Arsti üldhinnang haiguse aktiivsusele, mida mõõdeti 0…100 mm skaalal, näitas haiguse aktiivsuse suuremat vähenemist totsilizumabi kui platseebo puhul (kohandatud keskmised muutused -45,2 mm vs. -35,2 mm, p = 0,0031). Kohandatud keskmine muutus valu visuaalanaloogskaalal (VAS) pärast 40 nädalat kestnud ravi totsilizumabiga oli 32,4 mm 0…100 mm skaalal võrreldes langusega 22,3 mm platseebot saanud patsientide puhul (statistiliselt väga oluline; p = 0,0076).

ACR ravivastuse määrad olid arvuliselt väiksemad eelnevalt bioloogilist ravi saanud patsientidel, nagu on näidatud tabelis 10 allpool.

Tabel 10. JIA ACR 30 ägenemisega patsientide arv ja osakaal ning JIA ACR 30/50/70/90 ravivastusega patsientide osakaal 40. nädalal eelneva bioloogilise ravi järgi (ITT populatsioon – II uuringuosa)

Bioloogiline ravi Jah (n = 23) Ei (n = 58) Jah (n = 27) Ei (n = 55) JIA ACR 30 ägenemine 18 (78,3) 21 (36,2) 12 (44,4) 9 (16,4) JIA ACR 30 ravivastus 6 (26,1) 38 (65,5) 15 (55,6) 46 (83,6)

JIA ACR 50 ravivastus 5 (21,7) 37 (63,8) 14 (51,9) 46 (83,6) JIA ACR 70 ravivastus 2 (8,7) 32 (55,2) 13 (48,1) 40 (72,7) JIA ACR 90 ravivastus 2 (8,7) 17 (29,3) 5 (18,5) 32 (58,2)

TCZ = totsilizumab Totsilizumabi saama randomiseeritud patsientide seas esines vähem ACR 30 ägenemisi ja oli kõrgem ACR ravivastuste üldine määr kui platseebot saanud patsientidel, vaatamata eelnevale bioloogilisele ravile.

CRS Totsilizumabi efektiivsust CRSi ravis on hinnatud kimäärse antigeeni retseptoriga T-rakkude ravimitega (tisagenlekleutseel ja aksikabtageentsiloutseel) hematoloogiliste kasvajate korral läbi viidud kliiniliste uuringute andmete retrospektiivses analüüsis. Hinnatavaid patsiente oli raske või eluohtliku CRSi tõttu ravitud totsilizumabi intravenoosse annusega 8 mg/kg (12 mg/kg patsientidel kehakaaluga < 30 kg) koos kortikosteroidide suurte annustega või ilma. Analüüsi kaasati üksnes CRSi esimene episood. Tisagenlekleutseeli kohordis hõlmas efektiivsuse hindamise populatsioon 28 meest ja 23 naist (kokku 51 patsienti) mediaanvanusega 17 aastat (vahemik 3…68 aastat). Mediaanaeg CRSi algusest kuni totsilizumabi esimese annuseni oli kolm päeva (vahemik 0...18 päeva). CRSi lahenemine oli määratletud kui palaviku ja vasopressoorse ravi vajaduse puudumine vähemalt 24 tunni vältel. Patsiendid loeti ravile reageerinuteks CRSi lahenedes 14 päeva jooksul pärast totsilizumabi esimest annust, kui kasutati maksimaalselt kaks annust, ning kui raviks ei kasutatud teisi ravimpreparaate peale totsilizumabi ja kortikosteroidide. Ravile reageeris 39 patsienti (76,5%; 95% CI: 62,5%...87,2%). Sõltumatus aksikabtageentsiloutseeli põhjustatud CRSi kohordis, mis hõlmas 15 patsienti (vanuses 9...75 aastat), oli ravile reageerimise määr 53%.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama totsilizumabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kimäärse antigeeni retseptoriga T-rakkude põhjustatud tsütokiinide vabanemise sündroomi ravis.

COVID-19 Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada totsilizumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta COVID-19 ravis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

RA patsiendid Totsilizumabi farmakokineetika hindamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi andmebaasist, mis hõlmas 3552 RA patsienti, kellele manustati 1 tund kestva infusiooni teel 4 või 8 mg/kg totsilizumabi iga 4 nädala järel 24 nädala jooksul või 162 mg totsilizumabi subkutaanselt kas üks kord nädalas või üle nädala 24 nädala jooksul. Järgmised näitajad (prognoositud keskmine ± SD) saadi 8 mg/kg totsilizumabi manustamisel iga 4 nädala järel: püsiseisundi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) = 38 000 ± 13 000 h·µg/ml, minimaalne kontsentratsioon (C ) = 15,9 ± 13,1 µg/ml ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) = 182 ± 50,4 µg/ml. Akumulatsiooni suhe oli AUC ja C puhul väike, vastavalt 1,32 ja 1,09. max max C puhul oli akumulatsiooni suhe suurem (2,49), mis põhines madalamate kontsentratsioonide puhul min toimuval mittelineaarsel kliirensil. Püsiseisund saavutati C puhul pärast esimest manustamist ning AUC ja C puhul vastavalt 8 ja 20 nädala pärast. Totsilizumabi AUC, C ja C suurenesid min min max kehakaalu suurenemisel. Kehakaalu ≥ 100 kg puhul olid totsilizumabi prognoositud keskmised (± SD) püsiseisundi AUC, C ja C väärtused vastavalt 50 000 ± 16 800 μg×h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml ja 226 ± 50,3 μg/ml, mis on suuremad ülalkirjeldatud keskmistest ekspositsiooni väärtustest patsientidel (st kõikide kehakaalu väärtuste puhul). Totsilizumabi annuse-ravivastuse kõver lameneb suurema ekspositsiooni korral, mille tulemuseks on efektiivsuse väiksem suurenemine totsilizumabi kontsentratsiooni iga suurendamise puhul. Kliiniliselt olulist efektiivsuse suurenemist ei demonstreeritud patsientidel, kes said raviks > 800 mg totsilizumabi. Seetõttu ei soovitata kasutada 800 mg ületavaid totsilizumabi annuseid infusiooni kohta (vt lõik 4.2). COVID-19 patsiendid Totsilizumabi farmakokineetika iseloomustamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi andmebaasi põhjal, mis hõlmas 380 täiskasvanud COVID-19 patsienti uuringust WA42380 (COVACTA) ja uuringust CA42481 (MARIPOSA), kus patsiendid said ühe totsilizumabi 8 mg/kg infusiooni või kaks infusiooni vähemalt 8-tunnise vahega. Totsilizumabi 8 mg/kg annuse puhul arvutati järgmised näitajad (prognoositud keskmine ± SD): kontsentratsioonikõvera alune pindala 28 päeva jooksul (AUC ) = 18 312 (5184) h×µg/ml, kontsentratsioon 28. päeval (C ) = 0,934 (1,93) µg/ml ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) = 154 (34,9) µg/ml. Pärast

28. päev max

totsilizumabi kahe 8 mg/kg annuse manustamist 8-tunnise vahega olid AUC , C ja C väärtused (prognoositud keskmine ± SD) vastavalt 42 240 (11 520) h×µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml ja 296 (64,7) µg/ml. Jaotumine RA patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala 3,72 l ja perifeerne jaotusruumala 3,35 l, mille tulemusena oli püsiseisundi jaotusruumala 7,07 l. Täiskasvanud COVID-19 patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala 4,52 l ja perifeerne jaotusruumala 4,23 l, mille tulemusena oli tasakaaluseisundi jaotusruumala 8,75 l. Eritumine Intravenoosse manustamise järgselt on totsilizumabi eliminatsioon vereringest kahefaasiline (lineaarne kliirens ja kontsentratsioonist sõltuv mittelineaarne kliirens). RA patsientidel oli lineaarne kliirens 9,5 ml/h. Täiskasvanud COVID-19 patsientidel oli lineaarne kliirens uuringueelse ordinaalskaala kategooriaga 3 patsientidel (OS 3, lisahapnikku vajavad patsiendid) 17,6 ml/h, uuringueelse OS 4-ga patsientidel (suure pealevooluga hapnikku või mitteinvasiivset ventilatsiooni vajavad patsiendid) 22,5 ml/h, uuringueelse OS 5-ga patsientidel (mehaanilist ventilatsiooni vajavad patsiendid) 29 ml/h ja uuringueelse OS 6-ga patsientidel (kehavälist membraanoksügenatsiooni [ECMO] või mehaanilist ventilatsiooni ja täiendavat organtoetust vajavad patsiendid) 35,4 ml/h. Kontsentratsioonist sõltuval mittelineaarsel kliirensil on tähtis roll totsilizumabi madalate kontsentratsioonide puhul. Kui mittelineaarse kliirensi rada on küllastunud, toimub totsilizumabi suuremate kontsentratsioonide puhul põhiliselt lineaarne kliirens.

RA patsientidel oli totsilizumabi t kontsentratsioonist sõltuv. Püsiseisundis vähenes 8 mg/kg manustamisel iga 4 nädala järel efektiivne t koos kontsentratsiooniga manustamisintervalli vahemiku 18. päevast 6. päevani. COVID-19 patsientidel oli ravimi kontsentratsioon seerumis mittemääratav keskmiselt 35 päeva pärast ühte totsilizumabi 8 mg/kg intravenoosset infusiooni. Lineaarsus Totsilizumabi farmakokineetilised näitajad ei muutunud aja jooksul. Iga nelja nädala järel manustatud 4 ja 8 mg/kg annuste puhul täheldati AUC ja C enam kui annusega proportsionaalset suurenemist. C suurenes proportsionaalselt annusega. Püsiseisundis olid AUC ja C väärtused 3,2 ja 30 korda max min suuremad 8 mg/kg kui 4 mg/kg annuse puhul. Patsientide erirühmad Neerukahjustus Ei ole uuritud neerukahjustuse mõju totsilizumabi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetilisse analüüsi hõlmatud patsientidest enamikul oli normaalne neerufunktsioon või kerge neerukahjustus. Kerge neerukahjustus (kreatiniini kliirens Cockcrofti-Gaulti põhjal < 80 ml/min ja ≥ 50 ml/min) ei mõjutanud totsilizumabi farmakokineetikat. Maksakahjustus Ei ole uuritud maksakahjustuse mõju totsilizumabi farmakokineetikale. Vanus, sugu ja etniline kuuluvus Populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides RA ja COVID-19 patsientidel ei ilmnenud vanuse, soo ega etnilise päritolu mõju totsilizumabi farmakokineetikale.

COVID-19 patsientidel tehtud populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused kinnitasid, et kehakaal ja haiguse raskus on mõlemad kaasmuutujad, millel on oluline mõju totsilizumabi lineaarsele kliirensile.

sJIA patsiendid Totsilizumabi farmakokineetika määramiseks kasutati andmebaasi populatsioonifarmakokineetilist analüüsi. Andmebaas hõlmas 140 sJIA patsienti, kes said raviks 8 mg/kg intravenoosselt iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenoosselt iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga < 30 kg), 162 mg subkutaanselt kord nädalas (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 162 mg subkutaanselt iga 10 päeva või 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg).

Tabel 11. Prognoositud keskmised ± SD farmakokineetilised näitajad tasakaalukontsentratsiooni seisundis pärast intravenoosset manustamist sJIA korral Totsilizumabi 8 mg/kg iga 2 nädala järel 12 mg/kg iga 2 nädala järel farmakokineetiline näitaja patsientidel kehakaaluga patsientidel kehakaaluga alla C (µg/ml) 256 ± 60,8 274 ± 63,8 max C (µg/ml) 69,7 ± 29,1 68,4 ± 30,0 trough C (µg/ml) 119 ± 36,0 123 ± 36,0 keskmine Akumulatsiooni C 1,42 1,37 max Akumulatsiooni C 3,20 3,41 trough Akumulatsiooni C või 2,01 1,95 keskmine AUC* τ *τ = 2 nädalat intravenoossete raviskeemide puhul

Pärast intravenoosset manustamist saavutati tasakaalukontsentratsiooni seisund ligikaudu 90% ulatuses 8. nädalaks nii 12 mg/kg (kehakaalu < 30 kg puhul) kui 8 mg/kg iga 2 nädala järel (kehakaalu ≥ 30 kg puhul) manustatavate raviskeemide puhul. sJIA patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala 1,87 l ja perifeerne jaotusruumala 2,14 l, mille tulemusena oli jaotusruumala püsikontsentratsiooni seisundis 4,01 l. Populatsioonifarmakokineetilises analüüsis parameetrina hinnatud lineaarne kliirens oli 5,7 ml/h.

sJIA patsientidel on 12. nädalal totsilizumabi poolväärtusaeg kuni 16 päeva kahe kehakaalu kategooria puhul (8 mg/kg kehakaalu ≥ 30 kg või 12 mg/kg kehakaalu < 30 kg puhul).

pJIA patsiendid Totsilizumabi farmakokineetikat pJIA patsientidel iseloomustas populatsioonifarmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 237 patsienti, kes said raviks 8 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg), 162 mg subkutaanselt iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg) või 162 mg subkutaanselt iga 3 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg).

Tabel 12. Prognoositud keskmised ± SD farmakokineetilised näitajad tasakaalukontsentratsiooni seisundis pärast intravenoosset manustamist pJIA korral Totsilizumabi 8 mg/kg iga 4 nädala järel 10 mg/kg iga 4 nädala järel farmakokineetiline näitaja patsientidel kehakaaluga patsientidel kehakaaluga alla C (µg/ml) 183 ± 42,3 168 ± 24,8 max C (µg/ml) 6,55 ± 7,93 1,47 ± 2,44 trough C (µg/ml) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84 keskmine Akumulatsiooni C 1,04 1,01 max Akumulatsiooni C 2,22 1,43 trough Akumulatsiooni C või 1,16 1,05 keskmine AUC* τ *τ = 4 nädalat intravenoossete raviskeemide puhul Pärast intravenoosset manustamist saavutati tasakaalukontsentratsiooni seisund ligikaudu 90% ulatuses 12. nädalaks 10 mg/kg (kehakaalu < 30 kg puhul) ja 16. nädalaks 8 mg/kg annuse (kehakaalu ≥ 30 kg puhul) kasutamisel. pJIA patsientidel on totsilizumabi poolväärtusaeg kuni 16 päeva kahe kehakaalu kategooria puhul (8 mg/kg kehakaalu ≥ 30 kg või 10 mg/kg kehakaalu < 30 kg puhul) püsikontsentratsiooni seisundis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud, sest IgG1 monoklonaalsetel antikehadel ei arvata olevat seesmist kartsinogeenset potentsiaali.

Olemasolevad mittekliinilised andmed näitasid IL-6 toimet pahaloomuliste kasvajate progressioonile ja apoptoosi resistentsusele erinevate vähivormide suhtes. Need andmed ei näita vähi tekke ja progresseerumise riski totsilizumabiga ravi ajal. Lisaks ei täheldatud proliferatiivseid muutusi 6-kuulises kroonilise toksilisuse uuringus makaakidel või IL-6 vaegusega hiirtel.

Olemasolevad mittekliinilised andmed ei näita mõju fertiilsusele totsilizumabiga ravi ajal. Makaakidega läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringus ei täheldatud toimet endokriin- ja

reproduktiivse süsteemi elunditele, samuti ei muutunud IL-6 vaegusega hiirtel reproduktsioonivõime. Totsilizumabi manustamisel makaakidele gestatsiooni alguses ei täheldatud otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele või embrüo/loote arengule. Kuid kõrge süsteemse ekspositsiooni (> 100 × inimese ekspositsioonist suuremate väärtuste) puhul 50 mg/kg/ööpäevas suure annuse rühmas täheldati platseebo ja teiste väiksema annuse rühmadega võrreldes abortide ja embrüo/loote suremuse vähest suurenemist. Kuigi IL-6 ei tundu olevat tsütokiin, millel on oluline roll loote kasvus või ema/loote vahelises immunoloogilises kontrollis, ei saa välistada selle leiu seost totsilizumabiga. Ravi hiire analoogiga ei olnud noortele hiirtele toksiline. Eriti ei tekkinud skeleti kasvu, immuunfunktsiooni ja sugulise küpsemise häireid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Polüsorbaat 80 (E433) Dinaatriumfosfaatdihüdraat Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Kontsentreeritud fosforhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 24 kuud: 80 mg/4 ml 30 kuud: 200 mg/10 ml 30 kuud: 400 mg/20 ml

Lahjendatud preparaat Pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega on valmis infusioonilahus keemilis-füüsikaliselt stabiilne. Ravimit võib säilitada kuni 50 tundi temperatuuril 30 °C ja kuni 4 nädalat külmkapis temperatuuril 2 °C…8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmis infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida viaale külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal(id) välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tuyory on (butüülkummist) korgiga viaalis (I tüüpi klaas), mis sisaldab 4 ml, 10 ml või 20 ml kontsentraati. Pakendis on 1 või 4 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahjendamisjuhised enne manustamist Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes. Lahjendada tohib ainult lahuseid, mis on selged kuni opalestseeruvad, värvitud kuni kahvatukollased ning ei sisalda nähtavaid osakesi. Preparaadi ettevalmistamiseks tuleb kasutada steriilset nõela ja süstalt.

Infusiooniks tohib kasutada ainult polüvinüülkloriidist (PVC), polüpropüleenist (PP) või polüetüleenist (PE) infusioonikotte.

Täiskasvanud RA, CRS (≥ 30 kg) ja COVID-19 patsiendid Eemaldage aseptilistes tingimustes 100 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi annuseks vajalikule kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus kontsentraati (0,4 ml/kg) ja viige see 100 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 100 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket.

Lapsed sJIA, pJIA ja CRS patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg Eemaldage aseptilistes tingimustes 100 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi annuseks vajalikule kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus kontsentraati (0,4 ml/kg) ja viige see 100 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 100 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket.

sJIA ja CRS patsiendid kehakaaluga < 30 kg Eemaldage aseptilistes tingimustes 50 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi annuseks vajalikule kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus kontsentraati (0,6 ml/kg) ja viige see 50 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 50 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket.

pJIA patsiendid kehakaaluga < 30 kg Eemaldage aseptilistes tingimustes 50 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi annuseks vajalikule kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus kontsentraati (0,5 ml/kg) ja viige see 50 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 50 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket. Tuyory on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2022/001 EU/1/26/2022/002 EU/1/26/2022/003 EU/1/26/2022/004 EU/1/26/2022/005 EU/1/26/2022/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA VIIMASE UUENDAMISE

KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuyory 162 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 162 mg totsilizumabi 0,9 ml-s.

Totsilizumab on rekombinantne humaniseeritud immunoglobuliin G1 (IgG1) tüüpi monoklonaalne antikeha.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 162 mg/0,9 ml süstel sisaldab 0,27 mg (0,3 mg/ml) polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik) süstlis.

Värvitu kuni kergelt kollakas lahus, mille pH on 5,8...6,2 ja osmolaalsus 240...360 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit (RA) Tuyory kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud

raske, aktiivse ja progresseeruva RA raviks täiskasvanutele, keda ei ole varem MTXiga ravitud.
mõõduka kuni raske aktiivse RA raviks täiskasvanud patsientidele, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust või kes ei talunud eelnevat ravi ühe või enama haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMR) või tuumori nekroosi faktori (TNF) antagonistiga.

Nendel patsientidel võib Tuyory’t kasutada monoteraapiana MTXi talumatuse puhul või kui MTXiga ravi jätkamine on sobimatu.

On tõestatud, et totsilizumab kombinatsioonis MTXiga vähendab röntgenoloogiliselt hinnatud liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Süsteemne juveniilne idiopaatiline artriit (systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA) Tuyory on näidustatud aktiivse sJIA raviks 1-aastastel ja vanematel patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) ja süsteemsete kortikosteroidide eelneval kasutamisel. Tuyory’t võib kasutada monoteraapiana (kui esineb MTXi talumatus või ravi MTXiga on sobimatu) või kombinatsioonis MTXiga.

ravivastust MTXi eelneval kasutamisel. Tuyory’t võib manustada monoteraapiana, kui esineb MTXi talumatus või MTXiga ravi jätkamine on sobimatu. Hiidrakuline arteriit (Giant Cell Arteritis, GCA) Tuyory on näidustatud GCA raviks täiskasvanud patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Totsilizumabi subkutaanset ravimvormi manustatakse ühekordselt kasutatava nõelakaitsega varustatud süstliga. Ravi peab alustama RA, sJIA, pJIA ja/või GCA diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Esimene süst tuleb teha vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja järelevalve all. Patsient või lapsevanem/eestkostja tohib seda ravimpreparaati süstida ainult juhul, kui arst selle sobivaks hindab ja patsient või lapsevanem/eestkostja nõustub vajaduse korral tehtava meditsiinilise jälgimisega ning on omandanud õige süstimistehnika.

Patsiendid, kes lähevad totsilizumabi intravenoosselt ravilt üle ravimi subkutaansele manustamisele, peavad esimese subkutaanse annuse manustama järgmise intravenoosse annuse manustamiseks ettenähtud ajal vastava ettevalmistuse saanud tervishoiutöötaja järelevalve all.

Kõigile Tuyory’ga ravi saavatele patsientidele tuleb anda patsiendikaart.

Tuleb hinnata patsiendi või tema lapsevanema/hooldaja sobivust ravimit ise kodus subkutaanselt süstima ning patsiente või nende lapsevanemaid/hooldajaid tuleb juhendada enne uue annuse manustamist, et allergilise reaktsiooni sümptomitest tuleb teavitada arsti. Raske allergilise reaktsiooni sümptomite ilmnemisel vajavad patsiendid kohest arstiabi (vt lõik 4.4).

Annustamine RA patsiendid Soovitatav annus subkutaanselt on 162 mg üks kord nädalas.

Intravenoosselt ravimvormilt subkutaansele ravimvormile üleminekul peab esimese subkutaanse annuse manustama järgmise ettenähtud intravenoosse annuse asemel vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja järelevalve all.

GCA patsiendid Soovitatav annus subkutaanselt on 162 mg üks kord nädalas kombinatsioonis vähenevates annustes glükokortikoidraviga. Pärast glükokortikoidide ärajätmist võib seda ravimpreparaati kasutada üksinda. Totsilizumabi monoteraapiat ei tohi kasutada ägenemiste korral (vt lõik 4.4). GCA kroonilise olemuse tõttu peab üle 52 nädala kestev ravi tuginema haiguse aktiivsusele, arsti äranägemisele ja patsiendi valikule.

RA ja GCA patsiendid Annuse kohandamine laboratoorsete kõrvalekallete tõttu (vt lõik 4.4).

Maksaensüümide aktiivsuse muutused

Laboratoorne Tegevus väärtus

> 1...3 × kõrgem Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava(te) HMRi(de) (RA) või normivahemiku immunomoduleerivate ravimite (GCA) annust. ülempiirist (Upper Limit of Normal, ULN) > 3...5 × ULN Katkestada ravi, kuni väärtused on < 3 × ULN ja järgida soovitusi, mis on > 5 × ULN Lõpetada ravi.

Madal neutrofiilide absoluutarv (ANC)

Ravi ei ole soovitatav alustada eelnevalt totsilizumabiga mitteravitud patsientidel, kellel on ANC alla 2 × 109/l.

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 109/l)

ANC > 1 Jätkata sama annuse kasutamist.

ANC 0,5...1 Katkestada totsilizumabi manustamine.

ANC < 0,5 Lõpetada ravi.

Madal trombotsüütide arv

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 103/μl)

50...100 Katkestada totsilizumabi manustamine.

< 50 Lõpetada ravi.

RAga ja GCAga patsiendid Unustatud annus Kui patsient unustab teha totsilizumabi iganädalase nahaaluse süsti 7 päeva jooksul pärast ettenähtud päeva, peab ta unustatud annuse manustama järgmisel ettenähtud ravipäeval. Kui patsient unustab teha totsilizumabi üle nädala manustatava nahaaluse süsti 7 päeva jooksul pärast ettenähtud päeva, peab ta unustatud annuse manustama kohe ja järgmise annuse selle manustamiseks ettenähtud päeval.

Patsientide erirühmad Eakad Üle 65-aastastel eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole totsilizumabi kasutamist uuritud (vt lõik 5.2). Nendel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida neerufunktsiooni.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole totsilizumabi kasutamist uuritud. Soovitusi annustamise kohta ei ole seetõttu võimalik anda.

Lapsed Totsilizumabi subkutaanse ravimvormi ohutus ja efektiivsus lastel alates sünnist kuni alla 1 aasta vanuseni ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Annuse muutus peab põhinema ainult patsiendi kehakaalu järjekindlal muutusel aja jooksul. Totsilizumabi võib kasutada üksinda või kombinatsioonis MTXiga.

sJIA patsiendid Soovitatav annus üle 1-aastastele patsientidele on 162 mg subkutaanselt üks kord nädalas patsientidele, kes kaaluvad 30 kg või enam, või 162 mg subkutaanselt iga 2 nädala järel patsientidele, kes kaaluvad vähem kui 30 kg.

Totsilizumabi subkutaanseks manustamiseks peab patsiendi kehakaal olema vähemalt 10 kg.

pJIA patsiendid Soovitatav annus üle 2-aastastele patsientidele on 162 mg subkutaanne manustamine iga 2 nädala järel patsientide puhul, kes kaaluvad 30 kg või enam, või 162 mg subkutaanne manustamine iga 3 nädala järel patsientide puhul, kes kaaluvad vähem kui 30 kg.

sJIA ja pJIA patsiendid Annuse kohandamine laboratoorsete kõrvalekallete tõttu Vajadusel tuleb samaaegselt manustatava MTXi ja/või teiste ravimpreparaatide annust muuta või ravi lõpetada ning totsilizumabi manustamine katkestada kuni kliinilise olukorra hindamiseni. Kuna sJIA või pJIA korral võivad laboratoorseid väärtusi muuta paljud kaasuvad seisundid, peab totsilizumabiga ravi laboratoorse kõrvalekalde tõttu katkestamise otsus põhinema patsiendi individuaalsel meditsiinilisel hindamisel.

Maksaensüümide aktiivsuse muutused

Laboratoorne Tegevus väärtus > 1...3 × ULN Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

> 3...5 × ULN Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

> 5 × ULN Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

Madal neutrofiilide absoluutarv (ANC)

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 109/l)

ANC > 1 Jätkata sama annuse kasutamist.

ANC 0,5...1 Katkestada totsilizumabi manustamine.

ANC < 0,5 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

Madal trombotsüütide arv

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 103/μl)

50...100 Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

< 50 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

sJIA või pJIA patsientidel ei ole uuritud totsilizumabi annustamissageduse muutmist laboratoorsete kõrvalekallete tõttu.

Totsilizumabi subkutaanse ravimvormi ohutus ja efektiivsus lastel muude haiguste kui sJIA või pJIA puhul ei ole tõestatud.

Intravenoosse ravimvormi kättesaadavad andmed näitavad, et kliinilist paranemist täheldatakse 12 nädala jooksul pärast ravi alustamist totsilizumabiga. Patsientidel, kellel sellises ajavahemikus paranemise ilminguid ei esine, tuleb hoolikalt kaaluda ravi jätkamist.

Vahelejäänud annus Kui sJIA patsiendil jääb totsilizumabi subkutaanne üks kord nädalas manustatav süst tegemata ja annuse manustamiseks ettenähtud ajast on möödas vähem kui 7 päeva, tuleb unustatud annus manustada järgmisel ettenähtud ravipäeval. Kui patsiendil jääb totsilizumabi subkutaanne iga 2 nädala järel manustatav süst tegemata ja annuse manustamiseks ettenähtud ajast on möödas vähem kui 7 päeva, tuleb unustatud annus manustada kohe ja järgmine annus selleks ettenähtud päeval. Kui pJIA patsiendil jääb totsilizumabi subkutaanne süst tegemata ja annuse manustamiseks ettenähtud ajast on möödas vähem kui 7 päeva, tuleb annus manustada niipea kui meelde tuleb ning järgmine annus manustada tavalisel ettenähtud ajal. Kui patsiendil jääb totsilizumabi subkutaanne süst tegemata

ja annuse manustamiseks ettenähtud ajast on möödas rohkem kui 7 päeva või ta ei ole kindel, millal ravimit süstida, tuleb helistada arstile või apteekrile. Manustamisviis

See ravimpreparaat on subkutaanseks manustamiseks.

Pärast õige süstimistehnika omandamist võivad patsiendid seda ravimpreparaati ise süstida, kui nad on arsti hinnangul sobilikud seda tegema. Kogu süstli sisu (0,9 ml) tuleb manustada subkutaanse süstena. Soovitatavaid süstekohti (kõhu-, reie- ja õlavarrepiirkond) tuleb vahetada ning ravimit ei tohi kunagi süstida sünnimärkide ja armide piirkonda või kohtadesse, kus nahk on hell, verevalumiga, punetav, kõva või ei ole intaktne.

Süstlit ei tohi loksutada.

Süstlis sisalduva Tuyory manustamise põhjalikud juhised on toodud pakendi infolehes, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ägedad raskelt kulgevad infektsioonid (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tuyory subkutaanne ravimvorm ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks.

Tuyory subkutaanne ravimvorm ei ole ette nähtud manustamiseks sJIA diagnoosiga lastele, kes kaaluvad alla 10 kg.

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Kõik näidustused Infektsioonid Immunosupressiivseid ravimeid, kaasa arvatud totsilizumabi saavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppevaid infektsioone (vt lõik 4.8). Ravi ei tohi alustada ägeda infektsiooniga patsientidel (vt lõik 4.3). Totsilizumabi manustamine tuleb katkestada juhul, kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, ning ravi ei tohi uuesti alustada enne, kui infektsioon on saadud kontrolli alla (vt lõik 4.8). Ettevaatlik peab olema juhul, kui selle ravimpreparaadi kasutamist kaalutakse patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruv või krooniline infektsioon või kes põevad haigust (nt divertikuliit, diabeet ja interstitsiaalne kopsuhaigus), mis võib soodustada infektsioonide teket. Patsientidel, kes saavad immunosupressante nagu totsilizumab, on tähtis tõsise infektsiooni õigeaegne avastamine, sest ägeda faasi reaktantide pärssimise tõttu võivad väheneda ägeda infektsiooni nähud ja sümptomid. Totsilizumabi toimet C-reaktiivsele valgule (CRV), neutrofiilidele ja infektsiooninähtudele tuleb arvesse võtta siis, kui hinnatakse võimaliku infektsiooni esinemist. Patsiente (kelle hulka kuuluvad väiksemad sJIA või pJIA diagnoosiga lapsed, kes ei pruugi olla võimelised oma sümptomeid kirjeldama) ja sJIA või pJIA patsientide lapsevanemaid/eestkostjaid tuleb juhendada, et nad võtaksid otsekohe ühendust arstiga, kui tekivad infektsioonile viitavad sümptomid, et tagada nende kiire hindamine ja sobiv ravi.

Tuberkuloos

Nagu on soovitatav ka teiste bioloogiliste ravimite puhul, tuleb kõikidele patsientidele enne totsilizumabiga ravi alustamist teha latentse tuberkuloosi (TB) sõeluuring. Latentse tuberkuloosiga patsientidele tuleb enne ravi alustamist määrata standardne antimükobakteriaalne ravi. Arstid peavad meeles pidama, et tuberkuliini nahatest ja verest tehtav gamma-interferooni test võivad anda valenegatiivse tulemuse, eriti raskesti haigetel ja immuunkomprimeeritud patsientidel. Patsiente ja sJIA või pJIA patsientide lapsevanemaid/hooldajaid tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui neil tekivad selle ravimpreparaadi kasutamise ajal või järgselt tuberkuloosi nakkusele viitavad nähud/sümptomid (nt püsiv köha, kõhnumine/kaalulangus, subfebriilne palavik).

Divertikuliidi komplikatsioonid Totsilizumabiga ravi saavatel patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud perforatsiooni juhtusid divertikuliidi komplikatsioonidena (vt lõik 4.8). Seda ravimpreparaati tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on anamneesis soolehaavand või divertikuliit. Kui patsiendil tekivad sümptomid, mis võivad viidata tüsistunud divertikuliidile, nagu kõhuvalu, verejooks ja/või ebaselge põhjusega sooletegevuse muutus koos palavikuga, tuleb teda koheselt uurida, et avastada varakult divertikuliit, mis võib olla seotud seedetrakti perforatsiooni tekkega.

Ülitundlikkusreaktsioonid Totsilizumabiga seoses on kirjeldatud raskeid ülitundlikkusreaktsioone, kaasa arvatud anafülaksiat (vt lõik 4.8). Sellised reaktsioonid võivad kulgeda raskemalt ja potentsiaalselt lõppeda surmaga patsientidel, kellel on eelneva ravi ajal totsilizumabiga esinenud ülitundlikkusreaktsioone hoolimata premedikatsiooniks manustatud steroididest ja antihistamiinikumidest. Anafülaktilise reaktsiooni või muu tõsise ülitundlikkusreaktsiooni ilmnemisel tuleb totsilizumabi manustamine kohe katkestada, alustada sobivat ravi ja lõpetada ravi püsivalt.

Hepatotoksilisus Totsilizumabi kasutamisel on sageli kirjeldatud maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduvat või vahelduvat kerget ja mõõdukat suurenemist (vt lõik 4.8). Nende muutuste suurenenud esinemissagedust täheldati totsilizumabi kasutamisel kombinatsioonis ravimpreparaatidega, mis on teadaolevalt hepatotoksilised (nt MTX). Kliinilise näidustuse korral tuleb kaaluda muude maksafunktsiooni testide teostamist (sh bilirubiini määramist). Totsilizumabi kasutamisel on täheldatud ravimist tingitud raske maksakahjustuse, sealhulgas ägeda maksapuudulikkuse, hepatiidi ja ikteruse teket (vt lõik 4.8). Raske maksakahjustus tekkis vahemikus 2 nädalat kuni rohkem kui 5 aastat pärast ravi alustamist. Teatatud on maksapuudulikkuse juhtudest, mis on viinud maksasiirdamiseni. Patsiente peab teavitama sellest, et maksakahjustuse nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb otsekohe pöörduda arsti poole. Ettevaatlik peab olema kaaludes ravi alustamist patsientidel, kellel on ALAT või ASAT aktiivsus > 1,5 × ULN. Ravi ei ole soovitatav patsientidel, kellel on ravieelsed ALAT või ASAT väärtused > 5 × ULN.

RA, GCA, pJIA ja sJIA patsientidel tuleb ALAT/ASAT aktiivsust kontrollida iga 4...8 nädala järel esimesel kuuel ravikuul ning seejärel iga 12 nädala järel. Maksa aminotransferaaside aktiivsusel põhinevad annuse muutmise, sealhulgas totsilizumabiga ravi lõpetamise soovitused vt lõik 4.2. Kui ALAT või ASAT aktiivsus on suurenenud > 3...5 × ULN, tuleb ravi katkestada.

Hematoloogilised kõrvalekalded

Neutrofiilide ja trombotsüütide arvu vähenemine on tekkinud pärast ravi totsilizumabiga annuses 8 mg/kg kombinatsioonis MTXiga (vt lõik 4.8). Patsientidel, keda on eelnevalt ravitud TNF antagonistiga, võib esineda suurem risk neutropeenia tekkeks. Ravi ei ole soovitatav alustada eelnevalt totsilizumabiga mitteravitud patsientidel, kellel on ANC alla 2 × 109/l. Ettevaatlik peab olema kaaludes ravi alustamist patsientidel, kellel on madal trombotsüütide arv (st trombotsüütide arv alla 100 × 103/µl). Ravi jätkamine ei ole soovitatav patsientidel, kellel ilmneb ANC < 0,5 × 109/l või trombotsüütide arv < 50 × 103/µl.

RA ja GCA patsientidel tuleb neutrofiilide ja trombotsüütide arvu jälgida 4...8 nädalat pärast ravi alustamist ning seejärel vastavalt kliinilisele tavapraktikale. Neutrofiilide absoluutarvul ja trombotsüütide arvul põhinevad annuse muutmise soovitused vt lõik 4.2.

sJIA või pJIA patsientidel tuleb neutrofiilide ja trombotsüütide arvu kontrollida teise manustamise ajal ja seejärel kooskõlas hea kliinilise tavaga (vt lõik 4.2).

Lipiidiväärtused Totsilizumabiga ravitud patsientidel on täheldatud lipiidide, sh üldkolesterooli, madala tihedusega lipoproteiini (low-density lipoprotein, LDL), kõrge tihedusega lipoproteiini (high-density lipoprotein, HDL) ja triglütseriidide sisalduse suurenemist (vt lõik 4.8). Enamikel patsientidel ei täheldatud aterogeensete näitajate tõusu ning üldkolesterooli tõus reageeris ravile lipiididesisaldust langetavate ravimitega.

Kõikidel patsientidel tuleb lipiidiväärtusi hinnata 4...8 nädalat pärast ravi alustamist. Patsiente tuleb ravida vastavalt hüperlipideemia kohalikele ravijuhistele.

Pahaloomulised kasvajad RA patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. See risk võib suureneda immunomoduleerivate ravimite kasutamisel. Puuduvad piisavad kliinilised andmed, et hinnata pahaloomuliste kasvajate võimalikku esinemissagedust pärast kokkupuudet totsilizumabiga. Pikaajalised ohutusuuringud on käimas. Vaktsinatsioonid Selle ravimpreparaadiga samaaegselt ei tohi manustada elus- või elus nõrgestatud vaktsiine, sest selle kliiniline ohutus ei ole kindlaks tehtud. Randomiseeritud avatud uuringus olid totsilizumabi ja MTXiga ravitud täiskasvanud RA patsiendid võimelised nii 23-valentse pneumokoki polüsahhariidvaktsiini kui teetanuse toksoidi sisaldava vaktsiini manustamise järgselt saavutama efektiivse immuunvastuse, mis oli võrreldav ainult MTXi saanud patsientidel täheldatud immuunvastusega. Enne ravi alustamist on soovitatav teha kõikidele (eriti eakatele) patsientidele kõik vaktsinatsioonid vastavalt kehtivatele juhistele. Elusvaktsiinide manustamise ja ravi alustamise vaheline intervall peab olema kooskõlas kehtivate vaktsinatsioonijuhistega immunosupressiivsete ravimite kasutamise kohta.

Kardiovaskulaarne risk RA patsientidel on suurenenud risk kardiovaskulaarsete häirete tekkeks ning neil tuleb osana tavaravist ohjata ka riskifaktoreid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia).

Kombinatsioon TNF antagonistidega

Puudub totsilizumabi kasutamise kogemus koos TNF antagonistide või teiste bioloogiliste ravimitega RA patsientidel. Seda ravimpreparaati ei soovitata kasutada koos teiste bioloogiliste ravimitega. GCAga patsiendid Totsilizumabi monoteraapiat ei tohi kasutada haiguse ägenemiste korral, kuna antud juhul ei ole efektiivsus tõestatud. Glükokortikoidide manustamisel peab lähtuma meditsiinilisest hinnangust ja ravijuhendist.

sJIAga patsiendid sJIA patsientidel võib tekkida makrofaagide aktivatsiooni sündroom (MAS), mis on raske eluohtlik seisund. Kliinilistes uuringutes ei ole hinnatud totsilizumabi kasutamist aktiivse MAS episoodi ajal.

Polüsorbaadid Ravim sisaldab 0,27 mg polüsorbaat 80 ühes 162 mg/0,9 ml süstlis, mis vastab 0,3 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Arvesse tuleb võtta patsientide teadaolevaid allergiaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Totsilizumabi 10 mg/kg ühekordse annuse manustamisel koos MTXiga annuses 10...25 mg üks kord nädalas ei olnud kliiniliselt olulist mõju MTXi ekspositsioonile.

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud MTXi, MSPVAde või kortikosteroidide toimet totsilizumabi kliirensile RA patsientidel. GCA patsientidel ei täheldatud kortikosteroidide kumulatiivse annuse mõju totsilizumabi ekspositsioonile.

Maksa CYP450 ensüümide ekspressiooni pärsivad tsütokiinid, näiteks IL-6, mis stimuleerivad kroonilist põletikku. Seega võib tugevatoimelise tsütokiine inhibeeriva ravi, nagu totsilizumabi kasutuselevõtmise järgselt CYP450 ekspressioon suureneda.

RA patsientidel läbi viidud uuringus vähenes üks nädal pärast totsilizumabi ühekordse annuse manustamist simvastatiini (CYP3A4) sisaldus 57%, tasemeni, mis oli sarnane või veidi suurem kui tervetel isikutel täheldatud. Totsilizumabiga ravi alustamisel või lõpetamisel tuleb jälgida individuaalselt kohandatavaid ja CYP450 3A4, 1A2 või 2C9 kaudu metaboliseeruvaid ravimeid (nt metüülprednisoloon, deksametasoon (suukaudse glükokortikoidi ärajätusündroomi tekkevõimalus), atorvastatiin, kaltsiumikanali blokaatorid, teofülliin, varfariin, fenprokumoon, fenütoiin, tsüklosporiin või bensodiasepiinid) saavaid patsiente, sest terapeutilise toime säilitamiseks võib olla vaja annuseid suurendada. Arvestades totsilizumabi pikka eliminatsiooni poolväärtusaega (t ), võib selle mõju CYP450 ensüümide aktiivsusele püsida mitmeid nädalaid pärast ravi lõpetamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Totsilizumabi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Ühes loomkatses on suure annuse kasutamisel ilmnenud iseenesliku abordi/embrüo-loote surma riski suurenemine (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Tuyory’t ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas totsilizumab eritub rinnapiima. Loomadel ei ole totsilizumabi rinnapiima eritumist uuritud. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine Tuyory’ga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Olemasolevad mittekliinilised andmed ei näita totsilizumabiga ravi mõju fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tuyory mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, nt pearinglus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ohutusandmed on saadud 4510-lt kliinilistes uuringutes totsilizumabi saanud patsiendilt; enamus neist patsientidest osales täiskasvanute RA uuringutes (n = 4009) ning ülejäänud andmed on saadud GCA (n = 149), pJIA (n = 240) ja sJIA (n = 112) uuringutest. Nendel näidustustel on totsilizumabi ohutusprofiil sarnane ja eristamatu.

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid, nasofarüngiit, peavalu, hüpertensioon ja ALAT aktiivsuse suurenemine.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid tõsised infektsioonid, divertikuliidi komplikatsioonid ja ülitundlikkusreaktsioonid.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mis on tuvastatud totsilizumabi kliiniliste uuringute ja/või turuletulekujärgse kasutamise käigus kõrvaltoime teatiste, kirjanduses avaldatud ja mittesekkuvatest uuringutest saadud juhtude põhjal ning need on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi.Vastavad esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Totsilizumabiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimete loetelu MedDRA Esinemissageduse kategooria koos eelisterminiga organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv klass Infektsioonid ja Ülemiste Tselluliit, Divertikuliit infestatsioonid hingamisteede kopsupõletik, infektsioonid suu herpes Vere ja Leukopeenia, lümfisüsteemi neutropeenia, häired hüpo-

MedDRA Esinemissageduse kategooria koos eelisterminiga organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv klass Immuun- Anafülaksia süsteemi häired (letaalse Endokriin- Hüpotüreoos süsteemi häired Ainevahetus- ja Hüper- Hüper- toitumishäired kolesteroleemia triglütseridee * mia Närvisüsteemi Peavalu, häired pearinglus Silma Konjunktiviit kahjustused Vaskulaarsed Hüpertensioon häired Respiratoorsed, Köha, hingeldus rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhuvalu, Stomatiit, häired suuhaavandid, maohaavand Maksa ja Ravimist Maksa- sapiteede häired tingitud puudulikkus Naha ja Lööve, kihelus, Stevensi- nahaaluskoe urtikaaria Johnsoni kahjustused sündroom3 Neerude ja Neeru- kuseteede kivitõbi häired Üldised häired Süstekoha Perifeersed ja manustamis- reaktsioon tursed, koha ülitundlikkus- reaktsioonid reaktsioonid Uuringud Maksa amino- * Sisaldab väärtuste tõusu, mida on täheldatud osana rutiinsest laboratoorsest kontrollist (vt tekst allpool) 1 Vt lõik 4.3 2 Vt lõik 4.4 3 See kõrvaltoime tuvastati turuletulekujärgse järelevalve käigus, aga seda ei täheldatud kontrolliga kliinilistes uuringutes. Esinemissageduse kategooria hinnati 95% usaldusvahemiku ülempiirina, mis arvutati kõigi kliinilistes uuringutes totsilizumabiga kokku puutunud patsientide koguarvu põhjal. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus (subkutaanne manustamine)

RA patsiendid Totsilizumabi subkutaanse manustamise ohutust RA korral hinnati topeltpimedas kontrolliga mitmekeskuselises uuringus SC-I. SC-I oli samaväärsuse uuring, mis võrdles üks kord nädalas manustatud 162 mg ja intravenoosselt manustatud 8 mg/kg totsilizumabi efektiivsust ja ohutust 1262-l RA patsiendil. Kõik patsiendid said foonravi mittebioloogilis(t)e HMRi(de)ga. Subkutaanselt manustatud totsilizumabi ohutus ja immunogeensus olid kooskõlas intravenoosse totsilizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga ning uusi ja ettenägematuid kõrvaltoimeid ei täheldatud (vt tabel 1). Subkutaanse ravi rühmas täheldati süstekoha reaktsioonide suuremat esinemissagedust kui platseebo subkutaansel manustamisel intravenoosse ravi rühmades. Süstekoha reaktsioonid Uuringu SC-I 6-kuulise kontrolliga perioodi jooksul oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus 10,1% (64/631) ja 2,4% (15/631) vastavalt totsilizumabi ja platseebo (intravenoosse ravi rühmas) subkutaansel manustamisel üks kord nädalas. Süstekoha reaktsioonid (sh punetus, sügelus, valu ja verevalum) olid kerged kuni keskmise raskusega. Enamik taandus ilma igasuguse ravita ja ühegi reaktsiooni tõttu ei olnud vaja ravi lõpetada.

Neutrofiilid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi 6-kuulises kontrolliga kliinilises uuringus SC-I avastati neutrofiilide arvu langus alla 1 × 109/l 2,9%-l patsientidest, kes said üks kord nädalas manustatavat subkutaanset ravi.

Puudus selge seos neutrofiilide arvu allapoole taset 1 × 109/l langemise ja tõsiste infektsioonide esinemise vahel.

Trombotsüüdid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi 6-kuulises kliinilises uuringus SC-I ei avastatud ühelgi üks kord nädalas subkutaanset annust saanud patsiendil trombotsüütide arvu langust ≤ 50 × 103/µl.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi 6-kuulises kontrolliga kliinilises uuringus SC-I avastati ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × ULN vastavalt 6,5%-l ja 1,4%-l patsientidest, kes said üks kord nädalas manustatavat subkutaanset ravi.

Lipiidiväärtused Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi 6-kuulises kontrolliga kliinilises uuringus SC-I avastati 19%-l patsientidest püsiv üldkolesterooli tõus > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) ja 9%-l püsiv LDL-kolesterooli tõus ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) totsilizumabi subkutaansel manustamisel üks kord nädalas. sJIA patsiendid Subkutaanse totsilizumabi ohutusprofiili hinnati 51-l sJIAga lapsel (vanuses 1...17 aastat). Üldiselt olid sJIA patsientidel esinenud kõrvaltoimed tüübilt sarnased RA patsientidel täheldatutele (vt lõik 4.8).

Infektsioonid Subkutaanse totsilizumabiga ravitud sJIA patsientidel oli infektsioonide esinemissagedus võrreldav intravenoosse totsilizumabiga ravitud sJIA patsientidel täheldatuga.

Süstekoha reaktsioonid Totsilizumabi subkutaanse manustamise uuringus (WA28118) tekkisid süstekoha reaktsioonid kokku 41,2%-l (21/51) sJIA patsientidest. Kõige sagedasemad süstekoha reaktsioonid olid süstekoha punetus, sügelus, valu ja turse. Enamik kirjeldatud süstekoha reaktsioone olid 1. raskusastme juhud, kõik kirjeldatud süstekoha reaktsioonid olid mittetõsised ning ühegi süstekoha reaktsiooni tõttu ei olnud vaja ravi lõpetada ega katkestada.

Laboratoorsed kõrvalekalded 52-nädalases avatud subkutaanse manustamise uuringus (WA28118) tekkis 23,5%-l subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsientidest neutrofiilide arvu vähenemine alla 1 × 109/l. Trombotsüütide arvu vähenemine alla 100 × 103/μl tekkis 2%-l subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsientidest. ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × ULN tekkis vastavalt 9,8%-l ja 4,0%-l subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsientidest. Lipiidiväärtused 52-nädalases avatud subkutaanse manustamise uuringus (WA28118) tekkis vastavalt 23,4%-l ja 35,4%-l patsientidest uuringu alustamise järgselt LDL-kolesterooli väärtuse suurenemine ≥ 130 mg/dl ja üldkolesterooli väärtuse tõus ≥ 200 mg/dl mis tahes ajal uuringuravi jooksul.

pJIA patsiendid Subkutaanse totsilizumabi ohutusprofiili hinnati ka 52-l pJIAga lapsel. Totsilizumabi kasutamise kogukestus pJIA kogu ekspositsiooni populatsioonis oli 184,4 patsiendiaastat intravenoosse ja 50,4 patsiendiaastat subkutaanse totsilizumabi puhul. Üldiselt oli pJIA patsientidel täheldatud ohutusprofiil kooskõlas totsilizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga, välja arvatud süstekoha reaktsioonide osas (vt tabel 1). pJIA patsientidel oli subkutaansete süstide järgselt süstekoha reaktsioonide esinemissagedus suurem kui täiskasvanud RA patsientidel.

Infektsioonid Subkutaanse totsilizumabi uuringus oli subkutaanset totsilizumabi saanud pJIA patsientidel infektsioonide esinemissagedus võrreldav intravenoosset totsilizumabi saanud pJIA patsientidel täheldatuga.

Laboratoorsed kõrvalekalded Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi kogu ekspositsiooni populatsioonis tekkis 15,4%-l subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsientidest neutrofiilide arvu vähenemine alla 1 × 109/l. ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × ULN tekkis vastavalt 9,6%-l ja 3,8%-l subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsientidest. Ühelgi subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsiendil ei tekkinud trombotsüütide arvu vähenemist ≤ 50 × 103/μl. Lipiidiväärtused Subkutaanse manustamise uuringus tekkis vastavalt 14,3%-l ja 12,8%-l patsientidest uuringu alustamise järgselt LDL-kolesterooli väärtuse suurenemine ≥ 130 mg/dl ja üldkolesterooli väärtuse tõus ≥ 200 mg/dl mis tahes ajal uuringuravi jooksul.

GCA patsiendid Subkutaanse totsilizumabi ohutust on hinnatud ühes III faasi uuringus (WA28119), kus osales 251 GCA patsienti. Uuringu 12-kuulise topeltpimeda platseebokontrolliga perioodi jooksul oli totsilizumabi kasutamise kestus kokku 138,5 patsiendiaastat. Ravirühmades täheldatud üldine ohutusprofiil oli kooskõlas totsilizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga (vt tabel 1).

Süstekoha reaktsioonid Totsilizumabi subkutaanse üks kord nädalas manustamise rühmas tekkis subkutaanse süstimise kohas kõrvaltoime kokku 6%-l (6/100) patsientidest. Ühestki süstekoha reaktsioonist ei teatatud kui tõsisest kõrvaltoimest ning ühegi süstekoha reaktsiooni tõttu ei olnud vaja ravi katkestada.

Neutrofiilid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi 12-kuulises kontrolliga kliinilises uuringus tekkis neutrofiilide arvu langus alla 1 × 109/l 4%-l patsientidest totsilizumabi subkutaanse üks kord nädalas manustamise rühmas. Seda ei täheldatud kummaski platseebo pluss prednisooni vähenevate annuste rühmas. Trombotsüüdid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi 12-kuulises kontrolliga kliinilises uuringus tekkis ühel patsiendil (1%; 1/100) totsilizumabi subkutaanse üks kord nädalas manustamise rühmas ühekordne mööduv trombotsüütide arvu langus < 100 × 103/µl ilma sellega seotud verejooksu tekketa. Trombotsüütide arvu langust alla 100 × 103/µl ei täheldatud kummaski platseebo pluss prednisooni vähenevate annuste rühmas.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi 12-kuulises kontrolliga kliinilises uuringus tekkis ALAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × ULN 3%-l patsientidest totsilizumabi subkutaanse üks kord nädalas manustamise rühmas võrreldes 2%-ga platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas ja mitte ühegi juhuga platseebo pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas. ASAT aktiivsuse tõus > 3 × ULN tekkis 1%-l patsientidest totsilizumabi subkutaanse üks kord nädalas manustamise rühmas võrreldes mitte ühegi juhuga kummaski platseebo pluss prednisooni annuse vähendamise rühmas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus (intravenoosne manustamine) RA patsiendid Totsilizumabi ohutust on uuritud viies III faasi topeltpimedas kontrolliga uuringus ja nende jätkufaasides (vt lõik 5.1).

Kontrollpopulatsioonide hulka kuuluvad kõik patsiendid iga põhiuuringu topeltpimedast faasist alates randomiseerimisest kuni esimese raviskeemi muutuse või kahe aasta täitumiseni. Kontrollperiood 4 uuringus oli 6 kuud ja 1 uuringus oli kuni 2 aastat. Topeltpimedas kontrolliga uuringutes said 774 patsienti totsilizumabi 4 mg/kg kombinatsioonis MTXiga. 1870 patsiendile manustati toksilisumabi 8 mg/kg kombinatsioonis MTX/teiste HMRidega ja 288 patsienti said totsilizumabi 8 mg/kg monoteraapiana. Kogu ekspositsiooni populatsiooni hulka kuuluvad kõik patsiendid, kes said uuringutes vähemalt ühe totsilizumabi annuse kas topeltpimedas kontrollperioodis või avatud jätkufaasis. 4009 patsiendist said 3577 ravi vähemalt 6 kuu jooksul, 3296 vähemalt ühe aasta jooksul; 2806 sai ravi vähemalt 2 aastat ja 1222 3 aastat.

Infektsioonid 6-kuulistes kontrolliga uuringutes oli kõikide infektsioonide esinemissagedus, mida kirjeldati 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMR-ravi kasutamisel, 127 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 112 juhuga 100 patsiendiaasta kohta platseebo pluss HMR-ravi rühmas. Pikaajalise ekspositsiooni populatsioonis oli infektsioonide üldine esinemissagedus totsilizumabi kasutamisel 108 juhtu 100 ravimiga kokkupuute patsiendiaasta kohta.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Kopsufunktsiooni häirete korral võib suureneda risk infektsioonide tekkeks. Turuletuleku järgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sealhulgas pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga.

Seedetrakti perforatsioon 6-kuulistes kontrolliga kliinilistes uuringutes oli ravimisel totsilizumabiga kirjeldatud seedetrakti perforatsiooni üldine esinemissagedus 0,26 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Pikaajalise ekspositsiooni populatsioonis oli seedetrakti perforatsiooni üldine esinemissagedus 0,28 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Seedetrakti perforatsiooni juhtudest teatati ravi ajal peamiselt divertikuliidi komplikatsioonidena, sh generaliseerunud mädane peritoniit, seedetrakti alumise osa perforatsioon, fistul ja abstsess.

Anafülaktiliste reaktsioonide esinemissagedus (kokku 8 patsiendil 4009-st, 0,2%) oli mitmeid kordi suurem 4 mg/kg kui 8 mg/kg annuse puhul. Kliiniliselt olulisi ülitundlikkusreaktsioone, mis olid seotud totsilizumabi kasutamisega ja vajasid ravi katkestamist, kirjeldati kokku 56 patsiendil 4009-st (1,4%), kes said ravi kontrolliga ja avatud kliinilistes uuringutes. Neid reaktsioone täheldati üldjuhul totsilizumabi teise kuni viienda infusiooni puhul (vt lõik 4.4). Müügiloa saamise järgselt on kirjeldatud surmaga lõppenud anafülaksiat ravi ajal intravenoosse totsilizumabiga (vt lõik 4.4). Neutrofiilid 6-kuulistes kontrolliga uuringutes tekkis neutrofiilide arvu langus alla 1 × 109/l 3,4%-l patsientidest, kes said totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss HMRe, ning < 0,1%-l patsientidest, kes said platseebot ja HMRe. Ligikaudu pooltel patsientidest, kellel tekkis ANC langus < 1 × 109/l, ilmnes see 8 nädala jooksul pärast ravi alustamist. ANC langust alla 0,5 × 109/l kirjeldati 0,3%-l patsientidest, kes said totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss HMRe. Kirjeldatud on koos neutropeeniaga kulgevaid infektsioone.

Trombotsüüdid 6-kuulistes kontrolliga uuringutes tekkis trombotsüütide arvu vähenemine alla 100 × 103/µl 1,7%-l patsientidest, keda raviti totsilizumabiga annuses 8 mg/kg pluss HMRidega, ning < 1%-l patsientidest, kes said platseebot pluss HMRe. Trombotsüütide arvu vähenemisega ei kaasnenud veritsusi.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine 6-kuulistes kontrolliga uuringutes täheldati ALAT/ASAT aktiivsuse mööduvat suurenemist > 3 × ULN 2,1%-l totsilizumabi annuses 8 mg/kg, 4,9%-l MTXi, 6,5%-l 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMRe ja 1,5%-l platseebot pluss HMRe saanud patsientidest.

Potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimpreparaatide (nt MTX) lisamine totsilizumabi monoteraapiale põhjustas maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemise esinemissageduse tõusu. ALAT/ASAT aktiivsuse suurenemist > 5 × ULN täheldati 0,7%-l totsilizumabi monoteraapiat ja 1,4%-l totsilizumabi pluss HMRe saanud patsientidest, kellest enamik katkestas püsivalt ravi totsilizumabiga. Topeltpimeda kontrolliga perioodi jooksul oli 8 mg/kg totsilizumabi + HMRiga ravitud patsientidel rutiinse laboratoorse analüüsi käigus saadud indirektse bilirubiini sisalduse üle normivahemiku ülempiiri tõusu esinemissagedus 6,2%. Kokku 5,8%-l patsientidest tekkis indirektse bilirubiini sisalduse suurenemine > 1...2 × ULN ja 0,4%-l patsientidest > 2 × ULN.

Lipiidiväärtused 6-kuulistes kontrolliga uuringutes on sageli kirjeldatud lipiidide, nt üldkolesterooli, triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja/või HDL-kolesterooli sisalduse suurenemist. Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus leiti, et ligikaudu 24%-l patsientidest, kes said totsilizumabi kliinilistes uuringutes, tekkis üldkolesterooli sisalduse püsiv suurenemine ≥ 6,2 mmol/l, kellest 15%-l tekkis LDL-kolesterooli püsiv tõus ≥ 4,1 mmol/l. Lipiidiväärtuste suurenemine allus ravile lipiidide sisaldust langetavate ravimitega.

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on harva teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi tekkest.

Immunogeensus Ravi ajal totsilizumabiga võivad tekkida totsilizumabi vastased antikehad. Täheldada võib korrelatsiooni antikehade tekke ning kliinilise ravivastuse või kõrvaltoimete vahel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ühekordse annusena kuni 28 mg/kg, kuigi tekkis annust limiteeriv neutropeenia.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC07.

Tuyory on biosarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism Totsilizumab seondub spetsiifiliselt nii lahustuvate kui membraaniga seondunud IL-6 retseptoritega (sIL-6R ja mIL-6R). Totsilizumab inhibeerib sIL-6R ja mIL-6R poolt vahendatud signaale. IL-6 on pleiotroopne proinflammatoorne tsütokiin, mida toodavad mitmesugust tüüpi rakud, sh T- ja B-rakud, monotsüüdid ja fibroblastid. IL-6 osaleb erinevates füsioloogilistes protsessides, nagu T-rakkude aktivatsioon, immunoglobuliini sekretsiooni indutseerimine, akuutse faasi valgusünteesi indutseerimine maksas ja vereloome stimuleerimine. IL-6 osaleb haiguste (sh põletikuliste haiguste, osteoporoosi ja kasvajate) patogeneesis.

Farmakodünaamilised toimed Totsilizumabi RA kliinilistes uuringutes on täheldatud CRV, erütrotsüütide settereaktsiooni (ESR), seerumi amüloid A (SAA) ja fibrinogeeni kiiret vähenemist. Kooskõlas toimega akuutse faasi reaktantidele oli ravi totsilizumabiga seotud trombotsüütide arvu vähenemisega normivahemiku piirides. Täheldati hemoglobiinisisalduse suurenemist läbi totsilizumabi poolt põhjustatud IL-6 toime vähenemise heptsidiini produktsioonile, et suurendada raua saadavust. Ravitud patsientidel täheldati CRV sisalduse vähenemist normivahemiku piiridesse juba teisel nädalal ning see jäi püsima kogu ravi jooksul.

GCA kliinilises uuringus WA28119 täheldati CRV ja ESR-i sarnast kiiret vähenemist koos erütrotsüütide keskmise hemoglobiinisisalduse vähese suurenemisega. Tervetel isikutel, kellele manustati totsilizumabi intravenoosselt annustes 2...28 mg/kg või subkutaanselt annustes 81...162 mg, oli neutrofiilide absoluutarvu langus suurim 2...5 päeva pärast manustamist. Seejärel taastus neutrofiilide algtase annusest sõltuval viisil.

RAga ja GCAga patsientidel ilmneb totsilizumabi manustamise järgselt (tervete isikutega) võrreldav neutrofiilide absoluutarvu langus (vt lõik 4.8).

Subkutaanne manustamine

RA patsiendid Kliiniline efektiivsus Subkutaanselt manustatud totsilizumabi efektiivsust RA nähtude ja sümptomite leevendamisel ning radioloogilise ravivastuse põhjal on hinnatud kahes randomiseeritud, topeltpimedas, kontrolliga, mitmekeskuselises uuringus. Uuringus I (SC-I) pidid patsiendid olema üle 18-aastased ja neil pidi olema ACR kriteeriumide alusel diagnoositud keskmise raskusega kuni raske aktiivne RA ning ravieelselt vähemalt 4 valulikku ja 4 turses liigest. Kõik patsiendid said foonravi mittebioloogilis(t)e HMRi(de)ga. Uuringus II (SC-II) pidi üle 18-aastastel patsientidel olema ACR kriteeriumide alusel diagnoositud keskmise raskusega kuni raske aktiivne RA ning ravieelselt vähemalt 8 valulikku ja 6 turses liigest.

Kliiniline ravivastus Uuringus SC-I hinnati keskmise raskusega kuni raske aktiivse RAga patsiente, kes ei olnud saavutanud piisavat kliinilist ravivastust kasutatava reumatoloogilise ravi toimel, sh ühe või enama HMRi kasutamisel ning kus ligikaudu 20%-l oli anamneesis ebapiisav ravivastus vähemalt ühe TNF inhibiitori kasutamisel. Uuringus SC-I randomiseeriti 1262 patsienti vahekorras 1 : 1 saama totsilizumabi subkutaanset annust 162 mg nädalas või intravenoosset annust 8 mg/kg iga nelja nädala järel kombinatsioonis mittebioloogilis(t)e HMRi(de)ga. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli ACR 20 ravivastuse saavutanud patsientide protsendi erinevus 24. nädalal. Uuringu SC-I tulemused on toodud tabelis 2. Tabel 2. ACR ravivastused uuringus SC-I (patsientide %) 24. nädalal

ACR 20 24. nädalal 69,4% 73,4% Kaalutud erinevus (95% CI) -4,0 (-9,2; 1,2)

ACR 50 24. nädalal 47,0% 48,6% Kaalutud erinevus (95% CI) -1,8 (-7,5; 4,0) ACR 70 24. nädalal 24,0% 27,9% Kaalutud erinevus (95% CI) -3,8 (-9,0; 1,3)

DMARD = haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim TCZ = totsilizumab i.v. = intravenoosne s.c. = subkutaanne a = protokollijärgne populatsioon Uuringus SC-I osalenud patsientidel oli ravieelne keskmine haiguse aktiivsuse skoor (DAS28) 6,6 ja 6,7 vastavalt subkutaanse ja intravenoosse ravi rühmas. 24. nädalal täheldati mõlemas ravirühmas DAS28 olulist vähenemist ravieelsest väärtusest (keskmist paranemist) 3,5 võrra ning DAS28 kliinilise remissiooni (DAS28 < 2,6) saavutas võrreldav protsent patsiente subkutaanse (38,4%) ja intravenoosse (36,9%) ravi rühmades.

Radioloogiline ravivastus Subkutaanselt manustatud totsilizumabi kasutamisel saavutatud radioloogilist ravivastust hinnati topeltpimedas kontrolliga mitmekeskuselises uuringus, kus osalesid aktiivse RAga patsiendid (SC-II). Uuringus SC-II hinnati keskmise raskusega kuni raske aktiivse RAga patsiente, kes ei olnud saavutanud piisavat kliinilist ravivastust kasutatava reumatoloogilise ravi toimel, sh ühe või enama HMRi kasutamisel ning kus ligikaudu 20%-l oli anamneesis ebapiisav ravivastus vähemalt ühe TNF inhibiitori kasutamisel. Patsiendid pidid olema üle 18-aastased ja neil pidi olema ACR kriteeriumide alusel diagnoositud aktiivne RA ning ravieelselt vähemalt 8 valulikku ja 6 turses liigest. Uuringus SC-II randomiseeriti 656 patsienti vahekorras 2 : 1 saama totsilizumabi subkutaanset annust 162 mg üle nädala või platseebot kombinatsioonis mittebioloogilis(t)e HMRi(de)ga.

Uuringus SC-II hinnati radioloogiliselt strukturaalse liigesekahjustuse pidurdumist, mida väljendati van der Heijde modifitseeritud keskmise Sharpi koguskoori (mTSS) muutusena ravieelsest. 24. nädalal demonstreeriti liigesekahjustuse pidurdumist, kusjuures radioloogilist progressiooni esines oluliselt vähem totsilizumabi subkutaansel manustamisel platseeboga võrreldes (keskmine mTSS 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149 (van Elteren)). Need tulemused on kooskõlas intravenoosse totsilizumabiga ravitud patsientidel täheldatuga.

5,0% patsientidest. Subkutaanse ravi rühmas oli keskmine ravieelne DAS28 väärtus 6,7 ja platseeborühmas 6,6. 24. nädalal täheldati subkutaanse ravi rühmas DAS28 olulist langust 3,1 võrra ravieelsest; platseeborühmas oli vastav väärtus 1,7. DAS28 < 2,6 saavutas 32,0% subkutaanse ravi rühma ja 4,0% platseeborühma patsientidest. Tervisega seotud ja elukvaliteedi näitajad Uuringus SC-I oli HAQ-DI keskmine langus ravieelsest kuni 24. nädalani 0,6 nii subkutaanse kui intravenoosse ravi rühmas. 24. nädalaks HAQ-DI kliiniliselt olulise paranemise (muutus ravieelsega võrreldes ≥ 0,3 ühikut) saavutanud patsientide protsent oli samuti võrreldav subkutaanse (65,2%) ja intravenoosse (67,4%) ravi rühmas; kaalutud erinevus oli -2,3% (95% CI -8,1; 3,4). 24. nädalal täheldatud SF-36 psüühilise komponendi skoori keskmine muutus ravieelsest oli 6,22 subkutaanse ravi ja 6,54 intravenoosse ravi rühmas; füüsilise komponendi skoori keskmine muutus ravieelsest oli samuti sarnane – 9,49 subkutaanse ravi ja 9,65 intravenoosse ravi puhul.

Uuringus SC-II oli HAQ-DI keskmine langus ravieelsest kuni 24. nädalani oluliselt suurem patsientidel, kes said üle nädala subkutaanset ravi totsilizumabiga (0,4), kui platseebot saanud patsientidel (0,3). 24. nädalaks HAQ-DI kliiniliselt olulise paranemise (muutus ravieelsega võrreldes ≥ 0,3 ühikut) saavutanud patsientide protsent oli suurem üle nädala manustatava subkutaanse ravi (58%) kui platseebo kasutamisel (46,8%). SF-36 (psüühilise ja füüsilise komponendi skooride keskmine muutus) oli oluliselt suurem totsilizumabi subkutaanse ravi rühmas (6,5 ja 5,3) kui platseeborühmas (3,8 ja 2,9).

Subkutaanne manustamine

sJIAga patsiendid

Kliiniline efektiivsus 52-nädalane avatud mitmekeskuseline farmakokineetika/farmakodünaamika (FK/FD) ja ohutuse uuring (WA28118) viidi läbi sJIAga lastel vanuses 1...17 aastat, et kindlaks teha totsilizumabi sobiv subkutaanne annus, millega saavutada intravenoosse raviga võrreldavad FK/FD ja ohutusnäitajad.

Sobilikele patsientidele annustati totsilizumabi vastavalt kehakaalule: patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg (n = 26) said 162 mg totsilizumabi üks kord nädalas ja patsiendid kehakaaluga alla 30 kg (n = 25) said 162 mg totsilizumabi iga 10 päeva (n = 8) või iga 2 nädala järel (n = 17) 52 nädala jooksul. Nendest 51 patsiendist 26 (51%) ei olnud varem ravi saanud ning 25 (49%) olid saanud intravenoosset totsilizumabi ja läksid uuringu alguses üle totsilizumabi subkutaansele manustamisele.

pJIAga patsiendid

Kliiniline efektiivsus 52-nädalane avatud mitmekeskuseline FK/FD ja ohutuse uuring viidi läbi pJIAga lastel vanuses 1...17 aastat, et kindlaks teha totsilizumabi sobiv subkutaanne annus, millega saavutada intravenoosse raviga võrreldavad FK/FD ja ohutusnäitajad.

Sobilikele patsientidele annustati totsilizumabi vastavalt kehakaalule: patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg (n = 25) said 162 mg totsilizumabi iga 2 nädala järel ja patsiendid kehakaaluga alla 30 kg (n = 27) said 162 mg totsilizumabi iga 3 nädala järel 52 nädala jooksul. Nendest 52 patsiendist 37 (71%) ei olnud varem ravi saanud ning 15 (29%) olid saanud intravenoosset ravija läksid uuringu alguses üle subkutaansele ravile.

Totsilizumabi subkutaanse raviskeemiga 162 mg iga 3 nädala järel alla 30 kg kaaluvatel patsientidel ja 162 mg iga 2 nädala järel ≥ 30 kg kaaluvatel patsientidel saavutatakse FK ekspositsioon ja FD vastused, mille puhul on efektiivsus- ja ohutustulemused sarnased pJIA korral heaks kiidetud totsilizumabi intravenoossete raviskeemide kasutamisel saavutatutega. Eksperimentaalsed efektiivsustulemused mõlema kehakaalu rühma (alla 30 kg ja ≥ 30 kg) patsientidel näitasid, et subkutaanne totsilizumab viis kogu uuringu jooksul juveniilse artriidi haiguse aktiivsuse skoori (JADAS)-71 mediaani paranemiseni varem ravi mittesaanud patsientidel ja (JADAS)-71 mediaani püsimiseni patsientidel, kes läksid intravenoosselt ravilt üle subkutaansele.

Subkutaanne manustamine

GCAga patsiendid

Kliiniline efektiivsus Uuring WA28119 oli randomiseeritud mitmekeskuseline topeltpime platseebokontrolliga III faasi paremusuuring, mille eesmärk oli hinnata totsilizumabi efektiivsust ja ohutust GCA patsientidel.

Kakssada viiskümmend üks (251) esmakordselt avaldunud või ägenemistega kulgeva GCA-ga patsienti kaasati uuringusse ja määrati ühte neljast ravirühmast. Uuring koosnes 52-nädalasest pimendatud perioodist (esimene osa), millele järgnes 104-nädalane avatud jätkuperiood (teine osa). Teise osa eesmärk oli kirjeldada pikaajalist ohutust ja efektiivsuse püsimist pärast 52 nädalat kestnud totsilizumabi ravi, uurida ägenemiste määra ja ravi vajadust peale 52 nädalat ning heita pilk ravimpreparaadi võimalikule pikaajalisele steroide säästvale toimele.

Totsilizumabi kahte subkutaanset annust (162 mg üks kord nädalas ja 162 mg igal teisel nädalal) võrreldi kahe erineva platseebo kontrollrühmaga; randomiseerimine toimus vahekorras 2 : 1 : 1 : 1.

Kõik patsiendid said baasravi glükokortikoidiga (prednisooniga). Mõlemas totsilizumabiga ravitud rühmas ja ühes platseeborühmas järgiti eelnevalt kindlaksmääratud prednisooni annuse vähendamise skeemi 26 nädala jooksul, samal ajal kui teises platseeborühmas järgiti eelnevalt kindlaksmääratud prednisooni annuse vähendamise skeemi 52 nädala jooksul, mis vastab rohkem tavapraktikas kasutatule.

Glükokortikoidravi kestus skriiningu ajal ja enne totsilizumabi (või platseebo) manustamise algust oli sarnane kõigis 4 ravirühmas (vt tabel 3).

Tabel 3. Kortikosteroidravi kestus skriiningu ajal uuringus WA28119 Kestus (päevades) Keskmine (SD) 35,7 (11,5) 36,3 (12,5) 35,6 (13,2) 37,4 (14,4) Mediaan 42,0 41,0 41,0 42,0 Min – max 6 – 63 12 – 82 1 – 87 9 – 87 s.c. = subkutaanne Saavutati esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, mida hinnati patsientide protsendi järgi, kes saavutasid 52. nädalaks steroidivaba püsiva remissiooni totsilizumabi pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise skeemi kasutamisel võrreldes platseebo pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise skeemi kasutamisega (tabel 4).

Saavutati ka põhiline teisene efektiivsuse tulemusnäitaja, mis põhines samuti patsientide protsendil, kes saavutasid 52. nädalaks püsiva remissiooni, võrreldes totsilizumabi pluss 26-nädalast prednisooni annuse vähendamise skeemi platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise skeemiga (tabel 4). Statistiliselt oluliselt paremat ravitoimet täheldati totsilizumabi puhul võrreldes platseeboga steroidivaba püsiva remissiooni saavutamisel 52. nädalaks totsilizumabi pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise skeemi kasutamisel võrreldes platseebo pluss 26-nädalase ja platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise skeemi kasutamisega.

Tabelis 4 on toodud 52. nädalaks püsiva remissiooni saavutanud patsientide protsent.

Teisesed tulemusnäitajad Esimese GCA ägenemiseni kulunud aja hindamisel ilmnes oluliselt väiksem ägenemise risk totsilizumabi subkutaanse üks kord nädalas manustamise rühmas võrreldes platseebo pluss 26-nädalase ja platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmaga ning totsilizumabi subkutaanse igal teisel nädalal manustamise rühmas võrreldes platseebo pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmaga (võrrelduna 0,01 olulisuse nivool). Totsilizumabi subkutaanne üks kord nädalas manustatav annus viis ka ägenemise riski kliiniliselt olulise vähenemiseni võrreldes platseebo pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamisega patsientidel, kellel esines uuringuga liitumise ajal ägenemistega kulgev GCA või esmakordselt avaldunud haigus (tabel 4).

Glükokortikoidi kumulatiivne annus Prednisooni kumulatiivne annus 52. nädalal oli oluliselt väiksem totsilizumabi kahes annuserühmas kui kahes platseeborühmas (tabel 4). Eraldi analüüsis, mis hõlmas esimese 52 nädala jooksul GCA ägenemise korral päästeravina prednisooni saanud patsiente, varieerus prednisooni kumulatiivne annus suurel määral. Päästeravi mediaanannused totsilizumabi üks kord nädalas ja igal teisel nädalal manustamise rühmas olid vastavalt 3129,75 mg ja 3847 mg. Mõlemad annused on märkimisväärselt väiksemad kui platseebo pluss 26-nädalase ja platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas (vastavalt 4023,5 mg ja 5389,5 mg).

Tabel 4. Uuringu WA28119 efektiivsuse tulemused Esmane tulemusnäitaja ****Püsiv remissioon (totsilizumabi rühmad vs. platseebo + 26) Ravile reageerinuid 52. nädalal, n 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%) (%) Osakaalude kohandamata erinevus N/A N/A 42%* 39,06%* (99,5% CI) (18,00; 66,00) (12,46; 65,66) Põhiline teisene tulemusnäitaja Püsiv remissioon (totsilizumabi rühmad vs. platseebo + 52) Ravile reageerinuid 52. nädalal, 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%) n (%) Osakaalude kohandamata N/A N/A 38,35%* 35,41%** erinevus (99,5% CI) (17,89; 58,81) (10,41; 60,41) Muud teisesed tulemusnäitajad

Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,23* 0,28** (totsilizumabi rühmad vs. platseebo + (0,11; 0,46) (0,12; 0,66) 26) HR (99% CI) Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,39** 0,48 (totsilizumabi rühmad vs. platseebo + (0,18; 0,82) (0,20; 1,16)

52) HR (99% CI)

Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,23*** 0,42 (ägenemistega patsiendid; (0,09; 0,61) (0,14; 1,28) totsilizumabi rühmad vs. platseebo +

26) HR (99% CI)

Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,36 0,67 (ägenemistega patsiendid; (0,13; 1,00) (0,21; 2,10) totsilizumabi rühmad vs. platseebo +

52) HR (99% CI)

Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,25*** 0,20*** (esmakordselt avaldunud haigusega (0,09; 0,70) (0,05; 0,76) patsiendid; totsilizumabi rühmad vs. platseebo +26) HR (99% CI) Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,44 0,35 (esmakordselt avaldunud haigusega (0,14; 1,32) (0,09; 1,42) patsiendid; totsilizumabi rühmad vs. platseebo + 52) HR (99% CI) Glükokortikoidi kumulatiivne annus (mg) mediaan 52. nädalal (totsilizumabi rühmad vs. 3296,00 N/A 1862,00* 1862,00* platseebo +262) mediaan 52. nädalal N/A 3817,50 1862,00* 1862,00* (totsilizumabi rühmad vs. platseebo +522) Uurivad tulemusnäitajad Aastane ägenemiste määr, 52. nädal§ Keskmine (SD) 1,74 1,30 0,41 0,67 * p < 0,0001 ** p < 0,005 (paremuse esmaste ja põhiliste teiseste testide olulisuse läviväärtus) ***Kirjeldav p-väärtus < 0,005 ****Ägenemine: GCA nähtude või sümptomite taasteke ja/või ESR ≥ 30 mm/h – vajalik on prednisooni annuse suurendamine Remissioon: ägenemise puudumine ja CRV normaliseerumine Püsiv remissioon: remissioon 12. nädalast kuni 52. nädalani – patsiendid peavad järgima uuringuplaanis määratletud prednisooni annuse vähendamise skeemi ¹ kliinilise remissiooni ja haiguse esimese ägenemise vahelise ajaperioodi (päevades) analüüs 2 p-väärtuste määramisel kasutatakse Van Eltereni mitteparameetriliste andmete analüüsi § statistilisi analüüse ei ole tehtud N/A = ei kohaldata HR = riskitiheduste suhe CI = usaldusvahemik s.c. = subkutaanne Elukvaliteedi tulemused

Uuringus WA28119 eraldati SF-36 tulemused füüsilise ja psüühilise komponendi koondskoorideks (vastavalt PCS ja MCS). PCS keskmine muutus uuringu algusest 52. nädalani oli suurem (näidates suuremat paranemist) totsilizumabi üks kord nädalas ja igal teisel nädalal manustamise rühmades [vastavalt 4,10; 2,76] kui kahes platseeborühmas [platseebo pluss 26 nädalat; -0,28, platseebo pluss 52 nädalat; -1,49], kuigi statistiliselt oluline erinevus (p = 0,0024) ilmnes ainult totsilizumabi üks kord nädalas pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühma ja platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühma võrdlemisel (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32). MCS keskmine muutus uuringu algusest 52. nädalani oli nii totsilizumabi üks kord nädalas kui igal teisel nädalal manustamise rühmas [vastavalt 7,28; 6,12] suurem kui platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas [2,84] (kuigi erinevused ei olnud statistiliselt olulised [p = 0,0252 üks kord nädalas, p = 0,1468 igal teisel nädalal manustamise puhul]) ja sarnane platseebo pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas täheldatuga [6,67]. Patsiendi üldhinnangut haiguse aktiivsusele hinnati 0...100 mm visuaalsel analoogskaalal (VAS). Patsiendi üldhinnangu VAS-i keskmine muutus uuringu algusest 52. nädalani oli väiksem (näidates suuremat paranemist) totsilizumabi üks kord nädalas ja igal teisel nädalal manustamise rühmades [vastavalt -19,0; -25,3] kui kummaski platseeborühmas [platseebo pluss 26 nädalat; -3,4, platseebo pluss 52 nädalat; -7,2], kuigi statistiliselt oluline erinevus võrreldes platseeboga [platseebo pluss 26-nädalane annuse vähendamine p = 0,0059 ja platseebo pluss 52-nädalane vähendamine p = 0,0081] ilmnes ainult totsilizumabi igal teisel nädalal manustamise pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas.

FACIT-väsimuse skoori muutus uuringu algusest 52. nädalani arvutati kõigi rühmade kohta. Skooride keskmine [SD] muutus oli järgmine: totsilizumab üks kord nädalas pluss 26 nädalat 5,61 [10,115], totsilizumab igal teisel nädalal pluss 26 nädalat 1,81 [8,836], platseebo pluss 26 nädalat 0,26 [10,702] ning platseebo pluss 52 nädalat -1,63 [6,753].

EQ5D skooride muutus uuringu algusest 52. nädalani oli totsilizumab üks kord nädalas pluss 26 nädalat puhul 0,10 [0,198], totsilizumab igal teisel nädalal pluss 26 nädalat puhul 0,05 [0,215], platseebo pluss 26 nädalat puhul 0,07 [0,293] ja platseebo pluss 52 nädalat puhul -0,02 [0,159]. Nii FACIT-väsimuse kui EQ5D suuremad skoorid näitavad paranemist.

Intravenoosne manustamine RAga patsiendid

Kliiniline efektiivsus Totsilizumabi efektiivsust RA nähtude ja sümptomite leevendamisel on hinnatud viies randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus. Uuringutes I-V osalesid patsiendid vanuses ≥ 18 aastat, kellel oli aktiivset reumatoidartriiti diagnoositud ACR (American College of Rheumatology) kriteeriumide järgi ning kellel esines uuringueelselt vähemalt kaheksa valulikku ja kuus turses liigest. Uuringus I manustati totsilizumabi intravenoosselt iga nelja nädala järel monoteraapiana. Uuringutes II, III ja V manustati totsilizumabi intravenoosselt iga nelja nädala järel koos MTXiga ning seda võrreldi platseebo ja MTXi manustamisega. Uuringus IV manustati totsilizumabi intravenoosselt iga nelja nädala järel kombinatsioonis teiste HMRidega ning seda võrreldi platseebo ja teiste HMRide manustamisega. Kõigis viies uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide protsent, kes saavutasid 24. nädalaks ACR 20 ravivastuse.

Kliiniline ravivastus Kõikides uuringutes olid 8 mg/kg totsilizumabiga ravitud patsientidel 6. kuul statistiliselt oluliselt kõrgemad ACR 20, 50, 70 ravivastuse määrad kui kontrollrühmas (tabel 5). Uuringus I demonstreeriti 8 mg/kg totsilizumabi paremust võrreldes aktiivse võrdlusravimi MTXiga. Ravitoime oli sarnane sõltumata reumatoidfaktori leiust, vanusest, soost, rassist, eelnevate ravikordade arvust või haiguse staatusest. Aeg toime saabumiseni oli lühike (juba teisel nädalal) ning ravivastuse ulatus paranes jätkuvalt ravi kestuse pikenedes. Avatud jätku-uuringutes I...V on täheldatud ravivastuse püsimist 3 aasta jooksul.

Uuringutes I...V osalenud patsientidel oli haiguse aktiivsuse skoor (Disease Activity Score, DAS28) uuringueelselt 6,5...6,8. Totsilizumabiga ravitud patsientidel täheldati kontrollrühmaga (1,3...2,1) võrreldes DAS28 olulist vähenemist algväärtusest (keskmist paranemist) 3,1...3,4 võrra. 24. nädalaks DAS28 kliinilise remissiooni (DAS28 < 2,6) saavutanud patsientide protsent oli oluliselt suurem totsilizumabi (28...34%) kui kontrollrühma patsientidel (1...12%). Uuringus II saavutas 104. nädalaks DAS28 < 2,6 65% patsientidest võrreldes 48%-ga 52. nädalal ja 33%-ga 24. nädalal. Uuringute II, III ja IV kombineeritud analüüsis oli ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse saavutanud patsientide protsent oluliselt suurem (vastavalt 59% vs. 50%, 37% vs. 27%, 18% vs. 11%) 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMRi vs. 4 mg/kg totsilizumabi pluss HMRi puhul (p < 0,03). Sarnaselt oli DAS28 remissiooni (DAS28 < 2,6) saavutanud patsientide protsent oluliselt suurem (vastavalt 31% vs. 16%) 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMRi kui 4 mg/kg totsilizumabi pluss HMRi puhul (p < 0,0001).

Tabel 5. ACR ravivastused platseebo/MTX/ HMRide kontrolliga uuringutes (patsientide %) Uuring I Uuring II Uuring III Uuring IV Uuring V AMBITION LITHE OPTION TOWARD RADIATE nädal TCZ MT TCZ PBO TCZ PBO TCZ PBO + TCZ PBO 8 mg/k X 8 mg/k + 8 mg/k + MT 8 mg/k HMR 8 mg/k + g g + MTX g X g + g MTX

n = n = n = n = n = n = n = n = n = n = 286 284 398 393 205 204 803 413 170 158

24 70%*** 52% 56%** 27% 59%** 26% 61%** 24% 50%** 10% 52 56%** 25% 24 44%** 33% 32%** 10% 44%** 11% 38%** 9% 29%** 4% 52 36%** 10% 24 28%** 15% 13%** 2% 22%** 2% 21%** 3% 12%** 1% 52 20%** 4% TCZ - totsilizumab MTX - metotreksaat PBO - platseebo HMR - haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim ** - p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/ HMR *** - p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/ HMR Väljendunud kliiniline ravivastus Pärast 2 aastat kestnud ravi totsilizumabi pluss MTXiga oli 14% patsientidest saavutanud väljendunud kliinilise ravivastuse (ACR 70 ravivastuse püsimine 24 nädalat või kauem).

Radioloogiline ravivastus Uuringus II hinnati patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust MTXi kasutamisel, liigesekahjustuse pidurdumist radioloogiliselt ning seda väljendati modifitseeritud Sharpi skoori ja selle komponentide, erosiivsuse astme ja liigesepilu kitsenemise skoori muutusena. Liigesekahjustuse pidurdumist demonstreeriti koos oluliselt väiksema radioloogilise progressiooniga totsilizumabi saanud patsientidel kui võrdlusrühmas (tabel 6). Uuringu II avatud jätku-uuringus oli totsilizumabi ja MTXiga ravitud patsientidel strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumine teisel raviaastal püsivalt pidurdunud. 104. nädalal oli Sharp-Genanti koguskoori keskmine muutus ravieelsega võrreldes oluliselt väiksem patsientidel, kes randomiseeriti saama totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss MTXi (p < 0,0001) võrreldes patsientidega, kes randomiseerit saama platseebot pluss MTXi.

Pärast üheaastast ravi totsilizumabi ja MTXiga ei esinenud 85% patsientidest (n = 348) strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumist, mida näitas Sharpi koguskoori muutus null või vähem, võrreldes 67%-ga platseebot pluss MTXi saanud patsientidel (n = 290) (p ≤ 0,001). See jäi püsima pärast kahte raviaastat (83%; n = 353). Üheksakümne kolmel protsendil (93%; n = 271) patsientidest ei esinenud progresseerumist 52. kuni 104. nädalani. Tervisega seotud ja elukvaliteedi näitajad Totsilizumabiga ravitud patsientide puhul täheldati kõikide patsiendi poolt kirjeldatud näitajate (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), SF-36 (Short Form-36) ja FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) paranemist. Totsilizumabiga ravitud patsientidel täheldati HAQ-DI skoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes HMRe saanud patsientidega. Uuringu II avatud perioodil on füüsilise funktsiooni paranemine püsinud kuni 2 aastat. 52. nädalal oli HAQ-DI keskmine muutus -0,58 totsilizumabi 8 mg/kg pluss MTXi rühmas võrreldes -0,39-ga platseebo + MTXi rühmas. Totsilizumabi 8 mg/kg pluss MTXi rühmas püsis HAQ-DI keskmine muutus 104. nädalal (-0,61).

Totsilizumab versus adalimumab monoteraapiana Uuringus VI (WA19924), mis oli totsilizumabi monoteraapiat adalimumabi monoteraapiaga võrdlev 24-nädalane topeltpimeuuring, osales 326 RA patsienti, kes ei talunud MTXi või kellel MTXiga ravi jätkamine oli sobimatu (sh patsiendid, kes ei saavutanud MTXi kasutamisel piisavat ravivastust). Totsilizumabi rühma patsiendid said totsilizumabi veeniinfusiooni teel (8 mg/kg) iga 4 nädala järel ja platseebot nahaaluse süstina iga 2 nädala järel. Adalimumabi rühma patsiendid said adalimumabi nahaaluse süstina (40 mg) iga 2 nädala järel pluss platseebot veeniinfusioonina iga 4 nädala järel.

Totsilizumabi puhul täheldati statistiliselt oluliselt paremat ravitoimet adalimumabiga võrreldes haiguse aktiivsuse ohjamisel ravi algusest kuni 24. nädalani esmase tulemusnäitaja (DAS28 muutus) ja kõikide teiseste tulemusnäitajate osas (tabel 7).

Tabel 7. Uuringu VI (WA19924) efektiivsustulemused Esmane tulemusnäitaja – keskmine muutus ravi algusest 24. nädalani

DAS28 (kohandatud keskmine) -1,8 -3,3 Kohandatud keskmise erinevus (95% CI) -1,5 (-1,8; -1,1) <0,0001 Teisesed tulemusnäitajad – ravivastuse saavutanute protsent 24. nädalal (b)

ACR 20 ravivastus, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038

ACR 50 ravivastus, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002 ACR 70 ravivastus, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 a p-väärtust on kohandatud haigusest haaratud piirkonna ja RA kestuse järgi kõikide tulemusnäitajate puhul ning lisaks ravieelse väärtuse järgi kõikide jätkuvate tulemusnäitajate puhul. b Puuduvad andmed võrdsustati ravile mittereageerimisega. Mitmesuse kontrollimiseks kasutati Bonferroni-Holmi meetodit i.v. = intravenoosne s.c. = subkutaanne ADA = adalimumab TCZ = totsilizumab

Üldine kliiniliselt väljendunud kõrvaltoimete profiil oli sarnane totsilizumabi ja adalimumabi puhul. Tõsiste kõrvaltoimetega patsientide osakaal oli ravirühmade vahel tasakaalus (totsilizumab 11,7% vs. adalimumab 9,9%). Totsilizumabi rühmas täheldatud kõrvaltoimed olid tüübilt kooskõlas totsilizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga ning kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane võrreldes tabeliga 1. Totsilizumabi rühmas kirjeldati infektsioone ja infestatsioone suurema esinemissagedusega (48% vs. 42%), tõsiste infektsioonide esinemissageduse osas erinevust ei olnud (3,1%). Mõlema uuringuravi puhul oli laboratoorsete ohutusnäitajate muutuste iseloom sarnane (neutrofiilide ja trombotsüütide arvu langus, ALAT ja ASAT aktiivsuse tõus ning lipiidide sisalduse suurenemine), kuid muutuse ulatus ja väljendunud kõrvalekallete sagedus olid suuremad totsilizumabi kui adalimumabi puhul. Neljal (2,5%) totsilizumabi rühma patsiendil ja kahel (1,2%) adalimumabi rühma patsiendil tekkis CTC 3. või 4. raskusastme neutrofiilide arvu langus. Üheteistkümnel (6,8%) totsilizumabi rühma patsiendil ja viiel (3,1%) adalimumabi rühma patsiendil tekkis CTC 2. või suurema raskusastme ALAT aktiivsuse suurenemine. Keskmine LDL suurenemine algväärtusest oli 0,64 mmol/l (25 mg/dl) totsilizumabi rühma patsientide ja 0,19 mmol/l (7 mg/dl) adalimumabi rühma patsientide seas. Totsilizumabi rühmas täheldatud ohutus oli kooskõlas totsilizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga ning uusi või ettenägematuid kõrvaltoimeid ei täheldatud (vt tabel 1).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Totsilizumabi farmakokineetikat iseloomustab mittelineaarne eliminatsioon, mis on lineaarse kliirensi Michaelis-Menteni eliminatsiooni kombinatsioon. Eliminatsiooni mittelineaarne osa viib ekspositsiooni suurenemiseni, mis on suurem kui proportsionaalne annusega. Totsilizumabi farmakokineetilised näitajad aja jooksul ei muutu. Kuna kogukliirens sõltub totsilizumabi kontsentratsioonist seerumis, on totsilizumabi poolväärtusaeg samuti kontsentratsioonist sõltuv ja varieerub sõltuvalt seerumikontsentratsiooni tasemest. Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ükskõik millises uuritud patsiendipopulatsioonis ei ole seni näidanud seost näilise kliirensi ja ravimivastaste antikehade esinemise vahel.

Intravenoosne manustamine RAga patsiendid Totsilizumabi farmakokineetika hindamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi andmebaasist, mis hõlmas 3552 RA patsienti, kellele manustati 1 tund kestva infusiooni teel 4 või 8 mg/kg totsilizumabi iga 4 nädala järel 24 nädala jooksul või 162 mg totsilizumabi subkutaanselt kas üks kord nädalas või üle nädala 24 nädala jooksul.

Järgmised näitajad (prognoositud keskmine ± SD) saadi 8 mg/kg totsilizumabi manustamisel iga 4 nädala järel: püsiseisundi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) = 38 000 ± 13 000 h x µg/ml, minimaalne kontsentratsioon (C ) = 15,9 ± 13,1 µg/ml ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) = 182 ± 50,4 µg/ml. Akumulatsiooni suhe oli AUC ja C puhul väike, vastavalt 1,32 ja 1,09. C puhul oli akumulatsiooni suhe suurem (2,49), mis põhines madalamate kontsentratsioonide puhul toimuval mittelineaarsel kliirensil. Püsiseisund saavutati C puhul pärast esimest manustamist ning AUC ja C puhul vastavalt 8 ja 20 nädala pärast. Totsilizumabi AUC, C ja C suurenesid kehakaalu suurenemisel. Kehakaalu ≥ 100 kg puhul olid totsilizumabi prognoositud keskmised (± SD) püsiseisundi AUC, C ja C väärtused vastavalt 50 000 ± 16 800 μg x h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml ja 226 ± 50,3 μg/ml, mis on suuremad ülalkirjeldatud keskmistest ekspositsiooni väärtustest patsientidel (st kõikide kehakaalu väärtuste puhul). Totsilizumabi annuse-ravivastuse kõver lameneb suurema ekspositsiooni korral, mille tulemuseks on efektiivsuse väiksem suurenemine kontsentratsiooni iga suurendamise puhul. Kliiniliselt olulist efektiivsuse suurenemist ei demonstreeritud patsientidel, kes said raviks > 800 mg totsilizumabi. Seetõttu ei soovitata kasutada 800 mg ületavaid annuseid infusiooni kohta (vt lõik 4.2). Jaotumine RA patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala 3,72 l ja perifeerne jaotusruumala 3,35 l, mille tulemusena oli tasakaaluseisundi jaotusruumala 7,07 l. Eritumine

Intravenoosse manustamise järgselt on totsilizumabi eliminatsioon vereringest kahefaasiline. Totsilizumabi kogukliirens oli kontsentratsioonist sõltuv ning selle moodustab lineaarse ja mittelineaarse kliirensi summa. Lineaarset kliirensit hinnati parameetrina populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ning see oli 9,5 ml/h. Kontsentratsioonist sõltuval mittelineaarsel kliirensil on tähtis roll totsilizumabi madalate kontsentratsioonide puhul. Kui mittelineaarse kliirensi rada on küllastunud, toimub totsilizumabi suuremate kontsentratsioonide puhul põhiliselt lineaarne kliirens. Totsilizumabi t oli kontsentratsioonist sõltuv. Tasakaaluseisundis vähenes 8 mg/kg manustamisel iga 1/2 4 nädala järel efektiivne t koos kontsentratsiooniga manustamisintervalli vahemiku 18. päevast 6. päevani. Lineaarsus Totsilizumabi farmakokineetilised näitajad ei muutunud aja jooksul. Iga nelja nädala järel manustatud 4 ja 8 mg/kg annuste puhul täheldati AUC ja C enam kui annusega proportsionaalset suurenemist. C suurenes proportsionaalselt annusega. Tasakaaluseisundis olid AUC ja C väärtused 3,2 ja max min 30 korda suuremad 8 mg/kg kui 4 mg/kg annuse puhul. Subkutaanne manustamine RAga patsiendid Totsilizumabi farmakokineetika hindamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi andmebaasist, mis hõlmas 3552 RA patsienti, kes said 162 mg subkutaanselt kord nädalas, 162 mg subkutaanselt üle nädala või 4 või 8 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel 24 nädala jooksul. Totsilizumabi farmakokineetilised näitajad ei muutunud aja jooksul. 162 mg annuse manustamisel kord nädalas olid totsilizumabi prognoositud keskmised (± SD) tasakaaluseisundi AUC , C ja C vastavalt 7970 ± 3432 µg×h/ml, 43,0 ± 19,8 µg/ml ja 49,8 ± 21,0 µg/ml. Akumulatsiooni suhe oli max AUC, C ja C puhul vastavalt 6,32, 6,30 ja 5,27. Tasakaaluseisund saavutati AUC, C ja C min max min max puhul pärast 12 nädalat. 162 mg annuse manustamisel üle nädala olid totsilizumabi prognoositud keskmised (± SD) tasakaaluseisundi AUC , C ja C vastavalt 3430 ± 2660 µg×h/ml, 5,7 ± 6,8 µg/ml ja 13,2 ± 8,8 µg/ml. Akumulatsiooni suhe oli AUC, C ja C puhul vastavalt 2,67, 6,02 ja 2,12. Tasakaaluseisund saavutati AUC ja C puhul pärast 12 nädalat ja C puhul pärast 10 nädalat. Imendumine Pärast subkutaanset manustamist RA patsientidele oli totsilizumabi maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (t ) 2,8 päeva. Subkutaanse ravimvormi biosaadavus oli 79%. Eritumine Subkutaanse manustamise puhul on kontsentratsioonist sõltuv näiv t kuni 13 päeva 162 mg manustamisel kord nädalas ja 5 päeva 162 mg manustamisel üle nädala RA patsientidele tasakaaluseisundis. Subkutaanne manustamine sJIAga patsiendid Totsilizumabi farmakokineetikat sJIA patsientidel iseloomustas populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 140 patsienti, kes said 8 mg/kg intravenoosselt iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenoosselt iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg), 162 mg subkutaanselt üks kord nädalas (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 162 mg subkutaanselt iga 10 päeva või 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg). Ekspositsiooni väärtuste kohta pärast totsilizumabi subkutaanset manustamist alla 2 aasta vanustele ja alla 10 kg kaaluvatele sJIA patsientidele on andmeid piiratud hulgal.

Totsilizumabi subkutaansel manustamisel peab sJIA patsientide kehakaal olema vähemalt 10 kg (vt lõik 4.2). Tabel 8. Prognoositud keskmised ± SD farmakokineetilised näitajad tasakaalukontsentratsiooni seisundis pärast subkutaanset manustamist sJIA korral Totsilizumabi 162 mg üks kord nädalas 162 mg iga 2 nädala järel farmakokineetiline näitaja C (µg/ml) 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6 max C (µg/ml) 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3 min C (µg/ml) 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2 keskm Akumulatsiooni C 3,66 1,88 max Akumulatsiooni C 4,39 3,21 min Akumulatsiooni C või 4,28 2,27 keskm AUC * τ *τ = 1 nädal või 2 nädalat kahe subkutaanse raviskeemi puhul Pärast subkutaanset manustamist saavutati 12. nädalaks ligikaudu 90% tasakaalukontsentratsiooni seisundi väärtustest 162 mg manustamisel nii üks kord nädalas kui iga 2 nädala järel. Imendumine Pärast subkutaanset manustamist sJIA patsientidele oli imendumise poolväärtusaeg ligikaudu 2 päeva ja subkutaanse ravimvormi biosaadavus sJIA patsientidel 95%. Jaotumine sJIAga lastel oli tsentraalne jaotusruumala 1,87 l ja perifeerne jaotusruumala 2,14 l, mille tulemusena oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi jaotusruumala 4,01 l. Eritumine Totsilizumabi kogukliirens oli kontsentratsioonist sõltuv ning selle moodustab lineaarse ja mittelineaarse kliirensi summa. Lineaarset kliirensit hinnati parameetrina populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ja sJIAga lastel oli see väärtus 5,7 ml/h. Pärast subkutaanset manustamist on totsilizumabi efektiivne t sJIA patsientidel kuni 14 päeva 162 mg manustamisel nii üks kord nädalas kui iga 2 nädala järel manustamisintervalli vältel tasakaalukontsentratsiooni seisundis. Subkutaanne manustamine pJIAga patsiendid Totsilizumabi farmakokineetikat pJIA patsientidel iseloomustas populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 237 patsienti, kes said 8 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg), 162 mg subkutaanselt iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg) või 162 mg subkutaanselt iga 3 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg). Tabel 9. Prognoositud keskmised ± SD farmakokineetilised näitajad tasakaalukontsentratsiooni seisundis pärast subkutaanset manustamist pJIA korral Totsilizumabi 162 mg iga 2 nädala järel 162 mg iga 3 nädala järel farmakokineetiline näitaja C (µg/ml) 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1 max C (µg/ml) 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9 min C (µg/ml) 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8 keskm

Akumulatsiooni C 1,72 1,32 max Akumulatsiooni C 3,58 2,08 min Akumulatsiooni C või 2,04 1,46 keskm AUC * τ *τ = 2 nädalat või 3 nädalat kahe subkutaanse raviskeemi puhul Pärast intravenoosset manustamist saavutati ligikaudu 90% tasakaalukontsentratsiooni seisundi väärtustest 12. nädalaks 10 mg/kg (kehakaal alla 30 kg) ja 16. nädalaks 8 mg/kg (kehakaal ≥ 30 kg) annuse puhul. Pärast subkutaanset manustamist saavutati 12. nädalaks ligikaudu 90% tasakaalukontsentratsiooni seisundi väärtustest 162 mg manustamisel nii iga 2 nädala kui iga 3 nädala järel. Imendumine Pärast subkutaanset manustamist pJIA patsientidele oli imendumise poolväärtusaeg ligikaudu 2 päeva ja subkutaanse ravimvormi biosaadavus pJIA patsientidel 96%. Jaotumine pJIAga lastel oli tsentraalne jaotusruumala 1,97 l ja perifeerne jaotusruumala 2,03 l, mille tulemusena oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi jaotusruumala 4,0 l.

Eritumine pJIA patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas keha suurusega seotud mõju lineaarsele kliirensile, seega tuleb arvesse võtta kehakaalu põhist annustamist (vt tabel 9). Pärast subkutaanset manustamist oli tasakaalukontsentratsiooni seisundis manustamisintervalli vältel totsilizumabi efektiivne t pJIA patsientidel kuni 10 päeva kehakaalu < 30 kg puhul (162 mg subkutaanselt iga 3 nädala järel) ja kuni 7 päeva kehakaalu ≥ 30 kg puhul (162 mg subkutaanselt iga 2 nädala järel). Intravenoosse manustamise järel läbib totsilizumab vereringest kahefaasilise eliminatsiooni. Totsilizumabi kogukliirens oli kontsentratsioonist sõltuv ning selle moodustab lineaarse ja mittelineaarse kliirensi summa. Lineaarset kliirensit hinnati parameetrina populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ja see oli 6,25 ml/h. Kontsentratsioonist sõltuval mittelineaarsel kliirensil on tähtis osa totsilizumabi väikeste kontsentratsioonide puhul. Kui mittelineaarse kliirensi rada on küllastunud, toimub totsilizumabi suuremate kontsentratsioonide puhul põhiliselt lineaarne kliirens. Subkutaanne manustamine GCAga patsiendid Totsilizumabi farmakokineetika hindamiseks GCA patsientidel kasutati populatsiooni farmakokineetilist mudelit analüüsi andmestiku põhjal, mis hõlmas 149 GCA patsienti, kes said 162 mg subkutaanselt üks kord nädalas või 162 mg subkutaanselt igal teisel nädalal. Väljatöötatud mudel oli sama struktuuriga nagu populatsiooni farmakokineetiline mudel, mis töötati välja varem RA patsientidelt saadud andmete põhjal (vt tabel 10).

Tabel 10. Prognoositud keskmised ± SD tasakaalukontsentratsiooni seisundi farmakokineetilised näitajad pärast subkutaanset manustamist GCA korral

Totsilizumabi farmakokineetiline näitaja 162 mg igal teisel 162 mg üks kord C (µg/ml) 19,3 ± 12,8 73 ± 30,4 max C (µg/ml) 11,1 ± 10,3 68,1± 29,5 trough C (µg/ml) 16,2 ± 11,8 71,3 ± 30,1 keskm Akumulatsiooni C 2,18 8,88 max

Akumulatsiooni C 5,61 9,59 trough Akumulatsiooni C või AUC * 2,81 10,91 keskm τ *τ = 2 nädalat või 1 nädal kahe subkutaanse raviskeemi puhul Tasakaalukontsentratsiooni seisundi profiil pärast totsilizumabi üks kord nädalas manustamist oli peaaegu lauge, väga väikeste kõikumistega minimaalsete ja maksimaalsete väärtuste vahel, samal ajal kui totsilizumabi igal teisel nädalal manustamise korral esinesid märkimisväärsed kõikumised. Ligikaudu 90% tasakaalukontsentratsiooni seisundist (AUC) saavutati 14. nädalaks igal teisel nädalal ja 17. nädalaks üks kord nädalas manustamise rühmas. Praegu iseloomustatud farmakokineetika põhjal on antud populatsioonis totsilizumabi tasakaalukontsentratsiooni seisundi minimaalsed manustamiseelsed kontsentratsioonid 50% kõrgemad võrreldes keskmiste kontsentratsioonidega RA populatsioonist saadud suures andmestikus. Nende erinevuste põhjused on teadmata. Farmakokineetika erinevustega ei kaasne märgatavaid farmakodünaamiliste näitajate erinevusi ning seega on kliiniline tähtsus teadmata. GCA patsientide seas täheldati suuremaid ekspositsiooni väärtusi madalama kehakaaluga patsientidel. 162 mg üks kord nädalas annustamisskeemi puhul oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi C 51% kõrgem patsientidel kehakaaluga alla 60 kg võrreldes 60...100 kg kaaluvate patsientidega. 162 mg igal teisel nädalal manustamise puhul oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi C 129% kõrgem patsientidel kehakaaluga alla 60 kg võrreldes 60...100 kg kaaluvate patsientidega. Üle 100 kg kaaluvate patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal (n = 7). Imendumine Pärast subkutaanset manustamist GCA patsientidele oli imendumise t½ ligikaudu 4 päeva. Subkutaanse ravimvormi biosaadavus oli 0,8. T mediaanväärtused olid 3 päeva pärast totsilizumabi üks kord nädalas ja 4,5 päeva pärast totsilizumabi igal teisel nädalal manustamist. Jaotumine GCA patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala 4,09 l ja perifeerne jaotusruumala 3,37 l, mille tulemusena oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi jaotusruumala 7,46 l. Eritumine Totsilizumabi kogukliirens on kontsentratsioonist sõltuv ning lineaarse kliirensi ja mittelineaarse kliirensi summa. Lineaarset kliirensit hinnati parameetrina populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ja see oli GCA patsientidel 6,7 ml/h.

GCA patsientidel oli totsilizumabi tasakaalukontsentratsiooni seisundi efektiivne t½ vahemikus 18,3...18,9 päeva 162 mg üks kord nädalas manustamise ja 4,2...7,9 päeva 162 mg igal teisel nädalal manustamise puhul. Kõrgete kontsentratsioonide puhul seerumis, kui totsilizumabi kogukliirensi osas on domineeriv lineaarne kliirens, saadi populatsiooni parameetrite hindamisel efektiivse t½ väärtuseks ligikaudu 32 päeva. Patsientide erirühmad Neerukahjustus Ei ole uuritud neerukahjustuse mõju totsilizumabi farmakokineetikale. RA ja GCA populatsiooni farmakokineetilisse analüüsi hõlmatud patsientidest enamikul oli normaalne neerufunktsioon või kerge neerukahjustus. Kerge neerukahjustus (Cockcrofti-Gaulti valemi põhjal hinnatud kreatiniini kliirens < 80 ml/min ja ≥ 50 ml/min) ei mõjutanud totsilizumabi farmakokineetikat.

Ligikaudu ühel kolmandikul GCA uuringu patsientidest oli uuringu alguses mõõdukas neerukahjustus (hinnatud kreatiniini kliirens 30...59 ml/min). Nendel patsientidel ei täheldatud mõju totsilizumabi ekspositsioonile.

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Maksakahjustus Ei ole uuritud maksakahjustuse mõju totsilizumabi farmakokineetikale. Vanus, sugu ja etniline kuuluvus Populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides RA ja GCA patsientidel ei ilmnenud vanuse, soo ega etnilise päritolu mõju totsilizumabi farmakokineetikale.

sJIA ja pJIAga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused kinnitasid, et keha suurus on ainuke muutuja, millel on märkimisväärne mõju totsilizumabi farmakokineetikale, sealhulgas eliminatsioonile ja imendumisele, seega tuleb annuse määramisel arvestada kehakaalu (vt tabelid 8 ja 9).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud, sest IgG1 monoklonaalsetel antikehadel ei arvata olevat seesmist kartsinogeenset potentsiaali.

Olemasolevad mittekliinilised andmed ei näita mõju fertiilsusele totsilizumabiga ravi ajal. Makaakidega läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringus ei täheldatud toimet endokriin- ja reproduktiivse süsteemi elunditele, samuti ei muutunud IL-6 vaegusega hiirtel reproduktsioonivõime. Totsilizumabi manustamisel makaakidele gestatsiooni alguses ei täheldatud otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele või embrüo/loote arengule. Kuid kõrge süsteemse ekspositsiooni (> 100 × inimese ekspositsioonist suuremate väärtuste) puhul 50 mg/kg/päevas suure annuse rühmas täheldati platseebo ja teiste väiksema annuse rühmadega võrreldes abortide ja embrüo/loote suremuse vähest suurenemist. Kuigi IL-6 ei tundu olevat tsütokiin, millel on oluline roll loote kasvus või ema/loote vahelises immunoloogilises kontrollis, ei saa välistada selle leiu seost totsilizumabiga.

Ravi hiire analoogiga ei olnud noortele hiirtele toksiline. Eriti ei tekkinud skeleti kasvu, immuunfunktsiooni ja sugulise küpsemise häireid.

Totsilizumabi mittekliiniline ohutusprofiil makaakidel ei näita erinevust intravenoosse ja subkutaanse manustamise vahel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat Valiin Metioniin Polüsorbaat 80 (E433) Kontsentreeritud fosforhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Pärast külmkapist väljavõtmist saab süstlit säilitada kuni 2 nädalat temperatuuril kuni 30 °C.

Hoida süstlit välispakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Karbile tuleb märkida pakendi külmkapist väljavõtmise kellaaeg ja kuupäev. Visake süstel ära, kui see on olnud külmkapist väljas üle 2 nädala. Ärge kasutage süstli soojendamiseks väliseid soojusallikaid, näiteks sooja vett.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,9 ml lahust süstlis (I tüüpi klaas), millel on fikseeritud nõel. Süstel on suletud jäiga nõelakaitse (elastomeertihend polüpropüleenkestas) ja korgiga (fluorovaigust kattega butüülkummi).

Pakendis on 4 süstlit ja mitmikpakendis 12 (3 pakendit 4 süstliga) süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tuyory on ühekordselt kasutatavas süstlis, mis on varustatud nõela kaitsva kattega. Pärast süstli külmkapist väljavõtmist ja enne Tuyory süstimist peab sellel laskma vähemalt 25...30 minuti jooksul soojeneda toatemperatuurini (18 °C...28 °C). Süstlit ei tohi loksutada. Pärast katte eemaldamist peab süstimist alustama 5 minuti jooksul, et vältida ravimpreparaadi kuivamist ja nõela ummistumist. Kui süstlit ei kasutata 5 minuti jooksul pärast katte eemaldamist, tuleb see visata torkekindlasse mahutisse ja kasutada uut süstlit. Kui pärast nõela naha sisse torkamist ei ole võimalik kolbi alla vajutada, tuleb süstel visata torkekindlasse mahutisse ja kasutada uut süstlit.

Ärge kasutage ravimpreparaati, mis on hägune või sisaldab võõrosakesi, mis ei ole värvitu kuni kergelt kollakas või kui mõni süstli osa tundub olevat kahjustatud.

Süstlis sisalduva Tuyory manustamise põhjalikud juhised on toodud pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/26/2022/007 EU/1/26/2022/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA VIIMASE UUENDAMISE

KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuyory 162 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstel sisaldab 162 mg totsilizumabi 0,9 ml-s.

Totsilizumab on rekombinantne humaniseeritud immunoglobuliin G1 (IgG1) tüüpi monoklonaalne antikeha.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 162 mg/0,9 ml pen-süstel sisaldab 0,27 mg (0,3 mg/ml) polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik) pen-süstlis.

Värvitu kuni kergelt kollakas lahus, mille pH on 5,8...6,2 ja osmolaalsus 240...360 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit (RA) Tuyory kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud:

raske, aktiivse ja progresseeruva RA raviks täiskasvanutele, keda ei ole varem MTXiga ravitud.
mõõduka kuni raske aktiivse RA raviks täiskasvanud patsientidele, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust või kes ei talunud eelnevat ravi ühe või enama haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMR) või tuumori nekroosi faktori (TNF) antagonistiga.

Nendel patsientidel võib Tuyory’t kasutada monoteraapiana MTXi talumatuse puhul või kui MTXiga ravi jätkamine on sobimatu.

On tõestatud, et totsilizumab kombinatsioonis MTXiga vähendab röntgenoloogiliselt hinnatud liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Süsteemne juveniilne idiopaatiline artriit (systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA) Tuyory on näidustatud aktiivse sJIA raviks 12-aastastel ja vanematel patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) ja süsteemsete kortikosteroidide eelneval kasutamisel. Tuyory’t võib kasutada monoteraapiana (kui esineb MTXi talumatus või ravi MTXiga on sobimatu) või kombinatsioonis MTXiga. Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (polyarticular juvenile idiopathic arthritis, pJIA)

Tuyory kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud pJIA (reumatoidfaktor positiivne või negatiivne ja laienenud oligoartriit) raviks 12-aastastel ja vanematel patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust MTXi eelneval kasutamisel. Tuyory’t võib manustada monoteraapiana, kui esineb MTXi talumatus või MTXiga ravi jätkamine on sobimatu. Hiidrakuline arteriit (giant cell arteritis, GCA) Tuyory on näidustatud GCA raviks täiskasvanud patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Totsilizumabi subkutaanset ravimvormi manustatakse ühekordselt kasutatava pen-süstliga. Ravi peab alustama RA, sJIA, pJIA ja/või GCA diagnoosimise ja ravi kogemusega arst.

Pen-süstlit ei tohi kasutada alla 12-aastastel lastel, kellel on õhema nahaaluskoe kihi tõttu oht süstida ravimit lihasesse. Esimese süste peab tegema vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja järelevalve all. Patsient või lapsevanem/hooldaja tohib seda ravimpreparaati ise süstida ainult juhul, kui arst selle sobivaks hindab ja patsient või lapsevanem/hooldaja nõustub vajaduse korral tehtava meditsiinilise jälgimisega ning on omandanud õige süstimistehnika.

Kõigile Tuyory’ga ravi saavatele patsientidele tuleb anda patsiendi kaart.

Tuleb hinnata, kas patsient või tema lapsevanem/hooldaja on sobilik ravimit ise kodus subkutaanselt süstima ning patsiente või lapsevanemat/hooldajat tuleb juhendada enne uue annuse manustamist, et allergilise reaktsiooni sümptomitest tuleb teavitada arsti. Raske allergilise reaktsiooni sümptomite ilmnemisel vajavad patsiendid kohest arstiabi (vt lõik 4.4).

Annustamine RA patsiendid Soovitatav annus subkutaanselt on 162 mg üks kord nädalas.

Patsientide totsilizumabi intravenoosselt ravimvormilt subkutaansele fikseeritud annust sisaldavale ravimvormile üleviimise kohta on andmeid piiratud hulgal. Järgida tuleb ravimi üks kord nädalas manustamisskeemi. Intravenoosselt ravimvormilt subkutaansele ravimvormile üleminekul peab esimese subkutaanse annuse manustama järgmise ettenähtud intravenoosse annuse asemel vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja järelevalve all.

GCA kroonilise olemuse tõttu peab üle 52 nädala kestev ravi tuginema haiguse aktiivsusele, arsti äranägemisele ja patsiendi valikule.

RA ja GCA patsiendid Annuse kohandamine laboratoorsete kõrvalekallete tõttu (vt lõik 4.4).

Maksaensüümide aktiivsuse muutused

Laboratoorne Tegevus väärtus > 1...3 × kõrgem Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava(te) HMRi(de) (RA) või normivahemiku immunomoduleerivate ravimite (GCA) annust. ülempiirist (Upper Limit of Normal, Püsiva suurenemise korral selle vahemiku piirides vähendada totsilizumabi ULN) manustamise sagedust üle nädala manustatavate süstideni või katkestada ravi > 3...5 × ULN Katkestada ravi, kuni väärtused on < 3 × ULN ja järgida soovitusi, mis on

> 5 × ULN Lõpetada ravi.

Madal neutrofiilide absoluutarv (ANC)

Ravi ei ole soovitatav alustada eelnevalt totsilizumabiga mitteravitud patsientidel, kellel on ANC alla 2 × 109/l.

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 109/l) ANC > 1 Jätkata sama annuse kasutamist.

ANC 0,5...1 Katkestada totsilizumabi manustamine.

ANC < 0,5 Lõpetada ravi.

Madal trombotsüütide arv

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 103/μl) 50...100 Katkestada totsilizumabi manustamine.

< 50 Lõpetada ravi.

RA ja GCA patsiendid Vahelejäänud annus Kui patsiendil jääb tegemata totsilizumabi iganädalane nahaalune süst 7 päeva jooksul pärast ettenähtud päeva, peab ta annuse manustama järgmisel ettenähtud ravipäeval. Kui patsiendil jääb

tegemata totsilizumabi üle nädala manustatav nahaalune süst 7 päeva jooksul pärast ettenähtud päeva, peab ta annuse manustama kohe ja järgmise annuse selle manustamiseks ettenähtud päeval. Patsientide erirühmad Eakad Üle 65-aastastel eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole totsilizumabi kasutamist uuritud (vt lõik 5.2). Nendel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida neerufunktsiooni.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole totsilizumabi kasutamist uuritud. Soovitusi annustamise kohta ei ole seetõttu võimalik anda.

Lapsed Totsilizumabi subkutaanse ravimvormi ohutus ja efektiivsus lastel alates sünnist kuni alla 1 aasta vanuseni ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Annuse muutus peab põhinema ainult patsiendi kehakaalu järjekindlal muutusel aja jooksul. Totsilizumabi võib kasutada üksinda või kombinatsioonis MTXiga.

sJIA patsiendid Üle 12-aastastele patsientidele kehakaaluga 30 kg või enam on soovitatav annus subkutaanselt 162 mg üks kord nädalas, patsientidele kehakaaluga vähem kui 30 kg, on soovitatav annus subkutaanselt 162 mg iga 2 nädala järel.

Pen-süstlit ei tohi kasutada alla 12-aastaste laste raviks.

Totsilizumabi subkutaanseks manustamiseks peab patsiendi kehakaal olema vähemalt 10 kg.

pJIA patsiendid Üle 12-aastastele patsientidele kehakaaluga 30 kg või enam on soovitatav annus subkutaanselt 162 mg iga 2 nädala järel, patsientide kehakaaluga vähem kui 30 kg on soovitatav annus subkutaanselt 162 mg iga 3 nädala järel.

Pen-süstlit ei tohi kasutada alla 12-aastaste laste raviks. sJIA ja pJIA patsiendid Annuse kohandamine laboratoorsete kõrvalekallete tõttu Vajadusel tuleb samaaegselt manustatava MTXi ja/või teiste ravimpreparaatide annust muuta või ravi lõpetada ning totsilizumabi manustamine katkestada kuni kliinilise olukorra hindamiseni. Kuna sJIA või pJIA korral võivad laboratoorseid väärtusi muuta paljud kaasuvad seisundid, peab otsus katkestada ravi totsilizumabiga laboratoorse kõrvalekalde tõttu põhinema patsiendi individuaalsel meditsiinilisel hindamisel.

Maksaensüümide aktiivsuse muutused

Laboratoorne Tegevus väärtus > 1…3 × ULN Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

> 3…5 × ULN Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

> 5 × ULN Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

Väike neutrofiilide absoluutarv (ANC)

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 109/l) ANC > 1 Jätkata sama annuse kasutamist. ANC 0,5…1 Katkestada totsilizumabi manustamine.

ANC < 0,5 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

Väike trombotsüütide arv

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 103/μl)

50…100 Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTXi annust.

< 50 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

sJIA või pJIA patsientidel ei ole uuritud totsilizumabi annustamissageduse muutmist laboratoorsete kõrvalekallete tõttu.

Totsilizumabi subkutaanse ravimvormi ohutus ja efektiivsus lastel muude haiguste kui sJIA või pJIA puhul ei ole tõestatud.

Intravenoosse ravimvormi kohta olemasolevad andmed näitavad, et kliinilist paranemist täheldatakse 12 nädala jooksul pärast totsilizumabiga ravi alustamist. Patsientidel, kellel selle aja jooksul paranemise ilminguid ei esine, tuleb ravi jätkamist hoolega kaaluda. Vahelejäänud annus Kui sJIA patsiendil jääb totsilizumabi subkutaanne üks kord nädalas manustatav süste tegemata ja annuse manustamiseks ettenähtud ajast on möödas vähem kui 7 päeva, peab teda juhendama, et unustatud annus tuleb manustada järgmisel ettenähtud ravipäeval. Kui patsiendil jääb totsilizumabi subkutaanne iga 2 nädala järel manustatav süste tegemata ja annuse manustamiseks ettenähtud ajast on möödas vähem kui 7 päeva, peab teda juhendama, et unustatud annus tuleb manustada kohe ja järgmine annus selleks ettenähtud päeval.

Kui pJIA patsiendil jääb totsilizumabi subkutaanne süste tegemata ja annuse manustamiseks ettenähtud ajast on möödas vähem kui 7 päeva, peab ta annuse manustama niipea kui meelde tuleb ning manustama järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal. Kui patsiendil jääb totsilizumabi subkutaanne süste tegemata ja annuse manustamiseks ettenähtud ajast on möödas rohkem kui 7 päeva või ta ei ole kindel, millal ravimit süstida, tuleb helistada arstile või apteekrile. Manustamisviis

See ravimpreparaat on subkutaanseks manustamiseks.

Pärast õige süstimistehnika omandamist võivad patsiendid totsilizumabi ise süstida, kui nad on arsti hinnangul sobilikud seda tegema. Kogu pen-süstli sisu (0,9 ml) tuleb manustada subkutaanse süstena. Soovitatavaid süstekohti (kõhu-, reie- ja õlavarrepiirkond) tuleb vahetada ning ravimit ei tohi kunagi süstida sünnimärkide ja armide piirkonda või kohtadesse, kus nahk on hell, verevalumiga, punetav, kõva või ei ole intaktne.

Pen-süstlit ei tohi loksutada.

Pen-süstlis sisalduva Tuyory manustamise põhjalikud juhised on toodud pakendi infolehes, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ägedad raskelt kulgevad infektsioonid (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tuyory subkutaanne ravimvorm ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks.

Tuyory subkutaanne ravimvorm ei ole ette nähtud manustamiseks sJIAga lastele, kelle kehakaal on alla 10 kg.

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Kõik näidustused Infektsioonid Immunosupressiivseid ravimeid, kaasa arvatud totsilizumabi saavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppevaid infektsioone (vt lõik 4.8). Ravi ei tohi alustada ägeda infektsiooniga patsientidel (vt lõik 4.3). Totsilizumabi manustamine tuleb katkestada juhul, kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, ning ravi ei tohi uuesti alustada enne, kui infektsioon on saadud kontrolli alla (vt lõik 4.8). Ettevaatlik peab olema juhul, kui selle ravimpreparaadi kasutamist kaalutakse patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruv või krooniline infektsioon või kes põevad haigust (nt divertikuliit, diabeet ja interstitsiaalne kopsuhaigus), mis võib soodustada infektsioonide teket. Patsientidel, kes saavad immunosupressante nagu totsilizumab, on tähtis tõsise infektsiooni õigeaegne avastamine, sest ägeda faasi reaktantide pärssimise tõttu võivad väheneda ägeda infektsiooni nähud ja sümptomid. Totsilizumabi toimet C-reaktiivsele valgule (CRV), neutrofiilidele ja infektsiooninähtudele tuleb arvesse võtta siis, kui hinnatakse võimaliku infektsiooni esinemist. Patsiente (kelle hulka kuuluvad väiksemad sJIA või pJIA diagnoosiga lapsed, kes ei pruugi olla võimelised oma sümptomeid kirjeldama) ja sJIA või pJIA patsientide lapsevanemaid/hooldajaid tuleb juhendada, et nad võtaksid otsekohe ühendust arstiga, kui tekivad infektsioonile viitavad sümptomid, et tagada nende kiire hindamine ja sobiv ravi.

Tuberkuloos Nagu on soovitatav ka teiste bioloogiliste ravimite puhul, tuleb kõikidele patsientidele enne totsilizumabiga ravi alustamist teha latentse tuberkuloosi (TB) sõeluuring. Latentse tuberkuloosiga patsientidele tuleb enne ravi alustamist määrata standardne antimükobakteriaalne ravi. Arstid peavad meeles pidama, et tuberkuliini nahatest ja verest tehtav gamma-interferooni test võivad anda valenegatiivse tulemuse, eriti raskesti haigetel ja immuunokomprimeeritud patsientidel. Patsiente ja sJIA või pJIA patsientide lapsevanemaid/hooldajaid tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui neil tekivad selle ravimpreparaadi kasutamise ajal või järgselt tuberkuloosi nakkusele viitavad nähud/sümptomid (nt püsiv köha, kõhnumine/kehakaalu langus, subfebriilne palavik).

Ettevaatlik peab olema kaaludes ravi alustamist patsientidel, kellel on ALAT või ASAT aktiivsus > 1,5 × ULN. Ravi ei ole soovitatav patsientidel, kellel on ravieelsed ALAT või ASAT väärtused > 5 × ULN.

RA, GCA, pJIA ja sJIA patsientidel tuleb ALAT/ASAT aktiivsust kontrollida iga 4...8 nädala järel esimesel kuuel ravikuul ning seejärel iga 12 nädala järel. Maksa aminotransferaaside aktiivsusel

põhinevad annuse muutmise, sealhulgas totsilizumabiga ravi lõpetamise soovitused vt lõik 4.2. Kui ALAT või ASAT aktiivsus on suurenenud > 3...5 × ULN, tuleb ravi katkestada. Hematoloogilised kõrvalekalded Neutrofiilide ja trombotsüütide arvu vähenemine on tekkinud pärast ravi totsilizumabiga annuses 8 mg/kg kombinatsioonis MTXiga (vt lõik 4.8). Patsientidel, keda on eelnevalt ravitud TNF antagonistiga, võib esineda suurem risk neutropeenia tekkeks.

Ravi ei ole soovitatav alustada eelnevalt totsilizumabiga mitteravitud patsientidel, kellel on ANC alla 2 × 109/l. Ettevaatlik peab olema kaaludes ravi alustamist patsientidel, kellel on madal trombotsüütide arv (st trombotsüütide arv alla 100 × 103/µl). Ravi jätkamine ei ole soovitatav patsientidel, kellel ilmneb ANC < 0,5 × 109/l või trombotsüütide arv < 50 × 103/µl.

sJIA või pJIA patsientidel tuleb neutrofiilide ja trombotsüütide arvu kontrollida teise manustamise ajal ja seejärel kooskõlas hea kliinilise tavaga (vt lõik 4.2).

Kõigil patsientidel tuleb lipiidiväärtusi hinnata 4...8 nädalat pärast ravi alustamist. Patsiente tuleb ravida vastavalt hüperlipideemia kohalikele ravijuhenditele.

Pahaloomulised kasvajad RA patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. See risk võib suureneda immunomoduleerivate ravimite kasutamisel. Puuduvad piisavad kliinilised andmed, et hinnata pahaloomuliste kasvajate võimalikku esinemissagedust pärast kokkupuudet totsilizumabiga. Pikaajalised ohutusuuringud on käimas. Vaktsinatsioonid Totsilizumabiga samaaegselt ei tohi manustada elus- või elus nõrgestatud vaktsiine, sest selle kliiniline ohutus ei ole kindlaks tehtud. Randomiseeritud avatud uuringus olid totsilizumabi ja MTXiga ravitud täiskasvanud RA patsiendid võimelised nii 23-valentse pneumokoki polüsahhariidvaktsiini kui teetanuse toksoidi sisaldava vaktsiini manustamise järgselt saavutama efektiivse immuunvastuse, mis oli võrreldav ainult MTXi saanud patsientidel täheldatud immuunvastusega. Enne ravi alustamist on soovitatav teha kõikidele patsientidele (eriti lastele ja eakatele) kõik vaktsinatsioonid vastavalt kehtivatele juhistele. Elusvaktsiinide manustamise ja ravi alustamise vaheline intervall peab olema kooskõlas kehtivate vaktsinatsioonijuhistega immunosupressiivsete ravimite kasutamise kohta.

Kardiovaskulaarne risk RA patsientidel on suurenenud risk kardiovaskulaarsete häirete tekkeks ning neil tuleb osana tavaravist ohjata ka riskifaktoreid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia).

Kombinatsioon TNF antagonistidega Puudub totsilizumabi kasutamise kogemus koos TNF antagonistide või teiste bioloogiliste ravimitega RA patsientidel. Seda ravimpreparaati ei soovitata kasutada koos teiste bioloogiliste ravimitega. GCA patsiendid Totsilizumabi monoteraapiat ei tohi kasutada haiguse ägenemiste korral, kuna antud juhul ei ole efektiivsus tõestatud. Glükokortikoidide manustamisel peab lähtuma meditsiinilisest hinnangust ja ravijuhendist.

sJIA patsiendid sJIA patsientidel võib tekkida makrofaagide aktivatsiooni sündroom (MAS), mis on tõsine eluohtlik seisund. Kliinilistes uuringutes ei ole hinnatud totsilizumabi kasutamist aktiivse MAS episoodi ajal.

Polüsorbaadid Ravim sisaldab 0,27 mg polüsorbaat 80 ühes 162 mg/0,9 ml pen-süstlis, mis vastab 0,3 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Arvesse tuleb võtta patsientide teadaolevaid allergiaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Totsilizumabi 10 mg/kg ühekordse annuse manustamisel koos MTXiga annuses 10...25 mg üks kord nädalas ei olnud kliiniliselt olulist mõju MTXi ekspositsioonile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Imetamine

Fertiilsus

Olemasolevad mittekliinilised andmed ei näita totsilizumabiga ravi mõju fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tuyory mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, nt pearinglus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid, nasofarüngiit, peavalu, hüpertensioon ja ALAT aktiivsuse suurenemine.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid raskekujulised infektsioonid, divertikuliidi komplikatsioonid ja ülitundlikkusreaktsioonid.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mis on tuvastatud totsilizumabi kliiniliste uuringute ja/või turuletulekujärgse kasutamise käigus kõrvaltoime teatiste, kirjanduses avaldatud ja mittesekkuvatest uuringutest saadud juhtude põhjal ning need on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Iga kõrvaltoime esinemissageduse kategooria on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Totsilizumabiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimete loetelu MedDRA Esinemissageduse kategooriad koos eelisterminitega organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv klass Infektsioonid ja Ülemiste Tselluliit, Divertikuliit infestatsioonid hingamisteede kopsupõletik, infektsioonid suu herpes

MedDRA Esinemissageduse kategooriad koos eelisterminitega organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv klass Vere ja Leukopeenia, lümfisüsteemi neutropeenia, häired hüpo- Immuun- Anafülaksia süsteemi häired (letaalse Endokriin- Hüpotüreoos süsteemi häired Ainevahetus- ja Hüper- Hüper- toitumishäired kolesteroleemia triglütseridee * mia Närvisüsteemi Peavalu, häired pearinglus Silma Konjunktiviit kahjustused Vaskulaarsed Hüpertensioon häired Respiratoorsed, Köha, hingeldus rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhuvalu, Stomatiit, häired suuhaavandid, maohaavand Maksa ja Ravimist Maksa- sapiteede häired tingitud puudulikkus Naha ja Lööve, kihelus, Stevensi- nahaaluskoe urtikaaria Johnsoni kahjustused sündroom3 Neerude ja Neeru- kuseteede kivitõbi häired Üldised häired Süstekoha Perifeersed ja manustamis- reaktsioon tursed, koha ülitundlikkus- reaktsioonid reaktsioonid Uuringud Maksa amino- * Sisaldab väärtuste tõusu, mida on täheldatud osana rutiinsest laboratoorsest kontrollist (vt tekst allpool) 1 Vt lõik 4.3 2 Vt lõik 4.4

3 See kõrvaltoime tuvastati turuletulekujärgse järelevalve käigus, aga seda ei täheldatud kontrolliga kliinilistes uuringutes. Esinemissageduse kategooria hinnati 95% usaldusvahemiku ülempiirina, mis arvutati kõigi kliinilistes uuringutes totsilizumabiga kokku puutunud patsientide koguarvu põhjal.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus (subkutaanne manustamine) RA patsiendid Totsilizumabi subkutaanse manustamise ohutust RA korral hinnati topeltpimedas kontrollga mitmekeskuselises uuringus SC-I. SC-I oli samaväärsuse uuring, mis võrdles üks kord nädalas manustatud 162 mg ja intravenoosselt manustatud 8 mg/kg efektiivsust ja ohutust 1262-l RA patsiendil. Kõik patsiendid said foonravi mittebioloogilis(t)e HMRi(de)ga. Subkutaanselt manustatud totsilizumabi ohutus ja immunogeensus olid kooskõlas intravenoosse totsilizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga ning uusi ja ettenägematuid kõrvaltoimeid ei täheldatud (vt tabel 1). Subkutaanse ravi rühmas täheldati süstekoha reaktsioonide suuremat esinemissagedust kui platseebo subkutaansel manustamisel intravenoosse ravi rühmades.

Süstekoha reaktsioonid Uuringu SC-I 6-kuulise kontrolliga perioodi jooksul oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus 10,1% (64/631) ja 2,4% (15/631) vastavalt totsilizumabi ja platseebo (intravenoosse ravi rühmas) subkutaansel manustamisel üks kord nädalas. Süstekoha reaktsioonid (sh punetus, sügelus, valu ja verevalum) olid kerged kuni keskmise raskusega. Enamik taandus ilma igasuguse ravita ja ühegi reaktsiooni tõttu ei olnud vaja ravi lõpetada.

Puudus selge seos neutrofiilide arvu allapoole taset 1 × 109/l langemise ja tõsiste infektsioonide esinemise vahel. Trombotsüüdid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi 6-kuulises kliinilises uuringus SC-I ei avastatud ühelgi üks kord nädalas subkutaanset annust saanud patsiendil trombotsüütide arvu langust ≤ 50 × 103/µl.

sJIA patsiendid Subkutaanse totsilizumabi ohutusprofiili hinnati 51-l sJIAga lapsel (vanuses 1…17 aastat). Üldiselt olid sJIA patsientidel esinenud kõrvaltoimed tüübilt sarnased RA patsientidel täheldatutele (vt lõik 4.8).

Infektsioonid Subkutaanse totsilizumabiga ravitud sJIA patsientidel oli infektsioonide esinemissagedus võrreldav intravenoosse totsilizumabiga ravitud sJIA patsientidel täheldatuga.

Süstekoha reaktsioonid

Totsilizumabi subkutaanse manustamise uuringus (WA28118) tekkisid süstekoha reaktsioonid kokku 41,2%-l (21/51) sJIA patsientidest. Kõige sagedasemad süstekoha reaktsioonid olid süstekoha punetus, sügelus, valu ja turse. Enamik kirjeldatud süstekoha reaktsioone olid 1. raskusastme juhud, kõik kirjeldatud süstekoha reaktsioonid olid mittetõsised ning ühegi süstekoha reaktsiooni tõttu ei olnud vaja ravi lõpetada ega katkestada. Laboratoorsed kõrvalekalded 52-nädalases avatud subkutaanse manustamise uuringus (WA28118) tekkis 23,5%-l subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsientidest neutrofiilide arvu vähenemine alla 1 × 109/l. Trombotsüütide arvu vähenemine alla 100 × 103/μl tekkis 2%-l subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsientidest. ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × ULN tekkis vastavalt 9,8%-l ja 4,0%-l subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsientidest.

Lipiidiväärtused 52-nädalases avatud subkutaanse manustamise uuringus (WA28118) tekkis vastavalt 23,4%-l ja 35,4%-l patsientidest uuringu alustamise järgselt LDL-kolesterooli väärtuse suurenemine ≥ 130 mg/dl ja üldkolesterooli väärtuse suurenemine ≥ 200 mg/dl mis tahes ajal uuringuravi jooksul.

Infektsioonid Subkutaanse totsilizumabi uuringus oli subkutaanse totsilizumabiga ravi saanud pJIA patsientidel infektsioonide esinemissagedus võrreldav intravenoosse totsilizumabiga ravi saanud pJIA patsientidel täheldatuga.

Süstekoha reaktsioonid Totsilizumabi subkutaansel manustamisel tekkisid süstekoha reaktsioonid kokku 28,8%-l (15/52) pJIA patsientidest. Süstekoha reaktsioonid tekkisid 44%-l patsientidest, kes kaalusid 30 kg või enam, ja 14,8%-l alla 30 kg kaaluvatest patsientidest. Kõige sagedasemad süstekoha reaktsioonid olid süstekoha punetus, turse, verevalum, valu ja sügelus. Kõik kirjeldatud süstekoha reaktsioonid olid mittetõsised 1. raskusastme juhud ning ühegi süstekoha reaktsiooni tõttu ei olnud vaja ravi lõpetada ega katkestada. Laboratoorsed kõrvalekalded Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi kogu ekspositsiooni populatsioonis tekkis 15,4%-l subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsientidest neutrofiilide arvu vähenemine alla 1 × 109/l. ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × ULN tekkis vastavalt 9,6%-l ja 3,8%-l subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsientidest. Ühelgi subkutaanse totsilizumabiga ravitud patsiendil ei tekkinud trombotsüütide arvu vähenemist ≤ 50 × 103/μl.

Lipiidiväärtused Subkutaanse manustamise uuringus tekkis vastavalt 14,3%-l ja 12,8%-l patsientidest uuringu alustamise järgselt LDL-kolesterooli väärtuse suurenemine ≥ 130 mg/dl ja üldkolesterooli väärtuse suurenemine ≥ 200 mg/dl mis tahes ajal uuringuravi jooksul.

GCA patsiendid Subkutaanse totsilizumabi ohutust on hinnatud ühes III faasi uuringus (WA28119), kus osales 251 GCA patsienti. Uuringu 12-kuulise topeltpimeda platseebokontrolliga perioodi jooksul oli ravi kestus totsilizumabiga kokku 138,5 patsiendiaastat. Ravirühmades täheldatud üldine ohutusprofiil oli kooskõlas totsilizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga (vt tabel 1).

Infektsioonid Infektsioonide/tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli tasakaalus totsilizumabi üks kord nädalas manustamise rühma (200,2/9,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta) ning platseebo pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühma (156,0/4,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta) ja platseebo pluss 52-nädalase annuse vähendamise rühma (210,2/12,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta) vahel. Süstekoha reaktsioonid Totsilizumabi subkutaanse üks kord nädalas manustamise rühmas tekkis subkutaanse süstimise kohas kõrvaltoime kokku 6%-l (6/100) patsientidest. Ühestki süstekoha reaktsioonist ei teatatud kui tõsisest kõrvaltoimest ning ühegi süstekoha reaktsiooni tõttu ei olnud vaja ravi katkestada.

Trombotsüüdid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi 12-kuulises kontrolliga kliinilises uuringus tekkis ühel patsiendil (1%; 1/100) totsilizumabi subkutaanse üks kord nädalas manustamise rühmas ühekordne mööduv trombotsüütide arvu langus < 100 × 103/µl ilma sellega seotud verejooksu tekketa. Trombotsüütide arvu langust alla 100 × 103/µl ei täheldatud kummaski platseebo pluss prednisooni vähenevate annuste rühmas.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi 12-kuulises kontrolliga kliinilises uuringus tekkis ALAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × ULN 3%-l patsientidest totsilizumabi subkutaanse üks kord nädalas manustamise rühmas võrreldes 2%-ga platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas ja mitte ühegi juhuga platseebo pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas. ASAT aktiivsuse suurenemine > 3 × ULN tekkis 1%-l patsientidest totsilizumabi subkutaanse üks kord nädalas manustamise rühmas võrreldes mitte ühegi juhuga kummaski platseebo pluss prednisooni annuse vähendamise rühmas.

Lipiidiväärtused Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus totsilizumabi 12-kuulises kontrolliga kliinilises uuringus tekkis 34%-l patsientidest püsiv üldkolesterooli tõus > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) ja 15%-l püsiv LDL-kolesterooli tõus ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) totsilizumabi subkutaanse üks kord nädalas manustamise rühmas. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus (intravenoosne manustamine) RA patsiendid Totsilizumabi ohutust on uuritud viies III faasi topeltpimedas kontrolliga uuringus ja nende uuringute jätkufaasis (vt lõik 5.1).

Kontrolli üldpopulatsiooni kuuluvad kõik patsiendid iga põhiuuringu topeltpimedast faasist alates randomiseerimisest kuni raviskeemi esimese muutuse või kahe aasta täitumiseni. Neljas uuringus kestis kontrollperiood 6 kuud ja ühes uuringus kuni 2 aastat. Topeltpimedates kontrolliga uuringutes said 774 patsienti totsilizumabi annuses 4 mg/kg kombinatsioonis MTXiga, 1870 patsienti said totsilizumabi annuses 8 mg/kg kombinatsioonis MTXiga/ teiste HMRidega ning 288 patsienti said totsilizumabi annuses 8 mg/kg monoteraapiana.

Totsilizumabi üldpopulatsioon hõlmas kõiki patsiente, kes said vähemalt ühe totsilizumabi annuse kas topeltpimeda kontrollperioodi jooksul või uuringute avatud jätkufaasis. 4009-st selle populatsiooni patsiendist 3577 said ravi vähemalt 6 kuud, 3296 vähemalt ühe aasta, 2806 said ravi vähemalt kaks aastat ja 1222 kolm aastat.

Infektsioonid

6-kuulistes kontrolliga uuringutes oli kõikide infektsioonide esinemissagedus, mida kirjeldati 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMR-ravi kasutamisel, 127 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 112 juhuga 100 patsiendiaasta kohta platseebo pluss HMR-ravi rühmas. Pikaajalise ekspositsiooni populatsioonis oli infektsioonide üldine esinemissagedus totsilizumabi kasutamisel 108 juhtu 100 ravimiga kokkupuute patsiendiaasta kohta. 6-kuulistes kontrolliga kliinilistes uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMRide kasutamisel 5,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 3,9 juhuga 100 patsiendiaasta kohta platseebo pluss HMR-ravi rühmas. Monoteraapia uuringus oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 3,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta totsilizumabi rühmas ja 1,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta MTXi rühmas.

Pikaajalise ekspositsiooni populatsioonis oli tõsiste infektsioonide (bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid) üldine esinemissagedus 4,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kirjeldatud tõsiste infektsioonideks (millest mõned lõppesid surmaga) olid aktiivne tuberkuloos, mis võib esineda intra- või ekstrapulmonaalse vormina, invasiivsed kopsuinfektsioonid, sh kandidiaas, aspergilloos, koktsidioidmükoos ja pneumocystis jirovecii kopsupõletik, tselluliit, herpes zoster, gastroenteriit, divertikuliit, sepsis ja bakteriaalne artriit. Kirjeldatud on ka oportunistlike infektsioonide juhtusid.

Infusiooniga seotud reaktsioonid 6-kuulistes kontrolliga uuringutes kirjeldati infusiooniga seotud kõrvaltoimeid (valitud ilmingud, mis tekivad infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni) 6,9%-l patsientidest totsilizumabi 8 mg/kg pluss HMR-ravi rühmas ja 5,1%-l patsientidest platseebo pluss HMR-ravi rühmas. Infusiooni ajal kirjeldatud ilminguteks olid peamiselt hüpertensiooni episoodid; 24 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu kirjeldatud kõrvaltoimed olid peavalu ja nahareaktsioonid (lööve, urtikaaria). Need kõrvaltoimed ei olnud ravi limiteerivad. Anafülaktiliste reaktsioonide esinemissagedus (kokku 8 patsiendil 4009-st, 0,2%) oli mitmeid kordi suurem 4 mg/kg kui 8 mg/kg annuse puhul. Kliiniliselt olulisi ülitundlikkusreaktsioone, mis olid seotud totsilizumabi kasutamisega ja vajasid ravi katkestamist, kirjeldati kokku 56 patsiendil 4009-st (1,4%), kes said ravi kontrolliga ja avatud kliinilistes uuringutes. Neid reaktsioone täheldati üldjuhul totsilizumabi teise kuni viienda infusiooni puhul (vt lõik 4.4). Müügiloa saamise järgselt on kirjeldatud surmaga lõppenud anafülaksiat ravi ajal intravenoosse totsilizumabiga (vt lõik 4.4).

Neutrofiilid 6-kuulistes kontrolliga uuringutes tekkis neutrofiilide arvu langus alla 1 × 109/l 3,4%-l patsientidest, kes said totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss HMRe, ning < 0,1%-l patsientidest, kes said platseebot ja HMRe. Ligikaudu pooltel patsientidest, kellel tekkis ANC langus < 1 × 109/l, ilmnes see 8 nädala jooksul pärast ravi alustamist. ANC langust alla 0,5 × 109/l kirjeldati 0,3%-l patsientidest, kes said totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss HMRe. Kirjeldatud on koos neutropeeniaga kulgevaid infektsioone.

Topeltpimeda kontrolliga perioodi jooksul ja pikaajalise ravimiga kokkupuute korral olid neutrofiilide arvu languse iseloom ja esinemissagedus kooskõlas 6-kuulistes kontrolliga kliinilistes uuringutes täheldatuga. Trombotsüüdid 6-kuulistes kontrolliga uuringutes tekkis trombotsüütide arvu vähenemine alla 100 × 103/µl 1,7%-l patsientidest, keda raviti totsilizumabiga annuses 8 mg/kg pluss HMRidega, ning < 1%-l patsientidest, kes said platseebot pluss HMRe. Trombotsüütide arvu vähenemisega ei kaasnenud veritsusi.

Turuletulekujärgselt on väga harva teatatud pantsütopeeniast.

Lipiidiväärtused 6-kuulistes kontrolliga uuringutes on sageli kirjeldatud lipiidide, nt üldkolesterooli, triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja/või HDL-kolesterooli sisalduse suurenemist. Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus leiti, et ligikaudu 24%-l patsientidest, kes said totsilizumabi kliinilistes uuringutes, tekkis üldkolesterooli sisalduse püsiv suurenemine ≥ 6,2 mmol/l, kellest 15%-l tekkis LDL-kolesterooli püsiv tõus ≥ 4,1 mmol/l. Lipiidiväärtuste suurenemine allus ravile lipiididesisaldust langetavate ravimitega. Topeltpimeda kontrolliga perioodi jooksul ja pikaajalise ravimiga kokkupuute korral olid lipiidiväärtuste suurenemise iseloom ja esinemissagedus kooskõlas 6-kuulistes kontrolliga uuringutes täheldatuga.

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on harva teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi tekkest.

Immunogeensus Ravi ajal totsilizumabiga võivad tekkida totsilizumabi vastased antikehad. Täheldada võib korrelatsiooni antikehade tekke ning kliinilise ravivastuse või kõrvaltoimete vahel.

4.9 Üleannustamine

Totsilizumabi üleannustamise kohta on andmeid vähe. Kirjeldatud on ühte juhusliku üleannustamise juhtu, kus hulgimüeloomiga patsiendile manustati ühekordse intravenoosse annusena 40 mg/kg. Kõrvaltoimeid ei täheldatud. Tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ühekordse annusena kuni 28 mg/kg, kuigi tekkis annust limiteeriv neutropeenia.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC07.

Tuyory on biosarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Subkutaanne manustamine RA patsiendid Kliiniline efektiivsus Subkutaanselt manustatud totsilizumabi efektiivsust RA nähtude ja sümptomite leevendamisel ning radioloogilise ravivastuse põhjal on hinnatud kahes randomiseeritud, topeltpimedas, kontrolliga, mitmekeskuselises uuringus. Uuringus I (SC-I) pidid patsiendid olema üle 18-aastased ja neil pidi olema ACR kriteeriumide alusel diagnoositud keskmise raskusega kuni raske aktiivne RA ning ravieelselt vähemalt 4 valulikku ja 4 turses liigest. Kõik patsiendid said foonravi mittebioloogilis(t)e HMRi(de)ga. Uuringus II (SC-II) pidi üle 18-aastastel patsientidel olema ACR kriteeriumide alusel diagnoositud keskmise raskusega kuni raske aktiivne RA ning ravieelselt vähemalt 8 valulikku ja 6 turses liigest.

Totsilizumabi iga 4 nädala järel manustatavalt 8 mg/kg intravenoosselt annuselt üks kord nädalas manustatavale 162 mg subkutaansele annusele üleminekul muutuvad patsiendil ravimi ekspositsiooni väärtused. Muutuse ulatus varieerub sõltuvalt patsiendi kehakaalust (muutus on suurem väikese kehakaaluga ja väiksem suurema kehakaaluga patsientidel), kuid kliiniline ravivastus on kooskõlas intravenoosset ravi saanud patsientidel täheldatuga. Kliiniline ravivastus Uuringus SC-I hinnati keskmise raskusega kuni raske aktiivse RAga patsiente, kes ei olnud saavutanud piisavat kliinilist ravivastust kasutatava reumatoloogilise ravi toimel, sh ühe või enama HMRi kasutamisel ning kus ligikaudu 20%-l oli anamneesis ebapiisav ravivastus vähemalt ühe TNF inhibiitori kasutamisel. Uuringus SC-I randomiseeriti 1262 patsienti vahekorras 1 : 1 saama totsilizumabi subkutaanset annust 162 mg nädalas või intravenoosset annust 8 mg/kg iga nelja nädala järel kombinatsioonis mittebioloogilis(t)e HMRi(de)ga. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli ACR 20 ravivastuse saavutanud patsientide protsendi erinevus 24. nädalal. Uuringu SC-I tulemused on toodud tabelis 2.

Tabel 2. ACR ravivastused uuringus SC-I (patsientide %) 24. nädalal ACR 20 24. nädalal 69,4% 73,4% Kaalutud erinevus (95% CI) -4,0 (-9,2; 1,2) ACR 50 24. nädalal 47,0% 48,6% Kaalutud erinevus (95% CI) -1,8 (-7,5; 4,0) ACR 70 24. nädalal 24,0% 27,9% Kaalutud erinevus (95% CI) -3,8 (-9,0; 1,3) HMR = haiguse kulgu modifitseerivad antireumaatilised ravimid TCZ = totsilizumab i.v. = intravenoosne s.c. = subkutaanne a = protokollijärgne populatsioon

Uuringus SC-I osalenud patsientidel oli ravieelne keskmine haiguse aktiivsuse skoor (DAS28) 6,6 ja 6,7 vastavalt subkutaanse ja intravenoosse ravi rühmas. 24. nädalal täheldati mõlemas ravirühmas DAS28 olulist vähenemist ravieelsest väärtusest (keskmist paranemist) 3,5 võrra ning DAS28 kliinilise remissiooni (DAS28 < 2,6) saavutas võrreldav protsent patsiente subkutaanse (38,4%) ja intravenoosse (36,9%) ravi rühmades. Radioloogiline ravivastus Subkutaanselt manustatud totsilizumabi kasutamisel saavutatud radioloogilist ravivastust hinnati topeltpimedas kontrolliga mitmekeskuselises uuringus, kus osalesid aktiivse RAga patsiendid (SC-II). Uuringus SC-II hinnati keskmise raskusega kuni raske aktiivse RAga patsiente, kes ei olnud saavutanud piisavat kliinilist ravivastust kasutatava reumatoloogilise ravi toimel, sh ühe või enama HMRi kasutamisel ning kus ligikaudu 20%-l oli anamneesis ebapiisav ravivastus vähemalt ühe TNF inhibiitori kasutamisel. Patsiendid pidid olema üle 18-aastased ja neil pidi olema ACR kriteeriumide alusel diagnoositud aktiivne RA ning ravieelselt vähemalt 8 valulikku ja 6 turses liigest. Uuringus SC-II randomiseeriti 656 patsienti vahekorras 2 : 1 saama totsilizumabi subkutaanset annust 162 mg üle nädala või platseebot kombinatsioonis mittebioloogilis(t)e HMRi(de)ga.

Uuringus SC-II täheldati 24. nädalal ACR 20 ravivastust 60,9%-l, ACR 50 ravivastust 39,8%-l ja ACR 70 ravivastust 19,7%-l patsientidest, kellele manustati totsilizumabi subkutaanselt üle nädala; platseebo kasutamisel saavutas ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastuse vastavalt 31,5%, 12,3% ja 5,0% patsientidest. Subkutaanse ravi rühmas oli keskmine ravieelne DAS28 väärtus 6,7 ja platseeborühmas 6,6. 24. nädalal täheldati subkutaanse ravi rühmas DAS28 olulist langust 3,1 võrra ravieelsest; platseeborühmas oli vastav väärtus 1,7. DAS28 < 2,6 saavutas 32,0% subkutaanse ravi rühma ja 4,0% platseeborühma patsientidest. Tervisega seotud ja elukvaliteedi näitajad Uuringus SC-I oli HAQ-DI keskmine langus ravieelsest kuni 24. nädalani 0,6 nii subkutaanse kui intravenoosse ravi rühmas. 24. nädalaks HAQ-DI kliiniliselt olulise paranemise (muutus ravieelsega võrreldes ≥ 0,3 ühikut) saavutanud patsientide protsent oli samuti võrreldav subkutaanse (65,2%) ja intravenoosse (67,4%) ravi rühmas; kaalutud erinevus oli -2,3% (95% CI -8,1, 3,4). 24. nädalal täheldatud SF-36 psüühilise komponendi skoori keskmine muutus ravieelsest oli 6,22 subkutaanse ravi ja 6,54 intravenoosse ravi rühmas; füüsilise komponendi skoori keskmine muutus ravieelsest oli samuti sarnane – 9,49 subkutaanse ravi ja 9,65 intravenoosse ravi puhul.

Subkutaanne manustamine sJIA patsiendid Kliiniline efektiivsus 52-nädalane avatud mitmekeskuseline farmakokineetika/farmakodünaamika (FK/FD) ja ohutuse uuring (WA28118) viidi läbi sJIAga lastel vanuses 1…17 aastat, et kindlaks teha totsilizumabi sobiv subkutaanne annus, millega saavutada intravenoosse raviga võrreldavad FK/FD ja ohutusnäitajad.

Eksperimentaalsed efektiivsustulemused mõlema kehakaalu rühma (alla 30 kg ja ≥ 30 kg) patsientidel näitasid, et subkutaanne totsilizumab viis kogu uuringu jooksul kõigi eksperimentaalsete efektiivsusnäitajate, sealhulgas juveniilse artriidi haiguse aktiivsuse skoori (JADAS)-71 paranemiseni varem totsilizumabi mittesaanud patsientidel ja kõigi eksperimentaalsete efektiivsusnäitajate püsimiseni patsientidel, kes läksid intravenoosselt ravilt üle subkutaansele ravile. Subkutaanne manustamine pJIA patsiendid Kliiniline efektiivsus 52-nädalane avatud mitmekeskuseline FK/FD ja ohutuse uuring viidi läbi pJIAga lastel vanuses 1...17 aastat, et kindlaks teha totsilizumabi sobiv subkutaanne annus, millega saavutada intravenoosse raviga võrreldavad FK/FD ja ohutusnäitajad.

Sobilikele patsientidele annustati totsilizumabi vastavalt kehakaalule: patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg (n = 25) said 162 mg totsilizumabi iga 2 nädala järel ja patsiendid kehakaaluga alla 30 kg (n = 27) said 162 mg totsilizumabi iga 3 nädala järel 52 nädala jooksul. Nendest 52 patsiendist 37 (71%) ei olnud varem ravi saanud ning 15 (29%) olid saanud intravenoosset ravi ja läksid uuringu alguses üle subkutaansele ravile.

Subkutaanne manustamine GCA patsiendid Kliiniline efektiivsus Uuring WA28119 oli randomiseeritud mitmekeskuseline topeltpime platseebokontrolliga III faasi paremusuuring, mille eesmärk oli hinnata totsilizumabi efektiivsust ja ohutust GCA patsientidel.

Kakssada viiskümmend üks (251) esmakordselt avaldunud või ägenemistega kulgeva GCA-ga patsienti kaasati uuringusse ja määrati ühte neljast ravirühmast. Uuring koosnes 52-nädalasest pimendatud perioodist (esimene osa), millele järgnes 104-nädalane avatud jätkuperiood (teine osa). Teise osa eesmärk oli kirjeldada pikaajalist ohutust ja efektiivsuse püsimist pärast 52 nädalat kestnud ravi totsilizumabiga, uurida ägenemiste määra ja ravivajadust peale 52 nädalat ning heita pilk ravimpreparaadi võimalikule pikaajalisele steroide säästvale toimele.

Totsilizumabi kahte subkutaanset annust (162 mg üks kord nädalas ja 162 mg igal teisel nädalal) võrreldi kahe erineva platseebo kontrollrühmaga; randomiseerimine toimus vahekorras 2 : 1 : 1 : 1.

Glükokortikoidravi kestus skriiningu ajal ja enne totsilizumabi (või platseebo) manustamise algust oli sarnane kõigis 4 ravirühmas (vt tabel 3).

annuse vähendamise skeemi platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise skeemiga (tabel 4). Statistiliselt oluliselt paremat ravitoimet täheldati totsilizumabi puhul võrreldes platseeboga steroidivaba püsiva remissiooni saavutamisel 52. nädalaks totsilizumabi pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise skeemi kasutamisel võrreldes platseebo pluss 26-nädalase ja platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise skeemi kasutamisega.

Tabelis 4 on toodud 52. nädalaks püsiva remissiooni saavutanud patsientide protsent.

Tabel 4. Uuringu WA28119 efektiivsuse tulemused Esmane tulemusnäitaja ****Püsiv remissioon (totsilizumabi rühmad vs. platseebo + 26) Ravile reageerinuid 52. nädalal, 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%) n (%) Osakaalude kohandamata erinevus N/A N/A 42%* 39,06%* (99,5% CI) (18,00; 66,00) (12,46; 65,66) Põhiline teisene tulemusnäitaja Püsiv remissioon (totsilizumabi rühmad vs. platseebo + 52) Ravile reageerinuid 52. nädalal, 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%) n (%) Osakaalude kohandamata erinevus N/A N/A 38,35%* 35,41%** (99,5% CI) (17,89; 58,81) (10,41; 60,41) Muud teisesed tulemusnäitajad Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,23* 0,28** (totsilizumabi rühmad vs. platseebo + (0,11; 0,46) (0,12; 0,66)

26) HR (99% CI)

Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,39** 0,48 (totsilizumabi rühmad vs. platseebo + (0,18; 0,82) (0,20; 1,16)

52) HR (99% CI)

Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,23*** 0,42 (ägenemistega patsiendid; totsilizumabi (0,09; 0,61) (0,14; 1,28) rühmad vs. platseebo + 26) HR (99% CI) Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,36 0,67 (ägenemistega patsiendid; totsilizumabi (0,13; 1,00) (0,21; 2,10) rühmad vs. platseebo + 52) HR (99% CI) Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,25*** 0,20*** (esmakordselt avaldunud haigusega (0,09; 0,70) (0,05; 0,76) patsiendid; totsilizumabi rühmad vs. platseebo + 26) HR (99% CI) Aeg esimese GCA ägenemiseni¹ N/A N/A 0,44 0,35 (esmakordselt avaldunud haigusega (0,14; 1,32) (0,09; 1,42) patsiendid; totsilizumabi rühmad vs. platseebo + 52) HR (99% CI) Glükokortikoidi kumulatiivne annus (mg) mediaan 52. nädalal (totsilizumabi 3296,00 N/A 1862,00* 1862,00* rühmad vs. platseebo + 262) mediaan 52. nädalal (totsilizumabi N/A 3817,50 1862,00* 1862,00* rühmad vs. platseebo + 522) Uurivad tulemusnäitajad Aastane ägenemiste määr, 52. nädal§ Keskmine (SD) 1,74 1,30 0,41 0,67 * p < 0,0001 ** p < 0,005 (paremuse esmaste ja põhiliste teiseste testide olulisuse läviväärtus) ***Kirjeldav p-väärtus <0,005 ****Ägenemine: GCA nähtude või sümptomite taasteke ja/või ESR ≥ 30 mm/h – vajalik on prednisooni annuse suurendamine Remissioon: ägenemise puudumine ja CRV normaliseerumine Püsiv remissioon: remissioon 12. nädalast kuni 52. nädalani – patsiendid peavad järgima uuringuplaanis määratletud prednisooni annuse vähendamise skeemi ¹ kliinilise remissiooni ja haiguse esimese ägenemise vahelise ajaperioodi (päevades) analüüs 2 p-väärtuste määramisel kasutatakse Van Eltereni mitteparameetriliste andmete analüüsi § statistilisi analüüse ei ole tehtud N/A = ei kohaldata HR = riskitiheduste suhe CI = usaldusvahemik s.c. = subkutaanne Elukvaliteedi tulemused Uuringus WA28119 eraldati SF-36 tulemused füüsilise ja psüühilise komponendi koondskoorideks (vastavalt PCS ja MCS). PCS keskmine muutus uuringu algusest 52. nädalani oli suurem (näidates suuremat paranemist) totsilizumabi üks kord nädalas ja igal teisel nädalal manustamise rühmades [vastavalt 4,10; 2,76] kui kahes platseeborühmas [platseebo pluss 26 nädalat; -0,28, platseebo pluss 52 nädalat; -1,49], kuigi statistiliselt oluline erinevus (p = 0,0024) ilmnes ainult totsilizumabi üks kord nädalas pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühma ja platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühma võrdlemisel (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32). MCS keskmine muutus uuringu algusest 52. nädalani oli nii totsilizumabi üks kord nädalas kui igal teisel nädalal manustamise rühmas [vastavalt 7,28; 6,12] suurem kui platseebo pluss 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas [2,84] (kuigi erinevused ei olnud statistiliselt olulised [p = 0,0252 üks

kord nädalas, p = 0,1468 igal teisel nädalal manustamise puhul]) ja sarnane platseebo pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas täheldatuga [6,67]. Patsiendi üldhinnangut haiguse aktiivsusele hinnati 0...100 mm visuaalsel analoogskaalal (VAS). Patsiendi üldhinnangu VAS-i keskmine muutus uuringu algusest 52. nädalani oli väiksem (näidates suuremat paranemist) totsilizumabi üks kord nädalas ja igal teisel nädalal manustamise rühmades [vastavalt -19,0; -25,3] kui kummaski platseeborühmas [platseebo pluss 26 nädalat; -3,4, platseebo pluss 52 nädalat; -7,2], kuigi statistiliselt oluline erinevus võrreldes platseeboga [platseebo pluss 26-nädalane annuse vähendamine p = 0,0059 ja platseebo pluss 52-nädalane vähendamine p = 0,0081] ilmnes ainult totsilizumabi igal teisel nädalal manustamise pluss 26-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas.

FACIT-väsimuse skoori muutus uuringu algusest 52. nädalani arvutati kõigi rühmade kohta. Skooride keskmine [SD] muutus oli järgmine: totsilizumabi üks kord nädalas pluss 26 nädalat 5,61 [10,115], totsilizumabi igal teisel nädalal pluss 26 nädalat 1,81 [8,836], platseebo pluss 26 nädalat 0,26 [10,702] ning platseebo pluss 52 nädalat -1,63 [6,753].

EQ5D skooride muutus uuringu algusest 52. nädalani oli totsilizumabi üks kord nädalas pluss 26 nädalat puhul 0,10 [0,198], totsilizumabi igal teisel nädalal pluss 26 nädalat puhul 0,05 [0,215], platseebo pluss 26 nädalat puhul 0,07 [0,293] ja platseebo pluss 52 nädalat puhul -0,02 [0,159].

Nii FACIT-väsimuse kui EQ5D suuremad skoorid näitavad paranemist.

Intravenoosne manustamine RA patsiendid Kliiniline efektiivsus Totsilizumabi efektiivsust RA nähtude ja sümptomite leevendamisel on hinnatud viies randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus. Uuringutes I…V osalesid patsiendid vanuses ≥ 18 aastat, kellel oli aktiivset reumatoidartriiti diagnoositud ACR (American College of Rheumatology) kriteeriumide järgi ning kellel esines uuringueelselt vähemalt kaheksa valulikku ja kuus turses liigest.

Uuringus I manustati totsilizumabi intravenoosselt iga nelja nädala järel monoteraapiana. Uuringutes II, III ja V manustati totsilizumabi intravenoosselt iga nelja nädala järel koos MTXiga ning seda võrreldi platseebo ja MTXi manustamisega. Uuringus IV manustati totsilizumabi intravenoosselt iga nelja nädala järel kombinatsioonis teiste HMRidega ning seda võrreldi platseebo ja teiste HMRide manustamisega. Kõigis viies uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide protsent, kes saavutasid 24. nädalaks ACR 20 ravivastuse. Uuringus I hinnati 673 patsienti, keda ei olnud kuue kuu jooksul enne randomiseerimist ravitud MTXiga ning kes ei olnud katkestanud eelnevat MTX-ravi kliiniliselt oluliste toksiliste toimete või ravivastuse puudumise tõttu. Enamik (67%) patsientidest ei olnud eelnevalt MTXi saanud. Totsilizumabi manustati annustes 8 mg/kg iga nelja nädala järel monoteraapiana. Võrdlusrühmas manustati kord nädalas MTXi (annust suurendati kaheksa nädala jooksul 7,5 mg-st maksimaalselt 20 mg-ni nädalas).

Uuringus III hinnati 623 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat kliinilist ravivastust MTXi kasutamisel. Totsilizumabi annustes 4 või 8 mg/kg või platseebot manustati iga nelja nädala järel kombinatsioonis püsiannuses MTXiga (10...25 mg nädalas). Uuringus IV hinnati 1220 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust olemasoleva reumatoloogilise ravi (sh ühe või enama HMRi) kasutamisel. Totsilizumabi annuses 8 mg/kg või platseebot manustati iga nelja nädala järel kombinatsioonis püsiannuses HMRidega.

Ravitoime oli sarnane sõltumata reumatoidfaktori leiust, vanusest, soost, rassist, eelnevate ravikordade arvust või haiguse staatusest. Aeg toime saabumiseni oli lühike (juba teisel nädalal) ning ravivastuse ulatus paranes jätkuvalt ravi kestuse pikenedes. Avatud jätku-uuringutes I…V täheldati ravivastuse püsimist 3 aasta jooksul.

Uuringute II, III ja IV kombineeritud analüüsis oli ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse saavutanud patsientide protsent oluliselt suurem (vastavalt 59% vs. 50%, 37% vs. 27%, 18% vs. 11%) 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMRi vs. 4 mg/kg totsilizumabi pluss HMRi puhul (p< 0,03). Sarnaselt oli DAS28 remissiooni (DAS28 < 2,6) saavutanud patsientide protsent oluliselt suurem (vastavalt 31% vs. 16%) 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMRi kui 4 mg/kg totsilizumabi pluss HMRi puhul (p< 0,0001). Tabel 5. ACR ravivastused platseebo/MTX/ HMRide kontrolliga uuringutes (patsientide %) Uuring I Uuring II Uuring III Uuring IV Uuring V AMBITION LITHE OPTION TOWARD RADIATE näda TCZ MTX TCZ PBO TCZ PBO TCZ PBO + TCZ PBO l 8 mg/k 8 mg/k + 8 mg/k + MT 8 mg/k HMR 8 mg/k + g g + MTX g X g + g MTX n = 28 n = 28 n = 39 n = 39 n = 20 n = 20 n = 80 n = 41 n = 17 n = 15 6 4 8 3 5 4 3 3 0 8 24 70%** 52% 56%** 27% 59%** 26% 61%** 24% 50%** 10% * * * * * 52 56%** 25%

24 44%** 33% 32%** 10% 44%** 11% 38%** 9% 29%** 4% 52 36%** 10% 24 28%** 15% 13%** 2% 22%** 2% 21%** 3% 12%** 1% 52 20%** 4% TCZ - totsilizumab MTX - metotreksaat PBO - platseebo HMR - haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim ** - p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/ HMR *** - p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/ HMR Väljendunud kliiniline ravivastus Pärast 2 aastat kestnud ravi totsilizumabi pluss MTXiga oli 14% patsientidest saavutanud väljendunud kliinilise ravivastuse (ACR 70 ravivastuse püsimine 24 nädalat või kauem). Radioloogiline ravivastus Uuringus II hinnati patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust MTXi kasutamisel, liigesekahjustuse pidurdumist radioloogiliselt ning seda väljendati modifitseeritud Sharpi skoori ja selle komponentide, erosiivsuse astme ja liigesepilu kitsenemise skoori muutusena. Liigesekahjustuse pidurdumist demonstreeriti koos oluliselt väiksema radioloogilise progressiooniga totsilizumabi saanud patsientidel kui võrdlusrühmas (tabel 6).

Uuringu II avatud jätku-uuringus oli totsilizumabi ja MTXiga ravitud patsientidel strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumine teisel raviaastal püsivalt pidurdunud. 104. nädalal oli Sharp-Genanti koguskoori keskmine muutus ravieelsega võrreldes oluliselt väiksem patsientidel, kes randomiseeriti saama totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss MTXi (p < 0,0001) võrreldes patsientidega, kes randomiseerit saama platseebot pluss MTXi.

Tabel 6. Radioloogilised keskmised muutused 52 nädala jooksul uuringus II Sharp-Genanti koguskoor 1,13 0,29* Erosiivsuse aste 0,71 0,17* JSN skoor 0,42 0,12** PBO - platseebo MTX - metotreksaat TCZ - totsilizumab JSN - liigesepilu kitsenemine * - p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX ** - p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX Pärast üheaastast ravi totsilizumabi ja MTXiga ei esinenud 85% patsientidest (n = 348) strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumist, mida näitas Sharpi koguskoori muutus null või vähem, võrreldes 67%-ga platseebot pluss MTXi saanud patsientidel (n = 290) (p ≤ 0,001). See jäi püsima pärast kahte raviaastat (83%; n = 353). Üheksakümne kolmel protsendil (93%; n = 271) patsientidest ei esinenud progresseerumist 52…104. nädalani.

Uuringu II avatud perioodil on füüsilise funktsiooni paranemine püsinud kuni 2 aastat. 52. nädalal oli HAQ-DI keskmine muutus -0,58 totsilizumabi 8 mg/kg pluss MTXi rühmas võrreldes -0,39-ga platseebo + MTXi rühmas. Totsilizumabi 8 mg/kg pluss MTXi rühmas püsis HAQ-DI keskmine muutus 104. nädalal (-0,61). Hemoglobiinisisaldus Totsilizumabi puhul täheldati 24. nädalal hemoglobiinisisalduse statistiliselt olulist paranemist võrreldes HMRidega (p < 0,0001). Keskmine hemoglobiinisisaldus suurenes teiseks nädalaks ja püsis normivahemiku piirides kuni 24. nädalani.

Tabel 7. Uuringu VI (WA19924) efektiivsustulemused Esmane tulemusnäitaja – keskmine muutus ravi algusest 24. nädalani DAS28 (kohandatud keskmine) -1,8 -3,3 Kohandatud keskmise erinevus -1,5 (-1,8; -1,1) <0,0001 Teisesed tulemusnäitajad – ravivastuse saavutanute protsent 24. nädalal (b) ACR 20 ravivastus, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038 ACR 50 ravivastus, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002 ACR 70 ravivastus, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 a p-väärtust on kohandatud haigusest haaratud piirkonna ja RA kestuse järgi kõikide tulemusnäitajate puhul ning lisaks ravieelse väärtuse järgi kõikide jätkuvate tulemusnäitajate puhul. b Puuduvad andmed võrdsustati ravile mittereageerimisega. Mitmesuse kontrollimiseks kasutati Bonferroni-Holmi meetodit i.v. = intravenoosne s.c. = subkutaanne ADA = adalimumab TCZ = totsilizumab

5.2 Farmakokineetilised omadused

Intravenoosne manustamine

Järgmised näitajad (prognoositud keskmine ± SD) saadi 8 mg/kg totsilizumabi manustamisel iga 4 nädala järel: püsiseisundi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) = 38 000 ± 13 000 h•µg/ml, minimaalne kontsentratsioon (C ) = 15,9 ± 13,1 µg/ml ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) = 182 ± 50,4 µg/ml. Akumulatsiooni suhe oli AUC ja C puhul väike, vastavalt 1,32 ja 1,09. max max C puhul oli akumulatsiooni suhe suurem (2,49), mis põhines madalamate kontsentratsioonide puhul min toimuval mittelineaarsel kliirensil. Püsiseisund saavutati C puhul pärast esimest manustamist ning AUC ja C puhul vastavalt 8 ja 20 nädala pärast. Totsilizumabi AUC, C ja C suurenesid min min max kehakaalu suurenemisel. Kehakaalu ≥ 100 kg puhul olid totsilizumabi prognoositud keskmised (± SD) püsiseisundi AUC, C ja C väärtused vastavalt 50 000 ± 16 800 μg×h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml ja 226 ± 50,3 μg/ml, mis on suuremad ülalkirjeldatud keskmistest ekspositsiooni väärtustest patsientidel (st kõikide kehakaalu väärtuste puhul). Totsilizumabi annuse-ravivastuse kõver lameneb suurema ekspositsiooni korral, mille tulemuseks on efektiivsuse väiksem suurenemine kontsentratsiooni iga suurendamise puhul. Kliiniliselt olulist efektiivsuse suurenemist ei demonstreeritud patsientidel, kes said raviks > 800 mg totsilizumabi. Seetõttu ei soovitata kasutada 800 mg ületavaid annuseid infusiooni kohta (vt lõik 4.2). Jaotumine RA patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala 3,72 l ja perifeerne jaotusruumala 3,35 l, mille tulemusena oli tasakaaluseisundi jaotusruumala 7,07 l. Eritumine

Intravenoosse manustamise järgselt on totsilizumabi eliminatsioon vereringest kahefaasiline. Totsilizumabi kogukliirens oli kontsentratsioonist sõltuv ning selle moodustab lineaarse ja mittelineaarse kliirensi summa. Lineaarset kliirensit hinnati parameetrina populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ning see oli 9,5 ml/h. Kontsentratsioonist sõltuval mittelineaarsel kliirensil on tähtis roll totsilizumabi madalate kontsentratsioonide puhul. Kui mittelineaarse kliirensi rada on küllastunud, toimub totsilizumabi suuremate kontsentratsioonide puhul põhiliselt lineaarne kliirens. Totsilizumabi t oli kontsentratsioonist sõltuv. Tasakaaluseisundis vähenes 8 mg/kg manustamisel iga 1/2 4 nädala järel efektiivne t koos kontsentratsiooniga manustamisintervalli vahemiku 18. päevast 6. päevani. Lineaarsus Totsilizumabi farmakokineetilised näitajad ei muutunud aja jooksul. Iga nelja nädala järel manustatud 4 ja 8 mg/kg annuste puhul täheldati AUC ja C enam kui annusega proportsionaalset suurenemist. C suurenes proportsionaalselt annusega. Tasakaaluseisundis olid AUC ja C väärtused 3,2 ja max min 30 korda suuremad 8 mg/kg kui 4 mg/kg annuse puhul. Subkutaanne manustamine Totsilizumabi farmakokineetika hindamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi andmebaasist, mis hõlmas 3552 RA patsienti, kes said 162 mg subkutaanselt kord nädalas, 162 mg subkutaanselt üle nädala või 4 või 8 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel 24 nädala jooksul. Totsilizumabi farmakokineetilised näitajad ei muutunud aja jooksul. 162 mg annuse manustamisel kord nädalas olid totsilizumabi prognoositud keskmised (± SD) tasakaaluseisundi AUC , C ja C vastavalt 7970 ± 3432 µg×h/ml, 43,0 ± 19,8 µg/ml ja 49,8 ± 21,0 µg/ml. Akumulatsiooni suhe oli max AUC, C ja C puhul vastavalt 6,32, 6,30 ja 5,27. Tasakaaluseisund saavutati AUC, C ja C min max min max puhul pärast 12 nädalat. 162 mg annuse manustamisel üle nädala olid totsilizumabi prognoositud keskmised (± SD) tasakaaluseisundi AUC , C ja C vastavalt 3430 ± 2660 µg×h/ml, 5,7 ± 6,8 µg/ml ja 13,2 ± 8,8 µg/ml. Akumulatsiooni suhe oli AUC, C ja C puhul vastavalt 2,67, 6,02 ja 2,12. Tasakaaluseisund saavutati AUC ja C puhul pärast 12 nädalat ja C puhul pärast 10 nädalat. Imendumine Pärast subkutaanset manustamist RA patsientidele oli totsilizumabi maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (t ) 2,8 päeva. Subkutaanse ravimvormi biosaadavus oli 79%. Eritumine Subkutaanse manustamise puhul on kontsentratsioonist sõltuv t kuni 13 päeva 162 mg manustamisel kord nädalas ja 5 päeva 162 mg manustamisel üle nädala RA patsientidele tasakaaluseisundis. Subkutaanne manustamine sJIA patsiendid Totsilizumabi farmakokineetikat sJIA patsientidel iseloomustas populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 140 patsienti, kes said 8 mg/kg intravenoosselt iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenoosselt iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg), 162 mg subkutaanselt üks kord nädalas (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 162 mg subkutaanselt iga 10 päeva või 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg). Ekspositsiooni väärtuste kohta pärast totsilizumabi subkutaanset manustamist alla 2 aasta vanustele ja alla 10 kg kaaluvatele sJIA patsientidele on andmeid piiratud hulgal. Totsilizumabi subkutaansel manustamisel peab sJIA patsientide kehakaal olema vähemalt 10 kg (vt lõik 4.2).

Tabel 8. Prognoositud keskmised ± SD farmakokineetilised näitajad tasakaaluseisundis pärast subkutaanset manustamist sJIA korral Totsilizumabi 162 mg üks kord nädalas 162 mg iga 2 nädala järel farmakokineetiline näitaja C (µg/ml) 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6 max C (µg/ml) 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3 min C (µg/ml) 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2 keskm Akumulatsiooni C 3,66 1,88 max Akumulatsiooni C 4,39 3,21 min Akumulatsiooni C või 4,28 2,27 keskm AUC * τ *τ = 1 nädal või 2 nädalat kahe subkutaanse raviskeemi puhul Pärast subkutaanset manustamist saavutati 12. nädalaks ligikaudu 90% tasakaaluseisundi väärtustest 162 mg manustamisel nii üks kord nädalas kui iga 2 nädala järel. Imendumine Pärast subkutaanset manustamist sJIA patsientidele oli imendumise poolväärtusaeg ligikaudu 2 päeva ja subkutaanse ravimvormi biosaadavus sJIA patsientidel 95%. Jaotumine sJIAga lastel oli tsentraalne jaotusruumala 1,87 l ja perifeerne jaotusruumala 2,14 l, mille tulemusena oli tasakaaluseisundi jaotusruumala 4,01 l. Eritumine Totsilizumabi kogukliirens oli kontsentratsioonist sõltuv ning selle moodustab lineaarse ja mittelineaarse kliirensi summa. Lineaarset kliirensit hinnati parameetrina populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ja sJIAga lastel oli see väärtus 5,7 ml/h. Pärast subkutaanset manustamist on tasakaaluseisundis manustamisintervalli vältel totsilizumabi efektiivne t sJIA patsientidel kuni 14 päeva 162 mg manustamisel nii üks kord nädalas kui iga 2 nädala järel. Subkutaanne manustamine pJIA patsiendid Totsilizumabi farmakokineetikat pJIA patsientidel iseloomustas populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 237 patsienti, kes said 8 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg), 162 mg subkutaanselt iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg) või 162 mg subkutaanselt iga 3 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg). Tabel 9. Prognoositud keskmised ± SD farmakokineetilised näitajad tasakaaluseisundis pärast subkutaanset manustamist pJIA korral Totsilizumabi 162 mg iga 2 nädala järel 162 mg iga 3 nädala järel farmakokineetiline näitaja C (µg/ml) 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1 max C (µg/ml) 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9 min C (µg/ml) 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8 keskm Akumulatsiooni C 1,72 1,32 max Akumulatsiooni C 3,58 2,08 min

Akumulatsiooni C või 2,04 1,46 keskm AUC * τ *τ = 2 nädalat või 3 nädalat kahe subkutaanse raviskeemi puhul Pärast intravenoosset manustamist saavutati ligikaudu 90% tasakaaluseisundi väärtustest 12. nädalaks 10 mg/kg (kehakaal alla 30 kg) ja 16. nädalaks 8 mg/kg (kehakaal ≥ 30 kg) annuse puhul. Pärast subkutaanset manustamist saavutati 12. nädalaks ligikaudu 90% tasakaaluseisundi väärtustest 162 mg manustamisel nii iga 2 nädala kui iga 3 nädala järel. Imendumine Pärast subkutaanset manustamist pJIA patsientidele oli imendumise poolväärtusaeg ligikaudu 2 päeva ja subkutaanse ravimvormi biosaadavus pJIA patsientidel 96%.

Jaotumine pJIAga lastel oli tsentraalne jaotusruumala 1,97 l ja perifeerne jaotusruumala 2,03 l, mille tulemusena oli tasakaaluseisundi jaotusruumala 4,0 l.

Pärast subkutaanset manustamist oli tasakaaluseisundis manustamisintervalli vältel totsilizumabi efektiivne t pJIA patsientidel kuni 10 päeva kehakaalu < 30 kg puhul (162 mg subkutaanselt iga 1/2 3 nädala järel) ja kuni 7 päeva kehakaalu ≥ 30 kg puhul (162 mg subkutaanselt iga 2 nädala järel). Intravenoosse manustamise järel läbib totsilizumab vereringest kahefaasilise eliminatsiooni. Totsilizumabi kogukliirens oli kontsentratsioonist sõltuv ning selle moodustab lineaarse ja mittelineaarse kliirensi summa. Lineaarset kliirensit hinnati parameetrina populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ja see oli 6,25 ml/h. Kontsentratsioonist sõltuval mittelineaarsel kliirensil on tähtis osa totsilizumabi väikeste kontsentratsioonide puhul. Kui mittelineaarse kliirensi rada on küllastunud, toimub totsilizumabi suuremate kontsentratsioonide puhul põhiliselt lineaarne kliirens. Subkutaanne manustamine GCA patsiendid Subkutaanne manustamine Totsilizumabi farmakokineetika hindamiseks GCA patsientidel kasutati populatsiooni farmakokineetilist mudelit analüüsi andmestiku põhjal, mis hõlmas 149 GCA patsienti, kes said 162 mg subkutaanselt üks kord nädalas või 162 mg subkutaanselt igal teisel nädalal. Väljatöötatud mudel oli sama struktuuriga nagu populatsiooni farmakokineetiline mudel, mis töötati välja varem RA patsientidelt saadud andmete põhjal (vt tabel 10). Tabel 10. Prognoositud keskmised ± SD tasakaalukontsentratsiooni seisundi farmakokineetilised näitajad pärast subkutaanset manustamist GCA korral Totsilizumabi farmakokineetiline näitaja 162 mg igal teisel 162 mg üks kord C (µg/ml) 19,3 ± 12,8 73 ± 30,4 max C (µg/ml) 11,1 ± 10,3 68,1± 29,5 trough C (µg/ml) 16,2 ± 11,8 71,3 ± 30,1 keskmine Akumulatsiooni C 2,18 8,88 Akumulatsiooni C 5,61 9,59 Akumulatsiooni C keskmine või AUC τ * 2,81 10,91 *τ = 2 nädalat või 1 nädal kahe subkutaanse raviskeemi puhul

Tasakaalukontsentratsiooni seisundi profiil pärast totsilizumabi üks kord nädalas manustamist oli peaaegu lauge, väga väikeste kõikumistega minimaalsete ja maksimaalsete väärtuste vahel, samal ajal kui totsilizumabi igal teisel nädalal manustamise korral esinesid märkimisväärsed kõikumised. Ligikaudu 90% tasakaalukontsentratsiooni seisundist (AUC) saavutati 14. nädalaks igal teisel nädalal ja 17. nädalaks üks kord nädalas manustamise rühmas. Praegu iseloomustatud farmakokineetika põhjal on antud populatsioonis totsilizumabi tasakaalukontsentratsiooni seisundi minimaalsed manustamiseelsed kontsentratsioonid 50% kõrgemad võrreldes keskmiste kontsentratsioonidega RA populatsioonist saadud suures andmestikus. Nende erinevuste põhjused on teadmata. Farmakokineetika erinevustega ei kaasne märgatavaid farmakodünaamiliste näitajate erinevusi ning seega on kliiniline tähtsus teadmata. GCA patsientide seas täheldati suuremaid ekspositsiooni väärtusi madalama kehakaaluga patsientidel. 162 mg üks kord nädalas annustamisskeemi puhul oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi C 51% kõrgem patsientidel kehakaaluga alla 60 kg võrreldes 60...100 kg kaaluvate patsientidega. 162 mg igal teisel nädalal manustamise puhul oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi C 129% kõrgem patsientidel kehakaaluga alla 60 kg võrreldes 60...100 kg kaaluvate patsientidega. Üle 100 kg kaaluvate patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal (n = 7). Imendumine Pärast subkutaanset manustamist GCA patsientidele oli imendumise t½ ligikaudu 4 päeva. Subkutaanse ravimvormi biosaadavus oli 0,8. T mediaanväärtused olid 3 päeva pärast totsilizumabi üks kord nädalas ja 4,5 päeva pärast totsilizumabi igal teisel nädalal manustamist. Jaotumine GCA patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala 4,09 l ja perifeerne jaotusruumala 3,37 l, mille tulemusena oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi jaotusruumala 7,46 l. Eritumine Totsilizumabi kogukliirens on kontsentratsioonist sõltuv ning lineaarse kliirensi ja mittelineaarse kliirensi summa. Lineaarset kliirensit hinnati parameetrina populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ja see oli GCA patsientidel 6,7 ml/h.

GCA patsientidel oli totsilizumabi tasakaalukontsentratsiooni seisundi efektiivne t½ vahemikus 18,3...18,9 päeva 162 mg üks kord nädalas manustamise ja 4,2...7,9 päeva 162 mg igal teisel nädalal manustamise puhul. Kõrgete kontsentratsioonide puhul seerumis, kui totsilizumabi kogukliirensi osas on domineeriv lineaarne kliirens, saadi populatsiooni parameetrite hindamisel efektiivse t½ väärtuseks ligikaudu 32 päeva. Patsientide erirühmad Neerukahjustus Ei ole uuritud neerukahjustuse mõju totsilizumabi farmakokineetikale. RA ja GCA uuringute populatsiooni farmakokineetilisse analüüsi hõlmatud patsientidest enamikul oli normaalne neerufunktsioon või kerge neerukahjustus. Kerge neerukahjustus (Cockcrofti-Gaulti valemi põhjal hinnatud kreatiniini kliirens) ei mõjutanud totsilizumabi farmakokineetikat.

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Maksakahjustus Ei ole uuritud maksakahjustuse mõju totsilizumabi farmakokineetikale.

Vanus, sugu ja etniline kuuluvus

Populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides RA ja GCA patsientidel ei ilmnenud vanuse, soo ega etnilise päritolu mõju totsilizumabi farmakokineetikale. sJIA ja pJIAga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused kinnitasid, et keha suurus on ainuke muutuja, millel on märkimisväärne mõju totsilizumabi farmakokineetikale, sealhulgas eritumisele ja imendumisele, seega tuleb annuse määramisel arvestada kehakaalu (vt tabelid 9 ja 10).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud, sest IgG1 monoklonaalsetel antikehadel ei arvata olevat seesmist kartsinogeenset potentsiaali.

Ravi hiire analoogiga ei olnud noortele hiirtele toksiline. Eriti ei tekkinud skeleti kasvu, immuunfunktsiooni ja sugulise küpsemise häireid.

Totsilizumabi mittekliiniline ohutusprofiil makaakidel ei näita erinevust intravenoosse ja subkutaanse manustamise vahel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat Valiin Metioniin Polüsorbaat 80 (E433) Kontsentreeritud fosforhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Pärast külmkapist väljavõtmist võib pen-süstlit hoida kuni 2 nädalat temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pen-süstlid välispakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Karbile tuleb märkida pakendi külmkapist väljavõtmise kellaaeg ja kuupäev. Visake pen-süstel ära, kui see on olnud külmkapist väljas üle 2 nädala. Ärge kasutage pen-süstli soojendamiseks väliseid soojusallikaid, näiteks sooja vett.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,9 ml lahust süstlis (I tüüpi klaas), millel on fikseeritud nõel, ja mis sisaldab 162 mg totsilizumabi kokkumonteeritud pen-süstlis. Süstel on suletud jäiga nõelakaitse (elastomeertihend polüpropüleenkestas) ja kolvisulguriga (fluorovaigust kattega butüülkummi).

Pakendis on 4 pen-süstlit ja mitmikpakendis 12 (3 pakendit 4 pen-süstliga) pen-süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tuyory on ühekordselt kasutatavas pen-süstlis. Pärast pen-süstli külmkapist väljavõtmist ja enne süstimist peab sellel laskma vähemalt 45 minuti jooksul soojeneda toatemperatuurini (18 °C...28 °C). Pen-süstlit ei tohi loksutada. Pärast korgi eemaldamist peab süstimist alustama 3 minuti jooksul, et vältida ravimpreparaadi kuivamist ja nõela ummistumist. Kui pen-süstlit ei kasutata 3 minuti jooksul pärast korgi eemaldamist, tuleb see visata torkekindlasse mahutisse ja kasutada uut pen-süstlit.

Kui sinist värvi indikaator pärast pen-süstli naha vastu surumist ei liigu, tuleb pen-süstel visata torkekindlasse mahutisse. Mitte proovida seda pen-süstlit uuesti kasutada. Mitte korrata süstimist teise pen-süstliga. Helistage abi saamiseks oma arstile.

Mitte kasutada ravimpreparaati, mis on hägune või sisaldab võõrosakesi, mis ei ole värvitu kuni kergelt kollakas või kui mõni pen-süstli osa tundub olevat kahjustatud.

Pen-süstlis sisalduva Tuyory manustamise põhjalikud juhised on toodud pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/26/2022/009 EU/1/26/2022/010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA VIIMASE UUENDAMISE

KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Gedeon Richter Plc. (Chemical Works of Gedeon Richter Plc.) Richter Gedeon Utca 20 Debrecen, 4031 Ungari

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Gedeon Richter Plc. (Chemical Works of Gedeon Richter Plc.) Gyömrői Út 19-21. Budapest 1103 Ungari

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab esitama patsiendi infomaterjalide komplekti, mis hõlmab RA, sJIA, pJIA ja GCA näidustusi ning on suunatud kõigile patsientidele, kes eeldatavasti kasutavad Tuyory’t:

Patsiendile mõeldud infopakett peab sisaldama järgmisi põhikomponente:

Pakendi infoleht (subkutaansel ravimvormil koos manustamisjuhistega) (nt link Euroopa Ravimiameti kodulehele)
Patsiendi kaart Teatama infektsioonide tekkeriskist, mis võivad muutuda tõsisteks, kui neid ei ravita. Lisaks võivad mõned varem esinenud infektsioonid korduda. Patsiendid peavad pöörduma oma tervishoiutöötaja poole, kui neil tekib plaanilise ravi ajal Tuyory’ga mis tahes infektsioon (isegi nohu). Teatama riskist, et Tuyory’t kasutavatel patsientidel võivad tekkida divertikuliidi komplikatsioonid, mis ilma ravita võivad muutuda tõsisteks. Patsiendid peavad viivitamatult oma arstile teatama, kui neil tekivad kõhuvalu või koolikute nähud ja sümptomid koos roojamisharjumuste muutustega või kui nad märkavad väljaheites verd. Patsient peab tervishoiutöötajat teavitama, kui tal on või on olnud soolehaavand või divertikuliit (põletik jämesooles). Teatama riskist, et Tuyory’t kasutavatel patsientidel võib tekkida raske maksakahjustus. Ravi ajal Tuyory’ga jälgitakse patsientide maksafunktsiooni maksaensüümide aktiivsuse muutuste suhtes maksafunktsiooni testide abil. Patsiendid peavad viivitamatult oma arstile teatama, kui neil tekivad maksatoksilisuse nähud ja sümptomid, sh väsimus, segasus, kõhuvalu, valu või turse paremas ülakõhus ja kollatõbi (naha ja silmade kollasus ning tumepruun uriin).

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuyory 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat tocilizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 viaal sisaldab 80 mg totsilizumabi. 1 viaal sisaldab 200 mg totsilizumabi. 1 viaal sisaldab 400 mg totsilizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka sahharoosi, polüsorbaat 80 (E433), dinaatriumfosfaatdihüdraati, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraati ja süstevett. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

80 mg/4 ml 1 x 4 ml viaal 4 x 4 ml viaal

200 mg/10 ml 1 x 10 ml viaal 4 x 10 ml viaal

400 mg/20 ml 1 x 20 ml viaal 4 x 20 ml viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne infusioon pärast lahjendamist. Lahjendatud preparaat tuleb ära kasutada kohe. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2022/001 1 x 4 ml viaal EU/1/26/2022/002 4 x 4 ml viaali EU/1/26/2022/003 1 x 10 ml viaal EU/1/26/2022/004 4 x 10 ml viaali EU/1/26/2022/005 1 x 20 ml viaal EU/1/26/2022/006 4 x 20 ml viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D--vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Tuyory 20 mg/ml steriilne kontsentraat tocilizumabum

2. MANUSTAMISVIIS

i.v. infusioon

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

80 mg/4 ml 200 mg/10 ml 400 mg/20 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SÜSTLI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuyory 162 mg süstelahus süstlis tocilizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 süstel sisaldab 162 mg totsilizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka histidiini, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraati, valiini, metioniini, polüsorbaat 80 (E433) ja süstevett. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

4 süstlit 162 mg/0,9 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisatav QR-kood Pakendi infolehe lugemiseks skaneerige või külastage veebilehte www.tuyoryinfo.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist võtta süstel karbist välja ja lasta sellel saavutada toatemperatuur vähemalt 25...30 minuti jooksul.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast külmkapist väljavõtmist võib süstlit hoida kuni 2 nädalat temperatuuril kuni 30 °C. Hoida süstel välispakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2022/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tuyory 162 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D--vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SÜSTLI VÄLISKARP (SINISE RAAMIGA) - mitmikpakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuyory 162 mg süstelahus süstlis tocilizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 süstel sisaldab 162 mg totsilizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka histidiini, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraati, valiini, metioniini, polüsorbaat 80 (E433) ja süstevett. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 12 süstlit (kolm 4 süstliga pakendit) 162 mg/0,9 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisatav QR-kood Pakendi infolehe lugemiseks skaneerige või külastage veebilehte www.tuyoryinfo.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist võtta süstel karbist välja ja lasta sellel saavutada toatemperatuur vähemalt 25...30 minuti jooksul.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2022/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tuyory 162 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D--vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SÜSTLI SISEKARP (ILMA SINISE RAAMITA) - mitmikpakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuyory 162 mg süstelahus süstlis tocilizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 süstel sisaldab 162 mg totsilizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka histidiini, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraati, valiini, metioniini, polüsorbaat 80 (E433) ja süstevett. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

4 süstlit Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi. 162 mg/0,9 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisatav QR-kood Pakendi infolehe lugemiseks skaneerige või külastage veebilehte www.tuyoryinfo.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist võtta süstel karbist välja ja lasta sellel saavutada toatemperatuur vähemalt 25...30 minuti jooksul.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2022/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tuyory 162 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Tuyory 162 mg süstevedelik tocilizumabum

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,9 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PEN-SÜSTLI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuyory 162 mg süstelahus pen-süstlis tocilizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 pen-süstel sisaldab 162 mg totsilizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka histidiini, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraati, valiini, metioniini, polüsorbaat 80 (E433) ja süstevett. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

4 pen-süstlit 162 mg/0,9 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisatav QR-kood Pakendi infolehe lugemiseks skaneerige või külastage veebilehte www.tuyoryinfo.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist võtta pen-süstel karbist välja ja lasta sellel saavutada toatemperatuur vähemalt 45 minuti jooksul.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast külmkapist väljavõtmist võib pen-süstlit hoida kuni 2 nädalat temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2022/009

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tuyory 162 mg pen

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D--vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PEN-SÜSTLI VÄLISKARP (SINISE RAAMIGA) - mitmikpakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuyory 162 mg süstelahus pen-süstlis tocilizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 pen-süstel sisaldab 162 mg totsilizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka histidiini, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraati, valiini, metioniini, polüsorbaat 80 (E433) ja süstevett. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 12 pen-süstlit (kolm 4 pen-süstliga pakendit) 162 mg/0,9 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisatav QR-kood Pakendi infolehe lugemiseks skaneerige või külastage veebilehte www.tuyoryinfo.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist võtta pen-süstel karbist välja ja lasta sellel saavutada toatemperatuur vähemalt 45 minuti jooksul.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2022/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tuyory 162 mg pen

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D--vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PEN-SÜSTLI SISEKARP (ILMA SINISE RAAMITA) - mitmikpakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuyory 162 mg süstelahus pen-süstlis tocilizumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 pen-süstel sisaldab 162 mg totsilizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka histidiini, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraati, valiini, metioniini, polüsorbaat 80 (E433) ja süstevett. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

4 pen-süstlit Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi. 162 mg/0,9 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisatav QR-kood Pakendi infolehe lugemiseks skaneerige või külastage veebilehte www.tuyoryinfo.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist võtta pen-süstel karbist välja ja lasta sellel saavutada toatemperatuur vähemalt 45 minuti jooksul.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2022/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tuyory 162 mg pen

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Tuyory 162 mg süstevedelik tocilizumabum

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,9 ml

Tuyory - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

28. päev max

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA VIIMASE UUENDAMISE

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA VIIMASE UUENDAMISE

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus