RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Selle ravimi suhtes rakendatakse lisajärelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tyruko 300 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg natalizumabi (natalizumabum).

Lahjendatuna (vt lõik 6.6) sisaldab infusioonilahuse 1 ml ligikaudu 2,6 mg natalizumabi.

Natalizumab on rekombinantne humaniseeritud anti-α4-integriini antikeha, mis on toodetud hiina hamstri munasarjade rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks viaal sisaldab 2,3 mmol (ehk 52 mg) naatriumi (lisateavet vt lõik 4.4). Üks viaal sisaldab 3,0 mmol polüsorbaat 80 (E433) (lisateavet vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat)

Värvitu, selge kuni kergelt opalestseeruv lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tyruko on näidustatud haigust modifitseeriva monoteraapiana täiskasvanutele väga aktiivse, ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks järgmistes patsiendirühmades:

• patsiendid, kelle haigus on väga aktiivne vaatamata täielikule ja adekvaatsele ravikuurile vähemalt ühe haigust modifitseeriva ravimiga (erandid ja teave eliminatsiooniperioodide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1);

• patsiendid, kellel on kiiresti progresseeruv raske ägenemiste ja remissioonidega kulgev sclerosis multiplex, mille puhul on kaks või enam puuet süvendavat ägenemist aasta jooksul ja üks või enam gadoliiniumiga kontrasteeruvat kollet aju magnetresonantstomograafias (MRT) või märkimisväärne T2-kollete arvu suurenemine võrreldes viimase MRT-uuringuga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja selle kulgu pidevalt jälgima ainult neuroloogiliste haiguste ravi kogemusega eriarst haiglas, kus on ettenähtud ajal võimalik teha MRT-uuringut.

Selle ravimiga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendikaart ning neid tuleb teavitada ravimpreparaadi kasutamisega kaasnevatest riskidest (vt ka pakendi infolehte). Patsiente tuleb pärast

2 aastat kestnud ravi uuesti teavitada ravimi kasutamisega kaasnevatest riskidest, eriti suurenenud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkimise riskist, ning neile ja nende hooldajatele tuleb õpetada patsiendi jälgimist PML-i varaste nähtude ja sümptomite suhtes.

Käepärast peavad olema ülitundlikkusreaktsioonide raviks vajalikud vahendid ning võimalus MRT uuringuks.

Osad patsiendid võivad olla saanud immunosupressante (nt mitoksantroon, tsüklofosfamiid, asatiopriin). Nende ravimite puhul võib immunosupressioon jääda püsima ka pärast ravi lõppu. Seetõttu peavad arstid veenduma, et vastavate patsientide immuunsus ei ole enne ravi pärsitud (vt lõik 4.4).

Annustamine

Tyruko 300 mg manustatakse veenisisese infusioonina üks kord iga nelja nädala järel.

Kui kuuekuuline ravi ei ole andnud tulemusi, tuleb edasise ravi vajadus hoolikalt üle hinnata.

Andmed natalizumabi ohutuse ja tõhususe kohta pärast kaheaastast ravi on saadud kontrolliga topeltpimedatest uuringutest. Enne ravi jätkamist pärast kaheaastast ravi tuleb võimalikud ohud ja oodatav kasu üle hinnata. Patsienti tuleb uuesti teavitada PML-i riskiteguritest nagu ravi pikaajalisus, immunosupressantide kasutamine enne ravimi saamist ja John Cunninghami viiruse (JC-viiruse) vastaste antikehade olemasolu (vt lõik 4.4).

Korduv manustamine

Korduva manustamise efektiivsus ei ole tõestatud (ohutuse kohta vt lõik 4.4).

Erirühmad

Eakad

Seda ravimit ei soovitata kasutada üle 65-aastastel, sest andmed selle vanuserühma kohta ei ole piisavad.

Neeru- ja maksakahjustus Neeru- või maksakahjustuse mõju ei ole uuritud.

Eliminatsioonimehhanismi ja farmakokineetiliste populatsiooniuuringute tulemuste põhjal ei ole vaja neeru- või maksakahjustusega patsientidel annust kohandada.

Lapsed

Natalizumabi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Seda ravimit manustatakse intravenoosselt.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.

Pärast lahjendust (vt lõik 6.6) tuleb infusioon manustada ligikaudu ühe tunni jooksul ja patsiente tuleb infusiooni ajal ja ühe tunni kestel pärast infusiooni lõppu jälgida ülitundlikkusreaktsiooni nähtude suhtes.

Pärast esimest 12 intravenoosset manustamist tuleb patsiente infusiooni ajal jätkuvalt jälgida. Kui patsientidel ei ole esinenud infusioonireaktsioone, võib annusejärgset jälgimisaega vähendada või selle kliinilise hinnangu kohaselt ära jätta.

Patsiente, kes alustavad uuesti natalizumabiga ravi pärast ≥ 6 kuud kestnud ravipausi, tuleb jälgida infusiooni ajal ja 1 tunni jooksul pärast infusiooni lõpetamist ülitundlikkusreaktsiooni nähtude ja sümptomite suhtes esimese 12 intravenoosse infusiooni jooksul pärast ravi taasalustamist.

Tyruko 300 mg infusioonilahuse kontsentraati ei tohi manustada boolussüstena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML).

Suurenenud risk oportunistlikeks infektsioonideks, sh immunosupresseeritud patsiendid (sh hetkel immunosupressante saavad või eelneva ravi tõttu immunosupresseeritud patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8)).

Kombineeritud ravi teiste haigust modifitseerivate ravimitega.

Teadaolev aktiivne pahaloomuline haigus, v.a basaalrakuline nahakartsinoom.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Natalizumabi kasutamist on seostatud suurenenud PML-i riskiga, mis on JC-viiruse põhjustatud oportunistlik infektsioon, mille tekkimine võib surmaga lõppeda või põhjustada rasket puuet. Selle PML-i tekkimise suurenenud riski tõttu peab eriarst ravi kasulikkust ja sellega kaasnevaid riske koos patsiendiga uuesti individuaalselt hindama. Patsiente tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida ning patsientidele ja nende hooldajatele tuleb anda teavet PML-i varaste nähtude ja sümptomite kohta. JC- viirus põhjustab JC-viirusest põhjustatud granulaarrakulist neuronopaatiat (GCN), millest on natalizumabiga ravitud patsientidel teatatud. JC-viiruse GCN-i sümptomid sarnanevad PML-i (st tserebellaarse sündroomi) sümptomitega. PML-i suurenenud tekkeriskiga on seostatavad järgmised riskitegurid.

• JC-viiruse vastaste antikehade olemasolu.

• Ravi pikaajalisus, eriti üle 2 aasta. Pärast 2 aasta pikkust ravi tuleb patsiente selle ravimiga kaasnevast PML-i riskist uuesti teavitada.

• Immunosupressantide kasutamine enne ravi selle ravimiga.

JC-viiruse antikehade suhtes positiivsetel patsientidel on suurem PML-i tekkerisk võrreldes patsientidega, kes on JC-viiruse antikehade suhtes negatiivsed. Patsientidel, kellel on kõik kolm PML- i riskitegurit (st tal on JC-viiruse vastased antikehad ja ta on saanud ravi natalizumabiga kauem kui 2 aastat ja on saanud varem ravi immunosupressandiga), on oluliselt suurem PML-i tekkerisk.

JC-viiruse vastaste antikehade suhtes positiivsetel patsientidel, keda on ravitud natalizumabiga ja kes ei ole varem kasutanud immunosupressante, seostatakse JC-viiruse vastaste antikehade reaktsioonitaset (indeksit) PML-i riskitasemega.

Oletatakse, et JC-viiruse vastaste antikehade suhtes positiivsete patsientide puhul on natalizumabi pikendatud annustamisintervalli (keskmise annustamisintervalliga ligikaudu 6 nädalat) korral PML-i risk väiksem võrreldes heakskiidetud annustamisega. Pikendatud annustamisintervalli kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, sest pikendatud annustamisintervalli efektiivsus ei ole tõestatud ja seotud kasulikkuse ning riski suhe on hetkel teadmata (vt lõik 5.1, Intravenoosne manustamine iga 6 nädala järel). Lisateavet vt tervishoiutöötajatele mõeldud juhendist.

Suure riskiga patsiendid võivad seda ravi jätkata ainult sel juhul, kui selle kasulikkus ületab riske. PML-i riski hindamiseks patsientide erinevates alarühmades vt tervishoiutöötajatele mõeldud juhendit.

Testimine JC-viiruse vastaste antikehade suhtes

Testimine JC-viiruse vastaste antikehade suhtes annab abistavat teavet selle raviga kaasnevate riskide suhtes stratifitseerimiseks. Soovitatav on testida patsiente seerumi JC-viiruse vastaste antikehade suhtes enne ravi alustamist või testida ravimpreparaati saavaid patsiente, kelle staatus antikehade suhtes ei ole teada. JC--viiruse vastaste antikehade suhtes negatiivsetel patsientidel võib siiski olla PML-i tekkerisk põhjustel nagu uus JC-viiruse infektsioon, kõikuv antikehade staatus või valenegatiivne testitulemus. JC-viiruse vastaste antikehade suhtes negatiivseid patsiente on soovitatav iga 6 kuu järel uuesti testida. Madala indeksiga patsiente, kes ei ole varem immunosupressante kasutanud, on soovitatav pärast 2 aasta pikkust ravi iga 6 kuu järel uuesti testida.

JC-viiruse vastaste antikehade testi (ELISA) ei tohi kasutada PML-i diagnoosimiseks. Plasmafereesi/plasmavahetuse (PLEX) või intravenoosse immunoglobuliini (IVIg) kasutamine võib mõjutada JC-viiruse vastaste antikehade testide õiget tõlgendamist. Patsiente ei tohi testida JC-viiruse vastaste antikehade suhtes 2 nädala jooksul pärast PLEX-i, sest antikehad on seerumist eemaldatud, ega 6 kuu jooksul pärast IVIg kasutamist (st 6 kuud = 5 immunoglobuliinide poolväärtusaega).

Lisateavet JC-viiruse vastaste antikehade suhtes testimise kohta vt tervishoiutöötajatele mõeldud juhendist.

Testimiseks seerumi JC-viiruse vastaste antikehade suhtes tuleb kasutada selleks ette nähtud CE-märgistusega in vitro diagnostilist testi (IVD). Kui CE-märgistusega IVD-d ei ole saada, siis tuleb seerumi JC-viiruse vastaste antikehade testimiseks kasutada alternatiivset valideeritud testi. MRT-uuring PML-i tuvastamiseks

Enne ravi alustamist selle ravimiga peab hiljuti (tavaliselt kolme kuu jooksul) olema läbitud MRT-uuring lähteandmete saamiseks ning seda tuleb korrata rutiinselt vähemalt üks kord aastas. Suurema PML-i riskiga patsientide puhul tuleb kaaluda sagedamate MRT-uuringute tegemist (nt iga 3 või 6 kuu järel), kasutades lühendatud protokolli. Suurema PML-i riskiga patsientide hulka kuuluvad:

• PML-i kõigi kolme riskiteguriga patsiendid (st patsiendid, kes on JC-viiruse antikehade suhtes positiivsed ja on saanud ravi selle ravimiga kauem kui 2 aastat ja on saanud varem ravi immunosupressandiga)

• kõrge JC-viiruse vastaste antikehade indeksiga patsiendid, kes on saanud ravi selle ravimiga kauem kui 2 aastat ja ei ole saanud varem ravi immunosupressandiga.

Praegused tõendid viitavad, et PML-i risk on väike indeksi väikeste väärtuste korral ning suureneb märkimisväärselt suurte indeksi väärtustega patsientide puhul, keda on ravitud natalizumabiga üle 2 aasta. Indeksi suure või väikese PML-i riski künnisväärtused olenevad kasutatavast JC-viiruse vastaste antikehade analüüsist (lisateavet vt tervishoiutöötajatele mõeldud juhendist).

PML-i tuleb kaaluda eristusdiagnoosina kõigil SM-i põdevatel patsientidel, kes võtavad Tyruko’t ja kellel esinevad neuroloogilised sümptomid ja/või kellel tuvastatakse MRT-uuringu käigus ajus uusi koldeid. MRT-uuringu ja tserebrospinaalvedelikus oleva positiivse JC-viiruse DNA põhjal on teatatud asümptomaatilise PML-i juhtudest.

Raviarstid peavad vaatama lisateavet PML-i riskijuhtimise kohta natalizumabiga ravitud patsientidel tervishoiutöötajatele mõeldud juhendist.

PML-i või JC-viiruse GCN-i kahtluse korral tuleb ravi katkestada ajani, mil PML-i võimalus on välistatud.

Eriarst peab patsiendi seisundit hindama, et teha kindlaks, kas sümptomid võivad viidata neuroloogilisele häirele ning nende olemasolul välja selgitama, kas sümptomid on tüüpilised SM-ile või võivad viidata PML-ile või JC-viiruse GCN-ile. Kui tekib vastav kahtlus, tuleb teha edasised uuringud. Siia alla kuuluvad MRT uuring (võrdlus ravieelsete algsete MRT-uuringutega) eelistatavalt kontrastainega, liikvori uuring JC-viiruse DNA suhtes ja korduvad neuroloogilised läbivaatused, nagu on kirjeldatud tervishoiutöötajatele mõeldud juhendis (vt „Teabematerjalid“). Kui PML ja/või JC-viiruse põhjustatud GCN on välistatud (kliinilise kahtluse püsimisel vajaduse korral kliinilisi, piltdiagnostika ja/või laboratoorseid uuringuid korrates), võib ravi taasalustada.

Arst peab eriti tähelepanelik olema PML-i või JC-viiruse põhjustatud GCN-i hoiatusnähtude suhtes, mida patsient võib enda juures mitte märgata (nt kognitiivsed sümptomid, psühhiaatrilised sümptomid või tserebellaarne sündroom). Patsiente tuleb ka juhendada, et nad teavitaksid ravist ka oma partnerit ja hooldajaid, kes võivad tähele panna sümptomeid, millest patsient ise ei pruugi ole teadlik.

PML-ist on teatatud pärast natalizumabiga ravi lõpetamist patsientidel, kellel ei olnud ravi lõpetamise ajal PML-ile viitavaid leide. Patsiendid ja arstid peavad jätkuvalt järgima sama jälgimisprotokolli ja olema tähelepanelikud mis tahes uute nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata PML-ile, ligikaudu 6 kuu jooksul pärast Tyruko’ga ravi lõppu.

Kui patsiendil on tekkinud PML, ei tohi natalizumabi enam kasutada.

PML-iga immunosupresseeritud patsientidel on pärast immuunseisundi taastumist täheldatud seisundi paranemist.

Alates natalizumabi heakskiitmisest sellega ravitud patsientide retrospektiivse analüüsi alusel ei täheldatud erinevusi 2-aastases elulemuses pärast PML-i diagnoosimist patsientidel, kes said PLEX-i ja kes seda ei saanud. Muid kaalutlusi PML-i ravis vt tervishoiutöötajatele mõeldud juhendist. PML ja IRIS (immuunsuse taastumise põletikuline sündroom)

Peaaegu kõikidel natalizumabiga ravitavatel PML-iga patsientidel tekib pärast ravi katkestamist või ravimpreparaadi eemaldamist immuunsuse taastumise põletikuline sündroom (IRIS). IRIS arvatakse tekkivat immuunfunktsiooni taastumise tulemusena patsientidel, kellel on PML, mis võib tekitada tõsiseid neuroloogilisi tüsistusi ning võib surmaga lõppeda. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida IRIS-e tekkimise suhtes ning alustada PML-ist paranemise ajal sellega seotud põletiku sobivat ravi (lisateavet vt tervishoiutöötajatele mõeldud juhendist).

Infektsioonid, k.a muud oportunistlikud infektsioonid

Natalizumabiga seoses on teatatud muudest oportunistlikest infektsioonidest. Seda peamiselt Crohni tõvega patsientidel, kelle immuunsus oli pärsitud või kellel oli olulisi kaasnevaid haigusi. Siiski ei saa ravimpreparaadi kasutusega seotud muude oportunistlike infektsioonide võimalikku sagenemist välistada neil patsientidel, kellel kaasuvad haigused puuduvad. Oportunistlikke infektsioone on tuvastatud ka natalizumabiga monoteraapiat saavatel SM-iga patsientidel (vt lõik 4.8).

See ravi suurendab herpes simplex ja varicella zoster viiruste poolt põhjustatud entsefaliidi ja meningiidi tekkeriski. Sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel, keda raviti selle ravimiga, on turuletulekujärgselt teatatud rasketest, eluohtlikest ja mõnel juhul surmaga lõppenud juhtumitest (vt lõik 4.8). Herpesentsefaliidi või -meningiidi avaldumise korral tuleb ravimpreparaadi kasutamine katkestada ja alustada sobilikku herpesentsefaliidi või -meningiidi ravi.

Äge reetina nekroos on harvaesinev fulminantse kuluga reetina viirusinfektsioon, mida põhjustab herpesviiruste sugukond (nt Varicella zoster). Patsientidel, kellele on manustatud natalizumabi, on täheldatud ägedat reetina nekroosi, mis võib potentsiaalselt põhjustada nägemise kaotuse. Silmadega seotud sümptomitega, näiteks nägemisteravuse vähenemisega, silmade punetuse ja valulikkusega patsiendid tuleb suunata reetina sõeluuringule ägeda reetina nekroosi suhtes. Ägeda reetina nekroosi kliinilise diagnoosi kinnitumisel tuleb kaaluda selle ravimiga ravi lõpetamist neil patsientidel.

Ravimit määravad arstid peavad teadma, et ravi ajal võivad tekkida muud oportunistlikud infektsioonid ja neid tuleb arvestada natalizumabi saavatel patsientidel tekkinud infektsioonide diferentsiaaldiagnoosis. Oportunistlike infektsioonide kahtlusel tuleb ravi katkestada ajani, mil sellised infektsioonid on edasiste uuringutega välistatud.

Kui seda ravimit saaval patsiendil tekib oportunistlik infektsioon, ei tohi ravimpreparaati enam kasutada.

Teabematerjalid

Enne selle ravimi määramist peab arst tutvuma tervishoiutöötajatele mõeldud juhendiga.

Arstid peavad patsiendiga koos läbi arutama natalizumabi ravist saadava kasu ning sellega kaasnevad riskid, samuti tuleb patsiendile anda patsiendikaart. Patsienti tuleb juhendada, et ükskõik millise infektsiooni tekkides peab ta raviarsti teavitama, et saab ravi selle ravimiga.

Arstid peavad patsiente teavitama järjepideva ravi olulisusest, seda eriti ravi esimestel kuudel (vt „Ülitundlikkus“).

Ülitundlikkus

Natalizumabi manustamisega on seostatud ülitundlikkusreaktsioonide, sealhulgas tõsiste süsteemsete reaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid on tavaliselt tekkinud infusiooni ajal või kuni üks tund pärast infusiooni lõppu. Ülitundlikkuse võimalus oli suurim esimeste infusioonide puhul ja patsientidel, kes taasalustasid ravi pärast eelmist lühikest manustamist (üks või kaks infusiooni) ning olid pikemat aega (kolm kuud või rohkem) ilma ravita. Sellest hoolimata tuleb ülitundlikkuse võimalusega arvestada iga infusiooni korral. Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja ühe tunni jooksul pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.8). Ülitundlikkusreaktsioonide raviks vajalikud vahendid peavad olema käepärast.

Esimeste ülitundlikkuse ilmingute tekkides tuleb lõpetada selle ravimi manustamine ja alustada asjakohast ravi.

Kui patsiendil on tekkinud ülitundlikkusreaktsioon, ei tohi natalizumabi enam manustada.

Samaaegne ravi immunosupressantidega

Natalizumabi ohutust ja tõhusust üheaegsel kasutusel teiste immunosupresseerivate ja kasvajavastaste ravimitega ei ole täielikult kinnitatud. Nende ainete manustamine samal ajal selle ravimiga võib suurendada infektsioonide (sh oportunistlikud infektsioonid) riski ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sclerosis multiplex’i kolmanda faasi kliinilistes uuringutes natalizumabi intravenoosse infusiooniga ei

ole täheldatud, et ägenemise samaaegne ravi lühiajalise kortikosteroidide kuuriga oleks põhjustanud infektsioonide sagenemist. Lühiajalised ravikuurid kortikosteroididega on selle ravimiga ravi ajal lubatud.

Varasem immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi

Kui patsient on varem saanud immunosupressante, on tal suurenenud PML-i risk.

Ühe vaatlusuuringu andmed näitasid, et fingolimoodilt, dimetüülfumaraadilt või teriflunomiidilt natalizumabile üle viidud patsientide rühmas ei olnud PML-i risk suurenenud võrreldes patsientidega, kes viidi üle kas beetainterferoonilt või glatirameeratsetaadilt.

Ei ole läbi viidud uuringuid, et hinnata natalizumabi ohutust patsientide üleviimisel teistelt haigust modifitseerivatelt ravimitelt peale beetainterferooni, glatirameeratsetaadi, fingolimoodi, dimetüülfumaraadi ja teriflunomiidi. On teadmata, kas teistelt ravimitelt natalizumabile üleviidud patsientidel on võrreldes eespool nimetatud haigust modifitseerivatelt ravimitelt üle viidud patsientidega PML-i tekkerisk suurenenud, seetõttu tuleb neid patsiente sagedamini jälgida (st sarnaselt immunosupressantidelt natalizumabile üleviidud patsientidega).

Immunosupressante saanud patsiente ravides tuleb olla ettevaatlik, võimaldades piisavalt aega immuunsuse taastumiseks. Arstid peavad kõikidele juhtudele lähenema individuaalselt, selgitades välja võimaliku immunosupressiivse seisundi enne, kui patsient hakkab saama ravi (vt lõik 4.3).

Patsientide üleviimisel teiselt haigust modifitseerivalt ravimilt sellele ravimile tuleb võtta arvesse selle teise ravimi poolväärtusaega ja toimemehhanismi, et vältida lisanduvat toimet immuunsüsteemile ja samal ajal võimalikult vähendada riski haiguse ägenemiseks. Enne ravi alustamist on soovitatav teha täielik vereanalüüs (CBC, sh lümfotsüüdid), et veenduda eelmise ravimi immuunsüsteemi toimete (st tsütopeenia) taandumises.

Patsiendid võivad beeta-interferoonilt või glatirameeratsetaadilt otse natalizumabile üle minna eeldusel, et puuduvad olulistele ravist tingitud muutustele viitavad nähud nagu neutropeenia ja lümfopeenia.

Dimetüülfumaraadilt üleviimisel peab ravi alustamisele eelnema eliminatsiooniperiood, mis on piisav lümfotsüütide arvu taastumiseks.

Pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga taastub lümfotsüütide arv järk-järgult, jõudes normaalsesse vahemikku 1 kuni 2 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Ravi alustamisele peab eelnema eliminatsiooniperiood, mis on piisav lümfotsüütide arvu taastumiseks. Teriflunomiid elimineerub vereplasmast aeglaselt. Kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi kliirens plasmast toimuda mitme kuu kuni 2 aasta jooksul. Soovitatav on kasutada kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri, mis on määratletud teriflunomiidi ravimi omaduste kokkuvõttes, või teise võimalusena jätta eliminatsiooniperioodiks vähemalt 3,5 kuud. Patsientide üleviimisel teriflunomiidilt sellele ravimile tuleb olla ettevaatlik võimalike kaasnevate immuunsüsteemi toimete tõttu.

Alemtuzumabi immunosupressiivne toime on äärmiselt pikaajaline. Kuna toime tegelik kestus on teadmata, ei ole pärast alemtuzumabi kasutamist soovitatav alustada ravi selle ravimiga, välja arvatud juhul kui konkreetse patsiendi jaoks kasu ületab selgelt riske.

Immunogeensus

Haiguse ägenemised või infusiooniga seotud reaktsioonid võivad viidata natalizumabivastaste antikehade tekkele. Neil juhtudel tuleb määrata antikehi ning kui testi tulemus püsib positiivsena ka vähemalt kuue nädala möödudes, tuleb ravi katkestada, kuna antikehade püsimine on seotud natalizumabiga ravi tõhususe olulise vähenemisega ja ülitundlikkusreaktsioonide sagenemisega (vt lõik 4.8).

Kuna patsientidel, kellele on lühemaaegselt manustatud natalizumabi ning kes on seejärel olnud pikemat aega ilma ravita, on ravi taasalustamisel suurem risk natalizumabivastaste antikehade ja/või ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks, tuleb neil määrata antikehi ning kui testi tulemus püsib positiivsena vähemalt kuue nädala möödudes, ei tohi patsiendile enam natalizumabi manustada (vt lõik 5.1).

Maksa häired

Turuletulekujärgselt on teatatud spontaansetest tõsistest maksakahjustusega seotud kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8). Maksakahjustus võib tekkida ükskõik millisel ravi hetkel, isegi pärast esimest annustamist. Mõningatel juhtudel tekkis kõrvaltoime, kui ravimit hakati uuesti manustama. Mõningatel, haigusloos maksafunktsiooni kõrvalekalletega patsientidel on ravi ajal esinenud maksafunktsiooni kõrvalekalde edasine suurenemine. Patsiente tuleb nõuetekohaselt jälgida kahjustunud maksafunktsiooni osas ning instrueerida viivitamata arstiga ühendust võtma, kui tekivad maksakahjustusele viitavad sümptomid, nagu kollasus ja oksendamine. Tõsise maksakahjustuse korral tuleb ravi selle ravimiga katkestada.

Trombotsütopeenia

Natalizumabi kasutamisel on teatatud trombotsütopeenia, sealhulgas idiopaatilise trombotsütopeenilise purpuri (ITP), esinemisest. Trombotsütopeenia diagnoosimise ja ravi hilinemine võib põhjustada raskeid ja eluohtlikke tagajärgi. Patsiente tuleb juhendada viivitamatult oma arstile teatama, kui neil ilmnevad ebatavalise või pikaajalise verejooksu nähud, petehhiad või spontaansed verevalumid. Trombotsütopeenia tuvastamisel tuleb kaaluda natalizumabiga ravi katkestamist.

Ravi lõpetamine

Kui natalizumabiga ravi on otsustatud lõpetada, peab arst arvestama, et natalizumab püsib veres ja omab farmakodünaamilist toimet (nt lümfotsüütide arvu suurenemine) ligikaudu 12 nädalat pärast viimast annust. Kui sellel ajal hakata võtma muid ravimeid, tuleb arvestada natalizumabi olemasoluga veres. Kliinilistes uuringutes ei seostatud selliste ravimite nagu interferoon ja glatirameeratsetaat manustamist sel perioodil ohutuseprobleemidega. Samaaegse immunosupressantide võtmise kohta andmed puuduvad. Kui neid ravimeid kasutada vahetult pärast natalizumabi ärajätmist, võivad immunosupressiivsed toimed liituda. Seda võimalust tuleb igal konkreetsel juhul hoolikalt kaaluda ning vajadusel rakendada natalizumabi „washout“-perioodi. Ägenemiste puhul lühiajalise kortikosteroidikuuri kasutamisel ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud infektsioonide sagenemist. Naatriumisisaldus

Enne lahustamist sisaldab ravim 52 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 2,6%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Pärast 100 ml 0,9% naatriumkloriidiga (9 mg/ml) lahjendamist sisaldab ravim 406 mg naatriumi ühes annuses. Seda tuleb arvestada, kui patsient on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Polüsorbaadisisaldus

Ravim sisaldab 3,0 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mis vastab 3,0 mg/15 ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Natalizumab on vastunäidustatud kasutamiseks kombinatsioonis teiste haigust modifitseerivate ravimitega (vt lõik 4.3).

Immuniseerimine

Avatud randomiseeritud uuringus 60 patsiendiga, kellel oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev sclerosis multiplex, ei olnud humoraalses immuunvastuses esilekutsuvale antigeenile (teetanuse toksoid) olulisi erinevusi ning patsientidel, keda oli ravitud natalizumabiga 6 kuud, oli humoraalne immuunvastus neoantigeenile (meriteo hemotsüaniin) võrreldes ravimata kontrollrühmaga vaid veidi aeglasem ja väiksem. Elusvaktsiinide kasutamist ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Kui naine rasestub selle ravimi kasutamise ajal, tuleb kaaluda ravimpreparaadi kasutamise lõpetamist. Raseduse ajal tuleb selle ravimi kasu/riski suhte hindamisel arvestada patsiendi kliinilise seisundiga ja võimaliku haiguse taasägenemisega pärast ravimpreparaadi kasutamise lõpetamist.

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Kliiniliste uuringute andmete, prospektiivse rasedusregistri, turuletulekujärgsete juhtumite ja avaldatud kirjandusallikate alusel ei ole ekspositsioon natalizumabile mõjutanud raseduste tulemusi.

Natalizumabi täielik prospektiivne rasedusregister hõlmas andmeid 355 raseduse kohta koos teadaolevate tulemustega. Siia kuulusid 316 elussündi, millest 29 puhul teatati kaasasündinud väärarengutest. Neist 29-st kuusteist liigitus suurteks väärarenguteks. Väärarengute esinemissagedus on võrdväärne teistes SM-iga patsiente hõlmavates rasedusregistrites registreerituga. Puuduvad tõendid spetsiifiliste sünnidefektide mustri kohta natalizumabi kasutamisel.

Puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud natalizumabiga ravi kohta rasedatel naistel.

Turuletulekujärgselt on teatatud trombotsütopeeniast ja aneemiast imikutel, kes on sündinud raseduse ajal natalizumabiga ravitud naistele. Raseduse ajal natalizumabiga ravitud naiste vastsündinutel on soovitatav jälgida trombotsüütide arvu, hemoglobiini sisaldust ja hematokriti väärtust.

Seda ravimpreparaati tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui see on selgelt vajalik. Kui naine rasestub natalizumabi võtmise ajal, tuleb kaaluda natalizumabi kasutamise katkestamist. Imetamine

Natalizumab eritub inimese rinnapiima. Natalizumabi toime vastsündinutele/imikutele on teadmata. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada natalizumabiga ravi ajaks.

Fertiilsus

Ühes uuringus, milles kasutati inimese annusest suuremaid annuseid, täheldati emaste merisigade fertiilsuse vähenemist; isasloomade viljakust natalizumab ei mõjutanud. Natalizumabi toimet inimeste viljakusele maksimaalse soovitatud annuse kasutamise järgselt tõenäoliseks ei loeta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tyruko mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Natalizumabi manustamise järel võib esineda pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Platseebokontrolliga uuringutes sai natalizumabi 1617 SM-iga patsienti kuni kaks aastat (platseebo: 1135), ravi katkestamise tinginud kõrvaltoimeid tekkis 5,8% natalizumabi saanutest (platseebo: 4,8%). Üle kahe aasta kestnud uuringute jooksul teatas ravimi kõrvaltoimest 43,5% patsientidest (platseebo: 39,6%).

Kliinilistes uuringutes, kus osales 6786 natalizumabiga ravitud patsienti (intravenoosse infusioonina ja subkutaanse süstena), olid kõige levinumad natalizumabi manustamisega seonduvad kõrvaltoimed peavalu (32%), ninaneelupõletik (27%), väsimus (23%), kuseteede infektsioon (16%), iiveldus (15%), liigesvalu (14%) ja pearinglus (11%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Kliiniliste uuringute, turuletulekujärgsete ohutusuuringute ja spontaansete aruannete tulemustest lähtuvad kõrvaltoimed on esitatud allpool tabelis 1. Organsüsteemidest lähtuvalt on need esitatud järgneva määratluse kohaselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed

MedDRA Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Väga harv Teadmata klassid Infektsioonid ja Ninaneelu- Herpes- Progresseeruv Silma piirkonna Herpeetiline infestatsioonid põletik infektsioon multifokaalne herpes meningoentsefaliit Kuseteede leukoentsefalo- JCV põhjustatud infektsioon paatia granulaarrakuline Vere ja Aneemia Trombotsüto- Hemolüütiline lümfisüsteemi peenia, aneemia häired idiopaatiline Tuumaga Immuunsüstee- Ülitundlikkus Anafülaktiline mi häired reaktsioon Närvisüsteemi Pearinglus häired Peavalu Vaskulaarsed Õhetus häired Respiratoorsed, Düspnoe rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Iiveldus Oksendamine häired

MedDRA Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Väga harv Teadmata klassid Maksa ja Hüperbilirubi- Maksakahjustus sapiteede häired neemia Naha ja Sügelus Angioödeem nahaaluskoe Lööve kahjustused Nõgestõbi Lihaste, luustiku Liigesvalu ja sidekoe häired Üldised häired Väsimus Püreksia Näo turse ja manustamis- Külmavärinad koha Infusioonikoha reaktsioonid reaktsioon Uuringud Maksaensüü- Vigastus, Infusiooni- mürgistus ja ga seotud protseduuri reaktsioon tüsistused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infusiooniga seotud reaktsioonid (IRR) SM-iga patsientidel tehtud kahe-aastastes kontrolliga kliinilistes uuringutes oli infusiooniga seotud kõrvaltoime defineeritud kui kõrvaltoime, mis tekib infusiooni ajal või ühe tunni jooksul pärast infusiooni lõppu. Need tekkisid 23,1% SM-iga patsientidest, keda raviti natalizumabiga (platseebo: 18,7%). Platseebost sagedamini teatatud natalizumabi kõrvaltoimete hulka kuulusid pearinglus, iiveldus, urtikaaria ja külmavärinad.

Ülitundlikkusreaktsioonid

SM-iga patsientidel tehtud kahe-aastastes kliinilistes uuringutes tekkisid ülitundlikkusreaktsioonid kuni 4% patsientidest. Anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid tekkisid vähem kui 1% natalizumabi saanud patsientidest. Ülitundlikkusreaktsioonid tekkisid tavaliselt infusiooni ajal või kuni üks tund pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, mida on esinenud koos ühe või mitme järgmise sümptomiga: hüpotensioon, hüpertensioon, valu rindkeres, ebamugavustunne rindkeres, düspnoe, angioödeem lisaks tavalisematele sümptomitele nagu lööve ja nõgestõbi. Immunogeensus

Ravi ajal natalizumabiga võivad tekkida natalizumabivastased antikehad. Püsivad antikehad olid seotud natalizumabi tõhususe olulise vähenemisega ja ülitundlikkusreaktsioonide sageduse suurenemisega. Püsivate antikehadega seostatud lisa infusioonireaktsioonide hulka kuulusid külmavärinad, iiveldus, oksendamine ja õhetus (vt lõik 4.4).

Kui pärast ligikaudu kuus kuud kestnud ravi kahtlustatakse püsivaid antikehi (kas tõhususe

vähenemise või infusiooniga seotud reaktsioonide tõttu), saab neid tuvastada ja seejärel ka kinnitada järgmise testiga kuus nädalat pärast esimest positiivset testi. Arvestades, et püsivate antikehadega patsiendil võib ravitõhusus olla vähenenud ning ülitundlikkus- või infusioonireaktsioonide sagedus suurenenud, tuleb püsivate antikehade tekkides ravi katkestada.

Infektsioonid, k.a PML, ja oportunistlikud infektsioonid

SM-iga patsientidel tehtud kahe-aastastes kliinilistes uuringutes oli infektsioonide sagedus patsiendiaasta kohta ligikaudu 1,5 nii natalizumabiga kui ka platseeboga ravitud patsientidel. Üldiselt olid infektsioonid natalizumabi ja platseebot saavatel patsientidel samasugused. SM-i kliinilistes uuringutes on teatatud cryptosporidium kõhulahtisuse tekkest. Teistes kliinilistes uuringutes on teatatud täiendavatest oportunistlike infektsioonide juhtudest, millest osad on lõppenud surmaga. Suurem osa patsiente ei katkestanud infektsiooni ajal natalizumabiga ravi ja paranesid asjakohase ravi toimel.

Kliinilistes uuringutes esines herpesinfektsioone (Varicella-Zoster viirus, Herpes-simplex viirus) natuke sagedamini natalizumabi saavatel patsientidel, võrreldes platseebo grupiga. Sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel, keda raviti natalizumabiga, on turuletulekujärgsel perioodil teatatud herpes simplex või varicella zoster viiruste poolt põhjustatud rasketest, eluohtlikest ja mõnel juhul surmaga lõppenud entsefaliidi ja meningiidi juhtumitest. Natalizumabiga ravi kestis enne haiguse avaldumist mõnest kuust kuni mitme aastani (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgse kogemuse käigus on natalizumabi saanud patsientidel harvadel juhtudel täheldatud ägedat reetina nekroosi. Mõnel juhul tekkis see kesknärvisüsteemi herpesinfektsioonidega (nt herpesmeningiit ja -entsefaliit) patsientidel. Tõsised ägeda reetina nekroosi juhud, mis kahjustasid üht või mõlemat silma, põhjustasid mõne patsiendi pimedaksjäämise. Neil juhtudel kasutati viirusvastast ravi ja mõnel juhul kirurgilist ravi (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes vaatlusuuringutes ja turuletulekujärgse passiivse järelevalve käigus on teatatud PML-i juhtudest. PML põhjustab tavajuhul puuet ja võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4). Natalizumabi turuletulekujärgse kasutamise käigus on teatatud ka JC-viiruse põhjustatud GCN-i juhtudest. JC-viiruse põhjustatud GCN-i sümptomid sarnanevad PML-i sümptomitega.

Maksa häired

Turuletulekujärgselt on teatatud spontaansetest tõsistest maksakahjustustest, maksaensüümide kõrgenenud aktiivsusest ja hüperbilirubineemiast (vt lõik 4.4). Aneemia ja hemolüütiline aneemia

Turuletulekujärgsetes jälgimisuuringutes on harva teatatud aneemia ja hemolüütilise aneemia tõsistest juhtudest natalizumabiga ravitud patsientidel.

Toime laboratoorsetele testidele

SM-iga patsientidega läbi viidud 2-aastastes kontrolliga kliinilistes uuringutes seostati natalizumabi ravi tsirkuleerivate lümfotsüütide, monotsüütide, eosinofiilide, basofiilide ja tuumaga erütrotsüütide arvu tõusuga. Neutrofiilide arvu suurenemist ei täheldatud. Lümfotsüütide, monotsüütide, eosinofiilide ja basofiilide arv suurenes intravenoosse manustamisega algnäitajalt üksikute rakutüüpide osas 35% kuni 140%, kuid keskmine rakkude arv jäi normi piiridesse. Natalizumabiga intravenoosse ravi ajal on täheldatud vähest hemoglobiini (keskmiselt 0,6 g/dl), hematokriti (keskmiselt 2%) ja vere punaliblede arvu (keskmiselt 0,1 x 106/l) vähenemist. Kõik hematoloogiliste parameetrite muutused taaspöördusid ravieelsetele väärtustele üldjuhul 16 nädalaga viimasest natalizumabi annusest ega põhjustanud kliinilisi sümptomeid. Turuletulekujärgselt on esinenud ka eosinofiiliat (eosinofiilide arv > 1500/mm3) ilma kliiniliste sümptomiteta. Neil juhtudel, kui ravi katkestati, eosinofiilide tasemete tõusud kadusid.

Trombotsütopeenia

Turuletulekujärgsel kasutamisel on aeg-ajalt teatatud trombotsütopeenia ja idiopaatilise trombotsütopeenilise purpuri (ITP) esinemisest.

Lapsed

Tõsiseid kõrvaltoimeid hinnati metaanalüüsiga hõlmatud 621 SM-iga lapsel (vt ka lõik 5.1). Nende andmete piires sellel patsiendirühmal uusi ohutussignaale ei tuvastatud. Metaanalüüsis esines üks herpesmeningiidi juhtum. PML-i juhtumeid metaanalüüsis ei sisaldunud, kuid turuletulekujärgselt on teatatud PML-i esinemisest natalizumabiga ravitud lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üle 300 mg dooside ohutust ei ole adekvaatselt hinnatud. Natalizumabi maksimaalset annust, mida võib ohutult manustada, ei ole määratud.

Natalizumabi üleannustamisele ei ole teadaolevat antidooti. Ravi koosneb ravimi manustamise lõpetamisest ja vajaduspõhisest toetavast ravist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L04AG03

Tyruko on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti veebilehel https://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed Natalizumab on selektiivne adhesioonimolekuli inhibiitor, mis seondub inimese integriinide α4-alaühikuga. Viimased on tugevalt ekspresseeritud kõigi leukotsüütide pinnal, v.a neutrofiilid. Natalizumab seondub spetsiifiliselt α4β1 integriiniga, blokeerides selle spetsiifilise retseptori: veresooneseina adhesioonimolekul-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) interaktsiooni ligandide osteopontiini ja alternatiivse splaissinguga fibronektiini domeeni: ühendussegment-1 (connecting segment-1, CS-1) vahel. Natalizumab blokeerib α4β7 integriini toime limaskesta adressiini raku adhesioonimolekuliga-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MadCAM-1). Nende molekulide vastastikuse toime katkemine takistab mononukleaarsete leukotsüütide migratsiooni läbi endoteeli põletikulisse parenhümatooskoesse. Natalizumabi toimemehhanism võib olla ka põletikureaktsiooni allasurumine haigusest haaratud kudedes, inhibeerides α4-ekspresseerivate leukotsüütide koostoime nende ligandidega ekstratsellulaarses maatriksis ja parenhüümirakkudel. Selliselt võib natalizumab pärssida põletikulisi protsesse haiguskoldes ja inhibeerida edasist immuunrakkude liikumist põletikulisse koesse.

Arvatakse, et sclerosis multiplex’i kahjustused tekivad, kui aktiveeritud T-lümfotsüüdid läbivad hematoentsefaalbarjääri. Leukotsüütide liikumisel läbi hematoentsefaalbarjääri on oma osa adhesioonimolekulide ja põletikurakkude ning veresoone seina endoteelirakkude vastastikuses mõjus. Vastastikune mõju α4β1 ja selle märklaudmolekulide vahel on aju patoloogilise põletiku oluline komponent ja nende vastasmõjude katkestamisel põletik väheneb. Tavaolukorras ei ole VCAM-1 aju

parenhüümis ekspresseeritud. Kuid pro-inflammatoorsete tsütokiinide juuresolekul on VCAM-1 ülesreguleeritud endoteelirakkudel ja võib-olla ka põletikukollete lähedal asuvatel gliiarakkudel. Kesknärvisüsteemis SM-i põletiku korral α4β1 interaktsioon VCAM-1, CS-1 ja ostepontiiniga vahendab leukotsüütide püsivat adhesiooni ja transmigratsiooni ajuparenhüümi ning see võib soodustada põletikukaskaadi püsimist KNS-i koes. α4β1 ja selle sihtmärkide molekulaarsete koostoimete blokaad vähendab SM-ist tingitud põletikulisi muutusi ajus ja pärsib immuunrakkude edasist migratsiooni põletikulisse koesse, vähendades nii SM-i kollete teket ja suurenemist.

Kliiniline efektiivsus

AFFIRM kliiniline uuring

Monoteraapia efektiivsust on hinnatud kaks aastat kestnud randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (AFFIRM-i uuring), mis hõlmas ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsiente: neil oli uuringusse võtmisele eelnenud aasta jooksul olnud vähemalt üks kliiniline ägenemine ja Kurtzke laiendatud puudestaatuse skaala (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS) skoor 0 ja 5 vahel. Patsientide mediaanne vanus oli 37 aastat ning haiguse kestuse mediaan oli viis aastat. Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 manustamaks 300 mg natalizumabi (n = 627) või platseebot (n = 315) iga nelja nädala järel kuni 30 infusiooni. Neuroloogiline staatus määrati iga 12 nädala järel ja ägenemise kahtluse korral. Magnetresonantstomograafial (MRT) määrati igal aastal T1-režiimis gadoliiniumiga (Gd) kontrasteeruvad kolded ja T2-režiimis hüperintensiivse signaaliga kolded.

Uuringu täpsem tutvustus ja tulemused on toodud Tabelis 2.

Tabel 2. AFFIRM-i uuring: põhitunnused ja tulemused Disain Monoteraapia, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga Uuritavad RRMS (McDonaldi kriteerium) Ravi Platseebo / natalizumab 300 mg i.v. iga 4 nädala järel Esimese aasta tulemusnäitaja Ägenemiste sagedus

Teise aasta tulemusnäitaja Progressioon EDSS-i alusel Sekundaarsed tulemusnäitajad Ägenemistega seotud muutujad / MRT-uuringuga seotud muutujad Uuritavad Platseebo Natalizumab Randomiseeritud 315 627 Ühe aasta läbinud 296 609 Kaks aastat läbinud 285 589

Vanus aastates, mediaan (vahemik) 37 (19…50) 36 (18…50) SM-i kestus aastates, mediaan (vahemik) Aeg diagnoosini aastates, mediaan (vahemik) Ägenemisi viimasel 12 kuul, mediaan (vahemik) EDSS-i algnäitaja, mediaan (vahemik) 2 (0…6,0) 2 (0…6,0)

Tabel 2. AFFIRM-i uuring: põhitunnused ja tulemused TULEMUSED Ägenemisi aastas Ühe aasta lõppedes (esmane Kahe aasta lõppedes 0,733 0,235 Ägenemisteta Ühe aasta lõppedes 53% 76% Kahe aasta lõppedes 41% 67% Puue Progresseerunute osakaal1 (12. nädala kinnitus; esmane tulemusnäitaja) Progresseerunute osakaal1 (24. nädala MRT (0...2 aastat) T2 hüperintensiivse kolde mahu -9,4% keskmine muutus (%) (p<0,001) Uute või laienema hakanud T2 hüperintensiivsete kollete keskmine 11,0 T1 hüpointensiivsete kollete keskmine 1,1 Gd-kontrasteeruvate kollete keskmine 0,1 1 Puude progressioonina defineeriti ägenemisaegset EDSS-i skoori vähemalt 1-punktilist suurenemist algnäitajast EDSS >= 1,0, mis püsis 24 nädalat, või vähemalt 1,5-punktilist tõusu EDSS = 0 algnäitajast, mis püsis 24 nädalat. Kiiresti süveneva (kahe või enama ägenemise ja ühe või enama Gd+koldega) RRSM-iga patsientide alarühmas oli aastane ägenemiste sagedus natalizumabi ravi rühmas (n = 148) 0,282 ja platseeborühmas (n = 61) (p <0,001) 1,455. Puude progressiooni riskitiheduste suhe oli 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76) p = 0,008. Need tulemused on saadud post hoc (tagantjärgi) analüüsil ja neid tuleks interpreteerida ettevaatusega. Uuringueelse ägenemiste raskusastme kohta andmed puuduvad. Natalizumabi vaatlusprogramm (IMA-06-02) Natalizumabi vaatlusprogramm (IMA-06-02) oli mitmekeskuseline ühe ravirühmaga uuring, mis algas 2007. aastal eesmärgiga hinnata natalizumabiga ravitud SM-iga patsientidel ohutus- ja efektiivsustulemusi reaalelu tingimustes; patsientide järelkontrolli andmed katavad kuni ligikaudu 15 aastat. Uuring hõlmas andmeid 6319 patsiendi kohta 17 riigis, sealhulgas 1145 patsienti, kelle ravi kestis kuni 10 aastat, ning 102 patsienti, kelle ravi kestis kuni 15 aastat. Üldiselt olid analüüside tulemused ohutuse osas kooskõlas natalizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga. Patsientide ravieelne aastane ägenemiste esinemissagedus (annualised relapse rate, ARR) vähenes sõltumata varasemate ägenemiste arvust, algsest EDSS-skoorist, varasemast immunosupressantide kasutamisest või enne natalizumabiga alustamist kasutatud haigust modifitseerivate ravimite arvust. 15 aastat kestnud järelkontrolli perioodil oli üldrühmas ARR 0,17 (95% CI: 0,17; 0,18). Natalizumabiga ravitud patsientidel olid keskmised EDSS-i skoorid ravi algusest (3,5; standardhälve = 1,61) kuni 15. aastani (3,4; standardhälve = 1,97) sarnased.

Kokku 5635 patsienti olid enne natalizumabiga alustamist saanud muud haigust modifitseerivat ravimit. Patsientidel, kes viidi üle beetainterferoonilt, glatirameeratsetaadilt või fingolimoodilt, olid efektiivsustulemused sarnased natalizumabiga ravitud üldrühmaga.

Lapsed

Natalizumabiga ravitud 621 SM-iga laste (mediaanne vanus 17 aastat, vahemik 7…18 aastat, 91% vanuses ≥ 14 aastat) andmete põhjal koostati turuletulekujärgne metaanalüüs. Selles analüüsis vähenes patsientide piiratud alarühmal, kelle kohta olid kättesaadavad ravieelsed andmed (158 patsienti 621-st), ARR ravieelselt 1,466-lt (95% usaldusvahemik 1,337; 1,604) 0,110-ni (95% usaldusvahemik 0,094; 0,128).

Pikendatud annustamisintervall

USA JC-viiruse vastaste antikehade suhtes positiivsete intravenoosse manustamisega natalizumabi patsientidega läbi viidud eelnevalt määratletud retrospektiivses analüüsis võrreldi PML-i riski patsientidel, kes said ravi vastavalt viimase 18 kuu ekspositsiooni määratlusele kas heakskiidetud annustamisintervalliga või pikendatud annustamisintervalliga (extended interval dosing, EID, keskmine annustamisintervall ligikaudu 6 nädalat). Valdavale osale (85%) patsientidest, kellele annustati EID-d, oli heakskiidetud annust manustatud ≥ 1 aasta enne EID-le üleminekut. Analüüs näitas väiksemat PML-i riski EID ravi patsientidel (riskitiheduste suhe = 0,06, riskitiheduste suhte 95% usaldusvahemik = 0,01...0,22).

Efektiivsuse mudel on loodud patsientidel, kes lähevad pärast ≥ 1-aastast selle ravimi intravenoosse manustamise heakskiidetud annustamist üle pikemale annustamisintervallile ja kellel ei esinenud üleminekule eelneval aastal retsidiivi. Praegune farmakokineetiline/farmakodünaamiline statistiline mudel ja simulatsioon viitavad võimalikule kõrgemale SM-haiguse aktiivsuse riskile pikemale annustamisintervallile üle minevatel patsientidel, kelle annustamisintervall on ≥ 7 nädalat. Antud leidude kinnitamiseks ei ole lõpetatud ühtegi prospektiivset kliinilist uuringut.

Natalizumabi efektiivsus pikendatud annustamisintervalliga manustamisel ei ole tõestatud; seetõttu on pikendatud annustamisintervalliga manustamise kasu/riski suhe teadmata (vt „Intravenoosne manustamine iga 6 nädala järel“).

Intravenoosne manustamine iga 6 nädala järel

Efektiivsust ja ohutust hinnati prospektiivses, randomiseeritud, kontrollrühmaga, avatud, hindajale pimendatud rahvusvahelises III faasi sekkumisuuringus (NOVA, 101MS329), milles osalesid 2017. aasta McDonaldi kriteeriumite põhjal ägenemiste ja remissioonidega kulgev sclerosis multiplex’iga uuringus osalejad, kellele manustati natalizumabi intravenoosselt iga 6 nädala järel. Uuringu eesmärk oli hinnata erinevusi efektiivsuses iga 6 nädala järel ja iga 4 nädala järel annustamise skeemide puhul. Uuringusse randomiseeriti 499 uuringus osalejat vanuses 18...60 aastat, kelle EDSS-i skoor oli skriinimisel ≤ 5,5, kes said vähemalt 1 aasta jooksul i.v. ravi natalizumabiga iga 4 nädala järel ja kes olid kliiniliselt stabiilsed (retsidiivideta viimase 12 kuu jooksul, skriinimisel gadoliiniumiga (Gd) kontrasteeruvate T1 kolleteta). Uuringus hinnati uuringus osalejaid, kes viidi pärast vähemalt üht aastat i.v. ravi natalizumabiga iga 4 nädala järel üle iga 6 nädala järel annustamisele võrreldes uuringus osalejatega, kes jätkasid i.v. ravi iga 4 nädala järel.

Iga 6 nädala järel ja iga 4 nädala järel annustamisega ravirühmade ravieelsed demograafilised andmed olid vanuse, soo, natalizumabi kasutamise kestuse, riigi, kehakaalu, JCV-vastaste antikehade staatuse ja enne esimest annust aastas esinenud retsidiivide arvu, natalizumabi kasutamise ajal esinenud retsidiivide arvu, varasemate haigust modifitseerivate ravikuuride arvu ja varasemate haigust modifitseerivate ravimite tüübi järgi moodustatud alarühmade põhjal sarnased.

Tabel 3. Uuring NOVA: põhitunnused ja tulemused Ülesehitus Monoteraapia; IIIb faasi prospektiivne, randomiseeritud, Uuringus osalejad RRMS (McDonaldi kriteeriumid) Ravi manustamine (1. osa) Natalizumab iga 4 nädala Natalizumab iga 6 nädala järel 300 mg TULEMUSED mITTa populatsioon 1. osas 72. nädalal 242 247 Uued/laienema hakanud T2 kolded ravieelselt kuni 72. nädalani Uuringus osalejad kollete arvuga = 0 189 (78,1%) 202 (81,8%)

Uute/laienema hakanud T2 hüperintensiivsete kollete kohandatud 0,20 keskmine (esmane tulemusnäitaja)* 0,05 (0,07; 0,63) 95% usaldusvahemikb,c (0,01; 0,22) Uute/laienema hakanud T2 kolletega uuringus osalejate osakaal T1 hüpointensiivsete kolletega uuringus osalejate osakaal Gd-ga kontrasteeruvate kolletega uuringus osalejate osakaal Retsidiivide kohandatud esinemissagedus aastas Retsidiivideta uuringus osalejate osakaal** 97,6% 96,9% 24 nädala jooksul kinnitatud EDSS-i halvenemiseta uuringus osalejate 92% 90% osakaal a mITT (muudetud ravikavatsuslik) populatsioon, millesse kuulusid kõik randomiseeritud osalejad, kes said vähemalt 1 annuse uuringuravi (tavapärase annustamisintervalliga natalizumab või pikendatud annustamisintervalliga natalizumab) ja kellel saadi vähemalt 1 ravieelsejärgne tulemus järgmistes kliinilise efektiivsuse hindamistes: efektiivsuse hindamine MRT abil, retsidiivid, EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI skaala. b Hinnatud negatiivse binoomjaotusega regressioonmudeli abil, kasutades liigitusena ravi ning ühismuutujatena uuringueelset kehakaalu (≤ 80 vs > 80 kg), natalizumabiga varem saadud ravi kestust uuringueelselt (≤ 3 vs > 3 aastat) ja piirkonda (Põhja- Ameerika, Ühendkuningriik, Euroopa ja Iisrael ja Austraalia). c Täheldatud kolded on kaasatud analüüsi olenemata vahepealsetest sündmustest, ning efektiivsuse või ohutuse tõttu puuduvad väärtused (6 uuringus osalejat viidi üle annustamisele iga 4 nädala järel ning iga 6 nädala järel ja iga 4 nädala järel annustamise skeemidelt katkestas kummastki 1 uuringus osaleja ravi) on imputeeritud samas ravirühmas ravi saanud uuringus osalejate sama visiidi halvimate väärtuste järgi või muul viisil mitmese imputeerimise teel. * Uute/laienema hakanud kollete arvu erinevus kahel ravirühmal tulenes iga 6 nädala järel annustamisega rühma kahel uuringus osalejal tekkinud suurest kollete arvust – ühel uuringus osalejal tekkisid kolded kolme kuu möödumisel ravi lõpetamisest ja teisel uuringus osalejal diagnoositi 72. nädalal asümptomaatiline PML. ** Retsidiivid – kliinilisi retsidiive hinnati uute või korduvate neuroloogiliste sümptomite põhjal, millega ei kaasnenud palavikku ega infektsiooni ja mis olid minimaalselt 24-tunnise kestusega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast natalizumabi 300 mg annuse korduvat veenisisest manustamist SM-iga patsientidele oli keskmine maksimaalne seerumi kontsentratsioon 110 ± 52 μg/ml. Annustamisperioodi keskmine

tasakaalukontsentratsioon vahetult enne järgmise annuse manustamist jäi iga 4 nädala järel annustamisel vahemikku 23 μg/ml kuni 29 μg/ml. Keskmised madalaimad kontsentratsioonid olid igal ajal iga 6 nädala järel annustamise skeemiga ligikaudu 60 kuni 70% madalamad kui iga 4 nädala järel annustamise skeemiga. Arvatav tasakaalukontsentratsiooni saabumise aeg oli ligikaudu 24 nädalat. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs hõlmas 12 uuringut ja 1781 uuringus osalejat, kes said ravimi annuseid vahemikus 1 kuni 6 mg/kg ja fikseeritud annuseid 150/300 mg.

Jaotumine

Tasakaaluseisundi jaotusruumala mediaan oli 5,96 l (5,59...6,38 l, 95% usaldusvahemik).

Eritumine

Populatsiooni hinnanguline lineaarse kliirensi mediaan oli 6,08 ml/h (5,75...6,33 ml/h, 95% usaldusvahemik) ja hinnanguline poolväärtusaja mediaan oli 28,2 päeva. Poolväärtusaja 95. protsentiili vahemik on 11,6 kuni 46,2 päeva.

1781 patsiendi populatsiooni analüüsis uuriti valitud muutujate, sh kehakaalu, vanuse, soo, natalizumabivastaste antikehade olemasolu ja ravimvormi mõju farmakokineetikale. Leiti, et natalizumabi jaotumist mõjutavad ainult kehakaal, natalizumabivastaste antikehade olemasolu ning uuringu 2. faasis kasutatud ravimvorm. Natalizumabi kliirens suurenes kehakaaluga võrreldes proportsionaalsest väiksemal määral, näiteks kehakaalu muutudes +/–43% võrra muutus kliirens vaid –33% kuni 30%. Püsivate natalizumabivastaste antikehade olemasolu suurendas natalizumabi kliirensit ligikaudu 2,45 korda, mis on vastavuses vähenenud natalizumabi kontsentratsiooniga seerumis patsientidel, kes on pidevalt antikehade suhtes positiivsed.

Erirühmad

Lapsed

Natalizumabi farmakokineetika SM-iga lastel ei ole tõestatud.

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole natalizumabi farmakokineetikat uuritud.

Maksapuudulikkus Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole natalizumabi farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kooskõlas natalizumabi farmakoloogilise toimega ilmnes enamikus in vivo uuringutest lümfotsüütide liikumise muutus vere valgeliblede hulga ning põrna kaalu suurenemisena. Need muutused olid taaspöörduvad ning toksikoloogilist toimet ei täheldatud.

Hiirtega tehtud uuringutes ei suurendanud natalizumabi manustamine melanoomi metastaaside ja lümfoblastilise leukeemia kasvajarakkude kasvu.

Natalizumabil ei ilmnenud klastogeenset ega mutageenset toimet vaatlustes Ames’i või inimese kromosomaalsete aberratsioonide testides. Natalizumabil ei olnud in vitro testides toimet α4-integriin-positiivse tuumori rakuliini proliferatsiooni või tsütotoksilisusesse.

Ühes uuringus täheldati emaste merisigade fertiilsuse langust annustes, mis ületasid vastavad inimeste annused; isasloomade fertiilsust natalizumab ei mõjutanud.

Natalizumabi toimeid paljunemisele hinnati viies uuringus, kolmel juhul merisigadel ja kahel juhul cynomolgus ahvidel. Need uuringud ei näidanud teratogeenseid ega kasvu mõjutavaid toimeid järglastele. Ühes merisigadega tehtud uuringus täheldati vähest poegade elulemuse langust. Ahvidel tehtud uuringus oli 30 mg/kg natalizumabi saanute seas abortide arv kaks korda suurem kui

kontrollrühmas. See tulenes esimese kohordi ravirühmas olnud suurest abortide sagedusest, mida teises kohordis ei täheldatud. Üheski teises uuringus ei täheldatud toimeid tiinuse katkemistele. Tiinete Cynomolgus ahvidega tehtud uuringus täheldati loodetel natalizumabiga seotud muutusi, sh kergekujuline aneemia, trombotsüütide arvu vähenemine, põrna massi suurenemine ning maksa ja tüümuse massi vähenemine. Nende muutuste põhjused olid ekstramedullaarse vereloome tõus põrnas, tüümuse atroofia ja maksa hematopoeesi vähenemine. Trombotsüütide arv oli vähenenud ka nende emade järeltulijatel, kellele manustati natalizumabi kuni sünnituseni; see toime taandus natalizumabi kliirensiga. Kõik täheldatud muutused ilmnesid inimesele mõeldud annustest suuremate juures ja taaspöördusid natalizumabi väljutamisel organismist.

Osadel sünnituseni natalizumabi saanud cynomolgus ahvidel tuvastati rinnapiimas toimeaine väike sisaldus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Histidiin Histidiinmonovesinikkloriid Polüsorbaat 80 (E 433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Tuvastatud ei ole sobimatust polüpropüleenist süstalde, polüvinüülkloriidist, polüetüleenist ega polüpropüleenist kottidega, samuti polüvinüülkloriidist või polüuretaanist infusioonisüsteemidega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Lahjendatud lahus

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ära kasutada. Kui lahjendatud lahust ei kasutata kohe, tuleb seda hoida temperatuuril 2 °C…8 °C ja manustada infusioonina 24 tunni jooksul pärast lahjendamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks 15 ml kontsentraadi viaal (I tüüpi klaas), millel on kork (bromobutüülkummi) ja eemaldatava kaanega (alumiinium)kate.

Karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada kohalike nõuete kohaselt.

Kasutusjuhend

• Enne lahjendust ja manustamist kontrollige Tyruko viaali osakeste suhtes. Kui lahuses leidub osakesi ja/või kui vedelik viaalis ei ole värvusetu ning selge kuni kergelt opalestseeruv, ei tohi seda viaali kasutada.

• Kasutage intravenoosset (i.v.) lahust valmistades aseptilist tehnikat. Eemaldage viaalilt eemaldatav kaas. Sisestage süstlanõel viaali läbi kummikorgi keskosa ja võtke 15 ml infusioonilahuse kontsentraati.

• Lisage 15 ml infusioonilahuse kontsentraati 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusele. Pöörake lahusega viaali ülemine pool ettevaatlikult allapoole, et lahus täielikult seguneks. Ärge loksutage.

• Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimite ega lahustitega.

• Kontrollige lahjendatud ravimit enne manustamist visuaalselt osakeste ja värvimuutuste suhtes. Ärge kasutage, kui lahuse värvus on muutunud või kui näete seal võõrosakesi.

• Lahjendatud ravim tuleb ära kasutada niipea kui võimalik, hiljemalt 24 tunni jooksul pärast lahjendust. Kui lahjendatud ravimit hoitakse temperatuuril 2 °C...8 °C (mitte lasta külmuda), tuleb lahusel enne infusiooni lasta soojeneda toatemperatuurile.

• Lahjendatud lahus tuleb manustada veenisisese infusioonina ühe tunni jooksul kiirusega ligikaudu 2 ml/minutis.

• Kui infusioon on lõppenud, voolutage veeniteed naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

• Iga viaal on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/23/1745/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. september 2023.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootjate nimed ja aadressid

Polpharma Biologics S.A. Ul. Trzy Lipy 3 80-172 Gdańsk Poola

Polpharma Biologics S.A. Ul. Spoldzielcza 4 05-850 Duchnice, Ozarow Mazowiecki Poola

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Lähtuvalt Tyruko’ga ravitavate patsientide suhtes praegu eri riikides kasutatavatest järelevalve viisidest peab müügiloa hoidja liikmesriikide pädevate ametiasutustega läbi arutama ja kokku leppima sobivad meetmed selle järelevalve edasiseks tugevdamiseks (nt registrid, turuletulekujärgse

järelevalve uuringud). Müügiloa hoidja rakendab kokkulepitud järelevalvemeetmed liikmesriikide pädevate ametiasutustega kokkulepitud tähtajaks.

Koolitusprogrammi eesmärk on tervishoiutöötajate ja patsientide/hooldajate teavitamine PML-i tekke võimalusest ja riskifaktoritest. Lisaks selle diagnoosimisest, ravist ning võimalike tagajärgede tuvastamisest ja haldamisest.

Müügiloa hoidja peab tagama, et kõik liikmesriigid, kus Tyruko’t turustatakse, kõik Tyruko’t välja kirjutavad arstid ja ravimiga kokku puutuvad patsiendid/hooldajad oleksid varustatud allpool loetletud teabematerjalidega. Enne programmi rakendamist peab MLH riikliku pädeva asutusega kokku leppima teabematerjalide sisus ja formaadis, sealhulgas sidevahendid, levitamisviisid ja kõik muud programmi aspektid.

• Teabematerjalid tervishoiutöötajatele:

˗ juhend tervishoiutöötajatele.

• Patsiendi teabematerjalide komplekt:

˗ patsiendikaart;

˗ ravi alustamise ja jätkamise vorm;

˗ ravi katkestamise vorm.

Need teabematerjalid peavad sisaldama järgnevat.

Juhend tervishoiutöötajatele

• Teave, et Tyruko kasutamisega võivad kaasneda atüüpilised/oportunistlikud infektsioonid, eelkõige PML, lühikirjeldus epidemioloogiast, etioloogiast ja patoloogiast, mis seonduvad PML-i tekkega Tyruko’ga ravitud patsientidel.

• Teave Tyruko’ga seonduvate PML-i riskifaktorite tuvastamise kohta, sh PML-i riski hinnangute algoritmi, mis summeerib PML-i tekkeriski John Cunninghami viiruse (JCV) vastaste antikehade staatuse põhjal, enne immunosupressantide kasutamist ja ravi kestel (raviaasta järgi) ning stratifitseerib antud riski indeksina, kui see on kohaldatav.

Teavet annustamise intervalli pikendamise kohta PML-i riski leevendamiseks, sh meeldetuletus heakskiidetud annustamise graafiku kohta.

• Jälgimise kriteeriumid MRT ja anti-JCV antikehade määramiseks vastavalt PML-i riskile, sh soovitatavad testimissagedused ja tulemuste tõlgendamised.

• Teave PML-i diagnoosimise kohta, sh põhimõtted, kliiniline hinnang (sh MRT-uuring ja laboratoorne testimine) ja PML-i eristamine SM-ist.

• Tegevussoovitused võimaliku PML-i korral, sh PLEX-ravi efektiivsuskaalutlused ja kaasneva IRIS-e (immune reconstitution inflammatory syndrome, immuunsuse taastumise põletikuline sündroom) ravi.

• Detailne PML-i prognoos, sh teave asümptomaatilise PML-i paranenud prognoosi kohta.

• Meeldetuletus, et vaatamata PML-i riskitegurite olemasolule või puudumisele tuleb kõigi patsientide suhtes jääda kõrgendatud kliinilisele valvsusele PML-i suhtes ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist.

• Meeldetuletus vajaduse kohta patsiendiga arutada Tyruko’ga ravi kasu/riskide suhet ja vajadust edastada patsiendile patsiendi teabekomplekt.

Patsiendikaart

• Meeldetuletus näidata kaarti kõikidele arstidele ja/või hooldajatele, kes on seotud patsiendi raviga, ja hoida hoiatuskaarti endaga kaasas kuni 6 kuud pärast Tyruko viimase annuse saamist.

• Meeldetuletus lugeda hoolikalt pakendi infolehte enne Tyruko’ga ravi alustamist ja mitte alustada ravi Tyruko’ga, kui patsiendil esineb tõsiseid immuunsüsteemi probleeme.

• Meeldetuletus mitte võtta teisi SM-i pikaajalisi ravimeid sel ajal, kui saadakse ravi Tyruko’ga.

• PML-i kirjeldus, võimalikud sümptomid ja PML-i ravi.

• Meeldetuletus, keda teavitada kõrvaltoimetest.

• Patsiendi ja raviarsti andmed ning Tyruko’ga ravi alustamise kuupäev.

Ravi alustamise ja jätkamise vormid

• Teave PML-i ja IRIS-e kohta, sealhulgas PML-i tekke riski kohta Tyruko’ga ravi ajal, stratifitseeritult olenevalt eelnevast ravist immunosupressantidega ja JCV infektsioonist.

• Kinnitus, et arst on arutanud patsiendiga PML-iga seotud riske ning IRIS-e tekkimise riski, kui ravi PML-i kahtluse korral katkestatakse ja kinnitus, et patsient saab aru PML-i tekkimisega kaasnevatest riskidest ning et talle on antud koopia sellest vormist ja patsiendikaart.

• Patsiendi andmed ja ravi määraja nimi.

• Ravi jätkamise vorm peab sisaldama ravi alustamise vormil sisalduvaid andmeid ning lisaks märkust, et PML-i tekkimise risk suureneb ravi kestuse pikenedes ning et ravi kestusega kauem kui 24 kuud kaasneb täiendav risk.

Ravi katkestamise vorm

• Teavitage patsienti, et PML-ist on teatatud kuni 6 kuud pärast Tyruko’ga ravi lõpetamist ja seetõttu on vajalik patsiendikaardi kaasaskandmine ka pärast ravi katkestamist.

• PML-i sümptomite meeldetuletus ja millal võib olla põhjendatud MRT uuring.

• Kõrvaltoimetest teatamine.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tyruko 300 mg infusioonilahuse kontsentraat natalizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 15 ml kontsentraadiga viaal sisaldab 300 mg natalizumabi (20 mg/ml). Lahjendatud infusioonilahus sisaldab ligikaudu 2,6 mg/ml natalizumabi.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, histidiin, histidiinmonovesinikkloriid, polüsorbaat 80 (E 433) ja süstevesi. Vt lisateavet infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

infusioonilahuse kontsentraat 300 mg/15 ml

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne pärast lahjendamist. Pärast lahjendamist mitte loksutada.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/23/1745/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Tyruko 300 mg steriilne kontsentraat natalizumab

2. MANUSTAMISVIIS

Intravenoosne pärast lahjendamist. Mitte loksutada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

300 mg/15 ml

6. MUU

Lisateave, mis peab olema etiketi fikseeritud osal: PC

Teave äratõmmataval etiketil: Tyruko 300 mg Natalizumab 15 ml PC EXP Lot