Trazec - Trazec toote info LISA I

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TRAZEC 60 mg õhukese polümeerikilega kaetud tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikilega kaetud tablett sisaldab 60 mg nategliniidi.

Abiained:

Tablett sisaldab 141,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikilega kaetud tablett

60 mg tabletid on roosat värvi, ümara kuju ja kaldservaga, tähistusega “NVR” ühel ja “TS” teisel

küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nategliniid on kombinatsioonis metformiiniga näidustatud II tüüpi diabeedi raviks patsientidel, kelle

haigus ei allu ravile metformiini maksimaalse talutava annusega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Nategliniid tuleb sisse võtta 1 kuni 30 minutit enne sööki (tavaliselt hommiku-, lõuna- ja õhtusööki).

Nategliniidi annuse peab määrama arst vastavalt patsiendi vajadustele.

Soovitatav algannus on 60 mg kolm korda ööpäevas enne sööki, seda eriti patsientidel kellel HbA1c

väärtus on normilähedane. Annust võib suurendada kuni 120 mg kolm korda ööpäevas.

Annuse korrigeerimisel tuleb aluseks võtta perioodilised glükosüleeritud hemoglobiini (HbA1c)

mõõtmistulemused. Et Trazec’i esmane ravitoime on söögiaegse glükoositaseme tõusu pärssimine

(mõjutab HbA1c-d), võib Trazec’i toimet hinnata ka 1–2 tundi pärast sööki mõõdetava glükoositaseme

vahendusel.

Suurim soovitatav ööpäevane annus on 180 mg kolm korda päevas võetuna enne igat kolme peamist

söögikorda.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid

Kliiniline kogemus üle 75 aastaste patsientidega on vähene.

Lapsed ja noorukid

Puuduvad andmed nategliniidi kasutamisest alla 18-aastastel patsientidel, seetõttu ei soovitata ravimit

selles vanuserühmas kasutada.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Et raske

maksahaigusega patsiente ei ole uuritud, on nategliniidi manustamine nendele vastunäidustatud.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuigi

dialüüsravi saavatel patsientidel esineb nategliniidi Cmax vähenemine 49% võrra, oli mõõduka kuni

raske neerupuudulikkusega diabeetikutel (kreatiniinikliirens 15...50 ml/min) ravimi biosaadavus ja

poolväärtusaeg võrreldav hemodialüüsi vajavate ja tervete uuritavatega. Kuigi ohutuse osas nimetatud

patsientide rühmas probleeme ei olnud, võib vähenenud Cmax arvestades olla vajalik annuse

korrigeerimine.

Muud

Nõrgestatud või alatoitunud patsientidel tuleb alg- ja säilitusannus valida konservatiivselt ning

hüpoglükeemiliste reaktsioonide vältimiseks annust ettevaatlikult kohandada.

4.3 Vastunäidustused

Trazec on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

• I tüüpi diabeet (insuliinsõltuv diabeet, negatiivne tulemus C-peptiidi uuringul)

• Diabeetiline ketoatsidoos, koomaga või ilma

• Rasedus või imetamisperiood (vt lõik 4.6)

• Raske maksapuudulikkus

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Nategliniidi ei tohi kasutada monoteraapiana.

Sarnaselt teiste insuliini sekretsiooni soodustavate ainetega võib nategliniid kutsuda esile

hüpoglükeemia.

Hüpoglükeemiat on täheldatud II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel rakendatakse dieeti ja füüsilist

koormust ning patsientidel, keda ravitakse suukaudsete diabeedivastaste ravimitega (vt lõik 4.8).

Eakad patsiendid, alatoitumusega patsiendid ning neerupealise või hüpofüüsi puudulikkusega või

raske neerupuudulikkusega patsiendid on nimetatud glükoosisisaldust vähendavate meetmete suhtes

tundlikumad. Hüpoglükeemia risk võib II tüüpi diabeediga patsientidel suureneda seoses intensiivse

füüsilise koormuse või alkoholi tarvitamisega.

Hüpoglükeemia sümptomeid (mida ei kinnitanud veresuhkru tase) täheldati patsientidel, kelle

ravieelne HbA1c oli lähedane ravieesmärgile (HbA1c <7,5%).

Võrreldes monoteraapiaga esineb ravimi kasutamisel koos metformiiniga suurem risk hüpoglükeemia

tekkeks.

Hüpoglükeemia võib olla raskesti äratuntav beeta-blokaatoritega ravitavatel patsientidel.

Stressi korral (palavik, trauma, infektsioon või operatsioon) võib patsiendil, kelle stabiilne seisund on

saavutatud ükskõik millise suukaudse hüpoglükeemilise ravimiga, kaduda kontroll veresuhkru taseme

üle. Taolistel juhtudel võib osutuda vajalikuks suukaudse hüpoglükeemilise ravi katkestamine ja selle

ajutine asendamine insuliiniga.

Trazec sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus,

Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda kasutada.

Patsientide erigrupid

Mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel tuleb nategliniidi kasutamisel olla ettevaatlik.

Kliinilisi uuringuid raske maksapuudulikkusega patsientide, laste ja noorukitega ei ole läbi viidud.

Nendes patsientide rühmades ei soovitata ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mitmed ravimpreparaadid mõjutavad glükoosi ainevahetust ja seetõttu peab arst võtma arvesse

võimalikke koostoimeid.

Järgmised ravimid võivad tugevdada nategliniidi hüpoglükeemilist toimet: angiotensiini konverteeriva

ensüümi (AKE) inhibiitorid.

Järgmised ained võivad vähendada nategliniidi hüpoglükeemilist toimet: diureetikumid,

kortikosteroidid ja beeta-2-adrenomimeetikumid.

Kui neid ravimeid manustatakse või nende manustamine lõpetatakse patsientidel, kes tarvitavad

nategliniidi, tuleb patsiente hoolikalt veresuhkru taseme muutuste suhtes jälgida.

Nii in vitro kui in vivo uuringute andmed näitavad, et nategliniid metaboliseerub peamiselt CYP2C9

vahendusel, CYP3A4 on vähem haaratud.

Koostoimeuuringus CYP2C9 inhibiitori sulfiinpürasooniga esines tervetel vabatahtlikel nategliniidi

AUC tagasihoidlik tõus (~28%), millega ei kaasnenud muutusi keskmises Cmax ja eliminatsiooni

poolväärtusajas. Patsientide puhul, kellele nategliniidi manustakse koos CYP2C9 inhibiitoritega, ei saa

välistada pikaajalisemat toimet ja võimalikku hüpoglükeemiat.

Erilist ettevaatust soovitatakse rakendada juhtudel, kui nategliniidi manustatakse koos teiste tugevate

CYP2C9 inhibiitoritega (näiteks flukonasool või gemfibrosiil) või kui tegemist on patsientidega, kellel

on CYP2C9 vahendatud metabolism teadaolevalt puudulik.

Koostoimeuuringuid CYP3A4 inhibiitoritega ei ole in vivo läbi viidud.

In vivo puudub nategliniidil kliiniliselt oluline toime CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel

metaboliseeruvate ravimite farmakokineetikale. Varfariini (CYP3A4 ja CYP2C9 substraat),

diklofenaki (CYP2C9 substraat) ja digoksiini farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne

manustamine koos nategliniidiga. Samuti ei mõjutanud nimetatud ravimid nategliniidi

farmakokineetikat. Seega ei ole samaaegsel manustamisel Trazec’iga vaja korrigeerida digoksiini,

varfariini ega teiste CYP2C9 või CYP3A4 substraatide annuseid. Samuti ei ilmnenud kliiniliselt

olulist farmakokineetilist koostoimet Trazec’i ja teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite nagu

metformiini või glibenklamiidi vahel.

In vitro uuringutes on näidatud, et nategliniid on madala potentsiaaliga ravimite tõrjumise osas

plasmavalkudelt.

4.6 Rasedus ja imetamine

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet loote arengule (vt lõik 5.3).

Puudub kogemus ravimi kasutamisega rasedatel naistel, seetõttu ei saa Trazec’i ohutust rasedatele

hinnata. Sarnaselt teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimitega ei soovitata Trazec’it raseduse ajal

kasutada.

Nategliniid eritub suukaudsel manustamisel imetavate rottide piima. Kuigi ei ole teada, kas nategliniid

eritub inimese rinnapiima, esineb võimalus hüpoglükeemia tekkeks rinnapiimaga toidetaval imikul ja

seetõttu ei tohi nategliniidi imetamise ajal kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada, et nad kasutaksid abinõusid hüpoglükeemia vältimiseks sõidukijuhtimise või

masinate käsitsemise ajal. See on eriti oluline patsientide puhul, kelle teadlikkus hüpoglükeemia

hoiatavate nähtude kohta on ebapiisav või puudub, ning kellel hüpoglükeemia episoodid esinevad

sageli. Taolistes olukordades tuleb kaaluda sõidukijuhtimisest loobumist.

4.8 Kõrvaltoimed

Tuginedes nategliniidi ja teiste hüpoglükeemiliste ainete kasutamisel saadud kogemustele, on

täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100, <1/10);

aeg-ajalt (>1/1000, 1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000).

Hüpoglükeemia

Sarnaselt teiste diabeedivastaste ravimitega on pärast nategliniidi manustamist täheldatud

hüpoglükeemiale viitavaid sümptomeid, mille hulka kuuluvad higistamine, värisemine, uimasus, isu

suurenemine, palpitatsioonid, iiveldus, väsimus ja nõrkus. Need sümptomid olid enamasti

kergekujulised ja vajadusel süsivesikute tarbimisega hõlpsasti leevendatavad. Lõpetatud kliinilistes

uuringutes esinesid hüpoglükeemia sümptomid 10,4% nategliniidi monoteraapiat, 14,5% nategliniidi

ja metformiini kombinatsioonravi, 6,9% ainult metformiini, 19,8% ainult glibenklamiidi ja 4,1%

platseebot saanud patsientidest.

Immuunsüsteemi häired

Harv: ülitundlikkusreaktsioonid nagu lööve, nahasügelus ja urtikaaria.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: hüpoglükeemiale viitavad sümptomid.

Seedetrakti häired

Sage: kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, iiveldus.

Aeg-ajalt: oksendamine.

Maksa- ja sapiteede häired

Harv: maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Muud kõrvaltoimed

Muude kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane Trazec’i ja

platseebogrupi patsientidel.

Turustamisjärgselt on ilmnenud üksikud multiformse erüteemi juhud.

4.9 Üleannustamine

Ühes kliinilises uuringus manustati patsientidele Trazec’it järjest suurenevates annustes kuni 720 mg

päevas 7 päeva jooksul ning seda taluti hästi. Kliinilistest uuringutest puuduvad kogemused Trazec’i

üleannustamise kohta. Üleannustamine võib langetada liigselt glükoosi taset, millega seoses tekivad

hüpoglükeemia sümptomid. Hüpoglükeemia sümptomeid, millega ei kaasne teadvuse kadu ega

neuroloogilist leidu, tuleb ravida suukaudse glükoosiga ning annuse ja/või toidukordade

korrigeerimisega. Raskeid hüpoglükeemilisi reaktsioone, millega kaasnevad kooma, krambid või

muud neuroloogilised sümptomid, tuleb ravida intravenoosselt manustatava glükoosiga. Et nategliniid

seondub suures ulatuses plasmavalkudega, ei ole dialüüs ravimi eemaldamiseks verest tõhus abinõu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: D-fenüülalaniini derivaat, ATC-kood: A10 BX 03

Nategliniid on aminohappe (fenüülalaniini) derivaat, erinedes keemiliselt ja farmakoloogiliselt teistest

diabeedivastastest ravimitest. Nategliniid on kiire- ja lühitoimeline suukaudne insuliini sekretsiooni

stimulaator. Selle toime sõltub pankreasesaarekeste funktsioneerivatest beetarakkudest.

Normaalse veresuhkru taseme säilitamise üks mehhanisme on varane insuliini sekretsioon. Enne sööki

manustatud nategliniid taastab varase või esimese faasi insuliini sekretsiooni, mis puudub II tüüpi

diabeediga patsientidel. Tulemuseks on söögijärgse glükoosi- ja HbA1c-sisalduse langus.

Nategliniid sulgeb ATP-sõltuvad kaaliumikanalid beetarakkude membraanis viisil, mis eristab seda

kõigist teistest sulfonüüluurea retseptorite liganditest. See põhjustab beetaraku depolarisatsiooni ja

kaltsiumikanalite avanemise. Tekkiv kaltsiumi sissevool suurendab insuliini sekretsiooni.

Elektrofüsioloogilised uuringud näitavad, et nategliniidi valikulisus pankrease beetarakkude suhtes on

45–300 korda suurem kui südame-veresoonkonna K+

ATP-kanalite suhtes.

II tüüpi diabeediga patsientidel ilmneb insulinotroopne reaktsioon toidule esimese 15 minuti jooksul

pärast nategliniidi suukaudset annust. Selle tulemusel langeb veresuhkru tase; toime püsib kogu

söögiaja vältel. Esialgne insuliinitase taastub 3 kuni 4 tunniga, vähendades söögijärgset

hüperinsulineemiat.

Nategliniidi poolt indutseeritud insuliini sekretsioon pankrease beetarakkudest on glükoositundlik, mis

tähendab, et glükoositaseme langedes toodetakse vähem insuliini. Söömisel või glükoosiinfusiooni

manustamisel insuliini tootmine suureneb.

Kombineerituna metformiiniga, mis mõjutab peamiselt tühja kõhuga esinevat plasma glükoositaset, on

nategliniidi toime HbA1c-le aditiivne, võrreldes kummagi aine eraldi manustamisega.

Nategliniidi efektiivsus monoteraapiana oli väiksem kui metformiinil (HbA1c langus (%) metformiini

monoteraapiaga annuses 500 mg kolm korda päevas: –1,23 [95% CI: –1,48; –0,99] ja nategliniidi

monoteraapiaga annuses 120 mg kolm korda päevas: –0,90 [95% CI: –1,14; –0,66]).

Randomiseeritud 6-kuulises, topeltpimedas ülekaalukuse disainiga uuringus võrreldi 262 patsiendil

nategliniidi-metformiini ning gliklasiidi-metformiini kombinatsioonide efektiivsust. HbA1c langus

algväärtusest oli –0,41% nategliniidi-metformiini grupis ja –0,57% gliklasiidi-metformiini grupis

(erinevus 0,17%, [95% CI –0,03, 0,36]). Mõlema kombinatsiooni talutavus oli hea.

Nategliniidiga ei ole tehtud uuringut, mis näitaks paranenud veresuhkru kontrolliga kaasnevaid

pikaajalisi soodsaid toimeid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus

Nategliniid imendub kiiresti pärast Trazec’i tablettide suukaudset manustamist enne sööki,

maksimaalne ravimi plasmasisaldus ilmneb keskmiselt vähem kui tunni aja jooksul. Nategliniid

imendub suukaudsest lahusest kiiresti ja peaaegu täielikult (≥90%). Absoluutne biosaadavus

suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 72%. II tüüpi diabeediga patsientidel, kellele anti Trazec’it

annuses 60 kuni 240 mg enne kolme söögikorda päevas ühe nädala jooksul, oli nategliniidi

farmakokineetika nii AUC kui Cmax osas lineaarne ja tmax ei sõltunud annusest.

Jaotumine

Nategliniidi jaotuvusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli intravenoossel manustamisel

umbes 10 liitrit. In vitro uuringud on näidanud, et nategliniid seondub ulatuslikult plasmavalkudega

(97...99%), eelkõige albumiini ja vähemal määral alfa1-glükoproteiiniga. Plasmavalkudega

seondumise ulatus ei sõltunud ravimi plasmasisaldusest uuritud vahemikus 0,1...10 ìg Trazec/ml.

Metabolism

Nategliniid metaboliseerub ulatuslikult. Peamised inimesel leitud metaboliidid tekivad isopropüülkõrvalahela

hüdroksüleerimisest kas metiinsüsiniku või ühe metüülrühma kaudu. Peamiste

metaboliitide aktiivsus on vastavalt umbes 5–6 ja 3 korda väiksem kui nategliniidil. Vähemoluliste

metaboliitidena tehti kindlaks nategliniidi diool, isopropeen ja atsüülglükuroniid(id). Toimet omab

neist ainult isopropeenmetaboliit ja selle toime on võrreldav nategliniidiga. Nii in vitro kui in vivo

uuringute andmed näitavad, et nategliniid metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel, CYP3A4 on

kaasatud vähemal määral.

Eritumine

Nategliniid ja selle metaboliidid erituvad kiiresti ja täielikult. Enamus [14C]-nategliniidist eritus

uriiniga (83%), 10% eritus väljaheitega. Umbes 75% manustatud [14C]-nategliniidist oli uriinist leitav

kuue tunni jooksul pärast annuse manustamist. Umbes 6...16% manustatud annusest eritus uriiniga

muutumatul kujul. Sisaldus plasmas langes kiiresti ja nategliniidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli

keskmiselt 1,5 tundi kõigis Trazec’i uuringutes, milles osalesid vabatahtlikud või II tüüpi diabeediga

patsiendid. Lühikese eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu ei teki ravimi akumulatsiooni, kui nategliniidi

võetakse kuni 240 mg kolm korda päevas.

Toidu mõju

Pärast sööki manustamisel ei muutu nategliniidi imendumise ulatus (AUC). Siiski väheneb

imendumiskiirus, mida iseloomustab Cmax vähenemine ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (tmax)

saabumise hilinemine. Trazec’it soovitatakse manustada enne sööki. Ravimit võetakse tavaliselt

vahetult (1 minut) enne sööki, kuid seda võib võtta ka kuni 30 minutit enne sööki.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid: Vanus ei mõjuta nategliniidi farmakokineetilisi omadusi.

Maksapuudulikkus: Nategliniidi biosaadavus ja poolväärtusaeg kerge kuni mõõduka

maksapuudulikkusega mittediabeetikutel ei erinenud kliiniliselt olulisel määral tervetel uuritavatel

täheldatust.

Neerupuudulikkus: Nategliniidi biosaadavus ja poolväärtusaeg kerge, mõõduka (kreatiniinikliirens

31...50 ml/min) ja raske (kreatiniinikliirens 15...30 ml/min) neerupuudulikkusega diabeetikutel

(mittedialüüsitavad) ei erinenud kliiniliselt olulisel määral tervetel uuritavatel täheldatust. Dialüüsist

sõltuvatel diabeediga patsientidel oli nategliniidi Cmax 49% võrra vähenenud, kuid biosaadavus ja

poolväärtusaeg võrreldavad tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuigi ohutusega ei olnud

nimetatud patsientide rühmas probleeme, võib Cmax vähenemist arvesse võttes olla vajalik annuse

korrigeerimine.

Sugu: Meeste ja naiste võrdlemisel ei täheldatud nategliniidi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi

erinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning viljakust ja

sünnijärgset arengut mõjutava toksilisuse tavapärased prekliinilised uuringud ei ole näidanud

kahjulikku toimet inimesele. Nategliniid ei avaldanud rottidele teratogeenset toimet. Küülikutel

täheldati emasloomale toksiliste annuste kasutamisel ilma sapipõieta loodete suuremat

esinemissagedust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon

Kroskarmelloosnaatrium

Magneesiumstearaat

Punane raudoksiid (E172)

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Talk

Makrogool

Kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend: vormitud PVC/PE/PVDC- ja alumiiniumkattega foolium.

Pakend sisaldab 12, 60, 84, 120 või 360 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/01/175/001

EU/1/01/175/004-007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa kuupäev: 03.04.2001

Müügiloa uuendamise kuupäev: 03.04.2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV