Topotecan accord 1mgml - infusioonilahuse kontsentraat (1mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Topotecan Accord 1 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 1 mg topotekaani (vesinikkloriidina).

Üks 1 ml viaal sisaldab 1 mg topotekaani (vesinikkloriidina). Üks 4 ml viaal sisaldab 4 mg topotekaani (vesinikkloriidina).

INN. Topotecanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge kollast värvi lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi. pH vahemikus 1,5…2,5 ja osmolaarsus vahemikus ligikaudu 100…40 mOsm/l.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Topotekaani monoteraapia on näidustatud:

• metastaatilise munasarja kartsinoomi raviks, kui esmavaliku ravimite kasutamine või sellele järgnev ravi ei ole andnud tulemusi.
• retsidiveerunud väikerakkkopsuvähi raviks, kui korduv ravi esmavaliku ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidele, kellel esineb pärast kiiritusravi retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidele, kellel on IV B staadiumi kasvaja. Eelnevalt tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne ravi alustamist kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese ravikuuri manustamist peab patsientidel ravieelne neutrofiilide arv olema ≥ 1,5 x 10/l, trombotsüütide arv ≥ 100 x 10/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

1. Munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk Algannus
2. Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2 kehapinna kohta ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul 5 järjestikusel päeval, kusjuures enne iga ravikuuri algust peetakse 3-nädalane paus. Hea taluvuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1 x 10/l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ning hemoglobiinitase ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani kas koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

1. Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 10/l) kestusega vähemalt 7 päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,25 mg/m2 ööpäevas võrra annuseni
2. ,25 mg/m2 ööpäevas (või järgnevalt vähendada vajadusel kuni annuseni 1,0 mg/m2 ööpäevas).
3. Annuseid tuleb sarnaselt vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 10/l. Kliinilistes uuringutes katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud kuni annuseni 1,0 mg/m2 ja kõrvaltoimete ohjamiseks oleks olnud vajalik annuse edasine vähendamine.

Emakakaela kartsinoom Algannus

1. Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m2 ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval intravenoosse infusioonina annuses 50 mg/m2 ööpäevas pärast topotekaani annuse manustamist. Seda raviskeemi korratakse iga 21 päeva järel 6 korda või kuni haiguse progresseerumiseni.

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1,5 x 10/l, trombotsüütide arv ≥ 100 x 10/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

1. Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 10/l) kestusega vähemalt 7 päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 20% võrra annuseni 0,60 mg/m2 ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni annuseni 0,45 mg/m2 ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 10/l.

Annustamine neerukahjustuse korral

Monoteraapia (munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk)

Olemasolevatest andmetest ei piisa, et anda soovitusi patsientidele, kellel kreatiniini kliirens on

1. < 20 ml/min. Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi või väikerakk- kopsuvähiga patsientidele kreatiniini kliirensiga 20…39 ml/min on 0,75 mg/m2 ööpäevas

5 järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom)

Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaelavähi raviks, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega vähem või võrdne 1,5 mg/dl. Kui topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl, soovitatakse järgida tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid annuse

vähendamise/ravi katkestamise kohta. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise kohta emakakaelavähiga patsientidel.

Lapsed

Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene, mistõttu ei saa anda topotekaanravi kasutamise soovitust lastele (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksiliseks kemoteraapiaks mõeldud spetsiaalses osakonnas ning manustamine tohib aset leida ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all (vt lõik 6.6).

Topotekaan tuleb enne kasutamist lahjendada (vt lõik 6.6).

Vastunäidustused

Topotekaan on vastunäidustatud järgmistele patsientidele:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• anamneesis raske ülitundlikkus toimeaine või ravimi mis tahes abiaine suhtes
• rinnaga toitmine (vt lõik 4.6)
• raske luuüdi depressioon juba enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab ravieelne neutrofiilide arv < 1,5 x 10/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 10/l.

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu tuleb pidevalt jälgida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudega (IKH), millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida IKH-le viitavate kopsusümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus IKH diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapiat või topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb topotekaani määramisel arvesse võtta näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (performance status, PS > 1) patsientide ravivastus on oodatult langenud ning komplikatsioonide oht (nt palavik, infektsioon ja sepsis) on suurenenud (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal veendumaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Topotekaani kasutamise kogemus raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega (seerumi bilirubiin

≥ 10 mg/dl) patsientidel on ebapiisav. Topotekaani ei soovitata nendel patsiendigruppidel kasutada.

1. Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) manustati intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2 5 päeva jooksul iga 3 nädala järel. Neil täheldati topotekaani

kliirensi vähenemist. Kuid ei ole piisavalt andmeid, et anda annustamissoovitusi selle patsiendigrupi jaoks.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole läbi viidud in vivo farmakokineetilisi koostoimete uuringuid.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosse manustamise populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivne ja inaktiivne vorm) farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vajalik kombineeritud ravi taluvuse kindlustamiseks vähendada kõigi ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

1. päeval.
2. Kui topotekaani (0,75 mg/m2 ööpäevas 5 järjestikusel päeval) ja tsisplatiini (60 mg/m2 ööpäevas 1. päeval) manustati 13 munasarjavähiga patsiendile, täheldati 5. päeval AUC (12%, n=9) ja CMAX (23%, n=11) vähest suurenemist. See muutus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

Naiste ja meeste kontratseptsioon

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamist juhul, kui ükskõik kumb partner saab ravi topotekaaniga.

Fertiilses eas naised

Prekliinilistes uuringutes on topotekaan põhjustanud embrüo-loote surma ja väärarenguid (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas naisi teavitada, et topotekaanravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõpetamist tuleb hoiduda rasestumisest.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda täielikult teavitada võimalikest ohtudest lootele ning soovitada geneetilist nõustamist. Topotekaani tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Topotekaan on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele (vt lõik 5.3). Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid väsimuse ja asteenia püsimisel tuleb autojuhtimisel või mehhanismide käsitsemisel olla siiski ettevaatlik.

Kõrvaltoimed

Annuse määramise uuringutes, kus osales 523 retsidiveerunud munasarjavähiga ja 631 retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti, osutusid topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Ei täheldatud kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid.

Emakakaelavähi kliinilistes uuringutes on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni kõrvaltoimete profiil sarnane topotekaani monoteraapia puhul täheldatuga. Üldine hematoloogiline toksilisus on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul väiksem kui topotekaani monoteraapiat saavatel patsientidel, kuid suurem kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Topotekaani manustamisel koos tsisplatiiniga täheldati täiendavaid kõrvaltoimeid, kuid neid kõrvaltoimeid on täheldatud tsisplatiini monoteraapia puhul ning need ei ole tingitud topotekaanist. Tsisplatiiniga seotud kõrvaltoimete täieliku loetelu leiate tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Topotekaani monoteraapia ohutuse koondandmed on toodud allpool.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik kirjeldatud kõrvaltoimed). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: infektsioon

Sage: sepsis

Topotekaaniga ravitud patsientidel on teatatud surmajuhtudest sepsise tõttu (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: febriilne neutropeenia, neutropeenia (vt seedetrakti häired), trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia

Sage: pantsütopeenia

Teadmata: tugev veritsus (seotud trombotsütopeeniaga)

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkusreaktsioon, sh lööve

Harv: anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: anoreksia (mis võib olla raske)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned juhud on lõppenud surmaga)

Seedetrakti häired

1. Väga sage: iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (mis võivad kõik olla rasked), kõhukinnisus, kõhuvalu1 ja mukosiit
2. Topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena on kirjeldatud neutropeenilise koliidi teket, sh surmaga lõppenud neutropeenilise koliidi juhtusid (vt lõik 4.4)

Maksa ja sapiteede häired

Sage: hüperbilirubineemia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: alopeetsia

Sage: kihelus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavik, asteenia, väsimus Sage: halb enesetunne

Väga harv: ekstravasatsioon

Ekstravasatsiooni on kirjeldatud väga harva. Reaktsioonid on olnud kerged ega ole üldjuhul vajanud eriravi.

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halva üldseisundiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaanraviga.

Hematoloogilised

Neutropeenia: Rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv < 0,5 x 10/l) täheldati esimese ravikuuri jooksul 55% patsientidest, kusjuures selle kestus ≥ 7 päeva esines 20%-l ja üldse kokku 77%-l patsientidest (39% keskmiselt kõigi ravikuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või infektsioon 16%-l patsientidest esimese ravikuuri jooksul ja kokku 23%-l patsientidest (6% keskmiselt kõigi ravikuuride lõikes). Raske neutropeenia vallandus keskmiselt 9. päeval ning kestis keskmiselt 7 päeva. Raske neutropeenia kestis üle 7 päeva 11%-l juhtudest kõigi ravikuuride kohta kokku. Kõigist kliiniliste uuringute käigus ravitud patsientidest (sh need, kellel arenes raske neutropeenia, kui ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11%-l (4% ravikuuride lõikes) palavik ja 26%-l (9% ravikuuride lõikes) infektsioon. Lisaks arenes 5%-l kõigist ravitud patsientidest (1% ravikuuride lõikes) sepsis (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia. Raske vorm (trombotsüüte alla 25 x 10/l) arenes 25%-l patsientidest (8% ravikuuride lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüüte vahemikus 25,0…50,0 x 10/l) 25%-l patsientidest (15% ravikuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkis keskmiselt 15. päeval ja kestis keskmiselt 5 päeva. Trombotsüütide ülekannet tehti 4%-l juhtudel kõigi ravikuuride lõikes. Teateid trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harva.

Aneemia. Mõõdukat või rasket vormi (Hb ≤ 8,0 g/dl) esines 37%-l patsientidest (14% ravikuuride lõikes). Erütrotsüütide ülekannet tehti 52%-le patsientidest (21% ravikuuride lõikes).

Mittehematoloogilised

Sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti häired, nagu iiveldus (52%), oksendamine (32%), kõhulahtisus (18%), kõhukinnisus (9%) ja mukosiit (14%). Raske iivelduse (3. või 4. aste), oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi esinemissagedus oli vastavalt 4%, 3%, 2% ja 1%.

Kerget kõhuvalu registreeriti 4% patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25% patsientidest väsimust ja 16% asteeniat. Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. aste) esinemissagedus oli vastavalt 3% ja 3%.

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30%-l patsientidest ja osalist alopeetsiat 15%-l patsientidest.

Patsientidel esinenud teised rasked kõrvaltoimed, mida registreeriti kui topotekaanraviga seotuid või võimalikult seotuid, olid isutus (12%), üldine halb enesetunne (3%) ja hüperbilirubineemia (1%).

Harva täheldati ülitundlikkusreaktsioone, nagu lööve, urtikaaria, angioödeem ning anafülaktilised reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4% ja kihelust 1,5% patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest ww.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamist on teatatud intravenoosse topotekaaniga (soovitatust kuni 10 korda suurem annus) ja topotekaani kapslitega (soovitatust kuni 5 korda suurem annus) ravitud patsientidel. Üleannustamisel täheldatud nähud ja sümptomid vastasid topotekaani teadaolevatele kõrvaltoimetele (vt lõik 4.8).

Üleannustamise esmased komplikatsioonid on luuüdi supressioon ja mukosiit. Lisaks on topotekaani intravenoossel üleannustamisel teatatud ka maksaensüümide aktiivsuse tõusust.

Topotekaanil puudub teadaolev antidoot. Edasine ravi tuleb määrata vastavalt kliinilisele näidustusele või vastavalt riikliku mürgistuskeskuse soovitustele, kui see on olemas.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised kasvajavastased ained

ATC-kood: L01XX17.

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste katkestuste teke.

Retsidiveerunud munasarjavähk

Topotekaani ja paklitakseeli võrdlevas uuringus patsientidel, kes olid eelnevalt saanud munasarja kartsinoomi raviks plaatinal põhinevat kemoteraapiat (vastavalt n=112 ja n=114), oli ravile reageerinuid (95% CI) 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) ja mediaanne aeg progresseerumiseni 19 nädalat versus 15 nädalat (riskimäär 0,7 [0,6; 1,0]) vastavalt topotekaani ja paklitakseeli korral. Mediaanne üldine elulemus oli topotekaani puhul 62 nädalat ja paklitakseeli puhul 53 nädalat (riskimäär 0,9 [0,6; 1,3]).

Ravivastuse määr kogu munasarja kartsinoomi programmis (n = 392, kõiki oli eelnevalt ravitud tsisplatiini või tsisplatiini ja paklitakseeliga) oli 16%. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse saabumise mediaanne aeg 7,6...11,6 nädalat. Patsientidel, kes allusid raskesti ravile või kellel esines retsidiiv

3 kuu jooksul pärast tsisplatiinravi (n = 186), oli ravivastuse määr 10%.

Neid andmeid tuleb hinnata ravimi üldise ohutuse kontekstis, mis on eriti tähtis hematoloogilise toksilisuse osas (vt lõik 4.8).

Retsidiveerunud munasarjavähiga 523 patsiendilt saadud andmeid analüüsiti täiendavalt retrospektiivselt. Kokku täheldati 87 täielikku ja osalist ravivastust, millest 13 ilmnesid 5. ja 6. ravikuuri ajal ning 3 pärast seda. Patsientidest, kes said üle 6 ravikuuri, lõpetas 91% uuringu

plaanipäraselt või sai ravi kuni haiguse progresseerumiseni, sealjuures katkestas uuringu kõrvaltoimete tõttu vaid 3%.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk

III faasi uuring võrdles suukaudset topotekaani pluss BSC-d (Best Supportive Care) (n=71) ainult BSC-ga (n=70) patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esmavaliku ravimit (mediaanne aeg haiguse progresseerumiseni [time to progression, TTP] pärast esmavaliku ravimit: 84 päeva suukaudse topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi intravenoosse kemoteraapiaga ei olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p=0,0104). Suukaudse topotekaani + BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes oli 0,64 (95% CI: 0,45, 0,90). Topotekaani + BSC patsientidel oli mediaanne elulemus 25,9 nädalat (95% CI 18,3, 31,6) võrreldes 13,9 nädalaga (95% CI 11,1, 18,6) ainult BSC puhul (p=0,0104).

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani + BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kellel haigus oli retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal.

Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse topotekaani või intravenoosse topotekaaniga

N = ravitud patsientide koguarv.

Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, mis võrdles i.v. topotekaani tsüklofosfamiidi, adriamütsiini (doksorubitsiin) ja vinkristiiniga (CAV) retsidiveerunud, ravile tundliku väikerakk- kopsuvähiga patsientidel, oli üldine ravile reageerimise sagedus 24,3% topotekaani ja 18,3% CAV grupi puhul. Mediaanne aeg haiguse progresseerumiseni oli sarnane kahes grupis (vastavalt 13,3 ja 12,3 nädalat). Mediaanne elulemus kahes grupis oli vastavalt 25,0 ja 24,7 nädalat. I.V. topotekaani elulemuse riskisuhe CAV suhtes oli 1,04 (95% CI 0,78…1,40).

Topotekaanravile reageerimise sagedus kombineeritud väikerakk-kopsuvähi programmis (n=480) oli 20,2% esimese rea ravile tundliku retsidiveerunud haigusega patsientidel. Mediaanne elulemus oli 30,3 nädalat (95% CI: 27,6; 33,4).

Refraktaarse väikerakk-kopsuvähiga patsientidel (kes ei reageerinud esmavaliku ravimile) oli topotekaanravile reageerimise sagedus 4,0%.

Emakakaela kartsinoom

Günekoloogilise onkoloogia grupi poolt läbiviidud randomiseeritud, võrdlevas III faasi uuringus (GOG 0179) võrreldi topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni (n=147) ainult tsisplatiiniga (n=146) histoloogiliselt kinnitatud püsiva, retsidiveerunud või IVB staadiumi emakakaela kartsinoomi ravis, kus kirurgiline ja/või kiiritusravi ei osutunud sobivaks. Topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioon oli üldise elulemuse suhtes statistiliselt oluliselt parem tsisplatiini monoteraapiast pärast kohandamist vaheanalüüsi järgi (logaritmilise astaktesti p=0,033).

Uuringu GOG-0179 tulemused

ITT populatsioon

Patsientide seas (n=39), kellel tekkis retsidiiv 180 päeva jooksul pärast kemoradioteraapiat tsisplatiiniga, oli mediaanne elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 4,6 kuud (95% usaldusvahemik: 2,6; 6,1) ja tsisplatiini grupis 4,5 kuud (95% usaldusvahemik: 2,9; 9,6); riskimäär 1,15 (0,59; 2,23). Pärast 180 päeva tekkinud retsidiiviga patsientide seas (n=102) oli mediaanne elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 9,9 kuud (95% usaldusvahemik: 7; 12,6) ja tsisplatiini grupis 6,3 kuud (95% usaldusvahemik: 4,9; 9,5); riskimäär 0,75 (0,49; 1,16).

Lapsed

Topotekaani uuriti ka lastel, kuid ohutuse ja efektiivsuse kohta on saadud vähe andmeid.

Farmakokineetilised omadused

1. Avatud uuringus, kus osalesid retsidiveerunud või progresseeruva soliidtuumoriga lapsed (n = 108, vanusevahemik: väikelapsed kuni 16-aastased), manustati topotekaani algannuses 2,0 mg/m2 30-minutilise infusioonina 5-l päeval. Seda korrati iga 3 nädala järel kuni ühe aasta jooksul sõltuvalt ravivastusest. Tuumoriteks olid Ewingi sarkoom/primitiivne neuroektodermaalne tuumor, neuroblastoom, osteoblastoom ja rabdomüosarkoom. Kasvajavastane aktiivsus leidis tõestust peamiselt neuroblastoomiga patsientidel. Retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lastel oli topotekaani toksilisus sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Selles uuringus said nelikümmend kuus (43%) patsienti G-CSF’i üle 192 (42,1%) ravikuuri; kuuskümmend viis (60%) patsienti said erütrotsüütide massi ülekannet ja viiskümmend (46%) trombotsüütide ülekannet vastavalt üle 139 ja 159 ravikuuri (30,5% ja 34,9%). Refraktaarse soliidtuumoriga lastel läbiviidud farmakokineetika uuringus määrati annust limiteeriva müelosupressiooni põhjal kindlaks maksimaalne talutav annus 2,0 mg/m2 ööpäevas koos G-CSF’iga ja 1,4 mg/m2 ööpäevas ilma G-CSF’ita kasutamisel (vt lõik 5.2).
2. Pärast topotekaani intravenoosset manustamist annustes 0,5…1,5 mg/m2 30-minutilise infusioonina ööpäevas 5 päeva jooksul täheldati topotekaanil kõrget plasmakliirensit 62 l/t (SD 22), mis vastab ligikaudu 2/3-le maksa verevoolust. Topotekaanil oli ka suur jaotusruumala, ligikaudu 132 l, (SD 57) ja suhteliselt lühike poolväärtusaeg (2...3 tundi). Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus ei osutanud mingile farmakokineetika muutusele pärast 5-päevast annustamist. AUC suurenes ligikaudu proportsionaalselt annuse suurendamisega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus plasmavalkudega oli vähene (35%) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki homogeenne.

Topotekaani eliminatsiooni on inimesel uuritud ainult osaliselt. Topotekaani kliirens toimus peamiselt laktoontsükli hüdrolüüsi kaudu, nii et moodustus avatud tsükliga karboksülaat.

Metabolism moodustab < 10% topotekaani eliminatsioonist. N-desmetüülmetaboliiti, millel oli rakkudel baseeruvas analüüsis sarnane või väiksem aktiivsus kui topotekaanil, leidus uriinis, plasmas ja roojas. Keskmine metaboliit: topotekaani AUC suhe oli alla 10% nii kogu topotekaani kui topotekaanlaktooni puhul. Topotekaani O-glükuronisatsiooni metaboliit ja N-desmetüültopotekaan on kindlaks tehtud uriinis.

Ravimiga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viit ööpäevast annust oli 71…76% manustatud i.v. annusest. Ligikaudu 51% eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 3% N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18% ja N-desmetüültopotekaanina 1,7%. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 7% (vahemik 4...9%) kogu ravimiga seotud materjalist uriinis ja roojas. Topotekaan-O-glükuroniidi ja N-desmetüültopotekaan-O-glükuroniidi sisaldus uriinis oli alla 2,0%.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

1. Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani päevadel 1...5), oli 5. päeval topotekaani kliirens vähenenud 1. päevaga võrreldes (19,1 l/h/m2 versus
2. ,3 l/h/m2 [n=9]) (vt lõik 4.5).

Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67%-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli ligikaudu 30% võrra pikenenud, kuid jaotusruumala ilmset muutust ei täheldatud. Kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel võrreldes kontrollgrupiga ainult ligikaudu 10%.

Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41…60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67%-ni. Jaotusruumala oli veidi vähenenud ja seega poolväärtusaeg pikenes ainult 14% võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes topotekaani plasma kliirens 34%-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine poolväärtusaeg pikenes 1,9 tunnilt 4,9 tunnini.

Populatsiooniuuringus ei avaldanud kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile mingit olulist mõju rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit.

Lapsed

5 päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat hinnati kahes uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse soliidtuumoriga lastel (vanuses 2...12 aastat, n = 18), noorukitel (vanuses 12...16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 16...21 aastat, n = 9) annus vahemikku 1,4...2,4 mg/m. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel (n = 8), noorukitel (n = 3) ja noortel täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0...5,2 mg/m. Nendes uuringutes ei ilmnenud selget

erinevust topotekaani farmakokineetika osas soliidtuumori või leukeemiaga lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Viinhape (E334)

Vesinikkloriidhape (E507) (pH kohandamiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

36 kuud.

Lahjendatud lahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 30 päeva jooksul temperatuuril 25°C normaalse valgustatuse tingimustes ja temperatuuril 2°C…8°C valguse eest kaitstult. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja-tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Topotecan Accord 1 mg/ml, 1 ml on saadaval 2 ml-ses I tüüpi merevaiguvärvi klaasist viaalis, mis on suletud 13 mm flurotec kummikorgi ja kuningsinise 13 mm äratõmmatava alumiiniumist kaanega.

Topotecan Accord 1 mg/ml, 4 ml on saadaval 5 ml-ses I tüüpi merevaiguvärvi klaasist viaalis, mis on suletud 13 mm flurotec kummikorgi ja kuningsinise 13 mm äratõmmatava alumiiniumist kaanega.

Topotecan Accord on saadaval karpides, mis sisaldavad 1 või 5 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Topotecan Accord on saadaval steriilse kontsentraadina, mis sisaldab 1 mg topotekaani 1 ml-s lahuses või 4 mg topotekaani 4 ml-s lahuses.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes. See ravim on kollast värvi selge lahus. Kui lahuses on nähtavaid osakesi, ei tohi ravimit manustada. Enne patsiendile manustamist tuleb sobiv kogus lahust lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahusega, nii et topotekaani lõplik kontsentratsioon saadud infusioonilahuses oleks vahemikus

25…50 mikrogrammi/milliliitris.

Tuleb rakendada vähivastaste ravimite käsitlemise ja hävitamise standardprotseduure:

MÜÜGILOA HOIDJA

• Personal peab olema saanud väljaõppe ravimi ettevalmistamiseks.
• Rasedad töötajad ei tohi seda ravimit käsitleda.
• Selle ravimi manustamiskõlblikuks muutmisel osalev personal peab kandma kaitseriietust, sh maski, kaitseprille ja kindaid.
• Kõik vahendid, mida kasutatakse ravimi manustamisel või puhastamisel, sh kindad, tuleb ära visata ohtlike jäätmete hävitamise kottidesse, et kõrgel temperatuuril tuhastada.
• Ravimi juhuslikul sattumisel nahale või silma tuleb piirkonda otsekohe loputada rohke veega. Kui ärritus püsib, tuleb konsulteerida arstiga.
• Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Accord Healthcare Limited Sage House,

319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.05.2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.07.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuli 2018