Triveram 20mg10mg10mg - õhukese polümeerikattega tablett (20mg +10mg +10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: C10BX11
Toimeaine: atorvastatiin +amlodipiin +perindopriil
Tootja: Les Laboratoires Servier

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triveram 10 mg/5 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 20 mg/5 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 20 mg/10 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 20 mg/10 mg/10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 40 mg/10 mg/10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10,82 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 10 mg-le atorvastatiinile, 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,4 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,4 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 13,87 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 43,28 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 40 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 13,87 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

INN. Atorvastatinum, perindoprilum, amlodipinum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: laktoosmonohüdraat (Triveram 10/5/5 mg: 27,46 mg; Triveram 20/5/5 mg, 20/10/5 mg ja 20/10/10 mg: 54,92 mg; Triveram 40/10/10 mg: 109,84 mg)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Triveram 10/5/5 mg: kollane, ümmargune õhukese polümeerikattega tablett diameetriga 7 mm ja kõverusraadiusega 25 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel “”.

Triveram 20/5/5 mg: kollane, ümmargune õhukese polümeerikattega tablett diameetriga 8,8 mm ja kõverusraadiusega 32 mm, mille ühel küljel on graveering “" ja teisel küljel “”.

Triveram 20/10/5 mg: kollane, nelinurkne õhukese polümeerikattega tablett laiusega 9 mm ja kõverusraadiusega 16 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel “”.

Triveram 20/10/10 mg: kollane, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 12,7 mm ja laiusega 6,35 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel “”.

Triveram 40/10/10 mg: kollane, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 16 mm ja laiusega 8 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel “”.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Primaarse hüperkolesteroleemia või kombineeritud hüperlipideemiaga seotud essentsiaalse hüpertensiooni ja/või stabiilse koronaarhaiguse ravi täiskasvanud patsientidel, kellel haigus on allunud ravile atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiini samade annuste koosmanustamisel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tavaline annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Fikseeritud annusega kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks.

Juhul kui on vajalik annuse muutmine, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.

Neerukahjustus (vt lõik 4.4)

Triveram’i tohib kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga 60ml/min ning ei ole sobilik patsientidele kreatiniini kliirensiga <60ml/min. Nendel patsientidel on soovitatav tiitrida toimeainete individuaalsed annused eraldi.

Eakad (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Eakaid patsiente tohib Triveram’iga ravida vastavalt neerufunktsioonile.

Maksakahjustus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2)

Triveram’i tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega. Ägeda maksahaigusega patsientidele on Triveram vastunäidustatud.

Lapsed

Triveram’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei ole kasutamine lastel ja noorukitel soovitatav.

Manustamisviis Suukaudne.

Triveram tablett tuleb manustada üksikannusena üks kord ööpäevas hommikuti, enne sööki.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

  • Ülitundlikkus toimeainete, teiste AKEinhibiitorite, dihüdropüridiini derivaatide, statiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
  • Äge maksahaigus või seletamatu põhjusega maksa transaminaaside aktiivsuse tõus, mis ületab 3 kordselt normi ülemise piiri;
  • Raseduse ja imetamise ajal ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6);
  • Raske hüpotensioon;
  • Šokk (sh kardiogeenne šokk);
  • Vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia ja raske aordistenoos);
  • Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus peale ägedat müokardi infarkti;
  • Anamneesis angioödeem (Quincke ödeem), mis on seotud varasema AKEinhibiitori kasutamisega;
  • Pärilik või idiopaatiline angioödeem;
  • Samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõvega või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73m) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1);
  • Samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5);
  • Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5);
  • Märkimisväärne bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul (vt lõik 4.4).

Atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiiniga seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka Triveram’ile.

Toimed maksale:

Kuna Triveram sisaldab toimeainet atorvastatiini, tuleb regulaarselt teostada maksafunktsiooni analüüse. Patsientidel, kellel tekivad ükskõik millised maksakahjustustele viitavad nähud või sümptomid, tuleb teostada maksafunktsiooni analüüsid. Patsiente, kellel suureneb transaminaaside aktiivsus, tuleb jälgida maksafunktsiooni näitajate normaliseerumiseni. Juhul kui transaminaaside aktiivsus püsib 3-kordselt üle normi ülemise piiri, tuleb vähendada atorvastatiini annust, kasutades toimeaineid eraldi või tuleb atorvastatiini kasutamine lõpetada (vt lõik 4.8). Triveram’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi mehhanism on ebaselge. Triveram’i saavatel patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb Triveram’i kasutamine lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8)

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; annustamissoovitusi ei ole veel antud. Triveram’iga ravi saavate ja raske maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik patsiendi hoolikas jälgimine.

Võttes arvesse atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiini toimet, on Triveram’i kasutamine ägeda maksahaigusega või seletamatu põhjusega suurenenud transaminaaside tasemega (ületab 3-kordselt normi ülemise piiri) patsientidel vastunäidustatud. Triveram’i tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel ning patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus. Kui annuseid on vaja muuta, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.

Toimed skeletilihastele:

Nagu teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib ka atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund, millele on iseloomulik märkimisväärselt suurenenud kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) sisaldus (> 10 x ULN), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Kreatiinkinaasi määramine

Kreatiinkinaasi ei tohi määrata pärast füüsilist pingutust ega mis tahes muudel tingimustel, mis tõenäoliselt kreatiinkinaasi sisaldust suurendavad, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui kreatiinkinaasi sisaldus on ravi alustamisel oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb järgneva 5...7 päeva jooksul seda tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti määrata.

Enne ravi:

Patsientidel, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini määrata ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb mõõta kreatiinkinaasi (CK) taset järgmistes olukordades:

  • neerukahjustus
  • hüpotüreoidism
  • pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis
  • varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel
  • varasem maksahaigus ja/või kui tarvitatakse väga palju alkoholi
  • eakatel patsientidel (>70aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral samuti kaaluda selle näitaja määramise vajadust
  • olukorrad, kus võib ilmneda CK taseme tõus plasmas, nt koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised alarühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on kliiniline jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal:

  • Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe, kui neil tekib lihasvalu, lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
  • Kui sellised sümptomid tekivad ravi ajal Triveram’iga, tuleb patsiendil määrata kreatiinkinaasi sisaldust. Kui sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb ravi lõpetada.
  • Kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust, isegi kui kreatiinkinaasi sisaldus on tõusnud väärtuseni ≤ 5 × ULN, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
  • Kui sümptomid leevenevad ja kreatiinkinaasi sisaldus normaliseerub, võib kaaluda ravi taasalustamist atorvastatiini või muu statiini väikseima annusega ja patsienti hoolikalt jälgida.
  • Ravi Triveram’iga tuleb kohe katkestada, kui esineb kreatiinkinaasi sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 × ULN) või kui kahtlustatakse või diagnoositakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi koos teiste ravimitega:

Atorvastatiini sisalduse tõttu on rabdomüolüüsi risk suurem, kui Triveram’i manustada koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni, nt tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, sealhulgas ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Müopaatia oht võib olla suurem ka siis, kui samal ajal kasutatakse gemfibrosiili ja teisi fibriinhappe derivaate, erütromütsiini, niatsiini ja esetimiibi, telapreviiri või tipranaiiri/ritonaviiri kombinatsiooni. Võimaluse korral tuleb kaaluda nende ravimpreparaatide asemel alternatiivsete (koostoimeteta) ravimeetodite kasutamist.

Ravi ajal või pärast ravi mõnede statiinidega, on väga harva teatatud immuunvahendatud nekrootilise müopaatia (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) juhtudest. Kliiniliselt iseloomustab imuunvahendatud nekrootilist müopaatiat proksimaalne lihasnõrkus ja seerumi kreatiinkinaasi taseme tõus, mis püsib hoolimata statiinravi lõpetamisest. Kui Triveram’i ja nende ravimite samaaegne manustamine on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga kaasnevat kasu ja riski. Kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis tõstavad atorvastatiini kontsentratsiooni, on soovitatav kasutada madalaimat atorvastatiini maksimaalset annust, kaaluda tuleb annuse vähendamist tiitrides toimeainete annused individuaalselt. Tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite kasutamise korral, tuleb kaaluda madalaima atorvastatiini algannuse kasutamist, samuti on soovitatav nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiinkomponendi sisalduse tõttu ei tohi Triveram’i manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega või 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist fusidiinhappega. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega hädavajalikuks, tuleb statiinravi katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Patsientidel, kes on saanud fusidiinhappe ja statiinide kombinatsiooni, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsienti tuleb nõustada, et selliste sümptomite ilmnemisel, nagu lihasnõrkus, valu või hellus, tuleb otsekohe pöörduda arsti poole.

Statiinraviga võib alustada uuesti 7 päeva pärast viimase fusidiinhappe annuse manustamist. Erandjuhtudel, kui on vajalik pikaajaline ravi süsteemse fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Triveram’i ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhtumipõhiselt ja pideva meditsiinilise järelvalve all.

Interstitsiaalne kopsuhaigus:

Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on teatatud erandlikest interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest (vt lõik 4.8). Selle iseloomulikeks sümptomiteks võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldise terviseseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil võib olla tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb ravi Triveram’iga katkestada.

Suhkurtõbi:

Mõned tõendid viitavad, et statiinide ravimiklass suurendab vere glükoosisisaldust ning võib mõnedel diabeeti haigestumise kõrge riskiga patsientidel tekitada hüperglükeemia, mis vajab hoolikat jälgimist ja ravi. See ei ole siiski Triveram-ravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaalub üles diabeediriski. Riiklike juhendite kohaselt tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) ravi ajal Triveram’iga jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemilisest aspektist.

Suukaudseid suhkrutõvevastaseid ravimeid või insuliini kasutavatel diabeeti põdevatel patsientidel tuleb AKE inhibiitorit sisaldava ravimi (nagu Triveram) kasutamise esimesel kuul jälgida pidevalt vere glükoositaset (vt lõik 4.5).

Südamepuudulikkus:

Südamepuudulikkusega patsientidel tuleb Triveram’i kasutada ettevaatusega. Pikaajalises platseebokontrollitud uuringus, kus osalesid raske südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA III ja IV klass), oli kopsuturse esinemissagedus amlodipiiniga ravitute rühmas suurem kui platseebot saanutel (vt lõik 5.1). Kui patsiendil esineb südame paispuudulikkus, tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini sisaldavaid ravimeid kasutada ettevaatusega, sest need ravimid võivad suurendada kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse riski.

Hüpotensioon:

AKE inhibiitorid, nagu perindopriil, võivad põhjustada vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon esineb mittekomplitseeritud kõrgvererõhuhaigetel harva ning võib tõenäolisemalt esineda patsientidel, kellel on tekkinud vedelikuvaegus, näiteks pärast diureetikumravi, soolavaba dieeti, dialüüsi, kõhulahtisust või oksendamist, või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sümptomaatilist hüpotensiooni on täheldatud sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb (või ei kaasne) neerupuudulikkus. Sagedamini on seda täheldatud raske südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad suurtes annustes lingudiureetikume, kellel esineb hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Sümptomaatilise hüpotensiooni riskiga patsientide puhul peab ravi alustama ning annust kohandama hoolika meditsiinilise järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Sama kehtib ka patsientide kohta, kellel esinevad stenokardia või tserebrovaskulaarsed häired ja kellel ülemäärane hüpotensioon võiks esile kutsuda müokardi- või ajuinfarkti.

Kui tekib hüpotensioon, tuleb haige asetada selili lamama ja vajadusel tuleb taastada vedeliku maht intravenoosselt 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Mööduva hüpotensiooni teke ei välista edasiste annuste manustamist, mis ei tekita tavaliselt probleeme, kui vererõhk on taastunud pärast intravenoosse lahuse manustamist.

Mõnedel südame paispuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib perindopriil põhjustada ülemäärast süsteemse vererõhu langust. See toime on ennetatav ja tavaliselt ei pea ravi katkestama. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib olla vajalik Triveram’i annust vähendada või ravi katkestada.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos:

Nagu teistegi ravimite puhul, mis sisaldavad AKE inhibiitorit, nagu perindopriil, tuleb Triveram’i manustada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi või mitte väga raskekujulise aordistenoosi korral. Triveram’i kasutamine on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb vasaku vatsakese väljavoolu takistus (vt lõik 4.3).

Neerutransplantatsioon:

Puuduvad kogemused perindopriilarginiini manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.

Renovaskulaarne hüpertensioon:

Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul, on AKE-inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni või neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.

Neerufunktsiooni kahjustus:

Triveram’i tohib kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga 60ml/min ning ei ole sobilik patsientidele kreatiniini kliirensiga <60ml/min (mõõdukas kuni raske neerukahjustus). Nendel patsientidel on soovitatav tiitrida toimeainete individuaalsed annused eraldi. Rutiinne kaaliumi- ja kreatiniini sisalduse kontroll kuulub neerukahjustusega patsientide puhul tavalise ravipraktika juurde (vt lõik 4.8).

Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega, nagu perindopriil, ravi alustamisel tekkinud hüpotensioon viia neerufunktsiooni kahjustuse süvenemiseni. Sellisel juhul on teatatud ägedast mööduva iseloomuga neerupuudulikkusest.

Mõnedel uni- või bilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, on esinenud uurea ja kreatiniini sisalduse tõusu veres, mis tavaliselt taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub ka renovaskulaarne hüpertensioon, on suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Mõnedel eelneva neeru vaskulaarhaiguseta hüpertensiivsetel patsientidel on tõusnud uurea ja kreatiniini sisaldus veres, mis on tavaliselt tagasihoidlik ja mööduva iseloomuga, eriti kui perindopriili on manustatud koos diureetikumiga. See on eriti tõenäoline eelnevalt esineva neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Vajalikuks võib osutuda Triveram’i ja/või diureetikumi annuse vähendamine ja/või ravi katkestamine.

Amlodipiini võib neerupuudulikkusega patsientidel kasutada tavalistes annustes. Muutused amlodipiini plasmakontsentratsioonis ei ole korrelatsioonis neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Triveram’is sisalduva kombinatsiooni toimet ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel. Triveram’i annustamisel tuleb lähtuda eraldi iga toimeaine annustamissoovitustest.

Hemodialüüsi saavad patsiendid:

Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud hemodialüüsi high-flux membraanidega ja keda on samaaegselt ravitud AKE inhibiitoritega. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või teise ravimiklassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Ülitundlikkus/angioödeem:

AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). See võib tekkida ükskõik millal ravi ajal. Sellistel juhtudel tuleb ravi Triveram’iga koheselt katkestada ja jälgida patsienti, kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirneb näo ja huultega, taandub see tavaliselt ilma ravita, kuigi antihistamiinikumide kasutamine leevendab neid sümptomeid. Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib osutuda fataalseks. Juhul kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri ning võib tekkida hingamistakistus, tuleb otsekohe rakendada esmaabi. Selle käigus võib olla vajalik adrenaliini manustamine ja/või hingamisteede avatuna hoidmine. Patsient peab jääma jälgimisele kuni sümptomite täieliku leevenemiseni.

Kui anamneesis on esinenud angioödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitoriga, on suurem tõenäosus angioödeemi tekkeks ravi ajal Triveram’iga (vt lõik 4.3).

Intestinaalsest angioödeemist on AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel teatatud harva. Neil patsientidel on esinenud ülakõhu valu (iivelduse või oksendamisega või ilma); mõnedel juhtudel ei

eelnenud sellele näo angioödeemi ja C-1-esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi ülakõhu kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise protseduuri käigus ja sümptomid kadusid peale AKE inhibiitorite kasutamise lõpetamist. Triveram’iga ravi saavatel patsientidel, kellel ilmneb ülakõhu valu, peab arvestama intestinaalse angioödeemi diferentsiaaldiagnoosiga.

Perindopriili kasutamine kombinatsioonis sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestatakse, ei tohi perindopriili võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). NEP-inhibiitorite (nt ratsekadotriil) ja AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine võib samuti suurendada angioödeemi tekkeriski (vt lõik 4.5). Seega perindopriili saavate patsientide puhul tuleb enne NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil) ravi alustamist hoolikalt hinnata kasu-riski suhet.

Samaaegne kasutamine koos mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus): Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR inhibiitoreid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) võib esineda suurenenud risk angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos hingamiskahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5).

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal:

Harva on teatatud eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest patsientidel, kes on saanud AKE- inhibiitoreid ja kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-aferees dekstraansulfaadiga. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal:

On andmeid anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoreid sisaldavate ravimite, nt Triveram, ajal desensibiliseerivat ravi (nt kiletiivaliste mürgiga). Samadel patsientidel ei tekkinud neid reaktsioone, kui ravi AKE inhibiitoriga ajutiselt katkestati, kuid tekkisid uuesti tähelepanuta jätmisel.

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia:

AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on teatatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia tekkest. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Triveram’i tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immunosupresseerivat ravi, allopurinool- või prokaiinamiidravi või nende komplitseerivate tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelnevalt teadaoleva neerufunktsiooni kahjustuse korral. Mõnedel sellistel patsientidel arenes tõsine infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Triveram’i kasutamisel sellistel patsientidel on soovitav perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid igast võimalikust infektsioonimärgist (nt kurguvalu, palavik).

Rass:

AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi suurema tõenäosusega mustanahalistel patsientidel. Triveram’il, mis sisaldab AKE-inhibiitorit perindopriili, võib vererõhku alandav toime olla väiksem mustanahalistel patsientidel, tõenäoliselt madalama reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu mustanahaliste populatsioonis.

Köha:

AKE inhibiitorraviga seoses on teatatud köha tekkest. Köha on iseloomult mitteproduktiivne ja kuiv, mis kaob ravi katkestamisel. Triveram’i kasutavatel patsientidel tuleb AKE inhibiitoritest indutseeritud köha arvestada köha diferentsiaaldiagnoosi hulka.

Kirurgia/anesteesia:

Triveram võib blokeerida ulatuslike operatsioonide või anesteesia ajal angiotensiin II moodustumist, mis mõjutab reniini vabastamist. Ravi tuleb katkestada üks päev enne operatsiooni. Kui tekib oletatavasti selle mehhanismi järgi hüpotensioon, tuleb tagada organismi piisav vedelikumaht.

Hüperkaleemia:

Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), suhkrutõbi, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, samaaegne kaaliumit säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin, ko- trimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool). Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõningatel juhtudel fataalse lõppega arütmiaid. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist Triveram’iga peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja regulaarselt kontrollima vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Liitium:

Liitiumi ja perindopriili sisaldava ravimi, nt Triveram’i, kombinatsiooni ei soovitata (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad:

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Primaarne aldosteronism:

Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.

Abiained:

Ravimi laktoosisisalduse tõttu ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäirete või täieliku laktaasipuudulikkusega patsiendid Triveram’i võtta.

Naatriumisisaldus

Triveram sisaldab naatriumi vähem kui 1 mmol (23 mg) ühe tableti kohta ehk on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Koostoimeid Triveram’i ja teiste ravimite vahel ei ole teostatud, samas on tehtud uuringuid atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiiniga eraldi. Nende uuringute tulemused on toodud allpool.

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid:

Osad ravimid või ravimite rühmad võivad suurendada hüperkaleemia teket: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumit säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori

antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immuunosupresseerivad ained, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim. Nende ravimite kombineerimine suurendab hüperkaleemia riski.

Kombinatsioonid, mis on vastunäidustatud (vt lõik 4.3):

Toimeaine

Teadaolev koostoime

Koostoime teise ravimiga

 

ravimiga

 

Perindopriil

Aliskireen

Triveram’ja aliskireeni samaaegne ravi on vastunäidustatud

 

 

suhkrutõve või neerukahjustusega (GFR < 60

 

 

ml/min/1,73m²) patsientidele hüperkaleemia,

 

 

neerufunktsiooni halvenemise ning kardiovaskulaarse

 

 

haigestumuse ja suremuse suurenemise riski tõttu.

 

Kehavälised

Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere

 

ravimeetodid

kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või

 

 

hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt

 

 

polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega

 

 

lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski

 

 

anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui

 

 

selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi

 

 

dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate

 

 

antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist.

 

Sakubitriil/valsartaan

Perindopriili samaaegne kasutamine

 

 

sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna

 

 

samaaegne neprilüsiini ja AKE inhibeerimine võib

 

 

suurendada angioödeemi riski. Sakubitriili/valsartaani ei

 

 

tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili

 

 

viimast annust. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada enne

 

 

36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast

 

 

annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mida ei soovitata kasutada (vt lõik 4.4):

Toimeaine

Teadaolev koostoime

Koostoime teise ravimiga

 

ravimiga

 

Atorvastatiin

Tugevad CYP3A4

Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 3A4

 

inhibiitorid

(CYP3A4) vahendusel ja see on substraadiks

 

 

transportvalkudele (nt hepatotsüütidesse haaramise

 

 

transporter OATP1B1). Samaaegne kasutamine koos

 

 

CYP3A4 või transportvalkude inhibiitoritega võib

 

 

põhjustada atorvastatiini kontsentratsiooni suurenemist ja

 

 

müopaatia tekkeriski. See risk võib suureneda ka juhul, kui

 

 

samaaegselt atorvastatiiniga manustatakse teisi müopaatia

 

 

tekkeriski suurendavaid ravimeid, nagu fibriinhappe

 

 

derivaadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

 

 

On täheldatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid põhjustavad

 

 

märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni

 

 

suurenemist. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt

 

 

tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin,

 

 

stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool,

 

 

posakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir,

 

 

lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne) samaaegset

 

 

kasutamist koos Triveram’iga tuleb võimalusel vältida. Juhul

 

 

kui nende ravimite kasutamist koos Triveram’iga ei ole

 

 

võimalik vältida, tuleb kaaluda Triveram’is sisalduva

Toimeaine

Teadaolev koostoime

Koostoime teise ravimiga

 

ravimiga

 

 

 

atorvastatiini madalamates annustes kasutamist ning

 

 

soovitatav on patsienti hoolikalt jälgida (vt tabel 1).

Perindopriil

Aliskireen

Patsientidele, kellel ei ole suhkruhaigust või neerukahjustust,

 

 

ei ole Triveram’i ja aliskireeni samaaegne kasutamine

 

 

soovitatav.

 

Samaaegne ravi AKE

Kirjanduses on avaldatud, et diagnoositud aterosklerootilise

 

inhibiitori ja

haigusega, südamepuudulikkusega või lõpporgani

 

angiotensiini retseptori

kahjustusega diabeediga patsientidel on AKE inhibiitori

 

blokaatoriga

(nagu Triveram’s sisalduv perindopriil) ja angiotensiini

 

 

retseptori blokaatori samaaegne kasutamine seotud

 

 

hüpotensiooni, sünkoobi, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni

 

 

halvenemise (sh äge neerupuudulikkus) esinemissageduse

 

 

tõusuga võrreldes reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi

 

 

aine eraldi kasutamisega. Kahekordne blokaad (nt AKE

 

 

inhibiitori kombineerimisel angiotensiin II retseptori

 

 

antagonistiga) tuleb piirata individuaalselt määratletud

 

 

juhtudele, jälgides pidevalt neerufunktsiooni, kaaliumi taset

 

 

ja vererõhku.

 

Estramustiin

Suurenenud kõrvaltoimete risk, nt angioneurootiline ödeem

 

 

(angioödeem).

 

Liitium

Liitiumi ja AKE-inhibiitori koosmanustamisel on teatatud

 

 

vere liitiumi kontsentratsiooni pöörduvast suurenemisest ja

 

 

toksilisusest. Triveram’i ning liitiumi kooskasutamine ei ole

 

 

soovitatav, kuid juhul kui taoline kombinatsioon on vajalik,

 

 

tuleb hoolikalt jälgida liitiumi sisaldust veres (vt lõik 4.4).

 

Ko-trimoksasool

Patsientidel, kes võtavad samaaegselt ko-trimoksasooli

 

(trimetoprim/

(trimetoprim/sulfametoksasool), võib esineda suurenenud

 

sulfametoksasool)

risk hüperkaleemia tekkeks (vt lõik 4.4).

 

Kaaliumit säästvad

On teada, et need ravimid indutseerivad hüperkaleemia teket

 

diureetikumid (nt

(potentsiaalselt letaalne), eriti koos neerukahjustusega

 

triamtereen, amiloriid,

(lisanduv hüperkaleemiline toime). Triveram’i kasutamine

 

eplerenoon,

koos nende ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui

 

spironolaktoon),

samaaegne kasutus on siiski näidustatud, tuleb neid kasutada

 

kaaliumi soolad

ettevaatusega ja jälgida pidevalt seerumi kaaliumi- ja

 

 

kreatiniinisisaldust.

Amlodipiin

Dantroleen (infusioon)

Loomadel on pärast verapamiili manustamist koos

 

 

intravenoosse dantroleeniga tekkinud hüperkaleemiast

 

 

tingitud letaalne vatsakeste fibrillatsioon ja

 

 

kardiovaskulaarne kollaps. Hüperkaleemia riski tõttu on

 

 

soovitatav vältida kaltsiumikanali blokaatoreid sisaldavate

 

 

ravimite, nagu Triveram, samaaegset manustamist maliigse

 

 

hüpertermia ravi saavatele või maliigsele hüpertermiale

 

 

kalduvatele patsientidele.

Atorvastatiin/

Greipfruut või

Suures koguses greipfruudimahla ja atorvastatiini samaaegne

Amlodipiin

greipfruudimahl

manustamine ei ole soovitatav (vt tabel 1).

 

 

Triveram’i (sisaldab amlodipiini) manustamine koos

 

 

greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitatav, kuna

 

 

mõnedel patsientidel võib suureneda ravimi biosaadavus,

 

 

mille tagajärjel tugevneb vererõhku langetav toime.

Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust:

Toimeaine

Teadaolev koostoime

Koostoime teise ravimiga

 

ravimiga

 

Atorvastatiin

Mõõdukad CYP3A4

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin,

 

inhibiitorid

diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad suurendada

 

 

atorvastatiini plasmakontsentratsiooni (vt tabel 1).

 

 

Erütromütsiini kasutamisel kombinatsioonis statiinidega on

 

 

täheldatud suurenenud ohtu müopaatia tekkeks. Amiodarooni

 

 

või verapamiili toimet atorvastatiinile hindavaid koostoime

 

 

uuringuid ei ole läbi viidud. On teada, et nii amiodaroon kui

 

 

ka verapamiil inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja

 

 

koosmanustamine atorvastatiiniga võib põhjustada

 

 

suurenenud ekspositsiooni atorvastatiinile. Seetõttu tuleb

 

 

mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel

 

 

manustamisel kaaluda Triveram’is sisalduva atorvastatiini

 

 

maksimumannuse vähendamist ja soovitatav on patsiendi

 

 

vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on

 

 

soovitatav pärast inhibiitori kasutamise algust ja pärast selle

 

 

annuse kohandamist.

 

CYP3A4 indutseerijad

Atorvastatiini samaaegne manustamine koos tsütokroom

 

 

P450 3A indutseerijatega (nt efavirens, rifampitsiin,

 

 

naistepuna) võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsiooni

 

 

varieeruva vähenemiseni (vt tabel 1). Rifampitsiini kahetise

 

 

koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A

 

 

indutseerimine ja hepatotsüütidesse haaramise transporteri

 

 

OATP1B1 inhibeerimine) soovitatakse Triveram’i koos

 

 

rifampitsiiniga manustada samal ajal, sest atorvastatiini

 

 

hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on

 

 

seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni

 

 

märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini mõju

 

 

atorvastatiini kontsentratsioonile hepatotsüütides ei ole siiski

 

 

teada ja kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb ravi

 

 

efektiivsust patsiendil hoolikalt jälgida.

 

Digoksiin

Mitmete digoksiiniannuste ja 10 mg atorvastatiini

 

 

koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon veidi

 

 

suurenes (tabel 2). Digoksiini võtvaid patsiente tuleb

 

 

vastavalt jälgida.

 

Esetimiib

Esetimiibi monoteraapia on seotud lihashäiretega, sh

 

 

rabdomüolüüsiga. Seetõttu võib esetimiibi ja Triveram’i

 

 

samaaegne kasutamine suurendada nende häirete tekkimise

 

 

ohtu. Soovitatav on patsientide vastav kliiniline jälgimine.

 

Fusidiinhape

Süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega võib

 

 

suureneda müopaatia sh rabdomüolüüsi tekke risk. Selle

 

 

koostoime mehhanism (kas farmakodünaamiline või

 

 

farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Seda

 

 

kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud

 

 

rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned fataalsed juhud).

 

 

Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, tuleb kogu

 

 

fusidiinhappe ravi ajaks Triveram-ravi katkestada (lõik 4.4).

Toimeaine

Teadaolev koostoime

Koostoime teise ravimiga

 

ravimiga

 

 

Gemfibrosiil /

Fibraatide monoteraapia on vahetevahel seotud

 

fibriinhappe

lihashäiretega, sh rabdomüolüüsiga (vt tabel 1).

 

derivaadid

Atorvastatiini ja fibriinhappe derivaatide samaaegne

 

 

kasutamine võib suurendada nende häirete tekkimise ohtu.

 

 

Kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb kasutada

 

 

Triveram’is sisalduva atorvastatiini väikseimat annust, mis

 

 

on ravitulemuse saavutamiseks vajalik ja patsiente tuleb

 

 

vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

 

Transportvalkude

Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad

 

inhibiitorid

suurendada atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni (vt tabel

 

 

1). Hepatotsüütidesse haaramise transporterite inhibeerimise

 

 

mõju atorvastatiini kontsentratsioonidele hepatotsüütides ei

 

 

ole teada. Kui samaaegne manustamine on vältimatu, on

 

 

soovitatav annust vähendada ja ravi efektiivsust patsiendil

 

 

jälgida.

 

Varfariin

Pikaajalist varfariinravi saavate patsientidega tehtud

 

 

kliinilises uuringus põhjustas ööpäevas 80 mg atorvastatiini

 

 

manustamine koos varfariiniga esimesel neljal ravipäeval

 

 

protrombiiniaja vähest lühenemist ligikaudu 1,7 sekundi

 

 

võrra, mis normaliseerus atorvastatiinravi 15 päeva jooksul.

 

 

Ehkki kliiniliselt olulistest hüübimisvastastest koostoimetest

 

 

on teatatud väga harva, tuleb kumariin-antikoagulantidega

 

 

ravitavatel patsientidel määrata protrombiiniaeg enne ravi

 

 

algust Triveram’iga ja piisava sagedusega ravi alguses, et

 

 

välistada oluliste muutuste tekkimist protrombiiniajas. Pärast

 

 

püsiva protrombiiniaja dokumenteerimist võib

 

 

protrombiiniaegu edaspidi jälgida ajavahemike tagant, mida

 

 

soovitatakse tavaliselt kumariin-antikoagulantidega

 

 

ravitavale patsientidele. Kui atorvastatiini annust Triveram’is

 

 

muudetakse või ravi katkestatakse, tuleb sama protseduur

 

 

uuesti läbi teha. Atorvastatiinravi ei ole seostatud

 

 

verejooksudega ega protrombiiniaja muutustega patsientidel,

 

 

kes ei kasuta antikoagulante.

Perindopriil

Diabeedivastased

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE

 

ravimid (insuliin,

inhibiitorite ja diabeediravimite (insuliinid, suukaudsed

 

suukaudsed

hüpoglükeemilised ained) samaaegne kasutamine võib

 

hüpoglükeemilised

suurendada vere glükoosisisaldust langetavat toimet koos

 

ained)

hüpoglükeemia tekkeriskiga. See võib ilmneda kõige

 

 

tõenäolisemalt kombineeritud ravi esimestel nädalatel ja

 

 

neerukahjustusega patsientidel. Esimesel ravikuul tuleb

 

 

glükeemilist kontrolli pidevalt jälgida.

 

Baklofeen

Antihüpertensiivse toime tugevnemine. Jälgida vererõhku ja

 

 

vajadusel kohandada antihüpertensiivse ravimi annust.

Toimeaine

Teadaolev koostoime

Koostoime teise ravimiga

 

ravimiga

 

 

Mittesteroidsed

AKE inhibiitorite manustamisel koos mittesteroidsete

 

põletikuvastased ained

põletikuvastaste ainetega (nt atsetüülsalitsüülhape

 

(MSPVA-d) (sh

põletikuvastase annustamisskeemiga, COX-2 inhibiitorid ja

 

atsetüülsalitsüülhape

mitteselektiivsed MSPVA-d) võib tekkida antihüpertensiivse

 

≥ 3 g ööpäevas)

toime vähenemine.

 

 

AKE inhibiitorite kasutamine koos MSPVA-dega võib

 

 

põhjustada neerufunktsiooni languse suurenenud riski, sh

 

 

võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja kaaliumisisalduse

 

 

tõusu seerumis, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega

 

 

patsientidel. Triveram’i ja MSPVA-de kombinatsiooni tuleb

 

 

manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsientidele tuleb

 

 

manustada küllaldaselt vedelikku ja jälgida neerufunktsiooni

 

 

pärast kombinatsioonravi alustamist ning perioodiliselt ravi

 

 

ajal.

 

Ratsekadotriil

AKE inhibiitorid (nt perindopriil) põhjustavad teadaolevalt

 

 

angioödeemi. Selle tekkerisk võib olla suurenenud

 

 

samaaegsel kasutamisel koos ratsekadotriiliga (ravim, mida

 

 

kasutatakse ägeda kõhulahtisuse raviks).

 

mTOR inhibiitorid (nt

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR inhibiitoreid,

 

siroliimus,

võib esineda suurenenud risk angioödeemi tekkeks (vt lõik

 

everoliimus,

4.4).

 

temsiroliimus)

 

Amlodipiin

CYP3A4 inhibiitorid

Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või

 

 

mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid,

 

 

asooli tüüpi antifungitsiidsed ained, makroliidid, nagu

 

 

erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või dilitiaseem)

 

 

võib olulisel määral suurendada amlodipiini

 

 

kontsentratsiooni. Nende farmakokineetiliste muutujate

 

 

kliiniline tõlgendamine võib olla rohkem väljendunud eakate

 

 

puhul. Seetõttu võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja

 

 

annuse kohandamine.

 

 

Patsientidel, kes saavad klaritromütsiini samaaegselt

 

 

amlodipiiniga, suureneb hüpotensioonirisk. Amlodipiini

 

 

samaaegsel manustamisel klaritromütsiiniga on soovitav

 

 

patsientide pidev jälgimine.

 

CYP3A4 indutseerijad

Teadaolevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel

 

 

manustamisel võib amlodipiini kontsentratsioon kõikuda.

 

 

Seega tuleb jälgida vererõhku ja kaaluda annuse kohandamist

 

 

teiste ravimite, eriti tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt

 

 

rifampitsiin, liht-naistepuna), samaaegsel kasutamisel kui ka

 

 

pärast seda.

Kombinatsioonid, mille kasutamisel tuleb arvesse võtta mõningast ettevaatust:

Toimeaine

Teadaolev koostoime

Koostoime teise ravimiga

 

ravimiga

 

Atorvastatiin

Kolhitsiin

Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoime uuringuid ei ole

 

 

teostatud, on teatatud atorvastatiini ja kolhitsiini

 

 

koosmanustamisel müopaatia juhtudest, mistõttu tuleb

 

 

atorvastatiini määramisel koos kolhitsiiniga olla ettevaatlik.

Toimeaine

Teadaolev koostoime

Koostoime teise ravimiga

 

ravimiga

 

 

Kolestipool

Kui kolestipooli manustati samaaegselt koos atorvastatiiniga,

 

 

olid atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide

 

 

plasmakontsentratsioonid madalamad (ligikaudu 25% võrra).

 

 

Siiski, toime lipiididele oli atorvastatiini ja kolestipooli

 

 

koosmanustamisel tugevam, kui kummalgi ravimil eraldi

 

 

võetuna.

 

Suukaudsed

Atorvastatiini kooskasutamine suukaudse rasestumisvastase

 

kontratseptiivid

preparaadiga suurendas noretindrooni ja etünüülöstradiooli

 

 

plasmakontsentratsioone (vt tabel 2).

Perindopril

Gliptiinid (linagliptiin,

Suurenenud angioödeemi risk patsientidel, keda ravitakse

 

saksagliptiin,

samaaegselt AKE inhibiitoriga, kuna gliptiin vähendab

 

sitagliptiin,

dipeptidüülpeptidaas IV (DPP-IV) aktiivsust.

 

vildagliptiin)

 

 

Sümpatomimeetikumid

Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite

 

 

antihüpertensiivset toimet.

 

Tritsüklilised

Teatud tüüpi anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide

 

antidepressandid/

ja antipsühhootikumide samaaegne kasutamine koos AKE-

 

Antipsühhootikumid/

inhibiitoritega võib põhjustada täiendavat vererõhku

 

Anesteetikumid

langetavat toimet (vt lõik 4.4).

 

 

 

 

Kuld

Süstitava kulla (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitori,

 

 

sh perindopriili, koosmanustamine on harva põhjustanud

 

 

patsientidel nitritoidseid reaktsioone (sümptomiteks on

 

 

näoõhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).

Amlodipiin

Digoksiin, atorvastatiin

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin

 

või varfariin

atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.

 

Takroliimus

Amlodipiiniga koosmanustamisel esineb risk takroliimuse

 

 

taseme tõusuks veres. Et ära hoida takroliimuse toksilisust,

 

 

tuleb amlodipiinravi saavatel patsientidel, keda ravitakse

 

 

takroliimusega, jälgida takroliimuse sisaldust veres ja

 

 

vajaduse korral takroliimuse annust kohandada.

 

Rapamütsiini märklaua

mTOR inhibiitorid, nagu siroliimus, temsiroliimus ja

 

(mTOR) inhibiitorid

everoliimus on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk

 

 

CYP3A4 inhibiitor. mTOR inhibiitoritega samaaegsel

 

 

kasutamisel võib amlodipiin suurendada mTOR inhibiitorite

 

 

kontsentratsiooni.

 

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimeuuringuid ei ole läbi

 

 

viidud tervetel vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel,

 

 

välja arvatud siirdatud neeruga patsientidel, kellel täheldati

 

 

tsüklosporiini suurenenud (keskmine 0...40%) muutuvat

 

 

minimaalset kontsentratsiooni. Siirdatud neeruga

 

 

patsientidel, kes saavad amlodipiini, tuleks jälgida

 

 

tsüklosporiini kontsentratsiooni; vajadusel vähendada

 

 

tsüklosporiini annust.

Perindopriil /

Antihüpertensiivsed

Nende ravimite samaaegne kasutamine võib põhjustada

Amlodipiin

ravimid ja

Triveram’i hüpotensiivse toime suurenemist. Nitroglütseriini

 

vasodilataatorid

ja teiste nitraatide või muude vasodilataatorite samaaegne

 

 

kasutamine võib põhjustada täiendavat vererõhu langust.

Tabel 1. Samaaegselt manustatavate ravimite toime atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt

 

Atorvastatiin

manustatav ravim ja

Annus

AUC& muutus

Kliinilised soovitused#

annustamisskeem

 

 

 

Tipranaviir 500 mg kaks

40 mg 1. päeval,

↑ 9,4 korda

Kui on vaja manustada

korda ööpäevas/

10 mg 20. päeval

 

samaaegselt atorvastatiiniga, ei

Ritonaviir 200 mg kaks

 

 

tohi atorvastatiini ööpäevane

korda ööpäevas, 8 päeva

 

 

annus ületada 10 mg.

(14. kuni 21. päeval)

 

 

Soovitatav on neid patsiente

Telapreviir 750 mg iga 8

20 mg, üksikannus

↑ 7,9 korda

kliiniliselt jälgida.

tunni järel, 10 päeva

 

 

 

Tsüklosporiin 5,2 mg/kg

10 mg, üks kord

↑ 8,7 korda

 

ööpäevas, püsiv annus

ööpäevas, 28 päeva

 

 

Lopinaviir 400 mg kaks

20 mg, üks kord

↑ 5,9 korda

Kui on vaja manustada

korda ööpäevas /

ööpäevas, 4 päeva

 

samaaegselt atorvastatiiniga,

Ritonaviir 100 mg kaks

 

 

soovitatakse kasutada

korda ööpäevas, 14 päeva

 

 

väiksemat atorvastatiini

Klaritromütsiin 500 mg

80 mg, üks kord

↑ 4,4 korda

säilitusannust. 20 mg ületavate

kaks korda ööpäevas, 9

ööpäevas, 8 päeva

 

atorvastatiini annuste puhul

päeva

 

 

soovitatakse patsiente

 

 

 

kliiniliselt jälgida.

Sakvinaviir 400 mg kaks

40 mg, üks kord

↑ 3,9 korda

Kui on vaja manustada

korda ööpäevas /

ööpäevas, 4 päeva

 

samaaegselt atorvastatiiniga,

Ritonaviir (300 mg kaks

 

 

soovitatakse kasutada

korda ööpäevas alates

 

 

väiksemat atorvastatiini

5…7 päevast, 8. päeval

 

 

säilitusannust. 40mg ületavate

suurendatakse annust 400

 

 

atorvastatiini annuste puhul

mg-ni kaks korda

 

 

soovitatakse patsiente

ööpäevas), 4…18. päeval;

 

 

kliiniliselt jälgida.

30 minutit pärast

 

 

 

atorvastatiini

 

 

 

manustamist

 

 

 

Darunaviir 300 mg kaks

10 mg, üks kord

↑ 3,3 korda

 

korda ööpäevas /

ööpäevas, 4 päeva

 

 

Ritonaviir 100 mg kaks

 

 

 

korda ööpäevas, 9 päeva

 

 

 

Itrakonasool 200 mg üks

40 mg, üksikannus

↑ 3,3 korda

 

kord ööpäevas, 4 päeva

 

 

 

Fosamprenaviir 700 mg

10 mg, üks kord

↑ 2,5 korda

 

kaks korda ööpäevas/

ööpäevas, 4 päeva

 

 

Ritonaviir 100 mg kaks

 

 

 

korda ööpäevas, 14 päeva

 

 

 

Fosamprenaviir 1400 mg

10 mg, üks kord

↑ 2,3 korda

 

kaks korda ööpäevas, 14

ööpäevas, 4 päeva

 

 

päeva

 

 

 

Nelfinaviir 1250 mg kaks

10 mg, üks kord

↑ 1,7 korda ^

Spetsiifilised soovitused

korda ööpäevas, 14 päeva

ööpäevas, 28 päeva

 

puuduvad.

Greipfruudimahl, 240 ml

40 mg, üksikannus

↑ 37%

Atorvastatiini ja suurtes

üks kord ööpäevas*

 

 

kogustes greipfruudimahla

 

 

 

koosmanustamine ei ole

 

 

 

soovitatav.

Diltiaseem 240 mg üks

40 mg, üksikannus

↑ 51%^

Patsientide asjakohane

kord ööpäevas, 28 päeva

 

 

kliiniline jälgimine on

 

 

 

soovitatav pärast diltiaseemi

 

 

 

kasutamise algust ja pärast

Samaaegselt

 

Atorvastatiin

manustatav ravim ja

Annus

AUC& muutus

Kliinilised soovitused#

annustamisskeem

 

 

 

 

 

 

selle annuse kohandamist.

Erütromütsiin 500 mg

10 mg, üksikannus

↑ 33%^

Soovitatakse väiksemat

neli korda ööpäevas, 7

 

 

maksimaalset annust ja nende

päeva

 

 

patsientide kliinilist jälgimist.

Amlodipiin 10 mg,

80 mg, üksikannus

↑ 18%

Spetsiifilised soovitused

üksikannus

 

 

puuduvad.

Tsimetidiin 300 mg neli

10 mg, üks kord

↓ less than 1%^

Spetsiifilised soovitused

korda ööpäevas, 2 nädalat

ööpäevas, 4 nädalat

 

puuduvad.

Magneesium- ja

10 mg, üks kord

↓ 35%^

Spetsiifilised soovitused

alumiiniumhüdroksiidist

ööpäevas, 4 nädalat

 

puuduvad.

koosnev antatsiidide

 

 

 

suspensioon, 30 ml neli

 

 

 

korda ööpäevas, 2 nädalat

 

 

 

Efavirens 600 mg üks

10 mg, 3 päeva

↓ 41%

Spetsiifilised soovitused

kord ööpäevas, 14 päeva

 

 

puuduvad.

Rifampitsiin 600 mg üks

40 mg üksikannus

↑ 30%

Kui samaaegset manustamist ei

kord ööpäevas, 7 päeva

 

 

saa vältida, on soovitatav

(koosmanustatuna)

 

 

atorvastatiini ja rifampitsiini

Rifampitsiin 600 mg üks

40 mg üksikannus

↓ 80%

täpselt ühel ajal manustada ja

kord ööpäevas, 5 päeva

 

 

patsienti kliiniliselt jälgida.

(eraldi manustatuna)

 

 

 

Gemfibrosiil 600 mg kaks

40 mg üksikannus

↑ 35%

Soovitatav on kasutada

korda ööpäevas, 7 päeva

 

 

väiksemat algannust ja

 

 

 

patsiente kliiniliselt jälgida.

Fenofibraat 160 mg üks

40 mg üksikannus

↑ 3%

Soovitatav on kasutada

kord ööpäevas, 7 päeva

 

 

väiksemat algannust ja

 

 

 

patsiente kliiniliselt jälgida.

Botsepreviir 800 mg

40 mg ühekordne

↑ 2,3 korda

Soovitatav on kasutada

kolm korda ööpäevas , 7

annus

 

väiksemat algannust ja

päeva

 

 

patsiente kliiniliselt jälgida.

 

 

 

Koosmanustamisel

 

 

 

botsepreviiriga ei tohi ületada

 

 

 

atorvastatiini ööpäevast annust

 

 

 

20 mg.

Suurenemine on tähistatud kui “↑”, vähenemine kui “↓”

& x-kordse muutusena esitatud andmed näitavad lihtsat suhet koos ja eraldi manustatud atorvastatiini vahel (st 1 kord = muutust ei ole). Protsendi muutusena esitatud andmed näitavad protsendi erinevust eraldi manustatud atorvastatiinist (st 0% = muutust ei ole).

# Kliinilist olulisust vt lõikudest 4.4 ja 4.5.

* Sisaldab üht või rohkemat ühendit, mis inhibeerivad CYP3A4 ja võivad suurendada CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. 240-milliliitrise klaasitäie greipfruudimahla manustamine põhjustas samuti aktiivse orto-hüdroksü-metaboliidi AUC vähenemist 20,4% võrra. Greipfruudimahla suured kogused (5 päeva jooksul üle 1,2 liitri päevas) suurendasid atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide AUC 2,5 korda.

^ Kogu atorvastatiini ekvivalendi aktiivsus.

Tabel 2. Atorvastatiini toime samaaegselt manustatavate ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiini

Samaaegselt manustatav ravim

annustamisskeem

Ravim/annus (mg)

AUC& muutus

Kliinilised soovitused

80 mg, üks kord

Digoksiin, 0,25 mg, üks

↑ 15%

Digoksiini võtvaid patsiente tuleb

ööpäevas, 10 päeva

kord ööpäevas, 20 päeva

 

vastavalt jälgida.

40 mg, üks kord

Suukaudne kontratseptiiv

↑ 28%

Spetsiifilised soovitused

ööpäevas, 22 päeva

üks kord ööpäevas, 2

↑ 19%

puuduvad.

 

kuud

 

 

 

- noretindroon 1 mg

 

 

 

- etünüülöstradiool 35 µg

 

 

80 mg, üks kord

*Fenasoon, 600 mg,

↑ 3%

Spetsiifilised soovitused

ööpäevas, 15 päeva

üksikannus

 

puuduvad.

10 mg, üksikannus

Tipranaviir 500 mg kaks

Muutust ei ole

Spetsiifilised soovitused

 

korda ööpäevas/ritonaviir

 

puuduvad.

 

200 mg kaks korda

 

 

 

ööpäevas, 7 päeva

 

 

10 mg, üksikannus, 4

Fosamprenaviir 1400 mg,

↓ 27%

Spetsiifilised soovitused

päeva

kaks korda ööpäevas, 14

 

puuduvad.

 

päeva

 

 

10 mg, üksikannus, 4

Fosamprenaviir 700 mg

Muutust ei ole

Spetsiifilised soovitused

päeva

kaks korda ööpäevas/

 

puuduvad.

 

ritonaviir 100 mg kaks

 

 

 

korda ööpäevas, 14 päeva

 

 

Suurenemine on tähistatud kui “↑”, vähenemine kui “↓”

& Protsendi muutusena esitatud andmed näitavad protsendi erinevust eraldi manustatud atorvastatiinist (st 0% = muutust ei ole).

* Atorvastatiini ja fenasooni annuste korduval koosmanustamisel oli fenasooni kliirensile vähene või mittetuvastatav mõju.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Triveram on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutamaTriveram-ravi ajal tõhusaid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.3).

Rasedus

Atorvastatiin

Ohutus rasedatel naistel ei ole tõestatud. Kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga ei ole rasedatel naistel läbi viidud. Harvadel juhtudel on kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid pärast emakasisest ekspositsiooni HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Ema ravimine atorvastatiiniga võib vähendada kolesterooli biosünteesi eelühendiks oleva mevalonaadi sisaldust lootes. Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiidide taset langetavate ravimite kasutamise rasedusaegsel tavapärasel katkestamisel peaks olema vähene mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seonduvatele pikaajalistele riskidele.

Neil põhjustel ei tohi atorvastatiini kasutada naistel, kes on rasedad, püüavad rasestuda või kahtlustavad, et on rasedad. Ravi atorvastatiiniga tuleb peatada raseduse lõpuni või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Perindopriil

AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav. AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole lõplik, kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

AKE inhibiitori kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril indutseerib teadaolevalt inimese lootetoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude deformatsioon) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, siis on soovitatav ultraheliga uurida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on kasutanud AKE inhibiitoreid, peab hoolikalt jälgima hüpotensiooni tekke osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiin

Amlodipiini kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete käigus täheldati reproduktiivset toksilisust kõrgete annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

Imetamine

Atorvastatiin

Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon vereplasmas ning piimas samasugune (vt lõik 5.3). Tingituna tõsiste kõrvaltoimete tekkimise võimalusest ei tohi atorvastatiini võtvad naised oma lapsi imetada. Imetamise ajal on atorvastatiini kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Perindopriil

Kuna ei ole saadaval infot perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole perindopriil soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutusprofiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Amlodipiin

Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Fertiilsus

Atorvastatiin

Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil mõju isas- ega emasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

Perindopriil

Toime reproduktsioonivõimele ja viljakusele puudub.

Amlodipiin

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peades. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottidega teostatud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isaste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Triveram’i toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

  • Atorvastatiin mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
  • Perindopriil ei mõjuta otseselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid mõnedel patsientidel võivad vererõhu langusest tekkida individuaalsed reaktsioonid, eriti ravi alguses või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega.
  • Amlodipiin võib mõjutada väheselt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui amlodipiini võtval patsiendil tekib pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib reaktsioonivõime olla halvenenud.

Selle tulemusena võib Triveram´i võtvatel patsientidel autojuhtimise või masinate käsitlemise võime väheneda. Vajalik on ettevaatus, eriti ravi alguses.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiini eraldi manustamisel on: nasofarüngiit, ülitundlikkus, hüperglükeemia, peavalu, kurgu,- neeluvalu, epistaksis, kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus, muutused soolestiku töös, lihasvalu, liigesvalu, valu jäsemetes, lihasspasmid, liigeste turse, pahkluu turse, seljavalu, maksafunktsiooni testide häire, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, uimasus, pearinglus, palpitatsioonid, nahaõhetus, kõhuvalu, turse, väsimus, paresteesia, nägemiskahjustus, diploopia, tinnitus, vertigo, hüpotensioon, köha, düspnoe, oksendamine, düsgeusia, lööve, sügelus, asteenia.

Kõrvaltoimete tabel

Atorvastatiin, perindopriil- ja amlodipiinravi ajal on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud allpool vastavalt MedDRA organsüsteemide klassile ja esinemissagedusele järgmise konventsiooni alusel:

Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA

Kõrvaltoimed

 

Sagedus

 

organsüsteemide

 

Atorvastatiin

Perindopriil

Amlodipiin

klass

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Nasofarüngiit

Sage

-

-

infestatsioonid

 

 

 

 

Riniit

-

Väga harv

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Vere ja

Trombotsütopeenia

Harv

Väga harv

Väga harv

lümfisüsteemi

 

 

 

 

Leukopeenia/neutropeenia

-

Väga harv

Väga harv

häired

Eosinofiilia

-

Aeg-ajalt*

-

 

 

Agranulotsütoos või pantsütopeenia

-

Väga harv

-

 

Haemolüütiline anaemia kaasasündinud

-

Väga harv

-

 

G-6PDH puudulikkusega patsientidel

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

Ülitundlikkus

Sage

-

Väga harv

häired

 

 

 

 

Anafülaksia

Väga harv

-

-

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus-ja

Hüperglükeemia

Sage

-

Väga harv

toitumishäired

Hüpoglükeemia

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt *

-

 

 

 

 

 

 

Hüponatreemia

-

Aeg-ajalt *

-

 

 

 

 

 

 

Hüperkaleemia, mis on ravi lõpetamisel

-

Aeg-ajalt *

-

 

pöörduv (vt lõik 4.4)

 

 

 

 

Anoreksia

Aeg-ajalt

-

-

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

Unetus

Aeg-ajalt

-

Aeg-ajalt

häired

 

 

 

 

Meeleolu muutused (sh ärevus)

-

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

 

Unehäired

 

Aeg-ajalt

-

 

 

 

 

 

 

Depressioon

-

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Õudusunenäod

Aeg-ajalt

-

-

 

 

 

 

 

 

Segasusseisund

-

Väga harv

Harv

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Uimasus

-

Aeg-ajalt *

Sage

 

 

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoimed

 

Sagedus

 

organsüsteemide

 

 

 

 

 

Atorvastatiin

Perindopriil

Amlodipiin

klass

 

 

 

 

 

häired

Pearinglus

Aeg-ajalt

Sage

Sage

 

 

 

 

 

 

Peavalu

Sage

Sage

Sage

 

 

 

 

 

 

Treemor

-

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Düsgeusia

Aeg-ajalt

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Minestus

-

Aeg-ajalt *

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Hüpoesteesia

Aeg-ajalt

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Paresteesia

Aeg-ajalt

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Hüpertoonia

-

-

Väga harv

 

 

 

 

 

 

Perifeerne neuropaatia

Harv

-

Väga harv

 

 

 

 

 

 

Insult, mis võib kõrge riskiga

-

Väga harv

-

 

patsientidel olla sekundaarne raskele

 

 

 

 

hüpertensioonile (vt lõik 4.4)

 

 

 

 

Amneesia

Aeg-ajalt

-

-

 

 

 

 

 

 

Ekstrapüramidaalsed häired

-

-

Teadmata

 

(ekstrapüramidaalne sündroom)

 

 

 

Silma kahjustused

Nägemiskahjustus

Harv

Sage

Sage

 

 

 

 

 

 

Diploopia

-

-

Sage

 

 

 

 

 

 

Hägune nägemine

Aeg-ajalt

-

-

 

 

 

 

 

Kõrva- ja

Tinnitus

Aeg-ajalt

Sage

Aeg-ajalt

labürindi

 

 

 

 

Vertiigo

-

Sage

-

kahjustused

 

 

 

 

Kuulmiskadu

Väga harv

-

-

 

 

 

 

 

 

Südame häired

Müokardiinfarkt, mis võib kõrge

-

Väga harv

Väga harv

 

riskiga patsientidel olla sekundaarne

 

 

 

 

liigsele hüpotensioonile (vt lõik 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stenokardia (vt lõik 4.4)

-

Väga harv

-

 

 

 

 

 

 

Arütmia (sh bradükardia,

-

Väga harv

Aeg-ajalt

 

ventrikulaarne tahhükardia ja kodade

 

 

 

 

virvendus)

 

 

 

 

Tahhükardia

-

Aeg-ajalt *

-

 

 

 

 

 

 

Palpitatsioonid

-

Aeg-ajalt *

Sage

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

Hüpotensioon (ja sellega seotud

-

Sage

Aeg-ajalt

häired

toimed)

 

 

 

 

Vaskuliit

-

Aeg-ajalt *

Väga harv

 

 

 

 

 

 

Nahaõhetus

-

-

Sage

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Kurgu-neeluvalu

Sage

-

-

rindkere ja

 

 

 

 

Epistaksis

Sage

-

-

mediastiinumi

 

 

 

 

Köha

-

Sage

Aeg-ajalt

häired

 

 

 

 

Düspnoe

-

Sage

Sage

 

 

 

 

 

 

 

Bronhospasm

-

Aeg-ajalt

-

 

 

 

 

 

 

Eosinofiilne kopsupõletik

-

Väga harv

-

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

Sage

Sage

Sage

 

 

 

 

 

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Üla- ja alakõhuvalu

Aeg-ajalt

Sage

Sage

 

 

 

 

 

 

Düspepsia

Sage

Sage

Sage

 

 

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoimed

 

Sagedus

 

organsüsteemide

 

 

 

 

 

Atorvastatiin

Perindopriil

Amlodipiin

klass

 

 

 

 

 

 

Kõhulahtisus

Sage

Sage

Sage

 

 

 

 

 

 

Kõhukinnisus

Sage

Sage

Sage

 

 

 

 

 

 

Suukuivus

-

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Pankreatiit

Aeg-ajalt

Väga harv

Väga harv

 

 

 

 

 

 

Gastriit

-

-

Väga harv

 

 

 

 

 

 

Igemete hüperplaasia

-

-

Väga harv

 

 

 

 

 

 

Muutused soolestiku töös

-

-

Sage

 

 

 

 

 

 

Eruktatsioon

Aeg-ajalt

-

-

 

 

 

 

 

 

Kõhugaasid

Sage

-

-

 

 

 

 

 

Maksa ja

Tsütolüütiline või kolestaatiline hepatiit

Aeg-ajalt

Väga harv

Väga harv

sapiteede häired

(vt lõik 4.4)

 

 

 

 

Ikterus

-

-

Väga harv

 

 

 

 

 

 

Kolestaas

Harv

-

-

 

 

 

 

 

 

Maksapuudulikkus

Väga harv

-

-

 

 

 

 

 

Naha ja

Lööve

Aeg-ajalt

Sage

Aeg-ajalt

nahaaluskoe

 

 

 

 

Sügelus

Aeg-ajalt

Sage

Aeg-ajalt

kahjustused

 

 

 

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

 

Purpur

-

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Nahavärvuse muutus

-

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Hüperhidroos

-

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Eksanteem

-

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Alopeetsia

Aeg-ajalt

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Angioödeem (vt lõik 4.4)

Harv

Aeg-ajalt

Väga harv

 

 

 

 

 

 

Eksfoliatiivne dermatiit

-

-

Väga harv

 

 

 

 

 

 

Pemfigoid

-

Aeg-ajalt *

-

 

 

 

 

 

 

Psoriaasi süvenemine

-

Harv*

-

 

 

 

 

 

 

Stevensi-Johnsoni sündroom

Harv

-

Väga harv

 

 

 

 

 

 

Valgustundlikkuse reaktsioon

-

Aeg-ajalt *

Väga harv

 

 

 

 

 

 

Toksiline epidermaalne nekrolüüs

Harv

-

Teadmata

 

 

 

 

 

 

Multiformne erüteem

Harv

Väga harv

Väga harv

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Liigeste turse

Sage

-

-

sidekoe

 

 

 

 

Pahkluu turse

-

-

Sage

kahjustused

 

 

 

 

Valu jäsemetes

Sage

-

-

 

 

 

 

 

 

 

Artralgia

Sage

Aeg-ajalt *

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Lihasspasmid

Sage

Sage

Sage

 

 

 

 

 

 

Müalgia

Sage

Aeg-ajalt *

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Seljavalu

Sage

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Kaelavalu

Aeg-ajalt

-

-

 

 

 

 

 

 

Lihasväsimus

Aeg-ajalt

-

-

 

 

 

 

 

 

Müopaatia

Harv

-

-

 

 

 

 

 

 

Müosiit

Harv

-

-

 

 

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoimed

 

Sagedus

 

organsüsteemide

 

 

 

 

 

Atorvastatiin

Perindopriil

Amlodipiin

klass

 

 

 

 

 

 

Rabdomüolüüs

Harv

-

-

 

 

 

 

 

 

Tendinopaatia, millega vahel kaasneb

Harv

-

-

 

rebestus

 

 

 

 

Immunvahendatud nekrotiseeriv

Teadmata

-

-

 

müopaatia (vt lõik 4.4)

 

 

 

Neerude ja

Urineerimishäired

-

-

Aeg-ajalt

kuseteede häired

 

 

 

 

Noktuuria

-

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

 

Pollakiuuria

-

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Neerupuudulikkus

-

Aeg-ajalt

-

 

 

 

 

 

 

Äge neerupuudulikkus

-

Väga harv

-

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

Erektsioonihäired

-

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

süsteemi ja

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

Günekomastia

Väga harv

-

Aeg-ajalt

häired

 

 

 

 

Üldised häired ja

Asteenia

Aeg-ajalt

Sage

Sage

manustamiskoha

 

 

 

 

Väsimus

Aeg-ajalt

-

Sage

reaktsioonid

 

 

 

 

Turse

-

-

Väga sage

 

 

 

 

 

 

 

Rinnavalu

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt *

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Valu

-

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Halb enesetunne

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt *

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Perifeerne turse

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt *

-

 

 

 

 

 

 

Palavik

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt *

-

 

 

 

 

 

Uuringud

Vere uureasisalduse suurenemine

-

Aeg-ajalt *

-

 

 

 

 

 

 

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine

-

Aeg-ajalt *

-

 

 

 

 

 

 

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

-

Harv

Väga harv **

 

 

 

 

 

 

Vere bilirubiinisisalduse suurenemine

-

Harv

-

 

 

 

 

 

 

Kehakaalu tõus

Aeg-ajalt

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Valgevererakkude esinemine uriinis

Aeg-ajalt

-

-

 

 

 

 

 

 

Kehakaalu langus

-

-

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Häired maksafunktsiooni testides

Sage

-

-

 

 

 

 

 

 

Kreatiinkinaasi suurenemine veres

Sage

-

-

 

Hemoglobiini ja hematokriti

-

Väga harv

-

 

vähenemine veres

 

 

 

Vigastus,

Kukkumine

-

Aeg-ajalt *

-

mürgistus ja

 

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

* Esinemissagedus on arvutatud kõrvaltoimete kliiniliste uuringute käigus avastatud spontaansete teatiste alusel **Enamasti koos kolestaasiga

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on atorvastatiini saanud patsientidel täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Need muutused olid tavaliselt kerged ja mööduvad ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (>3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8%-l atorvastatiini saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv.

2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud mõnede statiinidega:

  • seksuaalfunktsiooni häired;
  • depressioon;
  • erandlikel juhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);
  • diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga ≥5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m, triglütseriidide tõusnud tase, anamneesis hüpertensioon).

Teiste AKE-inhibiitorite kasutamisel on teatatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (SIADH) tekkest. SIADH on AKE-inhibiitorite, sh perindopriilravi käigus väga harva tekkida võiv komplikatsioon.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Info Triveram´i üleannustamise kohta inimesel puudub.

Atorvastatiin:

Sümptomid ja ravi

Atorvastatiini üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

Perindopriil:

Sümptomid:

AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud nähud võivad hõlmata hüpotensiooni, tsirkulatoorset šokki, elektrolüütide tasakaaluhäireid, neerupuudulikkust, hüperventilatsiooni, tahhükardiat, palpitatsioone, bradükardiat, pearinglust, ärevust ja köha.

Ravi:

Üleannustamise soovituslik ravi on 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuse infusioon. Kui tekib hüpotensioon, tuleb patsient asetada lamavasse asendisse. Võimalusel võib kaaluda ka angiotensiin II infusiooni ja/või katehhoolamiinide intravenoosset manustamist. Perindopriili saab eemaldada süsteemsest vereringest dialüüsi abil (vt lõik 4.4). Ravi südamestimulaatoriga tuleb kaaluda ravi- resistentse bradükardia korral. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid, seerumi elektrolüütide taset ja kreatiniini kontsentratsiooni plasmas.

Amlodipiin:

Tahtliku üleannustamise kogemused inimestel on piiratud.

Sümptomid:

Olemasolevatest andmetest nähtub, et rohke üleannustamine võib põhjustada ulatuslikku perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. Teatatud on märkimisväärse ja arvatavasti pikaaegse süsteemse hüpotensiooni juhtumitest, mis ulatuvad surmaga lõppeva šokini.

Ravi:

Amlodipiini üleannustamisel tekkinud kliiniliselt olulise hüpotensiooni korral on vajalik aktiivne südame-veresoonkonda toetav ravi, sealhulgas südame- ja kopsufunktsiooni sage jälgimine, jäsemete ülestõstmine ja ringleva veremahu ning uriinierituse jälgimine. Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib kasu olla vasokonstriktoritest, eeldusel, et selleks ei ole mingeid vastunäidustusi. Intravenoosne kaltsiumglükonaat võib aidata pöörata kaltsiumkanalite blokeerimise tagajärgi. Mõningatel juhtudel võib kasu olla maoloputusest. On täheldatud, et aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele 2 tunni jooksul pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas amlodipiini imendumist. Kuna amlodipiin seondub valkudega suurel määral, ei anna dialüüsi tegemine tõenäoliselt mingit kasu.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, teised HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite kombinatsioonid.

ATC kood: C10BX11

Toimemehhanism:

Atorvastatiin

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3- hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiini (very low-density lipoproteins, VLDL) koosseisu ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiin (low-density lipoprotein, LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse peamiselt LDL suhtes kõrge afiinsusega retseptori (LDL- retseptor) poolt.

Perindopriil

Perindopriil on ensüümi inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini konverteeriv ensüüm – AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades veresooni laiendava bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse vähenemine plasmas, mis aktiveerib plasma reniini, inhibeerides reniini vallandumise negatiivset tagasisidet ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab AKE inhibiitori kasutamine bradükiniini suurema aktiivsuse ringlevates ja lokaalsetes kallikreiin- kiniini süsteemides (ja seega ka prostaglandiinsüsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha).

Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi – perindoprilaadi – kaudu. Teised metaboliidid ei oma in vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet.

Amlodipiin

Amlodipiin on dihüdropüridiinide gruppi kuuluv kaltsiumioonide sissevoolu inhibiitor (aeglase kanali blokaator või kaltsiumioonide antagonist), mis takistab kaltsiumioonide transmembraanset transporti südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Farmakodünaamilised toimed:

Atorvastatiin

Atorvastatiin alandab plasma kolesterooli ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendab maksas hepatotsüütide pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i sidumise ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiin suurendab märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsust, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Perindopriil

Hüpertensioon:

Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kerge, mõõdukas, raske; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii selili kui püstiasendis.

Perindopriil vähendab perifeerset vaskulaarset resistentsust, mille tagajärjel vererõhk langeb. Selle tulemusena perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse.

Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu.

Südamepuudulikkus:

Vähendades südame eel- ja järelkoormust vähendab perindopriil südame koormust.

Amlodipiin

Amlodipiini antihüpertensiivne toime tuleneb selle otsesest lõõgastavast toimest veresooneseina silelihastele. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin põhjustab stenokardiavalude taandumise, ei ole veel määratletud; siiski on teada, et amlodipiin alandab kogu isheemilist koormust kahel järgneval viisil:

1)Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, vähendades seega üleüldist perifeerset resistentsust (järelkoormust), mille vastu süda pidevalt töötab. Stabiilse südame löögisageduse korral väheneb alanenud koormusega südames müokardi energiatarbimine ning hapnikuvajadus.

2)Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja –arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte dilatatsiooni tõttu paraneb hapniku transport südamelihasesse nendel patsientidel, kellel esineb koronaarspasme (Prinzmetali või variantstenokardia).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Triveram`i toimet haigestumisele ja suremusele ei ole uuritud.

Atorvastatiin

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL- kolesterooli (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidide (14%...33%) kontsentratsiooni ning samal ajal põhjustab HDL-kolesterooli ja apolipoproteiin A1 kontsentratsioonide erinevat suurenemist. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sealhulgas insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel. On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Mitmekeskuselises, 8 nädalat kestnud ravimi tasuta kasutamise avatud uuringus, millel oli vabatahtlik varieeruva pikkusega pikendatud faas, osales 335 patsienti, kellest 89-l tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C keskmiselt ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annustes kuni 80 mg ööpäevas.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine

ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) on 2x2 faktoriaalse disainiga rahvusvaheline randomiseeritud uuring. ASCOT´i eesmärgiks oli võrrelda kahe antihüpertensiivse raviskeemi toimet 19257-l patsiendil (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) ja 10 mg atorvastatiini lisamist

võrreldes platseeboga 10305-l patsiendil (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele.

Neid atorvastatiini toimeid fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati hüpertensiivsetel patsientidel, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardia ravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt 3 järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55 aastat, suitsetamine, diabeet, südame isheemiatõve esinemine esimese astme sugulasel, TC:HDL- C >6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria.

Patsiendid said antihüpertensiivset ravi amlodipiini või atenolooliga. Et saavutada vererõhu kontrolli (< 140/90 mmHg mitte-diabeetikutel, < 130/80 mmHg diabeediga patsientidel), võib amlodipiini rühmas lisada perindopriili ja atenolooli rühmas lisada bendroflumetiasiidi.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas ööpäevas 10 mg atorvastatiini (n= 5168) või platseebot (n=5137).

Amlodipiini ja atorvastatiini kombinatsiooni tulemusel vähenes esmase kombineeritud tulemusnäitajana letaalse lõppega koronaarhaiguse ja mitteletaalse müokardiinfarkti risk 53% (95%CI [0,31; 0,69], p <0.0001) võrreldes platseebo+ amlodipiini ravirühmaga ning 39% (95%CI [0,08; 0,59], p <0,016) võrreldes atorvastatiini+ atenolooli ravirühmaga.

ASCOT-LLA alarühma patsientidel, kes said samaaegset ravi atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiiniga (n=1814) täheldati post-hoc analüüsi käigus 38%-list langust letaalse lõppega koronaarhaiguse ja mitteletaalse müokardiinfarkti juhtudes (95%CI [0,36; 1,08]) võrreldes atorvastatiini, atenolooli ja bendroflumetiasiidiga (n=1978). Samuti esines märkimisväärne langus, 24%, kogu kardiovaskulaarsetes juhtudes ja protseduurides (95%CI [0,59;0,97]), 31%-line langus koronaarhaiguse juhtudes (95%CI [0,48;1,00]) ja oluline langus, 50%, fataalsete ja mittefataalsete insuldi juhtudes (95%CI [0,29;0,86]), 39% liittulemusena müokardiinfarkti, fataalsete koronaarjuhtude ja koronaar-resvaskularisatsiooni protseduurides (95%CI (0,38;0,97]) ja 42% liittulemusena kardiovaskulaarse suremuse, müokardiinfarkti ja insuldi juhtudes (95%CI [0.40;0.85]).

Perindopriil

Hüpertensioon:

Maksimaalne antihüpertensiivne toime saabub 4...6 tundi pärast ühekordset perindopriili annust ja toime püsib vähemalt 24 tundi: kõikidest toimetest on maksimaalne toime 87...100%.

Vererõhk langeb kiiresti. Patsientidel, kellele ravim toimib, saabub raviefekt ühe kuu jooksul ja see püsib ilma ravimtolerantsuse tekketa.

Ravi katkestamisega ei kaasne tagasilöögiefekti. Perindopriil vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Perindopriili vasodilatoorsed omadused inimesel on leidnud kinnitust. Perindopriil parandab suurte arterite elastsust ja vähendab veresoonkesta/valendiku suhet väikestes arterites.

Abistav ravi tiasiidiga toob kaasa aditiivset tüüpi sünergia. Samuti vähendab AKE inhibiitori kombineerimine tiasiididega diureetikumraviga tekkinud hüpokaleemia riski.

Stabiilse südame isheemiatõvega patsiendid

EUROPA uuring oli multitsentriline, rahvusvaheline, randomiseeritud, topeltpime, platseeboga kontrollitud kliiniline uuring, mis kestis 4 aastat.

Kaksteist tuhat kakssada kaheksateist (12218) üle 18 aasta vanust patsienti randomiseeriti 8 mg perindopriil tertbutüülamiini (ekvivalentne 10 mg perindopriilarginiinile) (n=6110) või platseebo rühma (n=6108).

Uuringus osalenutel oli südame isheemiatõve tunnuseid ilma südamepuudulikkuse kliiniliste sümptomiteta. Kõikidest patsientidest oli 90%-l olnud eelnev müokardiinfarkt ja/või tehtud pärgarterite revaskularisatsioon. Enamik patsiente sai uuringuravimit lisaks konventsionaalsele ravile, mille hulka kuulusid trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, vere lipiide alandavad ravimid ja beetablokaatorid.

Peamine efektiivsuse hindamise kriteerium oli kombinatsioon kardiovaskulaarsest suremusest, mitteeluohtlikust müokardiinfarktist ja/või edukalt ravitud südameseiskusest. Ravi 8 mg perindopriil tertbutüülamiiniga (ekvivalentne 10 mg perindopriilarginiinile) üks kord ööpäevas andis

märkimisväärse esmase tulemusnäitaja 1,9% vähenemise (suhteline risk vähenes 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

Müokardiinfarkti ja/või revaskularisatsiooni anamneesiga patsientide puhul vähenes platseeboga võrreldes esmane lõpptulemus 2,2% ja vastav risk 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001).

Muu: reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin

Hüpertensiooniga patsientidel tagab amlodipiini ühekordne ööpäevane annus vererõhu languse kliiniliselt olulisel määral nii lamavas kui seisvas asendis kogu 24 tunniks. Kuna preparaadi toime algab aeglaselt, ei ole amlodipiin näidustatud ägeda hüpertensiooni raviks.

Stenokardia korral pikendab amlodipiini ühekordne manustamine ööpäevas patsiendi üldist kehalise koormuse aega, stenokardia algusaega ja ST segmendi 1 mm-se depressiooni aega ning vähendab nii stenokardiahoogude sagedust kui ka nitroglütseriini kasutamise vajadust.

Amlodipiini kasutamisel ei ole täheldatud metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas, mistõttu sobib kasutamiseks ka haigetele, kes põevad astmat, diabeeti või podagrat.

Koronaararteritõvega patsiendid

Amlodipiini efektiivsust kliiniliste juhtude ennetamisel koronaararteritõvega patsientidel hinnati sõltumatus, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus 1997 patsiendil; Amlodipiini vs enalapriili võrdlus, et piirata tromboosi esinemist (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Nendest patsientidest said 663 ravi amlodipiiniga annuses 5....10 mg, 673 patsienti said enalapriili annuses 10...20 mg ning 655 patsienti said platseebot; lisaks said nad 2 aastal jooksul standardravi statiinidega, beetablokaatoritega, diureetikumidega ja aspiriiniga. Efektiivuse peamised tulemused on esitatud allolevas tabelis. Tulemused näitavad, er amlodipiinravi saab seostada koronaararteritõvega patsientidel väiksema hospitaliseerimise arvuga stenokardia ja revaskulariseerimisprotseduuride tõttu.

Oluliste kliiniliste tulemuste juhud CAMELOT uuringus

 

Kardiovaskulaarsete juhtude määr,

Amlodipiin vs. platseebo

 

 

 

No. (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulemused

Amlodipiin

Platseebo

Enalapriil

Ohutegur (95% CI)

P-väärtus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esmane tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulaarsed

110 (16,6)

151 (23,1)

136 (20,2)

0.69 (0,54…0,88)

0,003

kõrvaltoimed

 

 

 

 

 

 

 

 

Individuaalsed juhud

 

 

 

 

 

 

 

 

Koronaarne

(11,8)

103 (15,7)

(14,1)

0,73 (0,54…0,98)

0,03

resvaskularisatsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

Hospitaliseerimine

51 (7,7)

(12,8)

(12,8)

0.58 (0,41…0,82)

0,002

stenokardia tõttu

 

 

 

 

 

 

 

 

Mitte-fataalse lõppega

14 (2,1)

19 (2,9)

11 (1,6)

0,73 (0,37…1,46)

0,37

müokardiinfarkt

 

 

 

 

 

 

 

 

Insult või mööduv

(0,9)

12 (1,8)

(1,2)

0,50 (0,19…1,32)

0.15

isheemiline atakk

 

 

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulaarne surm

(0,8)

(0,3)

(0,7)

2,46 (0,48…12,7)

0.27

Hospitaliseerimine

(0,5)

(0,8)

(0,6)

0,59 (0,14…2,47)

0,46

südame

 

 

 

 

 

 

 

 

paispuudulikkuse tõttu

 

 

 

 

 

 

 

 

Elustamist vajav

 

(0,6)

(0,1)

NA

0,04

südameseiskus

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifeerse vaskulaarse

(0,8)

(0,3)

(1,2)

2,6 (0,50…13,4)

0,24

haiguse uus teke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lühendid: CI: usaldusintervall.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel

Hemodünaamika uuringud ja kehalisel koormusel põhinevad kliinilised uuringud NYHA järgi II...IV astme südamepuudulikkusega patsientidel on näidanud, et amlodipiin ei põhjustanud kliinilise seisundi halvenemist, hinnatuna koormustaluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ning kliiniliste nähtude ja sümptomite alusel.

Platseebokontrollitud uuringus (PRAISE) osalesid NYHA järgi III...IV astme südamepuudulikkusega patsiendid, kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE-inhibiitoreid. Uuringust järeldus, et amlodipiin ei suurenda suremusriski ega südamepuudulikkusest tingitud suremuse ning haigestumuse ühisriski.

Amlodipiini pikaaegses platseebokontrollitud jätku-uuringus (PRAISE 2) NYHA III ja IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega patsientidel, kellel puudusid isheemia tõvele viitavad kliinilised sümptomid või objektiivsete uuringute leid ning kes said raviks AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei mõjutanud amlodipiin üldist ega kardiovaskulaarset suremust. Selles samas populatsioonis seostati amlodipiinravi kopsuturse juhtude arvu suurenemisega.

Südameinfarkti ennetava ravi uuring (ALLHAT)

Randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring ALLHAT (Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) viidi läbi eesmärgiga võrrelda uuemaid ravimeetmeid: amlodipiin 2,5...10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriil 10...40 mg ööpäevas (AKE inhibiitor) kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral esimese rea ravimina, võrdluses tiasiiddiureetikum kloortalidooniga 12,5...25 mg ööpäevas.

Kokku randomiseeriti 33357 hüpertensiivset patsienti vanuses ≥55 aastat ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Neil patsientidel oli vähemalt üks südame isheemiatõve (CHD) lisariskifaktor, mille hulka kuuluvad: eelnev müokardiinfarkt või -insult (>6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südameveresoonkonna haigus (kokku 51,5%), II tüüpi diabeet (36,1%), HDL-C <35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%). Primaarseks tulemusnäitajaks oli kombinatsioon fataalse CHD või mittefataalse müokardiinfarktiga. Esmased tulemusnäitajad amlodipiini ja kloortalidooni grupis ei erinenud üksteisest oluliselt: RR 0,98 95% CI (0,90...1,07) p=0,65. Sekundaarsete tulemusnäitajate hulgas oli südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) juhtude arv tunduvalt kõrgem amlodipiini grupis võrreldes kloortalidooni grupiga (10,2% vs 7,7%; RR,1,38, 95% CI [1,25...1.52] p<0,001). Samuti ei esinenud amlodipiinpõhise ning kloortalidoonpõhise ravigruppide vahel üldsuremuse erinevust (RR 0,96 95% CI [0,89...1,02] p=0,20).

Lapsed

Andmed Triveram´i kasutamise kohta lastel puuduvad.

Euroopa Ravimiamet on ravimispetsiifiliselt peatanud kohustuse esitada Triveram´iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta isheemilise koronaararterite haiguse, hüpertensiooni ja kolesteroolitaseme tõusu ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Ravimite koostoimeuuringus tervetel vabatahtlikel suurenes 40 mg atorvastatiini, 10 mg perindopriilarginiini ja 10 mg amlodipiini koosmanustamisel atorvastatiini AUC 23%, mis ei ole kliiniliselt oluline. Perindopriili maksimaalne kontsentratsioon suurenes ligikaudu 19%, kuid perindoprilaadi, aktiivse metaboliidi farmakokineetika jäi muutumatuks. Manustamisel koos atorvastatiini ja perindopriiliga ei erinenud amlodipiini imendumiskiirus- ja määr oluliselt sellest, kui amlodipiini manustati üksinda.

Atorvastatiin

Imendumine

Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti; maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine

Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need ühendid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine

Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga. Siiski, tõenäoliselt ei läbi ravim märkimisväärset enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi.

Eripopulatsioonid

Eakad: Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel suuremad kui noortel täiskasvanutel, samas kui toime lipiidele oli võrreldav toimega nooremate patsientide populatsioonidele.

Sugu: Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (Naised: ligikaudu 20% kõrgem Cmax ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused ei olnud kliiniliselt olulised ega põhjustanud meestel ja naistel mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele.

Neerukahjustus: Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Maksakahjustus: Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh’ B) on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt suurenenud (Cmax ligikaudu 16 korda ja AUC ligikaudu 11 korda).

SLOC1B1 polümorfism: kõikide HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas atorvastatiini hepatotsüütidesse haaramine on seotud OATP1B1 transporteriga. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on atorvastatiini ekspositsiooni suurenemise oht, mis võib põhjustada rabdomüolüüsi riski suurenemist (vt lõik 4.4). OATP1B1 transporterit kodeeriva geeni polümorfism (SLCO1B1 c.521CC) on seotud 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui ilma selle genotüübi variandita isikutel (c.521TT). Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini geneetiliselt vähenenud hepatotsüütidesse haaramine. Selle võimalikud tagajärjed ravimi efektiivsusele ei ole teada.

Perindopriil

Imendumine

Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili poolestuaeg plasmas on ligikaudu 1 tund.

Biotransformatsioon

Perindopriil on eelravim, 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile, tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul.

Kuna toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks ning sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleks perindopriilarginiini ööpäevane annus manustada hommikuti enne sööki.

Lineaarsus/mittelineaarsus

On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.

Jaotumine

Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga, 20% ulatuses, kuid see on kontsentratsioonist sõltuv.

Eritumine

Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Eripopulatsioonid

Eakad: perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel.

Neerukahjustus: neerupuudulikkuse korral on soovitatav annuse kohandamine sõltuvalt kahjustuse astmest (kreatiniini kliirens).

Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min.

Tsirroosiga patsiendid: perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel, perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiin

Imendumine

Pärast raviannuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi, saavutades maksimaalse taseme veres 6…12 tundi pärast annustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%. Toit ei muuda amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine

Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringutes on näidatud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon ja eritumine

Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ning on seetõttu sobiv ühekordse ööpäevase annuse manustamisega. Amlodipiin metaboliseerub ulatuslikult maksas inaktiivseteks metaboliitideks, kusjuures 10% ravimist eritub uriinis algühendina ja 60% metaboliitidena.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus: amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on olemas väga vähe andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens aeglustunud, mille tagajärjel pikeneb poolväärtusaeg ja suureneb AUC ligikaudu 40…60%.

Eakad: amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja poolväärtusaeg. Erinevates uuritud vanusegruppides vastasid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused südame paispuudulikkusega patsientidel oodatule.

Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilisi uuringuid Triveram´iga ei ole teostatud.

Atorvastatiin

Reproduktiivtoksilisus ja toime fertiilsusele: Loomkatsetest saadud andmete põhjal võivad HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei mõjutanud atorvastatiin fertiilsust ega olnud teratogeenne, kuid emasloomale toksilistes annustes täheldati rottidel ja küülikutel lootetoksilisust. Roti järeltulijate areng hilines ja postnataalne elulemus langes, kui emasloomadele manustati suurtes annustes atorvastatiini. Rottidel on tõendeid platsenta läbimisest. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid plasmas ja piimas sarnased. Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimesel rinnapiima.

Kartsinogenees, mutagenees: Neljas in vitro testis ja ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurtes annustes (6...11 korda suurem kui inimestel suurima soovitusliku annuse korral saavutatav AUC 0–24h) hiirtele manustamisel tekitas see isasloomadel hepatotsellulaarset adenoomi ja emasloomadel hepatotsellulaarset kartsinoomi.

Perindopriil

Korduvtoksilisus: Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid sihtmärkorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv.

Reproduktiivtoksilisus ja toime fertiilsusele: Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja perining postnataalse suremuse suurenemist. Fertiilsus ei halvenenud ei isastel ega emastel rottidel.

Kartsinogenees, mutagenees: In vitro ega in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

Amlodipiin

Reproduktiivtoksilisus: Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja hiirtel täheldati poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja pesakondade elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid mg/kg alusel ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimesel.

  1. Fertiilsuse halvenemine: Rottidel, kes said raviks amlodipiini (isased 64 päeva ja emased 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (mis on mg/m2 alusel 8 korda* suurem kui maksimaalne soovitatav annus inimesel - 10 mg), puudus mõju viljakusele. Teises uuringus rottidel, milles isased rotid said 30 päeva jooksul raviks amlodipiinbesilaati annuses, mis oli mg/kg alusel võrreldav inimese annusega, leiti, et plasmas vähenes folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni tase ning vähenes sperma tihedus ja küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv. Kartsinogenees, mutagenees: Rottidel ja hiirtel, kes said kahe aasta jooksul raviks amlodipiini koos söögiga kontsentratsioonides, mis andsid ööpäevaseks annusetasemeks arvestuslikult 0,5, 1,25 või 2,5 mg/kg ööpäevas, ei leitud mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta. Suurim annus (hiirtel sama ja rottidel kahekordne* võrreldes mg/m2 alusel maksimaalse soovitatava raviannusega 10 mg) oli ligilähedane maksimaalse talutava annusega hiirte puhul, kuid mitte rottidel.

Mutageensuse uuringutes ei leitud mingeid ravimiga seotud toimeid ei geeni- ega kromosoomitasemel.

*Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Kaltsiumkarbonaat (E170)

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Naatriumtärklisglükonaat (tüüp A)

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Maltodekstriin

Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate:

Glütserool (E422)

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 6000

Magneesiumstearaat (E572)

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

10 tabletti sisaldav polüpropüleenist purk: Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 10 päeva (N10 pakendi suurus on saadaval vaid tugevusele 10/5/5).

30 tabletti sisaldav polüpropüleenist purk: Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 30 päeva.

100 tabletti sisaldav kõrge tihedusega polüetüleenist purk: Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 100 päeva.

Säilitamise eritingimused

PP purk: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

HDPE purk (kõik tugevused, välja arvatud 40/10/10 mg): See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

HDPE purk (40/10/10 mg): Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida purk tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

10 õhukese polümeerikattega tabletti polüpropüleenist purgis, mis on suletud LDPE korgiga (N10 pakendi suurus on saadaval vaid tugevusele 10/5/5). Kork sisaldab kuivatusainet. 10/5/5 mg tabletipurk sisaldab LDPE voolavuse vähendajat.

28 õhukese polümeerikattega tabletti polüpropüleenist purgis, mis on suletud LDPE korgiga. Kork sisaldab kuivatusainet. 10/5/5 mg tabletipurk sisaldab LDPE voolavuse vähendajat.

30 õhukese polümeerikattega tabletti polüpropüleenist purgis, mis on suletud LDPE korgiga. Kork sisaldab kuivatusainet. 10/5/5 mg tabletipurk sisaldab LDPE voolavuse vähendajat.

100 õhukese polümeerikattega tabletti kõrgtihedast polüetüleenist purgis, millel on polüpropüleenist kork. Keeratav kork sisaldab kuivatusainet. Konteiner sisaldab kuivatusainega kapsleid.

Karp sisaldab 10, 28, 30, 84 (kolm 28 tabletti sisaldavat purki), 90 (kolm 30 tabletti sisaldavat purki) või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBRID

Triveram 10 mg/5 mg/5 mg: 885115

Triveram 20 mg/5 mg/5 mg: 885415

Triveram 20 mg/10 mg/5 mg: 885315

Triveram 20 mg/10 mg/10 mg: 885215

Triveram 40 mg/10 mg/10 mg: 885515

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.09.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2018