Trisequens - õhukese polümeerikattega tablett (0 +1mg/1mg +2mg/0 +2mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trisequens õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab:

Sinine tablett: 2 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina).

Valge tablett: 2 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina) ja 1 mg noretisteroonatsetaati. Punane tablett: 1 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina).

INN. Estradiolum, norethisteronum

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid.

Sinised kaksikkumerad kaetud tabletid, millel on markeering NOVO 280. Läbimõõt 6 mm. Valged kaksikkumerad kaetud tabletid, millel on markeering NOVO 281. Läbimõõt 6 mm. Punased kaksikkumerad kaetud tabletid, millel on markeering NOVO 282. Läbimõõt 6 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel, kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 6 kuud.

Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktikaks naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks ja kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud osteoporoosi profülaktika (vt lõik 4.4).

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Annustamine ja manustamisviis

Trisequens on pideva tsüklilise e. sekventsiaalse hormoonasendusravi preparaat. Östrogeeni manustatakse pidevalt. Gestageeni lisatakse 10 päevaks iga 28-päevase tsükli jooksul.

Iga päev, soovitatavalt samal kellaajal, võetakse sisse üks tablett. Östrogeenravi (sinine kaetud tablett) kestab 12 päeva, millele järgneb 10 päeva kombineeritud östrogeen/gestageenravi (valge kaetud tablett) ja 6 päeva östrogeenravi (punane kaetud tablett). Punase tableti manustamise perioodil tekib tavaliselt regulaarne emakalimaskesta irdumine.

Pärast viimase punase tableti sissevõtmist jätkatakse järgmisel päeval ravi uuest pakendist esimese sinise tableti manustamisega.

Naised, kes ei kasuta hormoonasendusravi või eelnevalt pidevat kombineeritud hormoonasendusravi saanud naised võivad Trisequens-ravi alustada suvalisel päeval. Eelnevalt mõnda teist tsüklilise hormoonasendusravi preparaati kasutanud naiste puhul tuleb ravi alustada eelmise ravi lõppemisele järgneval päeval.

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleks kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt lõik 4.4).

Kui patsient unustab ühe tableti võtmata, tuleb see tablett võtta niipea kui võimalik järgneva 12 tunni jooksul. Kui möödunud on rohkem kui 12 tundi, tuleb see tablett minema visata. Annuse manustamata jätmisel suureneb ebaregulaarse vereerituse ja määrimise tõenäosus.

Vastunäidustused

–Rinnanäärmevähk või selle kahtlus; rinnanäärmevähi esinemine anamneesis.

–Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad, esinemine anamneesis või nende kahtlus (nt endomeetriumivähk).

–Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.

–Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.

–Esinev või varem esinenud venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuarteri trombemboolia).

–Aktiivne või varem esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt).

–Trombofiilsed häired (nt valk C, valk S või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).

–Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.

–Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

–Porfüüria.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausijärgsete sümptomite puhul tuleb hormoonasendusravi alustada vaid juhul, kui sümptomitel on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda ravist saadava kasu ja võimalike ohtude vahekorda ning jätkata hormoonasendusravi vaid senikaua, kuni kasu ületab ohud.

Andmed menopausieelsete naiste HARga seotud riskide kohta on piiratud. Kuna absoluutne riski tase noorematel naistel on madal, siis nende ravist saadava kasu ja riski suhe on parem kui vanematel naistel.

Arstlik läbivaatus ja jälgimine

Enne hormoonasendusravi alustamist või muutmist tuleb võtta nii patsiendi kui ka perekonna põhjalik anamnees. Arstlik läbivaatus (k.a vaagnaelundid ja rinnad) peab lähtuma anamneesist ja vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus tuleb patsienti regulaarselt kontrollida sõltuvalt individuaalsest vajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma rindades nad peaksid arstile või õele teatama (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Asjakohased uuringud ja protseduurid, nt mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja vastavalt patsiendi kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid

Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema hormoonravi ajal ägenenud mõni järgnevalt nimetatud haigustest. Tuleb arvestada, et eelkõige need haigused võivad Trisequens-ravi ajal korduda või ägeneda:

–Leiomüoom (emaka silelihaskasvaja) või endometrioos

–Trombembooliliste haiguste riskifaktorid (vt allpool)

–Östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid, näiteks rinnavähi esinemine lähisugulastel

–Hüpertensioon

–Maksahaigused (nt maksaadenoom)

–Diabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma

–Sapikivitõbi

–Migreen või (tugev) peavalu

–Süsteemne erütematoosne luupus

–Endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool)

–Epilepsia

–Astma

–Otoskleroos.

Ravi kohest lõpetamist nõudvad seisundid

Ravi tuleb viivitamatult lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:

–Ikterus või maksafunktsiooni häired

–Märkimisväärne vererõhu tõus

–Migreenitaolise peavalu esmakordne teke

–Rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurenenud juhul, kui pika aja jooksul manustatakse ainult östrogeene. Endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine ainult östrogeeni kasutajate seas on vahemikus 2…12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega, see sõltub ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib risk püsida enam kui 10 aastat.

Emakaga naiste puhul väheneb ainult östrogeeni sisaldava HARiga seotud ülemäärane risk progestageeni tsüklilisel lisamisel raviskeemi vähemalt 10 päeval ühe kuu/28 päevase tsükli või pideva kombineeritud östrogeen-progestageen ravi jooksul.

Esimestel ravikuudel võib esineda ebaregulaarset vereeritust ja määrimist. Kui vereeritus või määrimine jätkub pärast esimesi kuid kestnud ravi, tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi katkestamist, tuleb kindlaks teha selle põhjus. Pahaloomulise protsessi välistamiseks võib vajalikuks osutuda endomeetriumi biopsia.

Rinnanäärmevähk

Üldise tõendusmaterjali alusel võib arvata, et naistel, kes on saanud kombineeritud östrogeen- progestageen ravi ja võimalik ka, et ainult östrogeeni sisaldavat HARi, on rinnanäärmevähi suurenenud risk sõltuvuses HARi kasutamise kestusest.

Randomiseeritud, platseeboga kontrollitud uuring Women’s Health Initiative (WHI) ja epidemioloogilised uuringud on näidanud rinnanäärmevähi riski suurenemist, mis ilmneb umbes pärast kolme aastat naistel, kes saavad hormoonasendusraviks östrogeeni-progestageeni kombinatsioone (vt lõik 4.8).

Lisarisk ilmneb mõned aastad kestnud ravi järel, kuid taandub mõne (kõige rohkem viie) aasta jooksul pärast HARi lõpetamist ravi alustamise tasemele.

Hormoonasendusravi (eriti östrogeeni-progestageeni kombinatsioonid) suurendab mammogrammil kudede tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk

Munasarjavähki esineb palju harvem kui rinnanäärmevähki.

Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravimit; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist.

Mõned teised uuringud, sh WHI-uuring, viitavad sellele, et kombineeritud HARi kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

Hormoonasendusravi on seotud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboosi või kopsuarteri trombemboolia riski 1,3…3 kordse suurenemisega. VTE tekib suurema tõenäosusega esimesel raviaastal (vt lõik 4.8).

VTE risk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ja HAR võib seda riski suurendada. Seetõttu on HAR sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

VTE üldteada riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, vanem iga, suur operatsioon, pikaajaline liikumatus, rasvumine (KMI > 30 kg/m), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus (SLE) ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes ühene seisukoht puudub.

Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida operatsioonijärgset VTE-d. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust, tuleks hormoonasendusravi 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi tohib alustada, kui liikuvus on täielikult taastunud.

Naistele, kellel anamneesis ei ole VTE-d esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud noores eas veenoosne trombemboolia, võib pakkuda sõeluuringut pärast hoolikat nõustamist seoses selle piirangutega (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus).

Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust veenoossest trombembooliast eraldi või defekt on raskekujuline (nt antitrombiini, valk S või valk C puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavatel naistel tuleb hoolikalt kaaluda HARi kasu-riski suhet.

Kui VTE tekib ravi käigus, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad olema teadlikud trombemboolia võimalikest sümptomitest (jala valulik turse, äkki tekkiv valu rinnus, hingeldus) ja nende tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Südame isheemiatõbi

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-progestageen kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamise kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel esineb või ei esine südame isheemiatõbe.

Östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutamisel on südame isheemiatõve suhteline risk veidi suurenenud. Südame isheemiatõve absoluutse riski lähteväärtus sõltub east, tervetel menopausi eas naistel östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutamisel on südame isheemiatõve juhtude arv väga väike, kuid ea tõustes suureneb.

Isheemiline insult

Östrogeen-progestageeni kombinatsioon ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise insuldi riski 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu sõltuvalt east ega menopausi kestusest. Kuna aga insuldi tekkerisk sõltub east, siis HAR kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks ea tõustes suureneb (vt lõik 4.8).

Muud seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või neerufunktsiooni häiretega patsiente.

Varasema hüpertriglütserideemiaga naisi tuleks östrogeeni sisaldava või kombineeritud hormoonasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidide tõusu, mis põhjustas pankreatiidi teket.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) hulka, mis viib kilpnäärmehormoonide (mõõdetud valgule seotud joodina, PBI), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3 resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (CBG) ja suguhormoone siduva globuliini (SHBG) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Tõusta võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-I-antitrüpsiin ja tseruloplasmiin) sisaldus.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse riski suurenemise kohta naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeeni sisaldavat HAR kasutamist pärast 65. eluaastat.

Trisequens sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, Lapp’i laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi imendumise häiretega patsiendid ei tohiks seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Östrogeenide ja progestageenide metabolismi võivad kiirendada ravimite ainevahetuses osalevate ensüümide (täpsemalt tsütokroom P450 ensüümide) aktiivsust indutseerivad ravimid nagu näiteks antikonvulsandid (nt fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).

Ritonaviiri, telapreviiri ja nelfinaviiri (ehkki tuntud kui tugevad inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel steroidhormoonidega, vastupidi, ilmnevad indutseerivad omadused. Naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide manustamine võib aktiveerida östrogeenide ja gestageenide metabolismi.

Kliiniliselt võib östrogeenide ja gestageenide ainevahetuse aktiveerimine põhjustada toime vähenemist ja menstruatsioonitsükli muutusi.

Trisequens’i toimeainete sisaldust vereseerumis võivad tõsta maksa mikrosomaalsete ensüümide aktiivsust pärssivad ravimid (nt ketokonasool).

Tsüklosporiini koosmanustamine võib tsüklosporiini maksas toimuva metabolismi aeglustumise tõttu põhjustada tsüklosporiini, kreatiniini ja transaminaasi taseme tõusu veres.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Trisequens ei ole raseduse ajal näidustatud.

Kui rasestumine toimub ravi ajal, tuleb Trisequens-ravi kohe lõpetada.

Piiratud arvu raseduste jälgimisel saadud kliiniliste andmete põhjal on lootel täheldatud noretisterooni kõrvaltoimete teket. Suukaudseks kontratseptiiviks ja hormoonasendusraviks kasutatavatest tavalistest annustest suuremate puhul täheldati naissoost loodete maskulinisatsiooni.

Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni näidanud teratogeenset või lootetoksilist toimet, kui östrogeene või gestageene manustati teadmatu raseduse ajal.

Imetamine

Trisequens ei ole imetamise ajal näidustatud.

Toime reaktsioonikiirusele

Trisequens ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kõrvaltoimed

Kliiniline kogemus

Kõige sagedamini Trisequens-ravi ajal kirjeldatud kõrvaltoimed olid vereeritus tupest ja rindade valulikkus/tundlikkus, mida kirjeldati ligikaudu 10%...20% patsientidest. Vereeritus tupest tekkis tavaliselt esimesel ravikuul. Rindade valulikkus möödus tavaliselt pärast mõnekuulist ravi. Järgnevas tabelis on toodud üldhinnangu järgi tõenäoliselt ravimiga seotud kõrvaltoimed, mis on randomiseeritud kliiniliste uuringute käigus esinenud Trisequens’i või sarnast HAR-preparaati saanud patsientidel kõrgema esinemissagedusega kui platseebo manustajatel.

Turuletulekujärgne kogemus

Järgnevalt on toodud spontaanselt teatatud kõrvaltoimed, mis on üldhinnangu põhjal seotud Trisequens’i manustamisega. Spontaanselt teavitati kõrvaltoimetest väga harva (<1/10 000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)). Turuletulekujärgselt teavitatakse tavalistest ja üldtuntud kõrvaltoimetest, mida tuleks ka toodud esinemissageduste puhul arvestada.

•Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): endomeetriumivähk.

•Immuunsüsteemi häired: üldised ülitundlikkuse reaktsioonid (nt anafülaktiline reaktsioon/šokk).

•Psühhiaatrilised häired: unetus, ärevus, libiido langus, libiido tõus.

•Närvisüsteemi häired: pearinglus, ajuinsult.

•Silmadega seotud kõrvaltoimed: nägemishäired.

•Südame häired: müokardiinfarkt.

•Vaskulaarsed häired: hüpertensiooni süvenemine.

•Seedetrakti häired: düspepsia, oksendamine.

•Maksa-sapiteede häired: sapipõiehaigused, sapikivitõbi, sapikivitõve ägenemine, sapikivide taasteke.

•Naha- ja nahaaluskoe kahjustused: seborröa, nahalööve, angioneurootiline ödeem.

•Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: endomeetriumi hüperplaasia, vulvovaginaalne pruuritus.

•Uuringud: kehakaalu langus, vererõhu tõus.

Teised östrogeen-progestageen preparaatidega seostatud kõrvaltoimed:

•Naha- ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsia, kloasm, multiformne erüteem, nodoosne erüteem, vaskulaarne purpur.

•Arvatav dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4);

Rinnanäärmevähi risk

Enam kui 5 aastat östrogeen-progestageen kombineeritud ravi saanud naistel on täheldatud rinnanäärmevähi riski kuni 2-kordset suurenemist.

Ainult östrogeenravi kasutajatel on igasugune risk oluliselt madalam, kui östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutajatel.

Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).

Suurima randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu (WHI Study) ja suurima epidemioloogilise uuringu (MWS) tulemused on esitatud allpool.

Million Women Study – eeldatav rinnanäärmevähi risk pärast 5 aastast kasutamist

* Lähteväärtuse esinemissagedus arenenud riikides

** Üldine riskisuhe. Riskisuhe ei ole püsiväärtus, vaid suureneb kasutamise kestusega.

Märkus: Rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, rinnanäärmevähi lisajuhtude arv muutub proportsionaalselt.

US WHI uuringud – rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

* WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi risk ei suurenenud.

** Ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HAR kasutanud. Pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel.

Endomeetriumivähi risk

Endomeetriumivähi risk on ligikaudu 5-l HARi mittekasutaval emakaga naisel 1000-st.

Emakaga naistel ei ole soovitav kasutada ainult östrogeeni sisaldavat HARi, kuna see suurendab endomeetriumivähi riski (vt lõik 4.4).

Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja östrogeeni annusest, varieerub epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi riski suurenemine vahemikus 5 kuni 55 lisajuhtu iga 1000 naise kohta vanuses 50…65.

Progestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päeval tsükli jooksul võib ennetada riski suurenemist. Million Women Study uuringus ei esinenud kombineeritud HAR (järjestikuline või pidev) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi riski suurenemist (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Munasarjavähi risk

Ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HAR on seostatud munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal hormoonasendusravi saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31…1,56). 50…54-aastastel naistel, kes on saanud hormoonasendusravi 5 aastat, tähendab see umbes üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50…54-aastastel naistel, kes ei saa hormoonasendusravi, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk umbes kahel naisel 2000st.

Venoosse trombemboolia risk

HARi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HARi kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.

WHI uuringud – VTE lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Südame isheemiatõve risk

Südame isheemiatõve risk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen-progestageen HAR kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk

Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-progestageenravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. HARi kasutamise ajal hemorraagilise insuldi risk ei ole suurenenud.

Suhteline risk ei sõltu east ega kasutamise ajast, kuid riski lähteväärtus on east sõltuv. HARi kasutavatel naistel suureneb üldine insuldi risk ea suurenedes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud – isheemilise insuldi* lisarisk 5 aastase kasutamise jooksul

* Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamine võib avalduda iivelduse ja oksendamisena. Ravi on sümptomaatiline.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Gestageenide ja östrogeenide muutuvad kombinatsioonid. ATC-kood: G03FB05

Östradiool: Trisequens’is sisalduv toimeaine sünteetiline 17β-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense östradiooliga. Östradiool kompenseerib östrogeenide sekretsiooni menopausiaegset vähenemist ja leevendab sellest tingitud sümptomeid.

Östrogeen hoiab ära menopausi- või ovariektoomiajärgse luumassi vähenemise.

Noretisteroonatsetaat: sünteetiline progestageen, mille toime on sarnane progesteroonile (looduslik naissuguhormoon). Kuna östrogeenid soodustavad emakalimaskesta kasvu, suureneb ainult östrogeenide kasutamisel risk endomeetriumi hüperplaasia ja -vähi tekkeks. Gestageeni lisamine raviskeemi vähendab östrogeenist tingitud riski endomeetriumi hüperplaasia tekkeks naistel, kellel ei ole emakat eemaldatud.

Menopausi sümptomite taandumine saavutatakse esimestel ravinädalatel.

Regulaarne menstruatsioonitaoline verejooks keskmiselt 3…4 päeva vältel tekkis 93%-l naistest.

Menopausijärgset östrogeenipuudust seostatakse luukoe ainevahetuse kiirenemisega ja luumassi vähenemisega. Östrogeenide toime luu mineraalsele tihedusele on annusest sõltuv. Kaitsetoime kestab senikaua, kuni ravi jätkub. Pärast hormoonasendusravi lõpetamist kulgeb luumassi vähenemine samas tempos kui ravi mittesaanud naistel.

WHI-uuringu ja uuringute metaanalüüside andmetel väheneb naistel, kes kasutavad HARi, östrogeeni üksi või kombinatsioonis gestageeniga (manustatuna valdavalt tervetele naistele), reieluukaela piirkonna, lülisamba ja teiste osteoporootiliste luumurdude risk. HAR võib luumurde ära hoida ka madala luutihedusega ja/või kindlakstehtud osteoporoosiga naistel, kuid selle kohta on tõendusmaterjal piiratud.

Luu mineraalset tihedust hindavas uuringus oli postmenopausaalsetel naistel Trisequens’i kasutamine osteoproosi profülaktikaks efektiivne. Kaheaastase ravi tulemusena suurenes luukoe mineraalne tihedus lülisamba osas 5,14% ja puusa piirkonnas 3,21%.

Farmakokineetilised omadused

Suu kaudu manustatav mikroniseeritud 17β-östradiool imendub seedetraktist kiiresti. Ta läbib ulatusliku esmase metabolismi maksas ja teistes siseorganites. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (ligikaudu 44 pg/ml; vahemikus 30...53 pg/ml) saabub 6 tunni jooksul pärast 2 mg manustamist. 17β-östradiooli poolväärtusaeg on umbes 18 tundi. Vereringes on ta seotud suguhormoone siduva globuliini ehk SHBG-ga (37%) ja albumiiniga (61%), vaba fraktsiooni suurus on ainult 1...2%. 17β- östradiooli metabolism toimub põhiliselt maksas ja soolestikus, kuid ka sihtorganites, mille käigus tekivad väheaktiivsed või inaktiivsed metaboliidid, sealhulgas östroon, katehhoolöstrogeenid, mitmed östrogeensulfaadid ja glükuroniidid. Östrogeenid erituvad sapiga, hüdrolüüsitakse ja reabsorbeeritakse (enterohepaatiline ringe), ning erituvad uriiniga bioloogiliselt inaktiivsel kujul.

Noretisteroonatsetaat imendub suu kaudu manustatuna kiiresti ja transformeerub noretisterooniks (NET). Esmane metabolism toimub maksas ja teistes siseorganites. 1 mg annuse manustamise järel saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (ligikaudu 9 ng/ml; vahemikus 6...11 ng/ml) ühe tunni jooksul. Noretisterooni poolväärtusaeg on umbes 10 tundi. Noretisteroon seondub SHBG-ga (36%) ja albumiiniga (61%). Tähtsaimad metaboliidid on -dihüdronoretisterooniα5 ja tetrahüdronoretisterooni isomeerid, mis erituvad uriiniga sulfaat- või glükuroniidkonjugaatidena.

Noretisteroonatsetaat ei mõjuta östradiooli farmakokineetikat.

Eakatel patsientidel ei ole farmakokineetilisi omadusi uuritud.

Prekliinilised ohutusandmed

Östradiooli ja noretisteroonatsetaadi toksilisuse profiil on hästi teada. Puuduvad prekliinilised andmed, mis oleksid ravimi määrajale vajalikud lisaks ravimi omaduste kokkuvõtte teistes alalõikudes toodud andmetele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Nii sinised, valged kui ka punased tabletid sisaldavad järgmiseid abiaineid: laktoosmonohüdraat, maisitärklis, hüdroksüpropüültselluloos, talk, magneesiumstearaat.

Tableti õhuke polümeerikate

Sinised tabletid: hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132) ja makrogool 400. Valged tabletid: hüpromelloos, triatsetiin ja talk.

Punased tabletid: hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172) ja propüleenglükool.

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis. Hoida sisepakend välispakendis valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

1 x 28 tabletti kalenderkettaga pakendis.

28 tabletti sisaldaval kalenderkettaga pakendil on kolm osa:

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

• värvilisest läbipaistmatust polüpropüleenist alus;
• läbipaistvast polüstüreenist ümmargune kate;
• värvilisest läbipaistmatust polüstüreenist südamikskaala.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Novo Nordisk A/S

DK-2880 Bagsvaerd

Taani

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

06.1998/28.06.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2016