Näidustus: Nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häired (neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD) Uplizna monoteraapiana on näidustatud NSMOD raviks täiskasvanud patsientidel, kes on seropositiivsed akvaporiin-4 vastase immunoglobuliini G suhtes (vt lõik 5.1). Immunoglobuliin G4-ga seotud haigus (immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD) Uplizna on näidustatud aktiivse IgG4-RD raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1). Generaliseerunud myasthenia gravis (gMG) Uplizna on näidustatud lisaks gMG standardravile täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad atsetüülkoliini retseptori (AChR) või lihasspetsiifilise türosiinkinaasi (MuSK) vastased antikehad (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet. See võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4. Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke see infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
• Arst annab teile patsiendikaardi, mis sisaldab olulist ohutusteavet, mida te peate teadma enne Upliznaga ravi ja ravi ajal.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Uplizna ja milleks seda kasutatakse

Uplizna sisaldab toimeainena inebilizumabi ja kuulub ravimite klassi, mida nimetatakse monoklonaalseteks antikehadeks. See on valk, mis on suunatud immuunsüsteemi (keha loomuliku kaitsemehhanismi) antikehi tootvatele rakkudele, mida nimetatakse B-rakkudeks.

Upliznat kasutatakse täiskasvanute raviks järgmistel juhtudel.

• Nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häire (neuromyelitis optic spectrum disorder, NMOSD), harv haigus, mis kahjustab silma- ja seljaaju närve. Arvatakse, et haigusseisund on tingitud sellest, et immuunsüsteem ründab ekslikult keha närve. Upliznat manustatakse NMOSD-ga patsientidele, kelle B-rakud toodavad antikehi närvifunktsioonis olulist rolli omava valgu akvaporiin-4 vastu.
• Immunoglobuliin G4-ga seotud haigus (immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD), harv haigus, mis kahjustab mitmeid organeid kehas. Seda haigust põhjustab immuunsüsteem, mis kahjustab keha enda kudesid. IgG4-RD-ga patsiendi kehas võib olla suur spetsiifilise antikeha, mida nimetatakse IgG4-ks, sisaldus. IgG4 tootvad B-rakud kuhjuvad kudedes ja põhjustavad organite kahjustumist.
• Generaliseerunud myasthenia gravis (gMG), harvaesinev haigus, mille korral immuunsüsteem ründab ja kahjustab lihasrakke, põhjustades lihasnõrkust kogu kehas. gMG-ga patsiendid toodavad IgG autoantikehi spetsiifiliste valkude vastu, mis häirivad või blokeerivad närvide ja lihaste vahelist sidet.

2. Mida on vaja teada enne Uplizna kasutamist

Upliznat ei tohi kasutada

• kui olete inebilizumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui teil on raske aktiivne infektsioon, näiteks B-hepatiit.

• kui teil on aktiivne või ravimata varjatud tuberkuloos.
• kui teil on anamneesis progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML), mis on harvaesinev, kuid tõsine viirusest põhjustatud ajuinfektsioon.
• kui teile on öeldud, et teil on tõsiseid probleeme immuunsüsteemiga.
• kui teil on vähk.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega enne, kui teile antakse Upliznat, kui:

• teil on või arvate, et teil on infektsioon.
• olete kunagi võtnud, võtate või kavatsete võtta ravimeid, mis mõjutavad teie immuunsüsteemi, või saate oma haiguse tõttu muud ravi. Need ravimid võivad suurendada teil infektsiooni tekkimise riski.
• olete kunagi põdenud B-hepatiiti või olete B-hepatiidi viiruse kandja.
• olete kunagi põdenud C-hepatiiti või olete C-hepatiidi viiruse kandja.
• olete hiljuti vaktsineeritud või vaktsineerimine on plaanis. Te peate saama kõik vajalikud vaktsiinid vähemalt 4 nädalat enne ravi alustamist Upliznaga.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Uplizna võib põhjustada infusiooniga seotud reaktsioone, mille hulka võivad kuuluda peavalu, iiveldus, unisus, hingeldus, palavik, lihasvalu, lööve, südamepekslemine või muud sümptomid. Sümptomite ilmnemisel võib ravi katkestada või peatada.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei tohi anda lastele ja noorukitele, kuna seda ei ole selles populatsioonis uuritud.

Muud ravimid ja Uplizna Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Upliznat ei tohi raseduse ajal kasutada, kuna ravim võib läbida platsenta ja mõjutada last. Kui teil on võimalik rasestuda, peate pärast ravi alustamist Upliznaga kasutama pidevalt rasestumisvastaseid vahendeid. Kui arst soovitab ravi katkestada, jätkake rasestumisvastaste vahendite kasutamist kuni 6 kuud pärast viimast infusiooni. Imetamine Ei ole teada, kas Uplizna eritub rinnapiima. Kui imetate last, rääkige oma tervishoiuteenuse osutajaga, milline oleks parim viis oma last toita, kui alustate ravi Upliznaga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Uplizna ei mõjuta eeldatavasti teie võimet juhtida autot või kasutada masinaid.

Uplizna sisaldab naatriumi Ravim sisaldab 48 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes infusioonis. See on võrdne 2%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

Uplizna sisaldab polüsorbaati Ravim sisaldab 1 mg polüsorbaat 80 ühes viaalis, mis vastab 0,1 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Upliznat manustatakse

Upliznat manustatakse tilguti abil (infusioonina) veeni selle haigusega patsientide ravis kogenud arsti järelevalve all.

Soovitatav annus on 300 mg.

Esimesele annusele järgneb 2 nädalat hiljem teine annus ja seejärel üks annus iga 6 kuu järel.

Kõrvaltoimete riski vähendamiseks antakse teile pool tundi kuni tund enne infusiooni muid ravimeid. Arst või meditsiiniõde jälgib teid infusiooni ajal ja tund aega pärast seda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Teie arst arutab teiega võimalikke kõrvaltoimeid ning selgitab enne ravi alustamist Uplizna riske ja kasu.

Tõsised kõrvaltoimed

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on infusiooniga seotud reaktsioonid ja infektsioonid (vt lõik 2). Need kõrvaltoimed võivad ilmneda igal ajal ravi käigus või isegi pärast ravi lõppu. Teil võib korraga ilmneda mitu kõrvaltoimet. Kui teil tekib infusiooniga seotud reaktsioon või infektsioon, helistage oma arstile või pöörduge kohe tema poole.

Muud kõrvaltoimed

Väga sagedased (võivad mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st)

• põiepõletik
• infektsioon ninas, kurgus, ninakõrvalurgetes ja/või kopsudes
• külmetushaigus (nasofarüngiit)
• gripp
• liigesevalu
• seljavalu
• immunoglobuliinide sisalduse vähenemine
• normaalsest väiksem lümfotsüütide (vere valgeliblede liik) arv veres (lümfopeenia)
• reaktsioon Uplizna infusioonile (vt infusiooniga seotud reaktsioone eespool)
• peavalu

Sagedased (võivad mõjutada kuni 1 inimest 10-st)

• normaalsest väiksem neutrofiilide (vere valgeliblede liik) arv veres, mõnikord 4 nädalat või rohkem pärast viimast Uplizna annust (neutropeenia; hilise algusega neutropeenia)
• paistes ninakõrvalurked, mis on tavaliselt põhjustatud infektsioonist
• kopsupõletik (kopsuinfektsioon)
• tselluliit, potentsiaalselt tõsine bakteriaalne nahainfektsioon
• vöötohatis (valulik villiline lööve ühel kehaosal)
• lihasevalu (müalgia)
• palavik (püreksia)
• köha

Aeg-ajalt (võivad mõjutada kuni 1 inimest 100-st)

• vereinfektsioon (sepsis), ebatavaliselt raske reaktsioon infektsioonile
• progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML), mis on harvaesinev, kuid tõsine viirusest põhjustatud ajuinfektsioon
• abstsess (nahaalune infektsioon, mida tavaliselt põhjustavad bakterid)
• bronhioliit, viiruse põhjustatud hingamisteede infektsioon

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Upliznat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast teksti „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Hoida külmkapis temperatuuril 2...8 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda. Ärge kasutage seda ravimit, kui märkate nähtavaid tahkeid osakesi ja värvimuutust.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Uplizna sisaldab

• Toimeaine on inebilizumab.
• Üks viaal sisaldab 100 mg inebilizumabi.
• Muud koostisosad on histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat 80, naatriumkloriid, trehaloosdihüdraat ja süstevesi.

Kuidas Uplizna välja näeb ja pakendi sisu Uplizna 100 mg infusioonilahuse kontsentraat on selge kuni kergelt pärlendav värvitu kuni kergelt kollakas lahus, mis tarnitakse 3 viaali sisaldavas karbis.

Müügiloa hoidja Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

Tootja Horizon Therapeutics Ireland DAC Pottery Road Dun Laoghaire Co. Dublin A96 F2A8 Iirimaa

Tootja Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva s.a. Amgen n.v. Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 Tel. +370 5 219 7474

България Luxembourg/Luxemburg Амджен България ЕООД s.a. Amgen Тел.: +359 (0)2 424 7440 Belgique/Belgien

Česká republika Magyarország Amgen s.r.o. Amgen Kft. Tel: +420 221 773 500 Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark Malta Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Amgen S.r.l. Tlf.: +45 39617500 Italy

Deutschland Nederland Amgen GmbH Amgen B.V. Tel.: +49 89 1490960 Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti Norge Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Amgen AB Tel: +372 586 09553 Tlf: +47 23308000

Ελλάδα Österreich Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Amgen GmbH Τηλ: +30 210 3447000 Tel: +43 (0)1 50 217 España Polska Amgen S.A. Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel: +34 93 600 18 60 Tel.: +48 22 581 3000

France Portugal Amgen S.A.S. Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tél: +33 (0)9 69 363 363 Tel: +351 21 4220606

Hrvatska România Amgen d.o.o. Amgen România SRL Tel: +385 (0)1 562 57 20 Tel: +4021 527 3000

Ireland Slovenija Amgen Ireland Limited AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +353 1 8527400 Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland Slovenská republika Vistor Amgen Slovakia s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 321 114 49

Italia Suomi/Finland Amgen S.r.l. Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial Tel: +39 02 6241121 i Finland

Kύπρος Sverige C.A. Papaellinas Ltd Amgen AB Τηλ: +357 22741 741 Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet. See võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Uplizna 100 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 100 mg inebilizumabi 10 milliliitris lahuses kontsentratsiooniga 10 mg/ml. Lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist on 1,0 mg/ml.

Inebilizumab on humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis on toodetud Hiina hamstri munasarja rakuliinis rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 16,1 mg naatriumi ühes viaalis. Ravim sisaldab 1 mg polüsorbaat 80 ühes viaalis, mis vastab 0,1 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni kergelt pärlendav, värvitu kuni kergelt kollakas lahus. Lahuse pH on ligikaudu 6,0 ja osmolaalsus ligikaudu 280 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häired (neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)

Uplizna monoteraapiana on näidustatud NSMOD raviks täiskasvanud patsientidel, kes on seropositiivsed akvaporiin-4 vastase immunoglobuliini G suhtes (vt lõik 5.1).

Immunoglobuliin G4-ga seotud haigus (immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)

Uplizna on näidustatud aktiivse IgG4-RD raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1). Generaliseerunud myasthenia gravis (gMG)

Uplizna on näidustatud lisaks gMG standardravile täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad atsetüülkoliini retseptori (AChR) või lihasspetsiifilise türosiinkinaasi (MuSK) vastased antikehad (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab algama nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häirete (neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD) või IgG4-RD või gMG ravi osas kogenud arsti järelevalve all ja kellel on

juurdepääs asjakohasele meditsiinilisele toele, et ravida võimalikke raskeid reaktsioone, nagu tõsised infusiooniga seotud reaktsioonid.

Patsienti tuleb jälgida infusioonireaktsioonide suhtes infusiooni ajal ja vähemalt ühe tunni jooksul pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.4).

Esimesele inebilizumabi annusele eelnevad hindamised

Enne ravi alustamist tuleb testida järgmist:

• kvantitatiivsed seerumi immunoglobuliinid, B-rakkude arv ja täielik vereanalüüs (complete blood count, CBC), sealhulgas erinevused (vt lõigud 4.3 ja 4.4);
• B-hepatiidi viiruse (HBV) sõeluuring (vt lõigud 4.3 ja 4.4);
• C-hepatiidi viiruse (HCV) sõeluuring ja ravi alustamine enne ravi alustamist inebilizumabiga (vt lõik 4.4);
• aktiivse tuberkuloosi hindamine ja latentse infektsiooni test (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kõik immuniseerimised tuleb läbi viia vastavalt immuniseerimisjuhistele vähemalt 4 nädalat enne inebilizumabi manustamise alustamist elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide korral (vt lõik 4.4).

Kui arvatakse, et efektiivsuse vähenemise põhjuseks on immunogeensus, peab arst kliinilise mõju otseseks mõõtmiseks jälgima B-rakkude arvu (vt lõik 5.1).

Annustamine

Algannused

Soovitatav küllastusannus on 300 mg (kolm 100 mg viaali) intravenoosne infusioon, millele järgneb 2 nädalat hiljem teine 300 mg intravenoosne infusioon.

Säilitusannused

Soovitatav säilitusannus on 300 mg intravenoosne infusioon iga 6 kuu järel. Inebilizumab on ette nähtud pikaajaliseks raviks.

Kuna IgG4-RD on krooniline haigus, tuleb üle 52 nädala kestva ravi korral lähtuda haiguse aktiivsusest, arsti kaalutletud otsusest ja patsiendi valikust.

Hilinenud või vahelejäänud annused

Kui inebilizumabi infusioon jääb vahele, tuleb see manustada niipea kui võimalik ja seda ei tohi edasi lükata kuni järgmise kavandatud annuseni.

Premedikatsioon infusiooniga seotud reaktsioonide korral

Infektsiooni hindamine Enne iga inebilizumabi infusiooni tuleb kindlaks teha, kas tegemist on kliiniliselt olulise infektsiooniga. Infektsiooni korral tuleb inebilizumabi infusioon edasi lükata, kuni infektsioon taandub. Nõutav premedikatsioon Premedikatsioon kortikosteroidiga (nt metüülprednisoloon 80...125 mg intravenoosselt või samaväärne) tuleb manustada ligikaudu 30 minutit enne iga inebilizumabi infusiooni ning antihistamiin (nt difenhüdramiin 25...50 mg suukaudselt või samaväärne) ja palavikuvastane aine (nt paratsetamool 500...650 mg suukaudselt või samaväärne) ligikaudu 30...60 minutit enne iga inebilizumabi infusiooni (vt lõik 4.4).

Erirühmad

Eakad Inebilizumabi on kliinilistes uuringutes manustatud 72 eakale patsiendile (≥ 65-aastased). Olemasolevate andmete põhjal ei peeta üle 65-aastastel patsientidel annuse kohandamist vajalikuks (vt lõik 5.2).

Neeru-ja maksakahjustus

Inebilizumabi kasutamist raske neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Annuse kohandamine neeru- või maksafunktsiooni alusel ei ole siiski õigustatud, kuna immunoglobuliin (Ig) G monoklonaalsete antikehade peamine eritumineei toimu neerude või maksa kaudu (vt lõik 5.2).

Lapsed

Inebilizumabi ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel vanuses 0...18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Intravenoosseks manustamiseks. Viaale ei tohi loksutada. Viaale tuleb hoida püstasendis.

Valmistatud lahust tuleb manustada intravenoosselt infusioonipumba kaudu suureneva kiirusega kuni lõpuni (umbes 90 minutit) läbi intravenoosse kanüüli, mis sisaldab steriilset madala valkude sidumisvõimega 0,2- või 0,22-mikronilist filtrit vastavalt tabelis 1 toodud skeemile.

Tabel 1. Soovitatav infusioonikiirus manustamiseks lahjendatuna 250 ml intravenoosses kotis

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Raske äge infektsioon, sealhulgas aktiivne krooniline infektsioon, näiteks B-hepatiit
• Aktiivne või ravimata latentne tuberkuloos
• Anamneesis progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)
• Raske immuunpuudulikkus
• Aktiivsed pahaloomulised kasvajad

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Juhised patsiendile ravimi väljakirjutamisel

Upliznaga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendikaart, mis sisaldab infot, et inebilizumabiga ravi võib suurendada infektsioonide, sealhulgas tõsiste infektsioonide, viiruste reaktiveerumise, oportunistlike infektsioonide ja progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) riski, ning juhiseid, kuidas infektsiooni ja PML-i nähtude ja sümptomite ilmnemisel õigeaegselt arstiabi otsida.

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infusiooniga seotud reaktsioonid ja ülitundlikkus

Inebilizumab võib põhjustada infusiooniga seotud reaktsioone ja ülitundlikkusreaktsioone, mille hulka võivad kuuluda peavalu, iiveldus, unisus, düspnoe, palavik, müalgia, lööve, südamepekslemine või muud sümptomid. Infusiooniga seotud reaktsioonid ilmnesid kõige sagedamini esimese infusiooni ajal, kuid neid täheldati ka järgmiste infusioonide ajal. Inebilizumabi kliinilistes uuringutes ilmnes küll harva tõsiseid infusioonireaktsioone (vt lõik 4.8).

Enne infusiooni

Premedikatsioon kortikosteroidi (nt metüülprednisoloon 80...125 mg intravenoosselt või samaväärne) ja antihistamiiniga (nt difenhüdramiin 25...50 mg suukaudselt või samaväärne) ning manustada tuleb palavikuvastast ainet (nt paratsetamool 500...650 mg suukaudselt või samaväärne) (vt lõik 4.2).

Infusiooni ajal

Patsienti tuleb jälgida infusiooniga seotud reaktsioonide suhtes. Infusioonireaktsioonide ravisoovitused sõltuvad reaktsiooni tüübist ja raskusastmest. Eluohtlike infusioonireaktsioonide korral tuleb ravi viivitamatult ja lõplikult katkestada ning rakendada asjakohast toetavat ravi. Kergemate infusioonireaktsioonide korral võib ravi hõlmata infusiooni ajutist peatamist, infusioonikiiruse vähendamist ja/või sümptomaatilist ravi.

Pärast infusiooni

Patsienti tuleb jälgida infusioonireaktsioonide suhtes vähemalt ühe tunni jooksul pärast infusiooni lõppu.

Infektsioonid

Inebilizumab põhjustab perifeerse vere lümfotsüütide arvu ja Ig taseme langust, mis on kooskõlas B-rakkude vähenemise toimemehhanismiga. Samuti teatati neutrofiilide arvu vähenemisest. Järelikult võib inebilizumab suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele (vt lõik 4.8). Enne inebilizumabiga ravi alustamist tuleb hankida hiljutine (st viimase 6 kuu jooksul tehtud) täielik verevalem, sealhulgas diferentseeritud verevalem ja immunoglobuliinide koguarv. Samuti on soovitatav CBC-d, sealhulgas diferentseeritud verevalemit ja immunoglobuliinide koguarvu perioodiliselt hinnata ravi ajal ja pärast ravi katkestamist kuni B-rakkude arvu taastumiseni. Enne iga inebilizumabi infusiooni tuleb kindlaks teha, kas tegemist on kliiniliselt olulise infektsiooniga. Infektsiooni korral tuleb inebilizumabi infusioon edasi lükata, kuni infektsioon taandub. Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid infektsiooni sümptomitest viivitamatult oma arstile. Kui patsiendil tekib tõsine oportunistlik infektsioon või korduvad infektsioonid, kui Ig tase viitab immuunpuudulikkusele, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Kõige sagedamad infektsioonid, millest inebilizumabiga ravitud NMOSD-ga patsiendid teatasid randomiseeritud kontrollitud perioodi (randomised controlled period, RCP) ja avatud perioodi (open-label period, OLP) jooksul, olid kuseteede infektsioon (26,2%), nasofarüngiit (20,9%), ülemiste hingamisteede infektsioon (15,6%), gripp (8,9%) ja bronhiit (6,7%). IgG4-RD uuringu RCP ja OLP jooksul olid inebilizumabiga ravitud patsientidel kõige sagedasemad teatatud infektsioonid ülemiste hingamisteede infektsioon (10,7%), nasofarüngiit (9,8%), kuseteede infektsioon (8,9%) ja gripp (6,3%). gMG uuringu RCP ja OLP jooksul olid inebilizumabiga ravitud patsientidel kõige sagedamad teatatud infektsioonid nasofarüngiit (6,9%) ja ülemiste hingamisteede infektsioon (6,9%).

B-hepatiidi viiruse taasaktiveerumine

HBV taasaktiveerumise ohtu on täheldatud muude B-rakkude arvu vähendavate antikehade puhul. gMG kliinilises uuringus täheldati inebilizumabiga ravitud patsiendil ühte HBV taasaktiveerumise juhtu. Kroonilise HBV-ga patsiendid jäeti inebilizumabi kliinilistest uuringutest välja. Kõigil patsientidel tuleb enne inebilizumabiravi alustamist läbi viia HBV sõeluuring. Inebilizumabi ei tohi manustada patsientidele, kellel on HBV põhjustatud aktiivne hepatiit ja kes on positiivsed B-hepatiidi pinnaantigeeni (HBsAg) või B-hepatiidi tuumaantikeha (HBcAb) suhtes. Patsiendid, kes on kroonilised HBV [HBsAg+] kandjad, peaksid enne ravi alustamist ja ravi ajal konsulteerima maksahaiguste eksperdiga (vt lõik 4.3).

C-hepatiidi viirus

HCV-positiivsed patsiendid jäeti inebilizumabi kliinilistest uuringutest välja. Enne ravi alustamist inebilizumabiga on nõutav sõeluuring HCV tuvastamiseks ja ravi alustamiseks.

Tuberkuloos

Enne ravi alustamist inebilizumabiga tuleb patsiente hinnata aktiivse tuberkuloosi suhtes ja testida latentse infektsiooni suhtes. Kui aktiivse tuberkuloosi või positiivse tuberkuloosi sõeluuringuga patsient ei ole saanud asjakohast ravi, tuleb enne ravi alustamist inebilizumabiga konsulteerida nakkushaiguste eksperdiga.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

PML on John Cunninghami viiruse (JCV) põhjustatud oportunistlik aju viirusinfektsioon, mis esineb tavaliselt immuunpuudulikkusega patsientidel ja mis võib põhjustada surma või raske puude. Patsientidel, keda raviti muude B-rakkude arvu vähendavate antikehadega, on täheldatud PML-i põhjustavat JCV infektsiooni.

Inebilizumabi kliinilistes uuringutes ei tuvastatud ühtegi kinnitatud PML-i juhtu. Inebilizumabi kliiniliste uuringute käigus suri üks uuritav (NMOSD uuringus) pärast uute ajukahjustuskollete tekkimist, mille puhul ei olnud võimalik määrata lõplikku diagnoosi. Eristusdiagnoos sisaldas siiski ebatüüpilist NMOSD haigushoogu, PML-i või ägedat dissemineerunud entsefalomüeliiti.

Arstid peaksid olema valvsad kliiniliste sümptomite või magnetresonantstomograafia (MRT) leidude suhtes, mis võivad viidata PML-ile. MRT leiud võivad ilmneda enne kliinilisi tunnuseid või sümptomeid. Tüüpilised PML-iga seotud sümptomid on mitmekesised, progresseeruvad päevade kuni nädalate jooksul ning hõlmavad ühe kehapoole progresseeruvat nõrkust või jäsemete kohmakust, nägemishäireid ning muutusi mõtlemises, mälus ja orientatsioonis, mis põhjustavad meeltesegadust ja isiksuse muutusi. Esimeste PML-ile viitavate nähtude või sümptomite ilmnemisel tuleb ravi inebilizumabiga katkestada, kuni PML on välistatud. Kaaluda tuleks täiendavat hindamist, sealhulgas konsulteerimist neuroloogiga, MRT-uuringut eelistatavalt kontrastainega, liikvori testimist JC-viiruse DNA suhtes ja korduvaid neuroloogilisi hindamisi. Kinnituse leidmise korral tuleb ravi inebilizumabiga katkestada.

Hilist tüüpi neutropeenia

Teatatud on neutropeenia hilise tekke juhtudest (vt lõik 4.8). Kuigi mõned olid 3. astme juhtumid, olid enamik siiski 1. või 2. astme juhtumid. Teatatud on neutropeenia hilise tekke juhtudest vähemalt 4 nädalat pärast viimast inebilizumabi infusiooni. Infektsiooni nähtude ja sümptomitega patsientidel on soovitatav mõõta vere neutrofiilide arvu.

Raske immuunpuudulikkusega patsientide ravi

Raske immuunpuudulikkusega patsiente ei tohi ravida enne, kui haigusseisund on taandunud (vt lõik 4.3).

Kui inebilizumabi kombineeritakse mõne muu immunosupressiivse raviga, tuleb võtta arvesse immunosupressiivse toime suurenemise võimalust.

Teadaoleva kaasasündinud või omandatud immuunpuudulikkusega, sealhulgas HIV-nakkuse või splenektoomiaga patsiente ei ole uuritud.

Vaktsineerimised

Kõik immuniseerimised tuleb läbi viia vastavalt immuniseerimisjuhistele vähemalt 4 nädalat enne inebilizumabi manustamise alustamist. Nõrgestatud elusvaktsiinidega immuniseerimise efektiivsust ja ohutust inebilizumabiga ravimise järgselt ei ole uuritud ning nõrgestatud elusvaktsiinidega või elusvaktsiinidega vaktsineerimist ei soovitata ravi ajal ja kuni B-rakkude arvu taastumiseni.

Raseduse ajal inebilizumabiga kokku puutunud emade imikutele ei tohi manustada elusvaktsiine ega nõrgestatud elusvaktsiine enne, kui imiku B-rakkude arvu taastumine on kinnitust leidnud. B-rakkude arvu vähenemine nendel imikutel võib suurendada elusvaktsiinidest või nõrgestatud elusvaktsiinidest tulenevaid riske. Nagu on näidatud, võib mitte-elusvaktsiine manustada enne B-rakkude arvu ja Ig taseme taastumist, kuid kaaluda tuleks kvalifitseeritud spetsialistiga konsulteerimist, et hinnata, kas kaitsev immuunvastus on tekkinud.

B-rakkude arvu taastumise aeg

Inebilizumabi manustamise järgselt B-rakkude arvu taastumiseni kuluv aeg ei ole teada (vt lõik 5.1).

Rasedus

Ettevaatusabinõuna on eelistatav vältida inebilizumabi kasutamist raseduse ajal ja rasestumisvõimelised naised naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Patsiente tuleb juhendada, et kui nad on inebilizumabi võtmise ajal rasedad või plaanivad rasestuda, peaksid nad sellest teavitama oma tervishoiuteenuse osutajat. rasestumisvõimelised naised peavad Uplizna kasutamise ajal ja 6 kuud pärast viimast Uplizna manustamist kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit (meetodid, mille tulemusel on rasestumise tõenäosus väiksem kui 1% ). Pahaloomulised kasvajad

Immunomoduleerivad ravimid võivad suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Praegused andmed ei viita pahaloomuliste kasvajate suurenenud riskile. Siiski ei saa praegu välistada võimalikku riski soliidtuumorite tekkeks (vt lõik 4.8).

gMG-ga patsiendid, kellel on MGFA (Ameerika Ühendriikide myasthenia gravis'e sihtasutuse (Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA)) V klass

Inebilizumabi ei ole uuritud gMG-ga patsientidel, kellel on MGFA V klassi.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab 48,3 mg naatriumi ühes annuses, mis on võrdne 2%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Polüsorbaat

Ravim sisaldab 1 mg polüsorbaat 80 ühes viaalis, mis vastab 0,1 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Terapeutiliste antikehade esmane eliminatsioonitee on kliirens retikuloendoteliaalse süsteemi poolt. Tsütokroom P450 ensüümid, väljavoolupumbad ja valke siduvad mehhanismid ei osale terapeutiliste antikehade kliirensis. Seetõttu on inebilizumabi ja muude ravimite vahelise farmakokineetiliste koostoimete potentsiaalne risk väike.

Vaktsineerimised

Elusvaktsiinidega või nõrgestatud elusvaktsiinidega immuniseerimise efektiivsust ja ohutust pärast ravi inebilizumabiga ei ole uuritud. Kui B-rakkude arv on vähenenud, võib reaktsioon vaktsineerimisele halveneda. Patsientidel on soovitatav enne ravi alustamist inebilizumabiga läbida immuniseerimine (vt lõik 4.4).

Immunosupressandid

Keskses NMOSD uuringus manustati kõikidele isikutele pärast inebilizumabi esmakordset manustamist RCP jooksul kahenädalane suukaudsete kortikosteroidide kuur (pluss ühenädalane järk-järguline annuse vähendamine). Keskses IgG4-RD uuringus said patsiendid RCP ajal inebilizumabiga ravi alustades samas annuses glükokortikoide ning alustasid seejärel uuringuplaani järgi annuse vähendamist, et lõpetada ravi 8 nädala möödudes. Keskses gMG uuringus said patsiendid inebilizumabiga ravi alustades suukaudseid kortikosteroide või stabiilses annuses teisi immunosupressante. Patsiendid alustasid uuringuplaani järgi kortikosteroidi annuse vähendamist 5 mg-ni päevas 4. nädalast 24. nädalani, kuid neil lubati jätkata teiste immunosupressantide võtmist inebilizumabi saamise ajal (vt lõik 5.1).

Inebilizumabi samaaegne kasutamine immunosupressantidega, sealhulgas süsteemsete kortikosteroididega, võib suurendada infektsiooniriski. Inebilizumabi toime B-rakkudele ja immunoglobuliinidele võib pärast manustamist püsida 6 kuud või kauem. Kui alustatakse inebilizumabi kasutamist pärast muid pikaajaliselt immuunsust mõjutavaid immunosupressiivseid ravimeetodeid või pärast inebilizumabi kasutamist alustatakse pikaajaliselt immuunsust mõjutavate muude immunosupressiivsete ravimeetoditega, tuleb nende ravimite aditiivse toime tõttu võtta arvesse nende ravimite toime kestust ja toimeviisi. (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad Uplizna kasutamise ajal ja 6 kuud pärast viimast Uplizna manustamist kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit (meetodid, mille tulemusel on rasestumise tõenäosus väiksem kui 1% ).

Rasedus

Andmeid inebilizumabi kasutamise kohta rasedatel on vähe. Inebilizumab on humaniseeritud IgG1 monoklonaalne antikeha ja teadaolevalt läbivad immunoglobuliinid platsentaarbarjääri. Mööduvast perifeersete B-rakkude arvu vähenemisest ja lümfotsütopeeniast on teatatud imikutel, kelle emad on raseduse ajal kokku puutunud muude B-rakkude arvu vähendavate antikehadega.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku mõju reproduktiivtoksilisusele; siiski on neil ilmnenud B-rakkude arvu vähenemine järglaste loote maksas (vt lõik 5.3).

Ravi inebilizumabiga tuleb raseduse ajal vältida, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Raseduseaegse kokkupuute korral võib preparaadi farmakoloogiliste omaduste ja loomkatsete tulemuste põhjal eeldada vastsündinutel B-rakkude arvu vähenemist (vt lõik 5.3). Kliinilistes uuringutes ei ole imikute, kelle emad on inebilizumabiga kokku puutunud, B-rakkude arvu uuritud. B-rakkude arvu vähenemise võimalik kestus imikutel, kes on in utero inebilizumabiga kokku puutunud, ja B-rakkude arvu vähenemise mõju vaktsiinide ohutusele ja efektiivsusele ei ole teada (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Järelikult tuleb vastsündinuid jälgida B-rakkude arvu vähenemise suhtes ja vaktsineerimine elusviirust sisaldavate vaktsiinidega (näiteks Bacillus Calmette-Guérin (BCG)) tuleks edasi lükata, kuni imiku B-rakkude arv on taastunud (vt lõik 4.4).

Imetamine

Naistel ei ole uuritud inebilizumabi kasutamist imetamise ajal. Ei ole teada, kas inebilizumab eritub rinnapiima. Inimestel erituvad IgG antikehad piima esimestel päevadel pärast sündi ja nende kontsentratsioon väheneb varsti pärast seda madalale tasemele. Järelikult ei saa selle lühikese perioodi jooksul välistada ohtu rinnaga toidetavale lapsele. Seejärel võib Upliznat kasutada rinnaga toitmise ajal, kui see on kliiniliselt vajalik. Kui aga patsienti raviti Upliznaga kuni viimase paari raseduskuuni, võib rinnaga toitmist alustada kohe pärast sündi.

Viljakus

Andmeid inebilizumabi toime kohta inimese viljakusele on vähe, kuid loomkatsed on siiski näidanud viljakuse vähenemist. Nende mittekliiniliste leidude kliiniline tähtsus ei ole teada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Seni teatatud farmakoloogiline aktiivsus ja kõrvaltoimed viitavad sellele, et inebilizumab ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte 3 NMOSD, IgG4-RD ja gMG kesksetes kliinilistes uuringutes osalenud inebilizumabiga ravitud patsientide kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kuseteede infektsioon (26,2%), nasofarüngiit (20,9%), ülemiste hingamisteede infektsioon (15,6%), artralgia (17,3%), seljavalu (13,8%), lümfopeenia (10,7%) ja peavalu (10,3%) nii randomiseeritud kontrollitud perioodi (randomised controlled period, RCP) kui ka avatud perioodi (open-label period, OLP) jooksul.

Inebilizumabiga ravitud patsientide kõige sagedamini teatatud tõsised kõrvaltoimed nii RCP kui ka OLP jooksul olid infektsioonid (11,1%) (sealhulgas kuseteede infektsioonid (4,0%), kopsupõletik (1,8%)) ja NMOSD (1,8%).

Kõrvaltoimete loend tabeli kujul

Kliinilistes uuringutes ja turuletuleku järel inebilizumabiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2 vastavalt järgmistele esinemissageduse kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimed, millest on teatatud inebilizumabi kliinilistes uuringutes (kaasa arvatud NMOSD, gMG ja IgG4-RD-ga patsientidel) ning turuletuleku järel

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt organsüsteemi klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni < 1/10) (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Infektsioonid ja Kuseteede infektsioon, Kopsupõletik, Sepsis, infestatsioonid hingamisteede tselluliit, subkutaanne abstsess, Vere ja lümfisüsteemi Lümfopeenia* Neutropeenia, häired hilise algusega Lihaste, luustiku ja Artralgia, Lihasevalu sidekoe kahjustused seljavalu Üldised häired ja Püreksia manustamiskoha reaktsioonid Närvisüsteemi häired Peavalu

Uuringud Immunoglobuliinide Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud protseduuri tüsistused reaktsioonid Respiratoorsed, Köha rindkere ja mediastiinumi häired * Lümfopeenia hõlmab ka lümfotsüütide arvu vähenemist.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Inebilizumab võib põhjustada infusiooniga seotud reaktsioone, mille hulka võivad kuuluda peavalu, iiveldus, unisus, düspnoe, palavik, müalgia, lööve, südamepekslemine või muud sümptomid. Kõigile patsientidele anti premedikatsioon. Infusioonireaktsioone täheldati 9,2% NMOSD-ga patsientidest esimese inebilizumabi ravikuuri ajal, võrreldes 10,7%-ga platseebot saanud patsientidest. Inebilizumabi infusiooniga seotud reaktsioone täheldati RCP ajal 7,4%-l IgG4-RD-ga patsientidest võrreldes 14,9%-ga platseeboga ravitud patsientidest. Inebilizumabi infusiooniga seotud reaktsioone täheldati RCP ajal 10,1%-l gMG-ga patsientidest võrreldes 5,9%-ga platseeboga ravitud patsientidest. Infusiooniga seotud reaktsioonid ilmnesid kõige sagedamini esimese infusiooni ajal, kuid neid täheldati ka järgmiste infusioonide ajal. Enamik inebilizumabiga ravitud patsientidel teatatud infusiooniga seotud reaktsioonidest olid kas kerge või mõõduka raskusastmega.

Infektsioonid

Kliinilistes uuringutes teatas nii RCP kui ka OLP jooksul kokku infektsioonist inebilizumabiga ravitud NMOSD patsientidest 74,7%, IgG4-RD patsientidest 70,5% ja gMG patsientidest 42,9%. Kõige sagedasemad infektsioonid NMOSD-ga patsientidel olid kuseteede infektsioon (26,2%), nasofarüngiit (20,9%), ülemiste hingamisteede infektsioon (15,6%), gripp (8,9%) ja bronhiit (6,7%). Tõsised infektsioonid, millest teatas rohkem kui üks inebilizumabiga ravitud NMOSD-ga patsient, olid kuseteede infektsioon (4,0%) ja kopsupõletik (1,8%). Kõige sagedasemad infektsioonid IgG4-RD-ga patsientidel olid ülemiste hingamisteede infektsioon (10,7%), nasofarüngiit (9,8%), kuseteede infektsioon (8,9%) ja gripp (6,3%). Tõsine infektsioon, millest teatas enam kui üks inebilizumabiga ravitud IgG4-RD-ga patsient, oli kopsupõletik (1,8%). Kõige sagedamad infektsioonid gMG-ga patsientidel olid nasofarüngiit (6,9%) ja ülemiste hingamisteede infektsioon (6,9%). Tõsised

infektsioonid, millest teatas enam kui üks inebilizumabiga ravitud gMG-ga patsient, oli kopsupõletik (1,5%). Infektsiooni korral rakendatavate meetmete kohta vt lõik 4.4.

Oportunistlikud ja tõsised infektsioonid

NMOSD uuringus ei ilmnenud RCP jooksul kummaski ravirühmas oportunistlikke infektsioone ja inebilizumabiga ravitud patsiendil ilmnes üks 4. astme nakkuslik kõrvaltoime (atüüpiline kopsupõletik). OLP jooksul tekkis kahel inebilizumabiga ravitud patsiendil (0,9%) oportunistlik infektsioon (üks neist ei leidnud kinnitust) ja kolmel inebilizumabiga ravitud patsiendil (1,4%) tekkis 4. astme nakkuslik kõrvaltoime. Infektsiooni korral rakendatavate meetmete kohta vt lõik 4.4. IgG4-RD uuringus esines RCP ja OLP jooksul kokku oportunistlik infektsioon kolmel inebilizumabiga ravitud patsiendil (2,7%) (kõik olid mittetõsised vöötohatise juhud). gMG uuringus tekkis ühel inebilizumabiga ravitud patsiendil (0,8%) RCP ajal 3. astme tõsine tüsistus (dissemineerunud vöötohatis).

Laboratoorsed kõrvalekalded

Immunoglobuliinide vähenenud tase

Kooskõlas selle toimemehhanismiga vähenes inebilizumabi kasutamisel keskmine immunoglobuliinide tase. NMOSD uuringus oli 6,5-kuulise RCP lõpus patsientide osakaal, kelle tase oli alla normväärtuse alampiiri, järgmine: IgA 9,8% inebilizumab ja 3,1% platseebo, IgE 10,6% inebilizumab ja 12,5% platseebo, IgG 3,8% inebilizumab ja 9,4% platseebo ning IgM 29,3% inebilizumab ja 15,6% platseebo. Teatati ühest kõrvaltoimest, milleks oli IgG taseme vähenemine (2. aste, OLP ajal). Inebilizumabiga ravitud patsientide osakaal, kelle IgG tase oli alla normväärtuse alampiiri, oli esimesel aastal 7,4% ja teisel aastal 9,9%. Kui kokkupuute mediaan oli 3,2 aastat, oli IgG taseme mõõduka vähenemise sagedus (300 kuni <500 mg/dl) 14,2% ja IgG taseme raske vähenemise sagedus (<300 mg/dl) 3,6%. IgG4-RD uuringus vähenes immunoglobuliinide üldsisaldus 12-kuulise RCP lõpuks inebilizumabiga ravitud patsientidel ravieelsega võrreldes ligikaudu 12%, platseeboga ravitud patsientidel aga suurenes 21%. Keskmiselt vähenesid immunoglobuliin G (IgG) ja immunoglobuliin M-i (IgM) sisaldused ravieelsega võrreldes inebilizumabiga ravitud patsientidel vastavalt ligikaudu 9% ja 32%, samas kui platseeboga ravitud patsientidel suurenesid IgG sisaldus 26% ja IgM-i sisaldus ligikaudu 3%. 6-kuulise RCP lõpuks vähenes gMG uuringus immunoglobuliinide üldsisaldus inebilizumabiga ravitud patsientidel ravieelsega võrreldes ligikaudu 13,3%, platseeboga ravitud patsientidel aga suurenes 14,5%. Keskmiselt vähenesid immunoglobuliin G (IgG) ja immunoglobuliin M-i (IgM) sisaldused ravieelsega võrreldes inebilizumabiga ravitud patsientidel vastavalt ligikaudu 8,4% ja 30%, samas kui platseeboga ravitud patsientidel suurenes IgG sisaldus 17,8% ja IgM-i sisaldus ligikaudu 4,9%. Neutrofiilide vähenenud arv

NMOSD uuringus täheldati pärast 6,5-kuulist ravi 7,5% inebilizumabiga ravitud patsientidel ja 1,8% platseebot saanud patsientidel neutrofiilide arvu vahemikus 1,0...1,5 × 109/l (2. aste). 1,7% inebilizumabiga ravitud patsientidel ja 0% platseebot saanud patsientidel täheldati neutrofiilide arvu vahemikus 0,5...1,0 × 109/l (3. aste). IgG4-RD uuringus täheldati 12-kuulise RCP jooksul neutrofiilide arvu 1,0...1,5 × 109/l 7,5%-l inebilizumabiga ravitud patsientidest võrreldes 3%-ga platseeboga ravitud patsientidest. 0%-l inebilizumabiga ravitud patsientidest ja 1,5%-l platseebot saanud patsientidest täheldati neutrofiilide arvu vahemikus 0,5...1,0 × 109/l. Neutropeenia oli üldiselt mööduv ega olnud seotud tõsiste infektsioonidega.

Lümfotsüütide vähenenud arv

NMOSD uuringus täheldati 6,5-kuulise ravi jooksul lümfotsüütide arvu vähenemist inebilizumabiga ravitud patsientidel sagedamini kui platseebot saanud patsientidel: 21,4% inebilizumabiga ravitud patsientidest täheldati lümfotsüütide arvu vahemikus 500...< 800/mm3 (2. aste) võrreldes 12,5% platseebot saanud patsientidega. 2,9% inebilizumabiga ravitud patsientidel ja 1,8% platseebot saanud patsientidel täheldati lümfotsüütide arvu vahemikus 200...< 500/mm3 (3. aste). IgG4-RD uuringus

täheldati RCP jooksul 12-kuulise ravi ajal lümfotsüütide arvu vähenemist inebilizumabiga ravitud patsientidel sagedamini kui platseebot saanud patsientidel: lümfotsüütide arvu vahemikus 500...< 800/mm3 (2. aste) täheldati nii inebilizumabiga ravitud kui ka platseebot saanud patsientidest 26,9%-l. 10,4%-l inebilizumabiga ravitud patsientidest ja 3,0%-l platseebot saanud patsientidest täheldati lümfotsüütide arvu vahemikus 200...< 500/mm3 (3. aste). 6-kuulise RCP lõpus täheldati gMG uuringus lümfotsüütide arvu vähenemist 35%-l inebilizumabiga ravitud patsientidest ja 30,8%-l platseeboga ravitud patsientidest. 21,4%-l inebilizumabiga ravitud patsientidest ja 12,8%-l platseebot saanud patsientidest täheldati lümfotsüütide arvu vahemikus 500...< 800/mm3 (2. aste). 10,3%-l inebilizumabiga ravitud patsientidest ja 7,7%-l platseebot saanud patsientidest täheldati lümfotsüütide arvu vahemikus 200...< 500/mm3 (3. aste). See leid on kooskõlas B-rakkude arvu vähenemise toimemehhanismiga, kuna B-rakud on lümfotsüütide populatsiooni alamhulk.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Autoimmuunpatsientidel testitud inebilizumabi suurim annus oli 1200 mg, mis manustati kahe 600 mg intravenoosse infusioonina, mille vahe oli 2 nädalat. Kõrvaltoimed olid sarnased inebilizumabi keskses kliinilises uuringus täheldatuga.

Üleannustamise korral puudub spetsiifiline antidoot. Infusioon tuleb kohe katkestada ja patsienti tuleb jälgida infusiooniga seotud reaktsioonide suhtes (vt lõik 4.4). Patsienti tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ning vajadusel rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L04AG10

Toimemehhanism

Inebilizumab on monoklonaalne antikeha, mis seondub spetsiifiliselt rakupinna antigeeniga CD19, mis esineb B-eelsetes ja küpsetes B-raku lümfotsüütides, sealhulgas plasmablastides ja mõnedes plasmarakkudes. Pärast B-lümfotsüütide rakupinnaga seondumist toetab inebilizumab antikehast sõltuvat tsütolüüsi (antibody-dependent cellular cytolysis, ADCC) ja antikehast sõltuvat rakulist fagotsütoosi (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Arvatakse, et B-rakud mängivad NMOSD, IgG4-RD ja gMG patogeneesis keskset rolli. Eeldatakse, et mehhanism, mille abil inebilizumab oma ravitoimeid nende haiguste korral avaldab, hõlmab B-rakkude arvu vähenemist ja võib hõlmata antikehade sekretsiooni pärssimist, antigeeni esitlust, B-rakkude ja T-rakkude koostoimet ning põletikku vahendavate ainete tootmist. Farmakodünaamilised toimed

Inebilizumabi farmakodünaamikat hinnati CD20+ B-rakkude analüüsiga, kuna inebilizumab võib segada CD19+ B-rakkude analüüsi. Ravi inebilizumabiga vähendab CD20+ B-rakkude arvu veres 8 päevaga pärast infusiooni. Kliinilises uuringus, milles osales 174 NMOSD-ga patsienti, vähenes CD20+ B-rakkude arv 100% inebilizumabiga ravitud patsientidest 4 nädalaga allapoole normväärtuse alampiiri ja jäi 94% patsientidest alla normväärtuse alampiiri 28 nädalaks pärast ravi alustamist. Kliinilises uuringus, milles osales 68 IgG4-RD-ga patsienti, vähenes CD20+ B-rakkude arv 100%-l inebilizumabiga ravitud patsientidest 2 nädalaga allapoole normväärtuse alampiiri ning jäi 6-kuulise intervalliga ravi korral 82%-l patsientidest alla normväärtuse alampiiri 26 nädalaks ja 79%-l 52 nädalaks. gMG uuringus vähenes CD20+ B-rakkude arv 4. nädalaks alla normväärtuse alampiiri

≥ 99%-l inebilizumabiga ravitud patsientidest üldpopulatsioonis (anti-AChR-Ab+ ja anti-MuSK-Ab+). 6-kuulise randomiseeritud kontrollitud perioodi (RCP) lõpuks jäi B-rakkude arv alla normväärtuse alampiiri ≥ 96%-l patsientidest üldpopulatsioonis. Pärast üheaastast inebilizumabiga ravi anti-AChR-Ab+ gMG-ga patsientidel oli 92%-l patsientidest B-rakkude arv alla normväärtuse alampiiri. Inebilizumabi manustamise järgselt B-rakkude arvu taastumiseni kuluv aeg ei ole teada.

ADA (anti-drug antibodies, ravimivastased antikehad)-positiivsel staatusel ei olnud kliiniliselt olulist mõju PK ja PD (B-raku) parameetritele ning see ei mõjutanud pikaajalist ohutusprofiili. ADA staatusel ei olnud ilmset mõju efektiivsuse tulemusele. Mõju ei saa siiski täielikult hinnata, arvestades inebilizumabiga seotud ADA vähest esinemissagedust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häired (neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)

Inebilizumabi efektiivsust NMOSD ravis uuriti randomiseeritud (3:1) topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus täiskasvanutel, kellel oli akvaporiin-4 vastane immunoglobuliin G (anti-aquaporin-4 immunoglobulin G, AQP4-IgG) seropositiivne või seronegatiivne NMOSD. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli eelmisel aastal esinenud vähemalt üks äge NMOSD haigushoog või viimase 2 aasta jooksul vähemalt 2 haigushoogu, mis nõudsid päästvat ravi (nt steroidid, plasmavahetus, intravenoosne immunoglobuliin) ja kellel oli laiendatud puude raskusastme skaala (Expanded Disability Severity Scale, EDSS) skoor ≤ 7,5 (8,0 skooriga patsiendid olid sobilikud, kui patsient oli põhjendatult suuteline osalema). Patsiendid jäeti välja, kui neid raviti eelnevalt immunosupressantidega iga sellise ravi jaoks määratud intervalli jooksul. Taust-immunosupressantravi NMOSD haigushoogude ennetamiseks ei olnud lubatud. Keskses uuringus manustati 2-nädalane ravikuur suukaudsete kortikosteroididega (lisaks 1-nädalane annuse järkjärgulise vähendamise periood) ravi alustamisel inebilizumabiga.

Patsiente raviti 1. ja 15. päeval inebilizumabi või vastava platseebo 300 mg intravenoosse infusiooniga ning seejärel jälgiti kuni 197 päeva jooksul või otsustava haigushooni, mida nimetatakse randomiseeritud kontrollitud perioodiks (RCP). Kõiki potentsiaalseid haigushooge hindas pime sõltumatu otsustuskomisjon (Adjudication Committee, AC), kes tegi kindlaks, kas haigushoog vastas protokollis määratletud kriteeriumidele. Haigushoo kriteeriumid tuvastasid haigushooge kõigis NMOSD-st mõjutatud valdkondades (optiline neuriit, müeliit, aju ja ajutüvi) ning hõlmasid kriteeriume, mis põhinesid eranditult olulistel kliinilistel nähtustel, samuti kriteeriume, mis täiendasid MRT abil tehtud tagasihoidlikumaid kliinilisi leide (vt tabel 3). Tabel 3. Ülevaade NMOSD haigushoo protokolliga määratletud kriteeriumidest

Valdkond Ainult kliinilised leiud Nägemise nägemisteravuse põhinevad nägemisteravuse hägustumine muutustel või suhteliselt muutustel või RAPD Nägemisnärv Nägemise kaotus aferentsel pupilli olemasolul koos vastava Silmavalu defektil (relative nägemisnärvi Sügav või 2 kriteeriumi, mis radikulaarne valu 2 kriteeriumi, mis põhinevad muutustel Jäsemete paresteesia põhinevad muutustel püramidaaltrakti, Nõrkus püramidaaltrakti, põie/soole või sensoorse Seljaaju Sulgurlihase põie/soole või sensoorse funktsionaalsuse väärtalitlus funktsionaalsuse punktiarvudes PLUSS Lhermitte'i märk punktiarvudes vastavad seljaaju (mitte üksikult) MRT-leiud

Valdkond Ainult kliinilised leiud Iiveldus Kontrollimatu oksendamine Kontrollimatu 2 kriteeriumi, mis luksumine põhinevad sümptomitel või Muud neuroloogilised muutustel nähud (nt ajutüve/tserebellaarse Ajutüvi Pole kahelinägemine, funktsionaalsuse düsartria, düsfaagia, punktiarvudes PLUSS vertiigo, vastavad ajutüve okulomotoorne MRT-leiud halvatus, nõrkus, nüstagm, muud kraniaalnärvi häired) Entsefalopaatia tserebraalse/sensoorse/ Aju Hüpotalamuse Pole püramidaaltrakti väärtalitlus funktsionaalsuse Patsiendid, kellel ilmnes AC-ga määratud haigushoog RCP jooksul või kes lõpetasid 197. päeva visiidi ilma haigushoota, väljusid RCP-st ja neil oli võimalus registreeruda OLP-le ning alustada või jätkata ravi inebilizumabiga. Kokku registreeriti 230 patsienti: 213 patsienti olid AQP4-IgG seropositiivsed ja 17 olid seronegatiivsed patsiendid. Uuringu RCP jooksul raviti 174 patsienti inebilizumabiga ja 56 patsienti platseeboga. 213-st AQP4-IgG seropositiivsest patsiendist 161 patsienti raviti uuringu RCP jooksul inebilizumabiga ja 52 patsienti platseeboga. Esitatud on AQP4-IgG seropositiivsete patsientide lähtetaseme ja efektiivsuse tulemused. Lähtetaseme demograafilised ja haiguse tunnused olid neis kahes ravirühmas tasakaalus (vt tabel 4).

Tabel 4. AQP4-IgG seropositiivsete NMOSD patsientide demograafilised ja lähtetaseme omadused

Omadus Vanus (aastates): keskmine (standardhälve [SD]) Vanus ≥ 65 aastat, n (%) 4 (7,7) 6 (3,7) 10 (4,7) Sugu: Mees, n (%) 3 (5,8) 10 (6,2) 13 (6,1) Sugu: Naine, n (%) 49 (94,2) 151 (93,8) 200 (93,9) Puude raskusastme laiendatud skaala (EDSS): keskmine (SD) Haiguse kestus (aastates): keskmine (SD) 2,92 (3,54) 2,49 (3,39) 2,59 (3,42) Varasemate retsidiivide arv: ≥ 2, n (%) 39 (75,0) 137 (85,1) 176 (82,6) Aastane retsidiivide määr: keskmine (SD) 1,456 (1,360) 1,682 (1,490) 1,627 (1,459) NMOSD haigushoogude korral alustati vajadusel päästvat ravi. Kõik patsiendid said enne uuritava ravimi manustamist eelravi, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide riski.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli aeg (päevades) alates 1. päevast kuni AC-ga määratud NMOSD haigushoo alguseni 197. päeval või enne seda. Täiendavad peamised teisese tulemusnäitaja meetmed hõlmasid EDSS-i ägenemist lähtetasemest viimasel visiidil RCP ajal, madala kontrastsusega nägemisteravuse binokulaarse punktiarvu muutust lähtetasemest, mõõdetuna madala kontrastsusega Landolt C katkiste rõngaste diagrammi järgi viimasel visiidil RCP ajal, kumulatiivset aktiivsete MRT kollete koguarvu (uued gadoliinium-kontrasteeruvad või uued/suurenevad T2-kolded) RCP ajal ja NMOSD-ga seotud statsionaarsete hospitaliseerimiste arvu. Patsiendi EDSS‑punktiarv loeti halvenevaks, kui oli täidetud üks järgmistest kriteeriumidest: (1) EDSS-punktiarvu halvenemine 2 või enama punkti võrra patsientidel, kelle lähtepunktiarv oli 0; (2) EDSS-punktiarvu halvenemine 1 või enama punkti võrra patsientidel, kelle lähtepunktiarv oli 1...5; (3) EDSS-punktiarvu halvenemine 0,5 punkti võrra või rohkem patsientidel, kelle lähtepunktiarv oli 5,5 või suurem. Kuigi OLP ajal ei olnud komparaatorit saadaval, määrati aastane haigushoogude määr kindlaks nii randomiseeritud kui ka avatud ravi puhul.

AQP4-IgG seropositiivsete patsientide tulemused on esitatud tabelis 5 ja joonisel 1. Selles uuringus vähendas AQP4-IgG seropostiivsete patsientide puhul ravi inebilizumabiga võrreldes platseeboga statistiliselt oluliselt AC-ga määratud NMOSD haigushoo riski (riskitiheduste suhe: 0,227, p < 0,0001; 77,3% AC-ga määratud NMOSD haigushoo riski vähenemine). AQP4-IgG seronegatiivsetel patsientidel ei täheldatud ravist saadavat kasu.

Inebilizumabi rühmas oli EDDS-i ägenemine oluliselt väiksem kui platseebo rühmas (14,9% vs. 34,6% uuritavatest). Madala kontrastsusega nägemisteravuse binokulaarse punktiarvu osas ei olnud uuringurühmade vahel erinevusi. Aktiivsete MRT kollete keskmine kumulatiivne arv (1,7 vs. 2,3) ja NMOSD-ga seotud hospitaliseerimiste keskmine kumulatiivne arv (1,0 vs. 1,4) oli inebilizumabi uuringurühmas väiksem.

Tabel 5. Efektiivsuse tulemused määrava tähtsusega uuringus AQP4-IgG seropositiivsete NMOSD patsientide hulgas

Otsustuskomisjoni kindlaksmääratud haigushooni kulunud aeg (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) Haigushooga patsientide arv (%) 22 (42,3%) 18 (11,2%)

Riskitiheduste suhe (95% CI)a 0,227 (0,1214, 0,4232) p-väärtusa < 0,0001 a Coxi regressioonimeetod, võrdlusrühmaks on platseebo.

Joonis 1. Kaplan-Meieri diagramm esimese AC-ga määratud NMOSD haigushooni kulunud aja kohta RCP ajal AQP4-IgG seropositiivsete patsientide hulgas

0,8 s 87,6% osalejatest u s olid haigushoota o ä n (197. päev) e õ t e s 0,6 im e lo a to (Platseebo) 56,6% o h osalejatest olid s 0,4 u g haigushoota ia H + Tsenseeritud (197. päev) 77,3% AC-ga määratud NMOSD haigushoo riski vähenemine RCP ajal; riskitiheduste suhe (95% CI): 0,227 (0,121–0,423); p < 0,0001 0,2 0,0 1 29 57 85 113 141 169 197 Riskirühma kuuluvate arv Aeg haigushoo ni (päevades) Inebilizumab 161 157 146 135 129 127 122 88 Platseebo 52 49 44 38 37 29 27 16 AC = otsustuskomisjon; AQP4-IgG = akvaporiin 4 vastane immunoglobuliin G; CI = usaldusvahemik; NMOSD = nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häired; RCP = randomiseeritud kontrollperiood. RCP ja OLP lõikes analüüsiti teisese tulemusnäitajana aastapõhist AC-ga määratud NMOSD haigushoo sagedust ja AQP4-IgG seropositiivsetel patsientidel, keda raviti inebilizumabiga, oli tulemus 0,09. Immunoglobuliin G4-ga seotud haigus (immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD) Inelizumabi efektiivsust IgG4-RD ravis uuriti ühes randomiseeritud (1 : 1) topeltpimedas mitmekeskuselises 52-nädalases platseebokontrolliga kliinilises uuringus, millesse kaasati 135 aktiivse IgG4-RD-ga täiskasvanud patsienti. Patsientidel oli aktiivne haigus, mida määratleti kliiniliste piltuuringute, laboratoorsete või biopsia tunnuste alusel, ja mis arsti hinnangul vajas ravi. Sobivatel patsientidel oli äsja diagnoositud või korduv IgG4-RD, mis vajas sõeluuringul glükokortikoidravi, neil oli anamneesis kinnitatud organite haaratus haiguse ajal mis tahes hetkel ning nad vastasid 2019. aasta ACR/EULAR-i klassifikatsioonikriteeriumidele. Kõiki võimalikke ägenemisi hindas uuringu ajal uuringuarst ja seejärel vaatas need üle pimendatud sõltumatu otsustuskomisjon, kes tegi kindlaks, kas ägenemine vastas ühele või enamale uuringuplaanis määratletud organispetsiifilisele ägenemise diagnostilisele kriteeriumile. Haiguse ägenemine oli määratletud kui otsustuskomisjoni otsusega kinnitatud uued/süvenevad nähud või sümptomid, mille korral uuringuarst pidas ravi vajalikuks. Nõutav oli teiste võimalike diagnooside puudumine. Patsiendid said RCP 1., 15. ja 183. päeval intravenoosselt 300 mg inebilizumabi või platseebot. Patsiendid said randomiseerimise ajal samas annuses glükokortikoide (samaväärne 20 mg prednisooniga ööpäevas) ning alustasid seejärel uuringuplaani järgi annuse järk-järgulist vähendamist 5 mg võrra päevas iga 2 nädala tagant, kuni ravi lõpetamiseni 8 nädala möödudes. Glükokortikoidide kasutamine uuringu käigus oli lubatud IgG4-RD ägenemiste raviks ja muudel eesmärkidel, sealhulgas uuritava ravi premedikatsioonina, suukaudse glükokortikoidravina kuni 2 nädalat või neerupealiste puudulikkuse raviks annuses kuni 2,5 mg prednisooni või sellega samaväärset ravimit ööpäevas. Bioloogiliste ja mittebioloogiliste immunosupressiivsete ainete samaaegne kasutamine oli uuringu jooksul keelatud. Patsientidel, kes läbisid RCP, oli võimalus registreeruda OLP-sse ning alustada või jätkata ravi inebilizumabiga.

Sobivuse hindamiseks sõeluti 227 patsienti. 135-st kaasatud IgG4-RD-ga patsiendist randomiseeriti 68 saama inebilizumabi ja 67 saama platseebot. IgG4-RD-ga patsientide RCP-eelsed demograafilised andmed ja haiguse tunnused olid ravirühmades tasakaalus (vt tabel 6). Kuigi OLP ajal puudus võrdlusrühm, tehti avatud raviperioodil kindlaks ravitud ja AC poolt kinnitatud ägenemised.

Tabel 6. IgG4-RD-ga patsientide demograafilised andmed ja ravieelsed näitajad

Näitaja Platseebo Inebilizumab Kokku Vanus (aastates): keskmine (standardhälve 58,2 (12,2) 58,2 (11,5) 58,2 (11,8) [SD]) Vanus ≥ 65 aastat, n (%) 21 (31,3%) 21 (30,9%) 42 (31,1%) Sugu: mees, n (%) 49 (73,1%) 39 (57,4%) 88 (65,2%)

Haiguse kestus (aastates): keskmine (SD) 2,54 (3,06) 2,64 (3,73) 2,59 (3,40) Ig-G4 ilming Äsja diagnoositud 31 (46,3%) 31 (45,6%) 62 (45,9%) ACR/EULAR-i klassifikatsiooni kriteeriumide skoor Keskmine (SD) 38,3 (11,7) 40,1 (12,1) 39,2 (11,9) IgG4-RD varasem mitteglükokortikoidravi Jah 20 (29,9%) 17 (25,0%) 37 (27,4%) Ravieelne IgG4-RD ravivastuse indeksi skoor 6,0 (4,0) 5,4 (4,0) 5,7 (4,0) Keskmine (SD)

IgG4-RD-ga patsientide tulemused on esitatud joonisel 2 ja tabelis 7.

Uuring saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja, milleks oli aeg esimese ravitud ja AC poolt kinnitatud IgG4-RD ägenemiseni. See oli inebilizumabi rühmas pikem kui platseeborühmas (riskitiheduste suhe: 0,13; p < 0,0001; vt joonis 2). Peamised teisesed tulemusnäitajad saavutati samuti statistiliselt olulise erinevusega (vt tabel 7).

Joonis 2. Esmane tulemusnäitaja - Kaplani-Meieri kõver esimese ravitud ja AC poolt kinnitatud IgG4-RD ägenemiseni kulunud aja kohta randomiseeritud-kontrollitud perioodi jooksul 1,0

s u s o ä n e 0,6 õ t u lu k a te s im 0,4 Platseebo Inebilizumab e n (n = 67) (n = 68) e g Ägenemisega patsientide arv (%) 40 (59,7%) 7 (10,3%) Ä Mediaan (päevades) 246,0 – 0,2 HRa = 0,13 (95% CI: 0,06; 0.28 0,0 0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420 Riskirühma kuulujate arv Platseebo 67 67 64 60 52 48 44 42 38 30 28 27 26 16 1 0 Inebilizumab 68 66 66 66 64 61 60 60 59 59 59 59 59 37 0 a Coxi regressioonimeetod, võrdlusrühmaks on platseeborühm.

Patsiendid, kes ei läbinud RCP-d ning kellel ei esinenud RCP ajal ravitud ja AC poolt kinnitatud ägenemist, tsenseeriti ravi katkestamisel.

Tabel 7. Peamised teisesed tõhususe tulemused IgG4-RD-ga patsientidel

Ravitud ja AC poolt kinnitatud IgG4-RD ägenemiste aastane 0,10 0,71 määr Kordajate suhe (95% CI)a 0,14 (0,06; 0,31) p-väärtusa < 0,0001

Täieliku ravi- ja ägenemisvaba remissiooni saavutanud 39 (57,4%) 15 (22,4%) patsientide osakaal 52. nädalalb Šansside suhe (95% CI)c 4,68 (2,21; 9,91) p-väärtusc < 0,0001 Täieliku kortikosteroidi- ja ägenemisvaba remissiooni 40 (58,8%) 15 (22,4%) saavutanud patsientide osakaal 52. nädalald Šansside suhe (95% CI)c 4,96 (2,34; 10,52)

p-väärtusc < 0,0001 a Hinnatud negatiivse binoomregressiooni põhjal, võrdlusrühmaks on platseeborühm. b Määratletud kui haiguse ilmse aktiivsuse puudumine (IgG4RD RI = 0 või uuringuarsti otsus) 52. nädalal, AC poolt kinnitatud ägenemiste puudumine RCP jooksul ning ravi puudumine ägenemiste või haiguse kontrollimiseks, välja arvatud nõutav 8-nädalane glükokortikoidiannuse järk-järguline vähendamine. c Põhineb logistilise regressiooni mudelil, võrdlusrühmaks on platseeborühm. d Määratletud kui haiguse ilmse aktiivsuse puudumine (IgG4-RD RI = 0 või uuringuarsti otsus) 52. nädalal, AC poolt kinnitatud ägenemiste puudumine RCP jooksul ning kortikosteroidravi puudumine ägenemiste või haiguse kontrollimiseks, välja arvatud nõutav 8-nädalane glükokortikoidiannuse järk-järguline vähendamine. Glükokortikoidide keskmine (SD) kogukasutus IgG4-RD kontrollimiseks patsiendi kohta oli inebilizumabi rühmas väiksem kui platseeborühmas, keskmised (SD) olid vastavalt 118,25 (438,97) mg prednisooniga samaväärset ravimit võrreldes 1384,53 (1723,26) mg prednisooniga samaväärse ravimiga RCP jooksul. Keskmine (SD) ööpäevane glükokortikoidikasutus patsiendi kohta, kes kasutas RCP jooksul glükokortikoide, oli inebilizumabi rühmas 3,34 (2,09) mg prednisooniga samaväärset ravimit võrreldes platseeborühma 5,97 (4,20) mg prednisooniga samaväärse ravimiga. Keskmine (SD) glükokortikoidide kogukasutus patsiendi kohta, kes kasutas RCP jooksul glükokortikoide, oli inebilizumabi rühmas 1148,71 (877,92) mg prednisooniga samaväärset ravimit võrreldes platseeborühma 2208,65 (1707,56) mg prednisooniga samaväärse ravimiga.

Olemasolevad andmed OLP-st, mille jooksul patsiendid jätkasid ravi inebilizumabiga, kinnitavad inebilizumabi ravitoime püsimist.

Generaliseerunud myasthenia gravis (gMG)

Inebilizumabi efektiivsust gMG ravis uuriti randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises, platseebokontrolliga kliinilises uuringus. RCP kestis 52 nädalat anti-AChR-Ab+ populatsioonis, kes said 1., 15. ja 183. päeval 300 mg inebilizumabi intravenoosselt või platseebot. RCP kestis 26 nädalat anti-MuSK-Ab+ populatsioonis, kes said 1. ja 15. päeval 300 mg inebilizumabi intravenoosselt või platseebot. Esmane analüüs viidi läbi mõlemas populatsioonis pärast 26. nädalat. Patsiendid vastasid järgmistele sobivuskriteeriumidele:

• AChR-i või MuSK-i vastaste autoantikehade olemasolu
• Ameerika Ühendriikide myasthenia gravis’e sihtasutuse (Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) II kuni IV klassi kliiniline klassifikatsioon

• Myasthenia gravis'e igapäevaste tegevuste (Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living, MG-ADL) skoor vahemikus 6...10, millest > 50% on seotud mitteokulaarsete tegevustega, või MG-ADL skoor ≥ 11
• Kvantitatiivne myasthenia gravis’e (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) skoor ≥ 11
• Enne randomiseerimist on saanud stabiilse annuse kortikosteroidi või spetsiifilist mittesteroidset immunosupressiivset ravi (non-steroidal immunosuppressive therapy, NSIST) või mõlema kombinatsiooni.

Kortikosteroidi stabiilset annust (> 5 mg päevas prednisooni või samaväärset) vähendati 4. nädalast 24. nädalani 5 mg-ni päevas (prednisoon või samaväärne). Päästev ravi hõlmas intravenoosset immunoglobuliini ja plasmavahetust.

Inebilizumabi manustati vastavalt soovitatavale annustamisskeemile (vt lõik 4.2).

Patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1; 238-st kaasatud gMG patsiendist randomiseeriti 95 anti-AChR-Ab+ patsienti ja 24 anti-MuSK-Ab+ patsienti saama inebilizumabi ning 95 anti-AChR-Ab+ patsienti ja 24 anti-MuSK-Ab+ patsienti saama platseebot.

gMG-ga patsientide RCP-eelsed demograafilised andmed ja haiguse tunnused olid ravirühmades tasakaalus (vt tabel 8).

Tabel 8. gMG-ga patsientide demograafilised ja ravieelsed näitajad üldpopulatsioonis

Näitaja Platseebo Inebilizumab Kokku Vanus (aastates): keskmine (standardhälve [SD]) 47,9 (15,0) 47,1 (15,7) 47,5 (15,3)

Vanus ≥ 65 aastat, n (%) 16 (13,7) 22 (18,5) 38 (16,1) Sugu: Mees, n (%) 52 (44,4) 40 (33,6) 92 (39,0) Sugu: Naine, n (%) 65 (55,6) 79 (66,4) 144 (61,0) Rass, (%)

Aasialane 46,2 38,7 42,4 Must või afroameeriklane 2,6 1,7 2,1 Valge 47,9 58 53 Haiguse kestus (aastates): keskmine (SD) 6,73 (7,28) 5,94 (6,96) 6,34 (7,12)

MG-ADL ravieelne skoor: keskmine (SD) Üldpopulatsioon 9,1 (2,8) 9,0 (2,8) 9,1 (2,8) AChR+ populatsioon 9,3 (2,8) 9,1 (2,7) 9,2 (2,7) MuSK+ populatsioon 8,3 (2,5) 8,8 (3,1) 8,5 (2,8) QMG ravieelne skoor: keskmine (SD)

Üldpopulatsioon 17,3 (4,2) 16,7 (4,2) 17,0 (4,2) AChR+ populatsioon 17,4 (4,3) 16,9 (4,1) 17,1 (4,2) MuSK+ populatsioon 17,2 (3,9) 16,1 (4,8) 16,7 (4,3) Stabiilset immunosupressiivset ravi saavate patsientide arv ravi alguses: n (%)

Ainult kortikosteroid 68 (58,1) 82 (68,9) 150 (63,6) Ainult spetsiifiline mittesteroidne 9 (7,7) 8 (6,7) 17 (7,2) immunosupressiivne ravi Kortikosteroid pluss 1 spetsiifiline 39 (33,3) 29 (24,4) 68 (28,8) mittesteroidne immunosupressiivne ravi Atsetüülkoliinesteraasi inhibiitor: n (%) 93 (79,5) 94 (79,0) 187 (79,2)

Peamised ja põhilised teisesed tulemusnäitajad on esitatud tabelis 9 ja joonistel 3...5.

Inebilizumabi efektiivsust mõõdeti MG-ADL skaalaga, millega hinnatakse gMG mõju 8 küsimusega küsimustikus, mis keskendub MG-ga patsiendi olulistele sümptomitele ja igapäevaste tegevuste funktsionaalsele sooritusele. Iga küsimust hinnatakse 4-punktilisel skaalal, kus 0 punkti tähistab normaalset funktsiooni ja 3 punkti haiguse kõige tõsisemat mõju. MG-ADL-i üldskoor jääb vahemikku 0...24, kusjuures kõrgemad skoorid näitavad suuremat kahjustust.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli MG-ADL skoori muutus ravi algusest 26. nädalal üldpopulatsioonis. Statistiliselt olulist erinevust inebilizumabi kasuks täheldati MG-ADL üldskoori keskmise muutuse osas ravi algusest (-4,3 inebilizumabi puhul vs. -3,0 platseebo puhul, erinevus -1,3, 95% CI: -2,2, -0,4; p-väärtus: 0,0067). 26. nädalaks päästvat ravi saanud patsientide osakaal oli inebilizumabi rühmas madalam kui platseebo rühmas (8,4% inebilizumabi rühmas vs. 23,9% platseeborühmas).

Põhiline teisene tulemusnäitaja oli QMG skoori muutus ravi algusest 26. nädalal üldpopulatsioonis. QMG skoor on 13 küsimusega kategooriline hindamissüsteem, mis mõõdab kvantitatiivselt haiguse kahjustust, hinnates peamiselt lihasnõrkust. Iga küsimust hinnatakse 4-punktilisel skaalal, kus 0 punkti tähistab kahjustuse puudumist ja 3 punkti rasket kahjustust. Võimalik üldskoor on vahemikus 0...39, kus kõrgem skoor näitab raskemat kahjustust. Statistiliselt olulist erinevust inebilizumabi kasuks täheldati QMG üldskoori keskmise muutuse osas ravi algusest (inebilizumab -4,9 vs. -2,9 platseebo puhul, erinevus -2,0, 95% CI: -3,3, -0,7).

Tabel 9. MG-ADL ja QMG skooride muutus võrreldes ravieelsega 26. nädalal täiskasvanud gMG-ga patsientidel, kellel on anti-AChR-Ab+ või anti-MuSK-Ab+

MG-ADL skoor

LS keskmine -4,3 -3,0 Erinevus -1,3 95% CI (-2,2, -0,4) p-väärtus 0,0067 QMG skoor

LS keskmine -4,9 -2,9 Erinevus -2,0 95% CI (-3,3, -0,7) p-väärtus 0,0028

CI = usaldusvahemik; LS = vähimruutude meetod Patsientide osakaal, kes saavutasid 26. nädalal MG-ADL skoori ≥ 3-punktilise paranemise ilma päästva ravita 28. päeva ja 26. nädala vahel, oli inebilizumabi rühmas 68,7% ja platseeborühmas 48,2%.

Joonis 3. MG-ADL skoori keskmine muutus võrreldes ravieelsega 26. nädalaks üldpopulatsioonis

a Platseebo g e sle e 0 Inebilizumab iva r se d le rrõ v su tu u /+ e n im k ) s S E e S k

• - m L L ( -3 D A G- -4 M -5 Patsientide arv (n) Platseebo 117 114 114 114 112 111 105

Inebilizumab 119 117 115 111 113 113 111 1 15 29 57 85 126 183 Joonis 4. QMG skoori keskmine muutus võrreldes ravieelsega 26. nädalaks üldpopulatsioonis a g e -1 Inebilizumab sle e iva r se d le rrõ v su tu u m /+ e n im k ) s S E e L S k (

• - G M Q -5 -6 Patsientide arv (n) Platseebo 115 110 111 108 106 103 Inebilizumab 115 109 105 108 109 108 1 29 57 85 126 183

Patsiendid, kellel oli gMG anti-AChR-Ab+, jätkasid RCP-s osalemist kuni 52. nädalani. Nende patsientide tulemused näitavad, et inebilizumabi parema ravi erinevus võrreldes platseeboga suurenes aja jooksul. 52. nädalal oli anti-AChR-Ab+ populatsioonis MG-ADL skoori muutus võrreldes ravieelsega inebilizumabi ja platseebo puhul vastavalt -5,1 vs. -3,0.

Joonis 5. MG-ADL skoori keskmine muutus võrreldes ravieelsega 52. nädalaks anti-AChR-Ab+-ga patsientidel

a g e sle e - iva r se d le rrõ v su tu u /+ e n im k ) s E e S - -

m iro o S L k ( -5 ks L D A -6 G- M -7 Patsientide arv(n) Platseebo 93 90 91 91 89 87 82 81 72 68 68 Inebilizumab 95 93 91 89 90 89 87 79 75 73 74 1 15 29 57 85 126 183 225 267 309 365 Esmase analüüsi ajal said OLP ajal inebilizumabi annuse kokku 94 patsienti (79,0%) inebilizumabi rühmas ja 84 patsienti (70,6%) platseeborühmas. Patsientidel, kes said RCP ajal esialgu inebilizumabi, täheldati vastavalt anti-AChR-Ab+ alampopulatsioonis ja anti-MuSK-Ab+ alampopulatsioonis MG-ADL ja QMG jätkuvat paranemist. Patsientidel, kes said OLP ajal esialgu platseebot ja alustasid ravi inebilizumabiga, jätkus vastavalt anti-AChR-Ab+ alampopulatsioonis ja anti-MuSK-Ab+ alamrühmas MG-ADL ja QMG paranemine OLP 78. nädalani. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada inebilizumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta NMOSD, IgG4-RD ja gMG korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Inebilizumabi manustatakse intravenoosse infusioonina. NMOSD uuringus oli keskmine maksimaalne kontsentratsioon 108 μg/ml (300 mg, teine annus 15. päeval) ja kumulatiivne kontsentratsioonikõveraalune pindala (AUC) 26-nädalase raviperioodi jooksul, mil NMOSD-ga patsiendid said 2-nädalase vahega kaks intravenoosset infusiooni, oli 2980 μg×d/ml. IgG4-RD uuringus oli keskmine maksimaalne kontsentratsioon 127 μg/ml (300 mg, teine annus 15. päeval) ja kumulatiivne AUC 52-nädalase raviperioodi jooksul, mil IgG4-RD-ga patsiendid said 2-nädalase vahega kaks intravenoosset infusiooni, millele järgnes kolmas annus 26. nädalal, oli 4290 μg×d/ml. gMG uuringus oli keskmine maksimaalne kontsentratsioon (300 mg, teine annus 15. päeval) anti-AChR-Ab+ alampopulatsioonis (n = 90) 126 μg/ml ja anti-MuSK-Ab+ alampopulatsioonis (n = 20) 159 μg/ml. 26-nädalase raviperioodi kumulatiivne AUC, mille jooksul anti-AChR-Ab+-ga patsiendid (n = 82) said kaks intravenoosset annust 2-nädalase vahega, oli 3120 μg×d/ml. 26-nädalase raviperioodi kumulatiivne AUC, mille jooksul anti-MuSK-Ab+-ga patsiendid (n = 17) said kaks intravenoosset annust 2-nädalase vahega, oli 3740 μg×d/ml. Lisaks oli 52-nädalase raviperioodi kumulatiivne AUC, mille jooksul anti-AChR-Ab+-ga patsiendid (n = 84) said kaks intravenoosset annust 2-nädalase vahega, millele järgnes kolmas annus 26. nädalal, 4240 μg×d/ml.

Jaotumine

Rühma farmakokineetilise analüüsi põhjal oli inebilizumabi tüüpiline jaotumise tsentraalne ja perifeerne maht vastavalt 2,95 l ja 2,57 l.

Biotransformatsioon

Inebilizumab on humaniseeritud IgG1 monoklonaalne antikeha, mis laguneb organismis laialt levinud proteolüütiliste ensüümide toimel.

Eliminatsioon

NMOSD, IgG4-RD- ja gMG-ga täiskasvanud patsientidel oli terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 18 päeva. Rühma farmakokineetilise analüüsi põhjal oli inebilizumabi esimese järgu eliminatsioonitee hinnanguline süsteemne kliirens 0,19 l/ööpäevas. Madala farmakokineetilise ekspositsiooni korral allus inebilizumab tõenäoliselt retseptori (CD19) vahendatud kliirensile, mis vähenes aja jooksul arvatavasti inebilizumabiga ravist tuleneva B-rakkude arvu vähenemise tõttu.

Erirühmad

Lapsed

Inebilizumabi ei ole noorukitel ega lastel uuritud.

Vanurid

Rühma farmakokineetilise analüüsi põhjal ei mõjutanud vanus inebilizumabi kliirensit.

Sugu, rass

Rühma farmakokineetiline analüüs näitas, et sool ja rassil ei olnud olulist mõju inebilizumabi kliirensile.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustuse mõju inebilizumabile ei ole uuritud vormikohaste kliiniliste uuringutega. IgG monoklonaalse antikeha suure molekulmassi ja hüdrodünaamilise suuruse tõttu ei filtreeru inebilizumab eeldatavasti läbi neerupäsmakese. Rühma farmakokineetilise analüüsi põhjal oli inebilizumabi kliirens erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võrreldav kliirensiga normaalse hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega patsientidel. Maksafunktsiooni kahjustus

Maksafunktsiooni kahjustuse mõju inebilizumabile ei ole uuritud vormikohaste kliiniliste uuringutega. Kliinilistes uuringutes ei ole ükski raske maksafunktsiooni kahjustusega patsient inebilizumabiga kokku puutunud. IgG monoklonaalsete antikehade peamine kliirens ei toimu maksa kaudu. Seetõttu ei tohiks maksafunktsiooni muutus inebilizumabi kliirensit mõjutada. Rühma farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud lähtetaseme maksafunktsiooni biomarkeritel (AST, ALP ja bilirubiin) kliiniliselt olulist mõju inebilizumabi kliirensile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Inebilizumabi hinnati viljakuse ja embrüofetaalse arengu kombineeritud uuringus emastel ja isastel huCD19 Tg hiirtel intravenoossete annustega 3 ja 30 mg/kg. Mõju embrüofetaalsele arengule ei avaldunud, kuid mõlema testitud annuse puhul ilmnes raviga seotud viljakusindeksi langus. Selle leiu olulisus inimestele ei ole teada. Lisaks vähenes inebilizumabiga ravitud loomadele sündinud hiirteloodetes B-rakkude populatsioon B-rakkude arengukohas võrreldes kontroll-loomade järglastega, mis viitab sellele, et inebilizumab läbib platsentat ja vähendab B-rakkude arvu.

Viljakuse ja embrüofetaalse arengu kombineeritud uuringus koguti ainult väheseid toksikokineetilisi proove. Esimese annuse maksimaalse kontsentratsiooni (C ) põhjal olid ekspositsioonikordajad 3 ja 30 mg/kg emastel huCD19 Tg hiirtel 300 mg kliinilise raviannuse korral vastavalt 0,4 ja 4. Transgeensete hiirtega läbi viidud sünnituseelse/-järgse arengu uuringus põhjustas inebilizumabi manustamine emasloomadele 6. tiinuspäevast 20. imetamispäevani järglaste B-rakkude populatsiooni kahanemise 50. sünnijärgsel päeval. Järglastel taastusid B-rakkude populatsioonid 357. sünnijärgseks päevaks. Inebilizumabiga ravitud loomade järglastel vähenes immuunvastus neoantigeenile võrreldes kontroll-loomade järglastega, mis viitab normaalse B-rakkude funktsiooni kahjustusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Naatriumkloriid Trehaloosdihüdraat Polüsorbaat 80 [E433] Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist

Valmistatud infusioonilahus tuleb manustada kohe. Kui ravimit ei kasutata kohe, võib infusioonilahust säilitada kuni 24 tundi külmkapis temperatuuril 2...8 °C või 4 tundi toatemperatuuril.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml kontsentraati elastomeerse punnkorgi ja uduhalli eemaldatava alumiiniumümbrisega 1. tüüpi klaasviaalis.

Pakendis on 3 viaali.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Infusioonilahuse valmistamine

Enne intravenoosse infusiooni alustamist peab valmistatud infusioonilahus olema soojenenud toatemperatuurini vahemikus 20...25 °C.

Kontsentraati tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste puudumise ja värvimuutuste suhtes. Viaal tuleb kasutuselt kõrvaldada, kui lahus on hägune, värvi muutnud või sisaldab nähtavaid osakesi.

• Viaali ei tohi loksutada.
• Viaali tuleb hoida püstasendis.
• Võtke intravenoosse infusiooni kott, mis sisaldab 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Ärge kasutage inebilizumabi lahjendamiseks muid lahuseid, kuna nende sobivust ei ole uuritud.
• Kasutage viaali punnkorgi läbitorkamiseks vaid 21G või väiksema läbimõõduga nõela (nt 22G või 23G). Ärge kasutage viaalinõelu või suletud süsteemiga ülekandeseadmeid, kuna need võivad punnkorki kahjustada ja viaali terviklikkust rikkuda.
• Võtke igast karbis olevast 3 viaalist 10 ml Upliznat ja viige 250 ml intravenoossesse infusioonikotti kokku 30 ml. Segage lahjendatud lahust infusioonikotti ettevaatlikult ümber pöörates. Ärge loksutage lahust.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1602/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

AstraZeneca Pharmaceuticals LP Frederick Manufacturing Center (FMC) 633 Research Court Frederick, MD 21703 USA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Horizon Therapeutics Ireland DAC Pottery Road Dun Laoghaire Co. Dublin A96 F2A8 Iirimaa

Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Uplizna turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riigi pädeva ametiasutusega kokku leppima teavitusprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas teavituskanalid, teabe levitamisviisid ja programmi muud aspektid.

Müügiloa hoidja tagab igas liikmesriigis, kus Uplizna turule tuuakse, järgmise teavituspaketi kättesaadavaks tegemise / väljastamise kõigile tervishoiutöötajatele ja patsientidele/hooldajatele, kes eeldatavalt Upliznat välja kirjutavad ja kasutavad:

• Patsiendikaart

Patsiendikaart peab sisaldama järgmist põhilist teavet:

o Teave, et ravi inebilizumabiga võib suurendada infektsioonide, sealhulgas tõsiste infektsioonide tekkimise, viiruste reaktiveerumise, oportunistlike infektsioonide tekkimise ja progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia tekkimise riski o Hoiatus, et infektsiooni ja progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb varakult meditsiiniabi otsida o Hoiatus kõigile patsienti ravivatele tervishoiutöötajatele, sealhulgas erakorralise meditsiiniabi korral, et patsient kasutab inebilizumabi o Raviarsti/-asutuse kontaktandmed o Viide pakendi infolehele

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED

ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Uplizna 100 mg infusioonilahuse kontsentraat inebilizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 10 ml viaal sisaldab 100 mg inebilizumabi (10 mg/ml).

Infusioonilahuse lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist on 1,0 mg/ml.

3. ABIAINETE LOETELU

Histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat 80, naatriumkloriid, trehaloosdihüdraat ja süstevesi.

Lisateavet vaadake pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 3 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne. Enne kasutamist lahjendada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ärge loksutage. Hoidke viaale püstasendis.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist: Manustage valmistatud infusioonilahus kohe. Kui ravimit ei kasutata kohe, võib ravimit säilitada kuni 24 tundi külmkapis temperatuuril 2...8 °C või 4 tundi toatemperatuuril. Kasutuselt kõrvaldamise kuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1602/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KLAASVIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Uplizna 100 mg steriilne kontsentraat inebilizumab Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist.

2. MANUSTAMISVIIS

Mitte loksutada. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 mg/ml

6. MUU