RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Upstaza 2,8 × 1011 vektorgenoomi (vg) / 0,5 ml infusioonilahuses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldine kirjeldus

Eladokageeneksuparvovek on geeniteraapia ravim, mis ekspresseerib inimese aromaatset L‐ aminohappe dekarboksülaasi ensüümi (hAADC). See on mittereplitseeruv rekombinantne adeno- assotsieerunud viiruse serotüüp 2 (AAV2) põhine vektor, mis sisaldab tsütomegaloviiruse kohese- varase (immediate-early) promootori kontrolli all olevat inimese dopadekarboksülaasi (DDC) geeni cDNA-d.

Eladokageeneksuparvoveki toodetakse inimese embrüonaalsetes neerurakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Iga üheannuseline viaal sisaldab 2,8 × 1011vg eladokageeneksuparvoveki 0,5 ml ekstraheeritavas lahuses. Üks ml lahust sisaldab 5,6 x 1011 vg eladokageeneksuparvoveki.

Abiainete täielikku loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus. Pärast külmutatud olekust ülessulatamist on infusioonilahus selge kuni kergelt läbipaistmatu, värvitu kuni õrnalt valkjas vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Upstaza on näidustatud kliiniliste, molekulaarsete ja geneetiliselt kinnitatud aromaatsete aminohapete dekarboksülaasi (AADC) puudulikkuse diagnoosiga ja raske kliinilise fenotüübiga 18 kuu vanuste ja vanemate patsientide raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb teha keskuses, mis on spetsialiseerunud stereotaktilisele neurokirurgiale ja kvalifitseeritud neurokirurg peab seda teostama kontrollitud aseptilistes tingimustes.

Annustamine

Patsiendid saavad koguannuse 1,8 × 1011vg, mis manustatakse nelja 0,08 ml (0,45 × 1011vg) infusioonina (kaks kummagi putameni kohta). Annustamine on sama kõigi selle näidustusega patsientide puhul.

Patsientide erirühmad Lapsed Eladokageeneksuparvoveki ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 kuu ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. 12-aastaste ja vanemate patsientide ravis on kogemused piiratud. Eladokageeneksuparvoveki ohutus ja efektiivsus nendel patsientidel ei ole tõestatud. Antud hetkel saadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1. Annuse korrigeerimisega ei tule arvestada.

Maksa- ja neerukahjustus Eladokageeneksuparvoveki ohutust ja efektiivsust maksa- ja neerukahjustusega patsientidel ei ole hinnatud.

Immunogeensus Puuduvad ohutus- või efektiivsusandmed patsientide kohta, kelle ravieelsete AAV2-vastaste antikehade tase oli > 1 : 50 (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Putamenisiseseks kasutamiseks.

Ettevalmistamine Upstaza on steriilne infusioonilahus, mis vajab enne manustamist ülessulatamist ja ettevalmistamist haigla apteegi poolt.

Ravimi ettevalmistamise, manustamise, juhusliku kokkupuute korral rakendatavate meetmete ja hävitamise üksikasjalikke juhiseid vt lõik 6.6.

Neurokirurgiline manustamine Upstaza on ühekordselt kasutatav viaal, mida manustatakse kahepoolse intraputaminaalse infusioonina mõlema putameni kahte kohta ühe kirurgilise sekkumise ajal. Võrdsete mahtudega neli eraldi infusiooni tehakse parempoolsele anterioorsele putamenile, paremale posterioorsele putamenile, vasemale anterioorsele putamenile ja vasakule posterioorsele putamenile. Upstaza operatsioonisaalis kasutatava infusiooni ettevalmistamise juhiseid vt lõik 6.6.

Sihtinfusioonikohad on määratletud standardse stereotaktilise neurokirurgilise tava kohaselt. Upstaza’t manustatakse kahepoolse infusioonina (2 infusiooni putameni kohta) koljusisese kanüüliga. Iga trajektoori 4 viimast sihtmärki tuleb määratleda kui 2 mm dorsaalselt (ülalpool) anterioorsete ja posterioorsete sihtpunktide suhtes keskpunkti läbival horisontaalsel tasandil (joonis 1).

Joonis 1 Infusioonikohtade neli sihtpunkti

• Pärast stereotaktilise ühituse lõpetamist tuleb koljule märkida sisestuskoht. Tuleb teostada kirurgiline juurdepääs läbi koljuluu ja kõvakesta.

• Kasutades stereotaktilisi tööriistu asetatakse infusioonikanüül vastavalt kavandatud trajektooridele putamenil määratud kohta. Pange tähele, et infusioonikanüül paigutatakse ja infusioon teostatakse kummagi putameni jaoks eraldi.
• Upstaza’t infundeeritakse kiirusel 0,003 ml/min kummagi putameni 2 sihtpunktis; ühte putameni kohta infundeeritakse 0,08 ml Upstaza’t, mis annab 4 infusiooni kogumahuga 0,320 ml (või 1,8 × 1011 vg).

• Alustades esimesest sihtkohast, sisestatakse kanüül läbi puuriaugu putamenisse ja tõmmatakse seejärel aeglaselt tagasi, jaotades 0,08 ml Upstaza’t üle kavandatud trajektoori, et optimeerida jaotumist üle kogu putameni.

• Pärast esimest infusiooni tõmmatakse kanüül välja ja sisestatakse seejärel uuesti järgmisse sihtpunkti, korrates sama protseduuri ülejäänud 3 sihtpunkti puhul (kummagi putameni anterioorne ja posterioorne osa).

• Pärast standardseid neurokirurgilisi sulgemisprotseduure tehakse patsiendile operatsioonijärgsete komplikatsioonide (nt veritsus) välistamiseks operatsioonijärgne aju piltuuring (magnetresonantsuuring (MRT) või kompuutertomograafia (KT) uuring).

• Patsient peab pärast protseduuri viibima vähemalt 48 tundi haigla läheduses, kus protseduuri tehti. Raviarsti otsusel võib patsient pärast protseduuri koju naasta. Ravijärgset hooldust peavad juhtima neurokirurg ja suunav neuroloog. Patsient peab minema esimesele järelkontrollile 7 päeva pärast operatsiooni, et veenduda tüsistuste puudumises. Teine järelkontrolli visiit peab toimuma 2 nädalat hiljem (s.t 3 nädalat pärast operatsiooni), et jälgida operatsioonijärgset taastumist ja kõrvaltoimete esinemist.

• Patsientidele pakutakse registreerumist registrisse, et täiendavalt hinnata ravi pikaajalist ohutust ja efektiivsust kliinilise praktika tavatingimustes.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Upstaza ettevalmistamisel ja infusiooni teostamisel tuleb alati kasutada aseptilisi tehnikaid.

Jälgimine

Geeniravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida protseduuriga seotud tüsistuste, põhihaigusega seotud tüsistuse ja perioperatiivsel perioodil üldanesteesiaga seotud riskide suhtes. Patsientidel võib operatsiooni ja anesteesia mõjul tekkida põhihaiguse (st AADC-puudulikkuse) sümptomite ägenemine (vt lõik 4.8).

AADC-puudulikkuse autonoomsed ja serotonergilised sümptomid võivad püsida pärast ravi eladokageeneksuparvovekiga.

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Immunogeensus

Eladokageeneksuparvoveki kasutamise kogemus patsientidel, kelle AAV2-vastaste antikehade tase on > 1 : 50 enne ravi, ei ole saadaval. Tserebrospinaalvedeliku lekked

Tserebrospinaalvedeliku (cerebrospinal fluid, CSF) lekked tekivad, kui aju või seljaaju ümbritsevas ajukelmes esineb rebend või auk, mis võimaldab tserebrospinaalvedelikul välja pääseda. Upstaza’t manustatakse kahepoolse intraputaminaalse infusiooni kasutades puurauke, mistõttu võib pärast operatsiooni tekkida liikvori leke. Pärast manustamist tuleb hoolikalt jälgida eladokageeneksuparvovekiga ravi saavaid patsiente tserebrospinaalvedeliku lekete osas, eriti meningiidi ja entsefaliidi riski suhtes.

Düskineesia

AADC-puudulikkusega patsientidel võib olla kroonilise dopamiinipuuduse tõttu suurenenud tundlikkus dopamiinile. Pärast ravi eladokageeneksuparvovekiga on teatatud düskineesia esinemisest 26 patsiendil 30-st (vt lõik 4.8). Düskineesia tekkimist põhjustab dopamiinitundlikkus ning see algab üldjuhul 1 kuu pärast geeniravi manustamist ja väheneb järk-järgult mitme kuu jooksul. Düskineesia juhtumeid raviti rutiinse raviga, näiteks antidopaminergilise raviga (nt risperidoon) (vt lõik 5.1).

Viiruste edasikandumise oht

Edasikandumise riski peetakse madalaks, kuna eladokageeneksuparvoveki süsteemne jaotumine on väga piiratud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna tuleks patsiente/hooldajaid teavitada, et nad käitleksid haavasidemetest ja/või mis tahes eritistest (pisarad, veri, ninasekreedid ja CSF) tekkinud jäätmematerjali nõuetekohaselt, mis võib hõlmata nende säilitamist suletud kottides enne kõrvaldamist ning soovitust patsientidele/hooldajatele kanda sideme vahetamisel ja jäätmete kõrvaldamisel kindaid. Neid ettevaatusabinõusid tuleb järgida 14 päeva jooksul pärast eladokageeneksuparvoveki manustamist. Patsientidel/hooldajatel on soovitatav kanda sideme vahetamisel ja jäätmete kõrvaldamisel kindaid, eriti kui hooldaja on rase, imetab või põeb immuunpuudulikkust.

Vere, elundite, kudede ja rakkude doonorlus

Upstaza’ga ravitud patsiendid ei tohi loovutada verd, organeid, kudesid ega rakke transplantatsiooniks.

Naatriumi ja kaaliumi sisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol kaaliumi (39 mg) annuses, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Koostoimeid ei eeldata, kuna eladokageeneksuparvoveki süsteemne jaotumine on väga piiratud. Vaktsineerimised

Üldiste vaktsineerimiste ja geeniravi manustamise vahel on leitud koostoimeid. Tervishoiuteenuste osutaja peab kindlaks tegema, kas patsiendi vaktsineerimiskava on vaja kohandada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades süsteemse kokkupuute puudumist ja väheolulist biojaotumist sugunäärmetesse, on iduliini edasikandumise oht madal. Rasedus

Eladokageeneksuparvoveki kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Eladokageeneksuparvovekiga ei ole loomadel reproduktiivsusuuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas eladokageeneksuparvovek eritub rinnapiima. Eladokageeneksuparvovek ei imendu pärast intraputaminaalset manustamist süsteemselt ja mõju rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei eeldata.

Fertiilsus

Kliinilised ja mittekliinilised andmed eladokageeneksuparvoveki toime kohta fertiilsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusteavet jälgiti kolmes avatud kliinilises uuringus, milles eladokageeneksuparvoveki manustati 30 AADC-puudulikkusega patsiendile, kelle vanus annustamise ajal oli 19 kuud kuni 8,5 aastat. Patsientide jälgimise kestuse mediaan oli 59,3 kuud (minimaalselt 11,8 kuud kuni maksimaalselt 5,7 aastat). Kliinilistes uuringutes ravitud 27 patsienti kaasati pikaajalise järelkontrolli uuringusse. Järelkontrolli kestus alates geeniravi ajast oli 51,6 kuni 126,5 kuud (ligikaudu 4,3 kuni 10,5 aastat). Kõige sagedasem kõrvaltoime oli düskineesia; seda esines 26 (86,7%) patsiendil ja see esines 2 kuu jooksul pärast ravi.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Kõrvaltoimed on esitatud tabelis 1. Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kõrvaltoimete esinemine ≥ 2 patsiendil kolmes avatud kliinilises uuringus pärast ravi eladokageeneksuparvovekiga (n = 30) Organsüsteemi klass Väga sage Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Söötmishäired Psühhiaatrilised häired Esialgne unetus Ärrituvus Närvisüsteemi häired Düskineesia Seedetrakti häired Liigne süljeeritus

Tabel 2 Neurokirurgiaga seotud kõrvaltoimed, mis esinesid ≥ 2 patsiendil kolmes avatud kliinilises uuringus (n = 30) Kõrvaltoimete kategooria Väga sage Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Närvisüsteemi häired Tserebrospinaalvedeliku lekkiminea a Võib sisaldada pseudomeningotseelet

Tabel 3 Anesteesia ja operatsioonijärgsed kõrvaltoimed, mis esinesid ≤ 2 nädala jooksul pärast manustamist ≥ 2 patsiendil kolmes avatud kliinilises uuringus (n = 30) Kõrvaltoimete kategooria Väga sage Sage

Infektsioonid ja infestatsioonid Kopsupõletik Mao-peensoole põletik

Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaleemia Psühhiaatrilised häired Ärrituvus Närvisüsteemi häired Düskineesia Südame häired Tsüanoos Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Hüpovoleemiline šokk Respiratoorsed, rindkere ja Hingamispuudulikkus mediastiinumi häired Seedetrakti häired Ülemise seedetrakti Suuhaavandid Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lamatise haavand Mähkmedermatiit, lööve Üldised häired ja manustamiskoha Püreksia Hüpotermia reaktsioonid Ebatavaline hingamisheli Kirurgilised ja meditsiinilised Hamba väljatõmbamine protseduurid

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Düskineesia Düskineesia juhtudest teatati 26 (86,7%) isikul (vt lõik 4.4). 37 düskineesia juhtumist olid 35 juhtumit kerged kuni mõõdukad ja 2 tõsised. Enamik juhtudest kadusid ligikaudu 2 kuu pärast ja kõik kadusid 7 kuu jooksul alates sümptomite tekkimisest. Düskineesia episoodide alguseni kuluv keskmine aeg oli 25 päeva pärast geeniravi. Düskineesia juhud raviti rutiinse meditsiinilise raviga, näiteks antidopaminergilise raviga. Turuletulekujärgselt on täheldatud düskineesia juhtumeid, mis on kadunud rohkem kui 7 kuu pärast.

Immunogeensus Kliinilistes uuringutes lubati osaleda patsientidel, kellel oli AAV2-vastaste antikehade tiiter < 1 : 1200. Kuid kõigil patsientidel, keda raviti eladokageeneksuparvovekiga, olid AAV2-vastaste antikehade tiitrid enne ravi 1 : 50 või alla selle. Pärast ravi oli enamik uuringus osalejaid (n = 20) AAV2-vastaste antikehade suhtes positiivsed vähemalt üks kord esimese 12 kuu jooksul. Üldiselt on antikehade tasemed aja jooksul stabiliseerunud või vähenenud. Kliinilistes uuringutes ei olnud võimalike immunogeensusreaktsioonide tuvastamiseks konkreetseid järelkontrolli programme, kuid teadete kohaselt ei seostatud kliinilistes uuringutes AAV2-vastaste antikehade olemasolu raskusastme suurenemise, kõrvaltoimete arvu või efektiivsuse vähenemisega. Eladokageeneksuparvoveki kasutamise kogemus patsientidel, kelle AAV2-vastaste antikehade tase oli > 1 : 50 enne ravi, ei ole saadaval. Immuunvastust transgeenile ja rakulist immuunvastust ei mõõdetud.

Tserebrospinaalvedeliku lekked 3 patsiendil, kellele manustati kliinilistes uuringutes eladokageeneksuparvoveki, esines tserebrospinaalvedeliku lekkeid. Ühel patsiendil esines kaks eraldi juhtu tõsiste kõrvaltoimetena, mis olid potentsiaalselt seotud kirurgilise protseduuriga, kuid ükski muu juhtum tõsine ei olnud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise risk on kontrollitud ja neurokirurgilise manustamise tõttu ebatõenäoline. Eladokageeneksuparvoveki üleannustamise kohta puudub kliiniline kogemus. Üleannustamise korral on soovitatav kasutada sümptomaatilist ja toetavat ravi vastavalt raviarsti äranägemisele. Süsteemse immuunvastuse osas on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine ja laboratoorsete parameetrite (sealhulgas täisveri koos verevalemiga ja ulatusliku metaboolse paneeliga) jälgimine suhtes. Juhusliku kokkupuute juhised vt lõik 6.6.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid; ATC-kood: A16AB26

Toimemehhanism

AADC puudulikkus on kaasasündinud viga neurotransmitteri biosünteesis autosomaalse retsessiivse pärandumisega dopadekarboksülaasi (DDC) geenis. DDC geen kodeerib AADC ensüümi, mis muundab L-3,4-dihüdroksüfenüülalaniini (L‐DOPA) dopamiiniks. DDC geeni mutatsioonide tagajärjel väheneb või puudub täielikult AADC ensüümi aktiivsus, mistõttu väheneb dopamiini sisaldus ja enamiku AADC puudulikkusega patsientide arengu verstapostide saavutamine ebaõnnestub.

Eladokageeneksuparvovek on geeniravi, mis põhineb rekombinantsel AAV2 vektoril, mis sisaldab inimese DDC geeni cDNA-d. Pärast toote infusiooni putamenisse toimub AADC ensüümi ekspressioon ja seejärel dopamiini tootmine ning seeläbi areneb ravitud AADC puudulikkusega patsientidel välja motoorne funktsioon.

Farmakodünaamilised toimed

L-6-[18F] fluoro-3,4-dihüdroksüfenüülalaniini (18F-DOPA) neeldumine kesknärvisüsteemis (KNS) 18F-DOPA omastamise mõõtmine putamenides positronemissioontomograafia (PET) abil pärast ravi on de novo dopamiini tootmise objektiivne mõõtmine ajus ja hindab DDC geeni transduktsiooni edukust ja stabiilsust aja jooksul. Suuremal osal patsientidest täheldati püsiva PET-spetsiifilise neeldumise vähest suurenemist. Suurenemine oli ilmne juba 6 kuu möödumisel ravi alustamisest, see suurenes veel 12 kuud pärast ravi ning püsis vähemalt 5 aastat.

Tabel 4 18F-DOPA neeldumise muutus protsentides pärast ravi eladokageeneksuparvovekiga (uuringud AADC-010 ja AADC-011) Ajapunkt 12. kuu (n = 19) 24. kuu (n = 17) 60. kuu (n = 11) PET-spetsiifiline neeldumine, 220,3 261,39 287,88 muutus %-des algtasemega võrreldes

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Upstaza geeniravi efektiivsust hinnati kahes kliinilises uuringus (AADC-010, AADC-011). Need 2 uuringut hõlmasid 22 raske AADC puudulikkusega patsienti, kellel diagnoositi haigus vähenenud homovaniilhappe ja 5-hüdroksüindooläädikhappe ning suurenenud L-DOPA CSF-i taseme, DDC geenimutatsiooni mõlemas alleelis esinemise ning AADC puudulikkuse kliiniliste sümptomite (sh arenguviivitus, hüpotoonia, düstoonia ja okulogüüriline kriis [OGC]) põhjal. Need patsiendid ei olnud saavutanud uuringu eelselt motoorse arengu verstaposte, sealhulgas istumis-, seismis- või kõndimisvõimet, mis vastas raskele fenotüübile. Patsiente raviti ühe operatsiooniseansi ajal koguannusega 1,8 × 1011vg (N = 13) või 2,4 × 1011vg (N = 9). Efektiivsuse ja ohutuse näitajad olid 2 annuse puhul sarnased. Uuringus AADC-010 ja uuringus AADC-011 koguti vastavalt 60. kuu ja 12. kuu ajahetkedele järgnevad andmed pikaajalises järelkontrolli uuringus AADC-1602, nagu allpool märgitud. Uuringus AADC-CU/1601 kasutati vanema tootmisprotsessiga toodetud ravimit. Sellesse uuringusse kaasati 8 osalejat ja uuringu tulemused olid sarnased, kasu kestis kuni 126,5 kuud. Motoorika

Motoorse eesmärgi saavutamise määramiseks kasutati Peabody motoorse arengu skaala 2. versiooni (Peabody Developmental Motor Scale, PDMS-2). PDMS-2 on kuni 5-aastase lapse motoorse arengu hindamiseks ja see hõlmab nii jäme- kui ka peenmotoorikat ning sisaldab punkte, mis kajastavad konkreetselt motoorse eesmärgi saavutamist. PDMS-2 motoorsed elemendid valiti selleks, et määrata kindlaks patsientide arv, kes saavutasid vähemalt järgmised motoorsed eesmärgid (oskuse valdamine – skoor 2): 1) täielik pea kontroll (istumine puusatoeta ja pea hoidmine joondatult, pöörates pead mänguasja järgi 8 sekundit), 2) abistamata istumine (istumine toeta ja tasakaalu hoidmine istuvas asendis 60 sekundit), 3) toega seismine (vähemalt 4 vahelduva sammu astumine kas kohapeal või edasi liikudes, hindaja käed ümber lapse keha), ja 4) abiga kõndimine (kõnd vähemalt 8 jalga vahelduvate sammudega, hindaja patsiendi kõrval ja hoides ainult lapse ühest käest).

Tabelis 5 on kokku võetud esmase analüüsi tulemused, millega hinnati põhiliste motoorsete verstapostide (oskus) saavutanud patsientide arvu 24 kuud, 60 kuud ja 96 kuud pärast geeniravi.

Ravi eladokageeneksuparvovekiga näitas motoorsete verstapostide saavutamist, mida täheldati juba 3 kuud pärast operatsiooni. Motoorika peamiste verstapostide saavutamine jätkus või püsis rohkem kui 24 kuud ja kuni 96 kuud vastavalt 8 aastat kestnud järelkontrollile (joonis 2). Tabel 5 Uuringus osalejate kumulatiivne arv, kes saavutasid PDMS-2 motoorsed verstapostid (oskused) 24. kuul, 60. kuul ja 96. kuul (uuringud AADC-010, AADC-011 ja AADC-1602; N = 22)

Motoorne verstapost / kuu 24. kuu 60. kuu 96. kuu Täielik pea kontroll 14 (64) 17 (77) 17 (77) Abistamata istumine 11 (50) 15 (68) 16 (73) Toega seismine 8 (36) 11 (50) 11 (50) Abiga kõndimine 2 (9) 7 (32) 9 (41)

Joonis 2 Uuringus osalejate kumulatiivne arv, kes saavutasid PDMS-2 motoorse verstaposti (oskuse valdamine) 96. kuuks (uuringud AADC-010, AADC-011 ja AADC-1602)

dunatuvaas ditsopatsrev letesrotoM vra etajelaso sugniruu PDMS-2 üldskoor PDMS-2 üldskoori mõõdeti kliinilistes uuringutes teisese tulemusnäitajana. PDMS-2 maksimumskoorid on 450...482, sõltuvalt vanusest (< 12 kuud või > 12 kuud). Kõigil eladokageeneksuparvovekiga ravitud uuringus osalejatel täheldati aja jooksul võrreldes ravieelse tasemega keskmiste PDMS-2 üldskooride tõusu, millest mõned olid märgatavad juba 3. kuul (joonis 3). PDMS-2 üldskoori muutuse algtasemega võrreldes vähimruutude keskmine oli 12. kuu, 24. kuu, 60. kuu ja 96. kuu ajapunktides vastavalt 77,9, 111,6, 138,2 ja 144,3 punkti. Nooremas eas eladokageeneksuparvoveki saavatel patsientidel on ravivastus kiirem ja ravivastuse lõplik tase tundub olevat ka kõrgem. Joonis 3 Keskmine PDMS-2 üldskoor visiidi järgi – kuni 96. kuu lõpuni (uuringud AADC-010, AADC-011 ja AADC-1602; N = 22) Kliinilistes uuringutes koguti teiseste tulemusnäitajatena järgmisi andmeid.

Kognitiivsed ja suhtlemisoskused Uuringutes AADC-010 ja AADC-011 hinnati kognitiivset ja keele arengut tunnetuse, keele ja motoorse arengu standardse hindamisvahendiga Bayley-III imikutele ja väikelastele (vanus 1...42 kuud). Keele alaskaala koosneb vastuvõtlikust ja väljendusrikkast suhtlusest.

Aja jooksul kõigil uuringus osalejatel kognitiivse ja üldise keele arengu, mis on vastuvõtliku ja väljendusrikka suhtluse kombineeritud skoor, keskmised skoorid järk-järgult ja püsivalt suurenesid. Kognitiivse arengu alaskaala toorandmete keskmine üldskoor algtasemel oli 12,41 (N = 22). Kognitiivse skoori vähimruutude keskmiseks muutuseks oli suurenemine 12. kuul 12,4, 24. kuul 16,5, 60. kuul 23,3 ja 96. kuul 25,0. Keelearengu alaskaala toorandmete keskmine üldskoor algtasemel oli 18,09 (N = 22). Keelearengu skoori vähimruutude keskmiseks muutuseks oli suurenemine 12. kuul 7,9, 24. kuul 10,4, 60. kuul 15,0 ja 96. kuul 17,8. Kehakaal

18 uuringus osalejat 19-st (95%) säilitasid (47%, 9 uuringus osalejat) või suurendasid (47%, 9 uuringus osalejat) 12 kuu jooksul kehakaalu soo- ja vanusepõhise kasvugraafiku järgi. Lõtvus (hüpotoonia), jäseme düstoonia, stiimuliga esile kutsutud düstoonia

Pärast geeniteraapiat vähenes aja jooksul lõtvuse (hüpotoonia) sümptomitega uuringus osalejate osakaal 80,0%-st algtasemel (N = 20) 41,2%-ni 12. kuul (N = 17). Ühelgi uuringus osalejal ei esinenud 12 kuud pärast ravi jäseme düstooniat võrreldes algtasemel 70,0%-ga uuringus osalejatest (N = 20). OGC episoodid

Pärast geeniteraapiat vähenes OGC hoogude kestus, mis jätkus kuni 12 kuud pärast ravi. Keskmine OGC kestus algtasemel oli 11,90 tundi nädalas (N = 21). Kolmandaks kuuks pärast ravi see aeg vähenes 1,39 tunni võrra nädalas (N = 19) ja 12. kuuks 4,82 tunni võrra nädalas (N = 6).

Eladokageeneksuparvoveki mõju AADC puudulikkuse autonoomsetele sümptomitele ei ole süstemaatiliselt hinnatud

Erandlikud asjaolud

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Eladokageeneksuparvoveki farmakokineetilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Eladokageeneksuparvoveki infundeeritakse otse ajusse ja selle levikut väljapoole kesknärvisüsteemi ei ole täheldatud.

Jaotumine

AAV2-hAADC viiruse vektori biojaotust veres ja uriinis mõõdeti uuringus osalejatel, kasutades valideeritud reaalajas kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni analüüsi. Ühel eladokageeneksuparvovekiga ravitud uuringus osalejal leiti 6. kuul uriinis selle väga vähene sisaldus, tunduvalt alla terapeutilise kontsentratsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eladokageeneksuparvoveki mõju hindamiseks kartsinogeensusele, mutageensusele või fertiilsuse halvenemisele ei ole loomkatseid läbi viidud. Loomkatsetes ei täheldatud toksikoloogilisi toimeid isas- ega emasloomade reproduktiivorganitele.

Rottidel kuni 6 kuud pärast bilateraalset infusiooni putameni ei täheldatud toksilisust annustes, mis olid 21 korda kõrgemad kui inimese raviannus, vg ajumassi ühiku (g) alusel. Rottidel tehtud uuringud ei näidanud viiruse eritumist veres või muudes süsteemsetes kudedes väljaspool kesknärvisüsteemi, välja arvatud 7. päeval tserebrospinaalvedelikus, kui see oli positiivne (koopiat/μg DNA-d) 6-kuulises toksikoloogia uuringus. Järgnevatel ajahetkedel (30., 90. ja 180. päev) analüüsimisel olid kõik proovid negatiivsed.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaaliumkloriid Naatriumkloriid Kaaliumdivesinikfosfaat Dinaatriumvesinikfosfaat Poloksameer 188 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata külmutatud viaal

5 aastat

Pärast ülessulatamist ja avamist

Pärast ülessulatamist ei tohi ravimit enam külmutada. Täidetud süstal, mis on ette valmistatud aseptilistes tingimustes operatsioonikohta viimiseks, tuleb kohe ära kasutada; kui seda kohe ei kasutata, võib seda säilitada toatemperatuuril (kuni 25 °C) ja kasutada 6 tunni jooksul alates toote ülessulatamisest.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida sügavkülmutatuna temperatuuril ≤ –65 ºC. Hoida viaal välispakendis. Säilitamistingimusi pärast ravimpreparaadi ülessulatamist ja avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi borosilikaatklaasist viaal, millel on silikoonitud klorobutüülist punnkork ja alumiinium- /plastkork.

Pakendis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Seda ravimit tohib infundeerida ainult koos SmartFlow ventrikulaarse kanüüliga.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

See ravim sisaldab geneetiliselt muundatud viirust. Eladokageeneksuparvoveki ja lahusega kokkupuutunud materjalide (tahked ja vedelad jäätmed) käsitlemisel tuleb ettevalmistamise, manustamise ja hävitamise ajal kanda isikukaitsevahendeid (sh kitlit, kaitseprille, maski ja kindaid). Ülessulatamine haigla apteegis

• Upstaza tarnitakse apteeki sügavkülmutatult ja seda tuleb hoida kuni kasutamiseks ettevalmistamiseni välispakendis temperatuuril ≤ –65 ºC.
• Upstaza’t tuleb käsitseda aseptiliselt steriilsetes tingimustes.
• Laske Upstaza sügavkülmutatud viaalil toatemperatuuril püstiselt sulada, kuni selle sisu on täielikult üles sulanud. Pöörake viaali õrnalt ligikaudu 3 korda ümber; ÄRGE loksutage.
• Kontrollige Upstaza’t pärast segamist. Kui märkate osakesi, hägusust või värvuse muutust,

ärge toodet kasutage. Manustamiseelne ettevalmistamine

• Toimetage viaal, süstal, nõel, süstla kork, steriilsed kotid või steriilsed pakendid kohale vastavalt haigla protseduurile ülekandmiseks ja täidetud süstla kasutamiseks plaanitud kirurgilises komplektis ning märgistage see bioloogilise ohutuse kapi (Biological Safety Cabinet, BSC) jaoks vastavalt. Kandke steriilseid kindaid ja muid isikukaitsevahendeid (sh kitlit, kaitseprille, maski ja kindaid), nagu on ette nähtud bioloogilist ohutust tagavas tavalises protseduuris.
• Avage 1 ml või 5 ml süstal [1 ml või 5 ml polüpropüleenist süstlad lateksivaba elastomeerist

kolviga, mida on määritud meditsiinilise silikoonõliga] ja märgistage tootega täidetud süstlana vastavalt apteegi protseduurile ja kohalikele eeskirjadele.

• Kinnitage 18 või 19 G filtrinõel [18 G või 19 G, 1,5-tolline, roostevabast terasest, 5 μm filtrinõelad] süstla külge.
• Tõmmake kogu Upstaza viaali maht süstlasse. Pöörake viaal ja süstal ümber ja natuke tõmmake või keerake nõela vastavalt vajadusele, et tagada toote maksimaalne väljatõmbamine.
• Tõmmake süstlasse õhku, et nõel saaks tootest tühjaks. Eemaldage nõel ettevaatlikult 1 ml või 5 ml Upstaza’t sisaldavalt süstlalt. Eemaldage süstlast õhk, kuni selles ei ole õhumulle, ja seejärel sulgege süstla korgiga.
• Mähkige süstal ühte steriilsesse kilekotti (või mitmesse kotti, vastavalt haigla standardprotseduurile) ja asetage see sobivasse sekundaarsesse konteinerisse (nt kõva plastist jahuti), et viia see toatemperatuuril operatsioonisaali. Süstla kasutamist (st süstla ühendamist süstlapumbaga ja kanüüli eeltäitmist) tuleb alustada 6 tunni jooksul alates toote ülessulatamisest.

Manustamine operatsioonisaalis

• Ühendage Upstaza’t sisaldav süstal tihedalt SmartFlow ventrikulaarse kanüüliga.
• Paigaldage Upstaza süstal süstla infusioonipumpa, mis ühildub 1 ml või 5 ml süstlaga. Pumbake Upstaza infusioonipumbaga kiirusel 0,003 ml/min kuni esimese Upstaza tilga nõela otsast nähtavale ilmumiseni. Peatuge ja oodake, kuni olete infusiooniks valmis.

Ravimpreparaadi hävitamisel või juhuslikul kokkupuutel tuleb rakendada ettevaatusabinõusid

• Vältida tuleb juhuslikku kokkupuudet eladokageeneksuparvovekiga, sealhulgas kokkupuudet naha, silmade ja limaskestadega.
• Nahale sattumisel tuleb kahjustatud piirkonda põhjalikult seebi ja veega puhastada vähemalt 5 minutit. Silma sattumisel tuleb vastavat piirkonda põhjalikult loputada veega vähemalt 5 minutit.

• Nõelatorkevigastuse korral tuleb kahjustatud piirkonda põhjalikult puhastada seebi ja veega ja/või desinfitseerimisvahendiga.
• Kasutamata eladokageeneksuparvovek või jäätmematerjalid tuleb ära visata vastavalt kohalikele ravimijäätmete käitlemise juhistele. Võimalikud lekked tuleb ära pühkida imava marliga ja desinfitseerida pleegiti lahusega ja seejärel alkoholiga immutatud lappidega.
• Pärast manustamist loetakse ülekandumise riski madalaks. Soovitatav on, et hooldajad ja patsiendi pereliikmed järgiksid 14 päeva pärast eladokageeneksuparvoveki manustamist patsiendi kehavedelike ja jäätmete käsitsemisel nõuetekohaseid ettevaatusabinõusid (vt lõik 4.4).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PTC Therapeutics International Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1653/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. juuli 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

MassBiologics South Coast 1240 Innovation Way Fall River MA 02720 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Upstaza turule toomist igas liikmesriigis lepib müügiloa hoidja riigi pädeva ametiasutusega kokku hariduslike materjalide sisu ja vormi (nt kirurgiline juhend ja apteegi käsiraamat), sealhulgas teavitamiskanalid, teabe levitamise viisid ja programmi muud aspektid. Müügiloa hoidja peab tagama, et Upstaza tarnitakse valitud ravikeskustele, mis viivad läbi ravimi manustamist, kus kvalifitseeritud personal on saanud õppematerjale, sealhulgas Upstaza kirurgilise juhendi ja apteegi käsiraamatu.

Ravikeskused valitakse järgmiste kriteeriumide alusel.

• Stereotaktilise neurokirurgia kogemusega neurokirurgi kohalolek või koostöö neurokirurgiga, kes oskab Upstazat manustada.
• Kliinilise apteegi olemasolu, mis on võimeline käsitsema ja ette valmistama adenoviirusvektoritel põhinevaid geeniteraapia tooteid.
• Ravikeskuse apteegis on ravimite hoidmiseks saadaval ülimadala temperatuuriga sügavkülmikud (≤ –65 ºC).

Väljaõpe ja juhised mõjutatud materjalide ohutuks käsitsemiseks ja hävitamiseks 14 päeva jooksul pärast ravimi manustamist tuleb samuti esitada koos teabega vere, elundite, kudede ja rakkude siirdamise välistamise kohta pärast Upstaza manustamist.

Ravikeskuste kvalifitseeritud personalile (st neuroloogid, neurokirurgid ja proviisorid) tuleb anda järgmisi õppematerjale.

• Ravimi omaduste heakskiidetud kokkuvõte.
• Kirurgiline koolitus Upstaza manustamise osas, sh kirjeldused nõutavate seadmete, materjalide ja protseduuride kohta, mida vajatakse Upstaza stereotaktiliseks läbiviimiseks. Upstaza kirurgilise juhendi eesmärk on tagada toote õige kasutamine, et minimeerida manustamisprotseduuriga seotud riske, sh tserebrospinaalvedeliku leket.
• Apteekrite koolitus, sh teave Upstaza vastuvõtmise, säilitamise, väljastamise, ettevalmistamise, tagastamise ja/või hävitamise kohta ning aruandekohustus.

Enne protseduuri kavandamist vaatab PTC Terapeutisid esindaja läbi Upstaza kirurgilise juhendi koos neurokirurgiga ja apteegi juhendi koos farmatseudiga.

Patsiendid ja nende hooldajad peavad olema varustatud järgmiste materjalidega, sealhulgas:

• patsiendi infoleht, mis peaks olema saadaval ka alternatiivses vormingus (sh suures trükis ja audiofailina).
• patsiendi teabekaart. o Rõhutada ettevaatusabinõusid, et minimeerida edasikandumise ohtu. o Rõhutada järelkontrolli visiitide ning kõrvaltoimetest patsiendi arstile teatamise olulisust. o Teavitada tervishoiutöötajaid, et patsient on saanud geeniravi ja et on oluline teatada kõrvaltoimetest. o Esitada kontaktandmed kõrvaltoimetest teatamiseks.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artikli 14 lõikele 8 rakendab müügiloa hoidja ette nähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Uuring AADC-1602 (kliiniliste uuringute jätku-uuring) Iga-aastane esitamine Upstaza pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse edasiseks iga-aastasel iseloomustamiseks aromaatse aminohappe dekarboksülaasi (AADC) uuendamisel puudulikkusega ja raske fenotüübiga patsientidel esitab müügiloa hoidja uuringu AADC-1602 (10 aastat kestev järelkontroll patsientidel, Lõplik aruanne: kes olid kaasatud kliinilistesse uuringutesse AADC-CU/1601, detsember 2032 AADC-010 ja AADC-011) tulemused.

Uuring PTC-AADC-MA-406 (registriuuring) Iga-aastane esitamine Upstaza pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse edasiseks iga-aastasel iseloomustamiseks aromaatse aminohappe dekarboksülaasi (AADC) uuendamisel puudulikkusega ja raske fenotüübiga patsientidel viib müügiloa hoidja läbi uuringu PTC-AADC-MA-406 (mitmekeskuseline ja longitudinaalne vaatlusuuring kõigi maailmas selle turustatava ravimiga ravitud patsientide kohta, registrist saadud andmete põhjal) kokkulepitud uuringuplaani järgi ja esitab selle tulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Upstaza 2,8 × 1011 vektorgenoomi / 0,5 ml infusioonilahuses eladokageeneksuparvovek

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

0,5 ml lahust sisaldab 2,8 × 1011 eladokageeneksuparvoveki vektorgenoomi

3. ABIAINED

Abiained: kaaliumkloriid, naatriumkloriid, kaaliumdivesinikfosfaat, dinaatriumvesinikfosfaat, poloksameer 188, süstevesi. Lisateavet lugege infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ühekordne manustamine kahepoolse intraputaminaalse infusioonina kummagi putameni kahte kohta. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intraputaminaalne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida sügavkülmas temperatuuril ≤ –65 ºC. Hoida viaali välispakendis. Pärast ülessulatamist kasutada viaali 6 tunni jooksul. Mitte uuesti sügavkülmutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravim tuleb ära visata. See ravim sisaldab geneetiliselt muundatud viirust. Jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PTC Therapeutics International Limited 70 Sir John Rogerson's Quay Dublin 2 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1653/001

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESTEL SISEPAKENDITEL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Upstaza 2,8 × 1011 vg / 0,5 ml infusioonilahus eladokageeneksuparvovek Intraputaminaalseks kasutamiseks

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU