Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Uptravi 100mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 400mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 600mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 800mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 1000mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 1200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 1400mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 1600mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Uptravi 100mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100mikrogrammi seleksipaagi(selexipagum).
Uptravi 200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200mikrogrammi seleksipaagi(selexipagum).
Uptravi 400mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400mikrogrammi seleksipaagi(selexipagum).
Uptravi 600mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600mikrogrammi seleksipaagi(selexipagum).
Uptravi 800mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800mikrogrammi seleksipaagi(selexipagum).
Uptravi 1000mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000mikrogrammi seleksipaagi(selexipagum).
Uptravi 1200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1200mikrogrammi seleksipaagi(selexipagum).
Uptravi 1400mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1400mikrogrammi seleksipaagi(selexipagum).
Uptravi 1600mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1600mikrogrammi seleksipaagi(selexipagum).
Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett
Uptravi 100mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Ümmargused 3,0mm diameetriga helekollased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “1”.
Uptravi 200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Ümmargused 7,3mm diameetriga helekollased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “2”.
Uptravi 400mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Ümmargused 7,3mm diameetriga punasedõhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “4”.
Uptravi 600mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Ümmargused 7,3mm diameetriga helelilladõhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “6”.
Uptravi 800mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Ümmargused 7,3mm diameetriga rohelisedõhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “8”.
Uptravi 1000mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Ümmargused 7,3mm diameetriga oranžidõhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “10”.
Uptravi 1200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Ümmargused 7,3mm diameetriga tumelilladõhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “12”.
Uptravi 1400mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargused 7,3mm diameetriga tumekollased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “14”.
Uptravi 1600mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Ümmargused 7,3mm diameetriga pruunidõhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “16”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Uptravi on näidustatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) pikaajaliseks raviks WHO II...III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel täiskasvanud patsientidel, kas kombineeritud ravina patsientidel, kellel haiguse kontrolli all hoidmiseks ei piisa endoteliiniretseptori antagonistist (ERA) ja/või 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE-5) inhibiitorist, või ainsa ravimina patsientidel, kellele need ravimid ei sobi.
Efektiivsust on näidatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni populatsioonis, mis hõlmas idiopaatilist ja pärilikku pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni, sidekoe haigustega seotud pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni ja lihtsate korrigeeritud kaasasündinud südameriketega kaasnevat pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni (vt lõik5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi võib määrata ja jälgida ainult PAH-i ravis kogenud arst.
Annustamine
Individuaalse annuse tiitrimine Iga patsiendi jaoks tuleb ülestiitrida maksimaalne individuaalselt talutav annus, mis võib jääda vahemikku alates 200mikrogrammist kaks korda ööpäevas kuni 1600mikrogrammini kaks korda ööpäevas (individuaalne säilitusannus).
Soovitatav algannus on 200mikrogrammi kaks korda ööpäevas ligikaudu12-tunnise vahega. Annust suurendatakse 200mikrogrammi kaks korda ööpäevasastmete kaupa, tavaliselt nädalaste intervallidega. Ravi alguses ja iga ülestiitrimise astme alguses on soovitatav võttaesimene annus õhtul. Annuse tiitrimise ajal võivad esineda mõned kõrvaltoimed, mis peegeldavad seleksipaagi toimemehhanismi (nagu peavalu, kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine, lõualuuvalu, lihasevalu, valu jäsemetes, liigesevalu ja õhetus). Need on tavaliselt mööduvad või kontrollitavad sümptomaatilise raviga (vt lõik4.8). Kui patsient jõuab siiski annuseni, mis ei ole talutav, tuleb annust vähendada eelmise annuse tasemeni.
Patsientidel, kellel ülestiitrimine on piiratud teistel põhjustel kui seleksipaagitoimemehhanismi peegeldavad kõrvaltoimed, võib kaaluda teist katset,jätkamaks ülestiitrimisega suurima individuaalselt talutava annuseni 1600mikrogrammi kaks korda ööpäevas.
Individuaalne säilitusannus Tuleb jääda annuse tiitrimisel saavutatud suurima talutavaannuse juurde. Kui määratud annusega ravi taluvus aja jooksul väheneb, tuleb rakendada sümptomaatilist ravi ja/või kaaluda annusevähendamist järgmise väiksema annuseni.
Vahelejätmised ja katkestamised Kui annus on vahele jäänud, siis tuleb see võtta niipea kui võimalik. Vahelejäänud annust ei tohi võtta, kui järgmise planeeritud annuseni on jäänud kuni ligikaudu6tundi. Kui ravi on jäänud vahele 3või enam päeva, tuleb Uptraviga uuesti alustada, alustadesväiksemast annusest, mida tiitritaksesuuremaks.
Seleksipaagiga ravi järsu katkestamise kohta PAH-iga patsientidel on vähe andmeid. Tõendeid ägedatest tagasilöökidest ei ole täheldatud.
Kui on otsustatud lõpetada ravi Uptraviga, tuleb seda teha järk-järgultsamal ajalalternatiivse ravi alustamisega.
Annuse kohandamine samaaegsel manustamisel CYP2C8 mõõdukate inhibiitoritega Samaaegsel manustamisel CYP2C8 mõõdukate inhibiitoritega(nt klopidogreel, deferasiroksja teriflunomiid)tuleb vähendadaUptravi ööpäevast koguannustpoole võrra, manustades pooligast annusest kaks korda ööpäevas. Teise võimalusenavõib Uptravi annustamissagedusega üks kord ööpäevas, mis tagabpoole väiksema ööpäevase annuse,jätkata patsientidel, kelle haigus allub hästi ravile üks kord ööpäevas raviskeemi alusel, või rakendada seda patsientidel, kelle jaoks ei ole saadaval sobivatannusetugevust(sobivaid annusetugevusi), mis toetaks(id)poole võrra vähendatud annuste manustamistkaks korda ööpäevas. Kui ravi antud annusega ei ole talutav, tuleb kaaluda sümptomaatilist ravi ja/või annuse vähendamist järgmise väiksema annuseni. Kui CYP2C8 mõõduka inhibiitori samaaegne manustamine lõpetatakse, tuleb vastavalt suurendada Uptravi ööpäevast
koguannust. Maksimaalset annust 1600mikrogrammi kaks korda ööpäevasei tohi ületada(vt lõik4.5).
Patsientide erirühmad
Eakad (≥65-aastased) Annuse kohandamine ei ole eakatel vajalik (vt lõik5.2). Kliinilised kogemused üle 75aasta vanuste patsientidega on piiratud, mistõttu Uptravi kasutamisel selles populatsioonistuleb olla ettevaatlik (vt lõik4.4).
Maksakahjustus Uptravitei tohi manustada patsientidele, kellel on raske maksakahjustus (Childi-Pugh’ klassC, vt lõik4.4). Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassB) patsientidel peabravi algannus olema 100mikrogrammi kaks kordaööpäevas, suurendades seda nädalaste intervallide järel 100mikrogrammikaks kordaööpäevas astmete kaupa,kuni avalduvad kõrvaltoimed, mis peegeldavad seleksipaagi toimemehhanismi, mida ei suudeta taluda või mida ei saa ravimitegakontrollida. Neil patsientidel on maksimaalne annus 800mikrogrammi, mida manustatakse kaks korda ööpäevas. Teise võimalusenavõib Uptravi annustamissagedusega üks kord ööpäevas, mis tagabpoole väiksema ööpäevase annuse,jätkata patsientidel, kelle haigus allub hästi ravile üks kord ööpäevas raviskeemi alusel, või rakendada seda patsientidel, kelle jaoks ei ole saadaval sobivat annusetugevust(sobivaid annusetugevusi), mis toetaks(id)poole võrra vähendatud annuste manustamistkaks korda ööpäevas. Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassA)patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel(hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] <30ml/min/1,73m2)ei ole algannuse muutmine vajalik; neil patsientidel tuleb annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõik4.4).
Lapsed Seleksipaagiohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2kuni alla 18aasta ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad vaheandmed on esitatud lõikudes5.1ja5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Seleksipaagi ei soovitata lastel kasutada.
Seleksipaagi ohutust ja efektiivsust alla 2-aastastel lastel ei ole uuritud, sest loomkatsed on näidanud suurenenud sooletuppumuse riski. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata (vt lõik5.3). Manustamisviis
Suukaudne.
Õhukese polümeerikattega tablette tuleb võttasuukaudselthommikul ja õhtul. Taluvuse parandamiseks soovitatakse Uptravi tablette võtta koos toiduga ja igaülestiitrimise faasialguses manustada esimene suurendatudannus õhtul.
Õhukese polümeerikattega tabletidtuleb alla neelata koos veega.Tablette ei tohi poolitada ega purustada, sest tableti kate kaitseb toimeaineid valguse eest.
Patsiente, kellel on halbnägemine võikes onpimedad, tuleb juhendada, et nadpeavad tiitrimisperioodil kasutama Uptravi võtmisel teise inimese abi.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske südame isheemiatõbi või ebastabiilne stenokardia. Südamelihase infarkt viimase 6kuu jooksul. Dekompenseeritud südamepuudulikkus, kui puudub hoolikas meditsiiniline järelevalve.
Rasked südamerütmihäired. Tserebrovaskulaarsed haigused (nt transitoorne isheemiline atakk, insult) viimase 3kuu jooksul. Kaasasündinud või omandatud klapirikked koos müokardi funktsiooni kliiniliselt oluliste häiretega, mis ei ole seotud pulmonaalse hüpertensiooniga. CYP2C8 tugevate inhibiitorite (nt gemfibrosiil, vt lõik4.5) samaaegne kasutamine.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hüpotensioon Seleksipaagilon veresooni laiendavad omadused, mis võivad põhjustada vererõhu langust. Enne Uptravi määramist peab arst hoolikalt hindama, kas veresooni laiendav toime võib teatud kaasuvate haigusseisunditega patsientidele (nt patsiendid, kes saavad antihüpertensiivset ravi või kellel on puhkeoleku hüpotensioon, hüpovoleemia, raske vasaku vatsakese väljavoolu obstruktsioon või autonoomne düsfunktsioon)avaldada ebasoodsat mõju(vt lõik4.8).
Hüpertüreoidism
Uptravi kasutamise ajal on täheldatud kilpnäärme liigtalitlust. Kilpnäärme liigtalitluse nähtudevõi sümptomite esinemise korral on soovitatav kontrollidakilpnäärme funktsiooni(vt lõik4.8).
Pulmonaalne venooklusiivne haigus
Vasodilataatorite (põhiliselt prostatsükliinide) kasutamisel pulmonaalse venooklusiivse haigusega patsientidel on esinenud kopsuturse juhte. Seega, kui pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel ilmnevad Uptravi manustamisel kopsuturse nähud, tuleb kaaluda kaasuva pulmonaalse venooklusiivse haiguse võimalust. Kui see leiab kinnitust, peabravi lõpetama.
Eakad (≥65-aastased)
Kliinilised kogemused seleksipaagiga üle 75aasta vanustel patsientidel on piiratud, mistõttu Uptravi kasutamisel selles populatsioonis tuleb olla ettevaatlik (vt lõik4.2).
Maksakahjustus
Puudub kliiniline kogemus seleksipaagikasutamiselraske maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ klassC) patsientidel, seega ei tohi seda ravi nendele patsientidele manustada. Seleksipaagija selle aktiivse metaboliidi ekspositsioon on suurenenud mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassB; vt lõik5.2) patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel peab vähendamaUptraviööpäevast koguannust(vt lõik4.2).
Neerukahjustus
Raske neerukahjustusega (eGFR <30ml/min/1,73m2) patsientidel tuleb annuse tiitrimise ajal olla ettevaatlik. Puudub kogemus Uptravikasutamiseldialüüsipatsientidel (vt lõik5.2), seetõttu ei tohi Uptravitneil patsientidel kasutada. Rasestumisvõimelised naised
Rasestumisvõimelised naised peavad seleksipaagi võtmise ajal kasutama efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik4.6).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teiste ravimite toime seleksipaagile
Seleksipaag hüdrolüüsub aktiivseks metaboliidiks karboksüülesteraaside vahendusel(vt lõik5.2). Seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit läbivad oksüdatiivse metabolismi põhiliselt ensüümi CYP2C8 ja vähemal määral CYP3A4 vahendusel. Aktiivse metaboliidi glükuronisatsiooni katalüüsivad UGT1A3 ja UGT2B7. Seleksipaag ja selleaktiivne metaboliit on OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid. Seleksipaag on P-gp väljavoolupumba nõrk substraat. Aktiivne metaboliit on nõrk rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein,BCRP) substraat.
Varfariin ei mõjuta seleksipaagi ega selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat.
CYP2C8 inhibiitorid CYP2C8 tugeva inhibiitori gemfibrosiili samaaegsel manustamisel annuses 600mg kaks korda ööpäevas suurenes seleksipaagi kontsentratsioon ligikaudu kahekordselt ning selle aktiivse metaboliidi kui põhilise ravimi efektiivsusesse panustava aine kontsentratsioon suurenes ligikaudu 11-kordselt. Uptravi manustamine samaaegselt CYP2C8 tugevate inhibiitoritega (nt gemfibrosiil) on vastunäidustatud (vt lõik4.3).
Uptravi samaaegsel manustamisel klopidogreeliga(küllastusannus300mg või säilitusannus75mg üks kord ööpäevas), mis on CYP2C8mõõdukas inhibiitor, puudus asjakohane toime seleksipaagi kontsentratsioonidele, kuid aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid suurenesid küllastusannuse ja säilitusannuse korral vastavalt ligikaudu2,2ja 2,7korda. Samaaegsel manustamisel CYP2C8 mõõdukate inhibiitoritega (nt klopidogreel, deferasiroks, teriflunomiid) tuleb vähendada Uptravi ööpäevast koguannust,vähendades iga annust poole võrra. Teise võimalusenavõib Uptravi annustamissagedusega üks kord ööpäevas, mis tagab poole väiksema ööpäevase annuse,jätkata patsientidel, kelle haigus allub hästi ravile üks kord ööpäevas raviskeemi alusel, või rakendada seda patsientidel, kelle jaoks ei ole saadaval sobivat annusetugevust(sobivaid annusetugevusi), mis toetaks(id)poole võrra vähendatud annuste manustamistkaks korda ööpäevas. Kui CYP2C8 mõõduka inhibiitori samaaegne manustaminelõpetatakse, tuleb vastavalt suurendada Uptravi ööpäevast koguannust. Maksimaalset annust 1600mikrogrammi kaks korda ööpäevasei tohi ületada(vt lõik4.2).
CYP2C8 indutseerijad CYP2C8 (ja UGT-ensüümide) indutseerija rifampitsiini samaaegsel manustamisel annuses 600mg üks kord ööpäevas jäi seleksipaagi kontsentratsioon samaks, kuid selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vähenes poole võrra. CYP2C8 indutseerijate (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) samaaegsel manustamisel võib olla vajalik seleksipaagi annust kohandada. UGT1A3 ja UGT2B7 inhibiitorid UGT1A3 ja UGT2B7 tugevate inhibiitorite (valproehape, probenetsiid ja flukonasool) toimet seleksipaagi ning selleaktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioonile ei ole uuritud. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel Uptraviga tuleb olla ettevaatlik. Võimalikke farmakokineetilisi koostoimeid UGT1A3 ja UGT2B7 tugevate inhibiitoritega ei saa välistada.
CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad CYP3A4 tugeva inhibiitori lopinaviir/ritonaviiri 400mg/100mg manustamisel kaks korda ööpäevas suurenes seleksipaagi ekspositsioon ligikaudu kaks korda, samal ajal ei muutunud seleksipaagi aktiivse metaboliidi ekspositsioon. Arvestadesaktiivse metaboliidi 37-kordset tõhusust, ei ole see mõju kliiniliselt oluline. Kuna CYP3A4 tugev inhibiitor ei mõjutanudaktiivse metaboliidi farmakokineetikat, näitab see, et CYP3A4 rada ei ole oluline aktiivse metaboliidi elimineerimises ning CYP3A4 indutseerijate mõju aktiivse metaboliidi farmakokineetikale ei ole oodata.
PAH-spetsiifiline ravi PAH-iga patsientide platseebokontrolliga IIIfaasi uuringus saadi seleksipaagi kooskasutamisel nii ERA kui ka PDE-5 inhibiitoritega tulemuseks 30% väiksem aktiivse metaboliidikontsentratsioon.
Transporteri inhibiitorid (lopinaviir/ritonaviir) OATP (OATP1B1 ja OATP1B3) ja P-gp tugeva inhibiitori lopinaviir/ritonaviiri 400mg/100mg manustamisel kaks korda ööpäevas suurenes seleksipaagi ekspositsioon ligikaudu 2korda, samal ajal ei muutunud seleksipaagi aktiivse metaboliidi ekspositsioon. Arvestades, et suurem osa farmakoloogilisest toimest tulenebaktiivsest metaboliidist, ei ole see toime kliiniliselt oluline.
Seleksipaagi toime teistele ravimitele
Seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 ensüüme ja transportvalke kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.
Antikoagulandid või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Seleksipaag onin vitrotrombotsüütide agregatsiooni inhibiitor. PAH-iga patsientide platseebokontrolliga IIIfaasi uuringus ei tuvastatud seleksipaagipuhul võrreldes platseeboga suurenenud verejooksu riski, sealhulgas seleksipaagi manustamisel koos antikoagulantidega (nagu hepariin, kumariini tüüpi antikoagulandid) või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega. Tervete isikutega läbi viidud uuringus ei muutnud seleksipaag (400mikrogrammi kaks korda ööpäevas) S- varfariini (CYP2C9 substraat) või R-varfariini (CYP3A4 substraat) ekspositsioonepärast varfariini 20mg ühekordset annust. Seleksipaag ei mõjutanud varfariini farmakodünaamilist toimet rahvusvahelisele normaliseeritud suhtele.
Midasolaam Tasakaalukontsentratsiooni seisundis, pärast seleksipaagi ülestiitrimist kuni annuseni 1600mikrogrammi kaks korda ööpäevas, ei täheldatud midasolaami, sensitiivse soolestiku ja maksa CYP3A4substraadi või selle metaboliidi, 1-hüdroksümidasolaami kontsentratsioonidekliiniliselt olulist muutust. Samaaegsel manustamisel CYP3A4 substraatidega ei ole seleksipaagi annuse kohandamine vajalik.
Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Spetsiifilisi koostoime uuringuid hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditegaei ole läbi viidud. Kuna seleksipaag ei mõjutanud CYP3A4 substraatide midasolaami ja R-varfariini või CYP2C9 substraadi S-varfariini ekspositsioone, siis ei ole hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemist oodata.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised
Rasestumisvõimelised naised peavad seleksipaagi võtmise ajal kasutama efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik4.4).
Rasedus
Seleksipaagi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimetreproduktiivsusele. Seleksipaagija selle metaboliidi puhulnäidati invitro 20...80korda nõrgemat prostatsükliini (IP) retseptori mõju reproduktsioonitoksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel võrreldes inimestega. Seega võimaliku IP-retseptori poolt vahendatud toime ohutuspiirid reproduktsioonile olid vastavalt väiksemad kui IP-ga mitteseotud toimetel (vt lõik5.3).
Uptravitei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Imetamine
Ei ole teada, kas seleksipaag või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel erituvad seleksipaag ja selle metaboliidid piima (vt lõik5.3). Riski imikutele ei saa välistada. Uptraviteitohi kasutada rinnaga toitmise ajal.
Fertiilsus
Kliinilised andmed puuduvad. Uuringutes rottidega põhjustasidseleksipaagisuuredannused mööduvaid häireid innatsüklites, mis ei mõjutanud viljakust(vt lõik5.3). Tähtsus inimesele ei ole teada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Uptravi mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime üle otsustadestuleb võtta arvesse patsiendi kliinilist seisundit ja seleksipaagi kõrvaltoimete profiili (nagupeavaluvõihüpotensioon, vt lõik4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine, lõualuuvalu, lihasevalu, valu jäsemetes, liigesevalu ja õhetus. Need kõrvaltoimedesinevad sagedamini annuse ülestiitrimiseajal. Enamik neist kõrvaltoimeteston kerged kuni mõõdukad.
Seleksipaagi ohutust hinnati pikaajalises platseebokontrolliga IIIfaasi uuringus 1156-l täiskasvanud patsiendil, kellel oli sümptomaatiline PAH(uuring GRIPHON). Keskmine ravi kestus oli 76,4nädalat (mediaan 70,7nädalat) seleksipaagi saavatel patsientidel võrreldes 71,2nädalaga (mediaan 63,7nädalat) platseebot saanud patsientidel. Seleksipaagi ekspositsioonikestusoli kuni 4,2aastat.
Kõrvaltoimete tabel
KesksestkliinilisestuuringustGRIPHONja turuletulekujärgse järelevalve käiguskogutud kõrvaltoimed on toodud allolevas tabelis. Kõrvaltoimed on liigitatud organsüsteemi klassija esinemissageduse alusel ning on toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud kuiväga sage (≥1/10);sage (≥1/100 kuni <1/10);aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000);väga harv (<1/10000). Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt
Vere ja lümfisüsteemi Aneemia* häired Hemoglobiinisisalduse Endokriinsüsteemi Kilpnäärme liigtalitlus* häired Kilpnääret stimuleeriva Ainevahetus-ja Söögiisu vähenemine toitumishäired Kaalulangus Närvisüsteemi häired Peavalu* Südame häired Siinustahhükardia* Vaskulaarsed häired Õhetus* Hüpotensioon* Respiratoorsed, Ninaneelupõletik Ninakinnisus rindkere ja (mittenakkuslikku mediastiinumi häired päritolu)
Seedetrakti häired Kõhulahtisus* Kõhuvalu Naha ja nahaaluskoe Lööve kahjustused Urtikaaria Lihaste, luustikuja Lõualuu valu* sidekoe kahjustused Lihasevalu* Üldisedhäired ja Valu manustamiskoha reaktsioonid * Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. † Turuletulekujärgselt on teatatud angioödeemi juhtudest, mille latentsiperiood võis olla pikem kui 30ravipäeva. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Tiitrimise ja säilitusraviga seotud farmakoloogilised toimed Seleksipaagi toimemehhanismiga seotud kõrvaltoimeid on täheldatud tihti, eriti individuaalse annuse tiitrimise ajal, ja need on toodud allolevas tabelis.
Prostatsükliiniga seotud Tiitrimine Säilitusravi kõrvaltoimed Seleksipaag Platseebo Seleksipaag Platseebo Peavalu 64% 28% 40% 20% Kõhulahtisus 36% 12% 30% 13% Iiveldus 29% 13% 20% 10% Lõualuuvalu 26% 4% 21% 4% Lihasevalu 15% 5% 9% 3% Valu jäsemetes 14% 5% 13% 6% Oksendamine 14% 4% 8% 6% Õhetus 11% 4% 10% 3% Liigesevalu 7% 5% 9% 5%
Need kõrvaltoimed on tavaliselt mööduvad või kontrollitavad sümptomaatilise raviga. 7,5% seleksipaagi võtvatest patsientidest katkestas ravi nende kõrvaltoimete tõttu. Ligikaudne tõsiste kõrvaltoimete määr oli seleksipaagirühmas 2,3% ja platseeborühmas 0,5%. Kliinilises praktikas on seedetrakti kõrvaltoimed allunudravile kõhulahtisusevastaste, antiemeetiliste ja iiveldusevastaste ravimitega ja/või seedetrakti funktsionaalsete häirete ravimitega. Valuga seotud kõrvaltoimeidraviti tihtivaluvaigistitega (nagu paratsetamool).
Hemoglobiinisisalduse vähenemine PAH-iga patsientide platseebokontrolliga IIIfaasi uuringus oli keskmine absoluutne hemoglobiini muutus regulaarsetel visiitidel võrreldes algtasemega 0,34kuni 0,02g/dl seleksipaagirühmas võrreldes 0,05kuni 0,25g/dlplatseeborühmas. Hemoglobiini kontsentratsiooni vähenemisest alla 10g/dl võrreldes ravieelse tasemega teatati8,6% patsientidest, keda raviti seleksipaagiga, ja 5,0% platseeboga ravitud patsientidest.
EsmasePAHdiagnoosi saanud patsientide platseebokontrolliga IIIfaasi uuringusolikeskmine absoluutnehemoglobiini muutus regulaarsetel visiitidel võrreldes algtasemega 1,77kuni 1,26g/dl kolmikravi (seleksipaag, matsitentaan, tadalafiil) rühmasvõrreldes 1,61kuni 1,28g/dlkaksikravi (platseebo, matsitentaan ja tadalafiil)rühmas.Hemoglobiini kontsentratsiooni vähenemisest alla 10g/dl võrreldes ravieelse tasemega teatati 19,0%-lpatsientidestkolmikravi rühmasja 14,5%-l kaksikravi rühmas.Aneemiast teatati kolmikravi rühmasesinemissagedusega väga sage (13,4%) võrreldes esinemissagedusega sage (8,3%) kaksikravi rühmas.
Kilpnäärme funktsiooni uuringud PAH-iga patsientide platseebokontrolliga IIIfaasi uuringus teatati kilpnäärme liigtalitlusest 1,6% seleksipaagi rühmapatsientidest võrreldes mitte ühegi juhtumiga platseeborühmas (vt lõik4.4). Kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse mediaani vähenemist (kuni 0,3mU/lalgtaseme mediaanist 2,5mU/l) täheldati enamikul visiitidel seleksipaagirühmas. Platseeborühmas ilmnes vähe mediaansete väärtuste muutusi. Kummaski rühmas ei esinenud muutusi trijoodtüroniini või türoksiini keskmistesväärtustes.
Südame löögisageduse suurenemine PAH-iga patsientide platseebokontrolliga IIIfaasi uuringus täheldati südame keskmise löögisageduse mööduvat suurenemist 3…4löögivõrraminutis 2…4tundi pärast manustamist. Elektrokardiogrammi uuringudnäitasidsiinustahhükardiat 11,3% patsientidest seleksipaagirühmas võrreldes 8,8%-ga platseeborühmas (vt lõik5.1).
Hüpotensioon PAH-iga patsientide platseebokontrolliga IIIfaasi uuringus teatati hüpotensioonist 5,8%-l seleksipaagi rühma patsientidestvõrreldes 3,8%-gaplatseeborühmas. Keskmised absoluutsed muutused süstoolses vererõhus regulaarsetel arstivisiitidel võrreldes algtasemegajäid vahemikku 2,0 kuni 1,5mmHg seleksipaagi rühmas võrreldes 1,3 kuni 0,0mmHg-ga platseeborühmas, ja muutused diastoolses vererõhus jäid vahemikku 1,6 kuni 0,1mmHg seleksipaagi rühmas võrreldes 1,1 kuni 0,3mmHg-ga platseeborühmas. Süstoolse vererõhu langust alla 90mmHg dokumenteeriti 9,7%-l patsientidest võrreldes 6,7%-ga platseeborühmas.
Düspepsia Esmase PAHdiagnoosi saanud patsientide platseebokontrolliga IIIfaasi uuringusteatati düspepsiast esinemissagedusega väga sage (16,8%) kolmikravi (seleksipaag, matsitentaan, tadalafiil) saavatel patsientidelvõrreldesesinemissagedusega sage (8,3%) kaksikravi (platseebo, matsitentaan ja tadalafiil) saavatel patsientidel.
Pikaajaline ohutus Keskses uuringus osalenud 1156patsiendist 709kaasati pikaajalisse avatud jätku-uuringusse (330patsienti, kes jätkasid seleksipaagi kasutamist nagu uuringus GRIPHON, ja 379patsienti, kes said uuringus GRIPHON platseebot ja viidi üle seleksipaagile). Seleksipaagiga ravitud patsientide pikaajaline jälgimine (kestuse mediaaniga 30,5kuud, maksimaalselt kuni 103kuud) näitas, et ohutusprofiil oli sarnane eespool kirjeldatud keskses kliinilises uuringus täheldatuga.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimimüügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üksikjuhtudel on teatatud üleannustamistesttäiskasvanutel kuni 3200-mikrogrammiste annustega. Kerge mööduv iiveldus oli ainus teatatud tagajärg. Üleannustamise korral tuleb rakendada tavapäraseid toetavaid meetmeid. Dialüüs ei ole tõenäoliselt efektiivne, sest seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit seonduvadulatuslikultvalkudega.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin, ATC-kood: B01AC27
Toimemehhanism
Seleksipaag on selektiivne IP-retseptori agonist, mis erineb prostatsükliinist ja selleanaloogidest. Seleksipaag hüdrolüüsitakse karboksüülesteraaside poolt, mille tagajärjel saadakse aktiivne metaboliit, mis on ligikaudu 37korda tugevama toimegakui seleksipaag. Seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit on suure afiinsusega IP-retseptori agonistid, millel on suur selektiivsus IP-retseptori suhtes võrreldes teiste prostanoidiretseptoritega (EP ...EP , DP, FP ja TP). Selektiivsus EP1, EP , FP ja TP suhtes on oluline, sest neid on hästi kirjeldatud seedetraktija veresoonte kontraktiilsete retseptoritena. Selektiivsus EP , EP ja DP suhtes on oluline, sest need retseptorid vahendavad immuunsüsteemi 2 4 1 pärssivattoimet. IP-retseptori stimuleerimine seleksipaagiga ja selle aktiivse metaboliidiga annab vasodilatatiivse, antiproliferatiivse ja antifibrootilise toime. Seleksipaag takistab südame ja kopsu remodelleerumist PAH-i rotimudelis ja põhjustab kopsu-ja perifeerses rõhusproportsionaalse languse, mis näitab, et perifeerne vasodilatatsioon peegeldab pulmonaalsetfarmakodünaamilist efektiivsust. Seleksipaag ei põhjusta IP-retseptori desensibiliseerumist in vitroega tahhüfülaksiat rotimudelis. Farmakodünaamilised toimed
Südame elektrofüsioloogia Põhjalikus QT uuringus tervetel täiskasvanud isikutelkorduvate 800-ja 1600-mikrogrammiste seleksipaagi annustega kaks korda ööpäevas ei tekkinud toimet südame repolarisatsioonile (QT -intervall) ega juhtivusele (PR-ja QRS-intervallid). Neil oli kerge kiirendav mõju südame c löögisagedusele (platseeboga korrigeeritud, algväärtusele kohandatud südame löögisageduse suurenemine 6...7löögivõrraminutis saabus1,5...3tundi pärast 800mikrogrammi seleksipaagi manustamist ja 9...10löögivõrraminutis samadel ajahetkedel pärast 1600mikrogrammi seleksipaagi manustamist). Hüübimisfaktorid Ija IIfaasi uuringutes täheldati seleksipaagiga von Willebrandi faktori (vWF) plasmatasemekerget vähenemist; vWF väärtused jäid normivahemiku alampiirist ülespoole.
Kopsu hemodünaamika IIfaasi topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus hinnati hemodünaamika muutujaid pärast 17-nädalast ravi täiskasvanud patsientidel, kellel oli WHO II...IIIfunktsionaalse klassi PAH ja kes kasutasid samal ajal ERA-tja/või PDE-5 inhibiitoreid. Patsientidel, kellel tiitriti seleksipaagi annus individuaalselt talutavaannuseni(200mikrogrammi kaks korda ööpäevasastmete kaupakuni annuseni 800mikrogrammi kaks korda ööpäevas; N=33), saavutati statistiliselt oluline pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse vähenemine keskmiselt30,3% (95% usaldusvahemik [CI]: -44,7%, -12,2%; p=0,0045) ja kardiaalse indeksi tõus (keskmine ravitoime) 0,48l/min/m2(95% CI: 0,13; 0, 83) võrreldesplatseeboga (N=10). Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Efektiivsus PAH-iga täiskasvanud patsientidel(GRIPHON) Seleksipaagi toimet PAH-i progressioonilenäidati mitmekeskuselises pikaajalises (maksimaalne ekspositsiooni kestusligikaudu4,2aastat) topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmaga sündmusepõhises IIIfaasi uuringus(GRIPHON), kus osales 1156sümptomaatilise PAH-iga (WHO I...IVfunktsionaalne klass) patsienti. Patsiendid randomiseeriti manustama kas platseebot (N=582) või seleksipaagi (N=574) kaks korda ööpäevas. Annust suurendati nädalaste intervallidejärel 200mikrogrammi kaks korda ööpäevasastmete kaupa, et kindlaks teha individuaalne säilitusannus (200…1600mikrogrammi kaks korda ööpäevas).
Uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese haigestumusevõi suremuse sündmusenikuni ravi lõpuni, mismääratletikuiüldsuremus(kõik põhjused),hospitaliseerimine PAH-i tõttu,PAH-i progressioon, mille tulemuseloli vajalik kopsusiirdamine või balloon-atriaalne septostoomia; parenteraalse prostanoidravi või kroonilise hapnikravi alustamine või teiste haiguste progresseerumise
juhud (patsiendil, kellel on algtasemel II või IIIfunktsionaalne klass), mis on kinnitatud 6minuti kõnnitestidistantsi vähenemisega (6-minute walk distance, 6MWD) võrreldes algtasemega(≥15%) ja WHO funktsionaalse klassi halvenemisega või (patsiendil, kellel onalgtasemel III või IVfunktsionaalne klass) kinnitatud 6MWD vähenemisega võrreldes algtasemega(≥15%) ning vajadus täiendavaksPAH-spetsiifiliseksraviks.
Kõiki nähte kinnitas sõltumatu hindamiskomitee, kes oli määratud ravi suhtes pimendatud.
Keskmine vanus oli 48,1aastat (vahemikus 18…80aastat), kusjuures enamik uuritavatestolid kaukaasia rassist(65,0%) ja naised (79,8%). 17,9% patsientidest olid vanuses ≥65aastat ja 1,1% ≥75aastat. WHOmääratluse järgi kuulus algtasemel I, II, III ja IVfunktsionaalsesse klassi vastavalt ligikaudu 1%, 46%, 53% ja 1% patsientidest.
Kõige sagedamad etioloogiad uuringupopulatsioonis olid idiopaatiline või pärilik PAH(58%), millele järgnesid sidekoe haigustest põhjustatud PAH(29%), lihtsa korrigeeritud kaasasündinud südamerikkega seotud PAH(10%) ja muu etioloogiaga PAH(ravimid ja toksiinid [2%] ja HIV [1%]).
Uuringueelselt kasutas enamik kaasatud patsientidest (80%) stabiilses annuses spetsiaalset PAH ravimit –kas ERA-t(15%) või PDE-5 inhibiitorit (32%) või nii ERA-tkui ka PDE-5 inhibiitorit (33%).
Üldine topeltpimeda ravi kestuse mediaan oli 63,7nädalat platseeborühmas ja 70,7nädalat seleksipaagirühmas. 23%-l seleksipaagi saanudpatsientidest saavutati säilitusannus vahemikus 200…400mikrogrammi, 31%-l saavutati annuste vahemik 600…1000mikrogrammi ja 43%-l saavutati annuste vahemik 1200…1600mikrogrammi.
Ravi seleksipaagi annusega 200…1600mikrogrammi kaks korda ööpäevas andis tulemuseks40% languse(riskitihedustesuhe [HR] 0,60; 99% CI:0,46; 0,78; ühepoolne logaritmiline p-väärtus <0,0001) haigestumuse või suremuse sündmuste esinemises kuni 7päeva pärast viimast annust võrreldes platseeboga (joonis1). Seleksipaagi kasulikumõju sai pannapeamiselt PAH-i haiglaravi ja teiste haiguste progresseerumise juhtude vähenemisearvele(tabel1).
Joonis1. Esimese haigestumuse-suremuse sündmuse Kaplani-Meierihinnangud
Tabel1. Tulemussündmuste kokkuvõte Tulemusnäitajad Platsee Seleksipa absoluutne suhteline ja statistilised bo (N = ag (N = vähenemin vähenemine HR andmed 582) 574) e (99% CI) (99% CI) p-väärtus Haigestumuse- suremuse 58,3% 41,8% 16,5% <0,0001 sündmusa PAH-iga seotud hospitaliseerimi 109 78 33% 0,67 neb (18,7%) (13,6%) (2%; 54%) (0,46; 0,98) n (%)
Haiguse progressioonb 10,6% <0,0001 n (%) i.v./s.c. prostanoidiga alustamine või 0,7% 0,53 hapnikravib,c n (%) Surm kuni ravi lõpuni + 37 46 17% 1,17 7päevad (6,4%) (8,0%) (107%; 34%) (0,66; 2,07) n (%) Surm kuni uuringu lõpunid 0,6% 0,42 n (%) CI = usaldusvahemik; EOT = ravi lõpp; HR = riskitiheduste suhe; i.v.= intravenoosne; PAH = pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon; s.c.= subkutaanne. a % patsientidest sündmusega 36.kuul=100x(1–Kaplani-Meieri hinnang); riskitiheduste suhe, kasutades Coxi hinnangulist proportsionaalse riski mudelit; stratifitseerimata ühepoolne logaritmiline p-väärtus b % patsientidest sündmusega osana esmasest tulemusnäitajast, kuni EOT+7päeva; riskitiheduste suhe, kasutades hinnangulist Aalen-Johanseni meetodit; kahepoolne p-väärtus, kasutades Gray testi c Sisaldab „Vajadus kopsusiirdamise või kodade septostoomia järele“ (1patsient saab seleksipaagi ja 2platseebot) d % patsientidest sündmusega, kuni EOT+7päeva või kuni uuringu lõpetamiseni; riskitiheduste suhe, kasutades Coxi hinnangulist proportsionaalse riski mudelit; stratifitseerimata ühepoolne logaritmiline p-väärtus Surmade arvu suurenemist kuni 7.päevani pärast ravi lõpetamist, aga mitte uuringu lõpetamiseni, uuriti edasi matemaatilise modelleerimise abil, mille tulemusel leiti, et erinevus surmade esinemises on kooskõlas oletusega, et mõju PAH-i tõttu suremusele ja mitteletaalsete sündmuste vähenemisele on neutraalne. Esmase tulemusnäitajana püsis seleksipaagiltäheldatud toime võrreldes platseeboga individuaalsete säilitusannuste lõikes, mida näitas riskitihedustesuhe kolmes eeldefineeritud kategoorias (0,60 annusega 200...400mikrogrammi kaks korda ööpäevas, 0,53 annusega 600...1000mikrogrammi kaks korda ööpäevas ja 0,64 annusega 1200...1600mikrogrammi kaks korda ööpäevas),mis oli sarnane üldise ravitoimega (0,60). Esmase tulemusnäitajana oli seleksipaagi efektiivsus ühtlane kõigis alarühmades sõltumata vanusest, soost, rassist, etioloogiast, geograafilisest piirkonnast, WHOfunktsionaalsest klassist ning monoteraapiana või kombinatsioonis ERA või PDE-5 inhibiitorite või kolmekordses kombinatsioonis koos nii ERA kui ka PDE-5 inhibiitoriga. Teisese tulemusnäitajana hinnati aega PAH-iga seotud surmani või PAH-iga seotud hospitaliseerimiseni. Sellise lõppnäitajaga sündmuste risk vähenes seleksipaagi saavatel patsientidel 30% võrreldes platseeboga (HR 0,70, 99% CI:0,50;0,98; ühepoolne logaritmiline p=0,0031). 36.kuul oli sündmustega patsientide protsent seleksipaagirühmas 28,9% ja platseeborühmas 41,3%, absoluutne risk vähenes 12,4%. Patsientide arv, kellel tekkis esimese sündmusena surm PAH-i tõttu või hospitaliseerimine PAH-i tõttu kuni ravi lõpuni, oli 102 (17,8%) seleksipaagirühmas ja 137 (23,5%) platseeborühmas. Surma PAH-i tõttu tulemusnäitaja komponendina täheldati 16 (2,8%) patsiendil seleksipaagi ja 14 (2,4%) patsiendil platseeborühmas. Hospitaliseerimist PAH-i tõttu täheldati 86 (15,0%) patsiendil seleksipaagi ja 123 (21,1%) patsiendil platseeborühmas. Seleksipaag vähendas PAH-i tõttu hospitaliseerimise riski esmase tulemusnäitajana võrreldes platseeboga (HR 0,67, 99% CI: 0,46; 0,98; ühepoolne logaritmiline p=0,04). Igal põhjusel surmade koguarv uuringu sulgemisel oli 100 (17,4%) seleksipaagirühmas ja 105 (18,0%) platseeborühmas (HR 0,97; 99% CI: (0,68; 1,39).PAH-i poolt põhjustatudsurmade koguarv uuringu lõpetamisel oli 70 (12,2%) seleksipaagirühmas ja 83 (14,3%) platseeborühmas.
Sümptomitega seotud tulemusnäitajad Teisese tulemusnäitajana hinnati füüsilist jõudlust. 6MWD mediaan uuringu alguses oli 376m (vahemik: 90…482m) ja 369m (vahemik: 50…515m) vastavalt seleksipaagipatsientidelja platseeborühma patsientidel. Seleksipaagi ravi platseebo-korrigeeritud mõju 6MWDmediaanile mõõdeti madalaimal kontsentratsioonil(stligikaudu 12tundi pärast manustamist) 12m 26.nädalal (99% CI: 1;24m; ühepoolne p väärtus=0,0027). Patsientidel ilma samaaegse PAH-spetsiifilise ravita mõõdetud platseebo-korrigeeritud ravi mõju madalaimal kontsentratsiooniloli 34m (99% CI: 10; 63m).
Elukvaliteeti hinnati uuringus GRIPHON patsientide alarühmal, kasutades Cambridge’i pulmonaalhüpertensiooni tulemuste ülevaate (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review, CAMPHOR) küsimustikku. Algusest kuni 26.nädalani puudus oluline ravitoime.
Pikaajalised andmed PAH-i korral Keskses uuringus (GRIPHON) osalenudpatsiendid võisid jätkata ravi pikaajalises avatud jätku- uuringus. Uuringus GRIPHON said ravi seleksipaagiga kokku 574patsienti;neist 330patsienti jätkasid ravi seleksipaagiga avatud jätku-uuringus. Jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 4,5aastat ja seleksipaagi ekspositsiooni mediaan oli 3aastat. Jälgimisperioodi jooksul lisati seleksipaagile vähemalt üks muu PAH-i ravimpreparaat28,4%-l patsientidest, kuid enamuse (86,3%) kumulatiivsest ravimiekspositsioonist kõigil 574patsiendilkokkumoodustas ravi, millele ei lisatud ühtegi uut PAH-i ravimpreparaati. Nende 574patsiendi Kaplani-Meieri hinnangud elulemusele uuringu GRIPHON ja pikaajalise jätku-uuringu jooksul 1., 2., 5. ja 7.aastal olid vastavalt 92%, 85%, 71% ja 63%. 273WHOFCIIpatsiendi1., 2., 5. ja 7.aastaelulemus keskse uuringu algtasemeloli vastavalt 97%, 91%, 80% ja 70% ning 294WHOFCIIIpatsiendi algtaseme väärtused olid vastavalt 88%, 80%, 62% ja 56%.Arvestades asjaolu, et täiendavat PAH-i ravi alustati vaid väikesel osal patsientidest ning jätku-uuringus ei olnudkontroll-rühma, ei ole nende andmete alusel võimalik kinnitada seleksipaagi kasulikku mõju elulemusele.
Esmane seleksipaagi, matsitentaani ja tadalafiili kolmikravi kombinatsioon esmase PAH diagnoosi saanud patsientidel Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringusosales 247esmase PAH diagnoosi saanud patsienti,kes randomiseeriti hindamaks esmase kolmikravi(seleksipaag, matsitentaan ja tadalafiil(N=123) toimet võrreldes esialgse kaksikraviga (platseebo, matsitentaan ja tadalafiil) (N=124). Esmases tulemusnäitajas –muutus pulmonaalses vaskulaarses resistentsuses (pulmonary vascular resistance, PVR)26.nädalalalgtasemega võrreldes –ei leitud ravirühmade vahel statistiliselt olulist erinevust, samas näidati mõlemas ravirühmas paranemist algtasemega võrreldes (suhteline vähenemine 54% võrra esmase kolmikravi rühmasvõrreldes 52%-ga esmase kaksikravi rühmas). 2-aastase mediaanse jälgimisaja jooksul suri 4(3,4%) patsienti kolmikravi rühmast ja 12(9,4%) patsienti kaksikravi rühmast. Lapsed
Efektiivsuse ja ohutuse vaheandmed PAH-iga lastel(SALTO) Efektiivsust ja ohutust ≥2…<18-aastastel PAH-iga lastel hinnati kirjeldaval viisilmitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmadega IIIfaasi uuringus (SALTO). Kokku138patsientirandomiseeriti suhtega1:1 saama kas seleksipaagi(N=69) või platseebot (N=69) kaks korda ööpäevas. Seleksipaagi annuseid100, 150 või200mikrogrammi suurendati kuni annusteni800, 1200 või1600mikrogrammi kaks korda ööpäevas vastavalt kehakaalu kategooriale ja taluvusele(vt lõik5.2). Vaheanalüüs viidi läbi, kui 92patsiendi ravi oli kestnud 24nädalat.
Uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg kliiniliste juhtude komitee (Clinical Events Committee,CEC) poolt kinnitatud esimese haiguse progressioonini kuni 7päeva pärast uuringuravi viimast annust. Teiseste ja uurimusliketulemusnäitajate hulka kuulusid ohutus ja taluvus, muutus 6minuti kõnnitestis (6MWD), WHO funktsionaalse klassi ja B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-fragmendi (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide,NT-proBNP) andmed, ehhokardiograafia, füüsiline aktiivsus ja elukvaliteedi näitajad.
Ravi kestuse mediaan oli üldiselt50nädalat ning ligikaudu50% patsientidest said ravi 12kuud. Enamikul patsientidest oli idiopaatilinePAH (55,8%), nad said kombineeritud foonravi(74,6%) ja neil oli WHO IIfunktsionaalne klass(76,8%). Keskmine vanus oli11,8aastat(vahemik3…18aastat).
CECpoolt kinnitatud haiguse progressiooni juhtudest teatati seleksipaagi rühmas 16patsiendil (23,2%)ja platseeborühmas11patsiendil (15,9%).
Teatatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt kooskõlas seleksipaagi teadaoleva ohutusprofiiliga (valdavaltprostatsükliinisarnasteainetega seostatavad kõrvaltoimed;vt lõik4.8) ja PAH-iga patsientide puhul ootuspärased, sh PAH-i haiguse progressiooniga seotud kõrvaltoimed. Annuse suurendamise perioodil teatati kõrvaltoimena oksendamisest suurema esinemissagedusega(19[27,5%] seleksipaagi rühmas ja 5[7,2%] platseeborühmas) kui täiskasvanutel(vt lõik4.8). PAH-i haiguse progressioon oli kõige sagedaminiteatatud tõsine kõrvaltoime:8patsiendil (11,6%) seleksipaagi rühmas ja võrdluseks 4patsiendil (5,8%) platseeborühmas. Üldsuremuse juhtude koguarv oli seleksipaagi rühmas 7(10,1%) ja platseeborühmas5(7,2%), neist ravi ajal esines seleksipaagi rühmas 5juhtu (7,2%) japlatseeborühmas 3juhtu (4,3%). Kõik surmad peale ühe olid seostatavad PAH-iga.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat on uuritud peamiselt tervetel uuringus osalejatel. Seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetika oli annusest sõltuv nii üksikannusekui ka korduvalmanustamisel nii kuni 800-mikrogrammise üksikannusepuhulkui ka korduval manustamisel annustes kuni 1800mikrogrammi kaks korda ööpäevas. Seleksipaagi ja selle aktiivsete metaboliitide stabiilsed kontsentratsioonid saavutati 3päeva jooksul pärast korduvat annustamist. Korduval manustamisel ei esinenud lähteühendi ega aktiivse metaboliidi kuhjumist plasmas.
Tasakaalukontsentratsioonitingimustesoli tervetel isikutel isikutevahelise ekspositsiooni (kõvera alune pindala annustamisintervallijooksul) varieeruvus seleksipaagi ja aktiivse metaboliidipuhul vastavalt 43% ja 39%. Intraindividuaalne ekspositsiooni varieeruvus oli seleksipaagi ja aktiivse metaboliidi puhul vastavalt 24% ja 19%.
Seleksipaagi ja aktiivse metaboliidi ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli PAH-iga patsientidel ja tervetel isikutel sarnane. Seleksipaagi ja aktiivse metaboliidi farmakokineetikatPAH- iga patsientidel ei mõjutanud haiguse raskus, samuti ei muutunud see aja möödudes. Imendumine
Seleksipaag imendub kiiresti ja see hüdrolüüsitakse karboksüülesteraaside poolt aktiivseks metaboliidiks.
Maksimaalsedplasmakontsentratsioonidsaabuvad pärastsuukaudsetmanustamistseleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi puhul vastavalt 1…3h ja 3…4h järel.
Seleksipaagi absoluutne biosaadavus inimestel on ligikaudu49%. See on ilmselt tingitud seleksipaagi esmase metabolismi mõjust, sest aktiivse metaboliidi plasmasisaldus on sarnane pärast sama suukaudse ja intravenoosse annuse manustamist.
Toiduga koos manustades kasvas seleksipaagi ekspositsioon 400-mikrogrammise üksikannuse manustamisel kaukaasia rassi esindajatel10% ja vähenes jaapanlastel 15%, samal ajal aktiivse metaboliidi ekspositsioon vähenes 27% kaukaasia rassi esindajatelja 12% jaapanlastel. Tühja kõhuga manustamisel teataskõrvaltoimetestsuurem arv isikuidkui täis kõhugamanustamisel.
Jaotumine
Seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit seonduvad tugevalt plasmavalkudega (ligikaudu 99% kokku ja samas ulatuses albumiini ja alfa 1-happe glükoproteiiniga). Seleksipaagi jaotusruumala on tasakaalukontsentratsiooni tingimustes 11,7l.
Biotransformatsioon
Seleksipaag hüdrolüüsitakse karboksüülesteraaside poolt maksas ja sooles selle aktiivseks metaboliidiks. Põhiliselt CYP2C8 ja vähemal määral CYP3A4 poolt katalüüsitud oksüdatiivne metabolism viib hüdroksüülitud ja dealküülitud produktidemoodustumiseni. UGT1A3 ja UGT2B7 osalevad aktiivse metaboliidi glükuroonimises. Peale aktiivse metaboliidi ei ole ühegi ringleva metaboliidi kontsentratsioon inimese vereplasmas suurem kui 3% kogu ravimiga seotud materjalist. Nii tervetel kui ka PAH-iga patsientidel oli pärast suukaudset manustamist tasakaalukontsentratsiooni tingimustes aktiivse metaboliidi ekspositsioon ligikaudu 3…4korda suurem kui lähteainel.
Eritumine
Seleksipaag eritub peamiselt metabolismi teel keskmise lõpliku poolväärtusajaga0,8…2,5tundi. Aktiivse metaboliidi poolväärtusaeg on 6,2…13,5tundi. Seleksipaagi kogu keha kliirens on 17,9l/h. Tervetel uuritavatel oli eritumine täielik 5päeva pärast manustamist ja toimus peamiselt roojaga (moodustades 93% manustatud annusest),võrreldes 12%, mis eritusuriiniga.
Patsientide erirühmad
Sugu, rass, vanus ja kehakaal ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidifarmakokineetikattervetel isikutel ega PAH-iga patsientidel.
Lapsed Seleksipaagi farmakokineetikat ≥2…<18-aastastel PAH-iga lastel uuriti avatud üheharulises IIfaasi uuringus (AC-065A203 [N=62]) ja uuringusSALTO [N=36] [vt lõik5.1]).
Lastele manustati seleksipaagi algannuses100mikrogrammi kaks korda ööpäevas(kehakaal ≥9kgkuni<25kg), 150mikrogrammi kaks korda ööpäevas (kehakaal≥25kg kuni<50kg) ja 200mikrogrammi kaks korda ööpäevas(kehakaal≥50kg). Annust suurendati suurima individuaalselt talutava annuseni:maksimaalselt annuseni 800mikrogrammi kaks korda ööpäevas(kehakaal≥9kg kuni<25kg), 1200mikrogrammi kaks korda ööpäevas(kehakaal≥25kg kuni<50kg)ja 1600mikrogrammi kaks korda ööpäevas(kehakaal≥50kg). Kehakaalu järgi kohandatud annustamisskeemi rakendadessaavutati seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi kombineeritud ekspositsioonid, mis olid võrreldavad täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Neerukahjustus Seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi 1,4-kuni 1,7-kordset ekspositsiooni (maksimaalne plasmakontsentratsioon ja plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) suurenemist täheldati raske neerukahjustusega patsientidel (eGFR <30ml/min/1,73m2).
Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ klassA) või mõõduka (Childi-Pugh’ klassB) maksakahjustusega patsientidel oli seleksipaagi ekspositsioon vastavalt 2ja 4korda suurem võrreldes terveteisikutega. Aktiivse metaboliidi ekspositsioon jäi peaaegu muutumatuks kerge maksakahjustuse korral ja kahekordistus mõõduka maksakahjustuse korral. Vaid kahele raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC) patsiendile manustati seleksipaagi. Seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi ekspositsioon neil kahel uuritaval oli sarnane mõõduka (Childi-Pugh’ klassB) maksakahjustusega patsientidel täheldatuga.
Tuginedes maksakahjustusega patsientidelt saadud modelleerimise ja simuleerimise andmetele, oli seleksipaagi ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassB) uuritavatel pärast üks kord ööpäevas manustamist prognoositavalt ligikaudu
2korda suurem kui tervetel uuritavatel, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Aktiivse metaboliidi ekspositsioon oli tasakaalukontsentratsiooni tingimustes nendel patsientidel üks kord ööpäevas manustamise ajal prognoositavalt sarnane tervetel uuritavatel täheldatuga, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC) uuritavatel oli sarnane prognoositav ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes nagu mõõduka maksakahjustusega uuritavatel, kellelemanustati ravimit üks kord ööpäevas.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Ülemäärasest ravimikasutusest tingitud tugev vererõhu langus kutsus esile mööduvad kliinilised nähud ja vähenenud toidutarbimise ning vähenenud kehakaalu tõusu närilistel korduvtoksilisuse uuringutes. Täiskasvanud ja noortel koertel tuvastati pärast ravi seleksipaagiga peamiste sihtmärkelunditena soolestikja luud/luuüdi. Noortel koertel täheldati reieluu ja/või sääreluu epifüüsi kasvuplaatide kinnikasvamise viivitust. Täheldatava kahjuliku toimeta annust kindlaks ei tehtud. Kohati täheldati noortel koertel sooletuppumust, mis oli tingitudprostatsükliiniga seotud toimest soole motoorikale. Ohutuspiirid, mis kohandati IP-retseptori aktiivse metaboliidi potentsiaalile, olid kahekordsed (põhines kogu ekspositsioonil) võrreldes inimestel kasutatava terapeutilise ekspositsiooniga. Toksilisuse uuringutes ei esinenud leidu hiirtel ega rottidel. Seoses koerte liigispetsiifilise omadusega sooletuppumuse arenemiseks ei peetud seda leidu täiskasvanud inimesteleasjakohaseks.
Koerte uuringutes, milles täheldati suurenenud muutusi luuluustumises ja luuüdis, peetakse nende toimete põhjuseks EP retseptorite aktiveerumistkoertel. Kuna inimese EP retseptorid ei aktiveeru seleksipaagi ega selle aktiivse metaboliiditoimel, siis see toime on liigiomane ega oma tähtsust inimestel. Läbi viidud genotoksiliste uuringute alusel ei ole seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit genotoksilised.
2-aastastes kartsinogeensuse uuringutes põhjustas seleksipaag hiirtel kilpnäärme adenoomide ja rottidel Leydigi rakkude adenoomide esinemissageduse suurenemist. Mehhanismid on närilistele spetsiifilised. Võrkkesta arterioolide kõverust täheldati pärast 2aastat kestnud ravi ainult rottidel. Eluaegset vasodilatatsiooni ja hilisemaid muutusi silma hemodünaamikas loetakse indutseerivaks toimemehhanismiks. Täiendavaid histopatoloogilisi seleksipaagi leide täheldati ainult ekspositsioonidel, mis ületasid maksimaalset inimekspositsiooni, mis tähendabvähest tähtsust inimestele.
Fertiilsuse uuringus rottidel täheldati 173-kordse terapeutilise annuse (põhineb koguekspositsioonil) manustamisel pikendatud innatsükleid, mille tulemusena pikenes päevade arv kopulatsioonini. Täheldatavakahjuliku toimetataseoli 30korda suurem kui terapeutiline kontsentratsioon. Muus osas puudus mõju fertiilsusnäitajatele. Seleksipaag ei olnud rottidel ja küülikutel teratogeenne (ekspositsiooni piirid 13korda üle seleksipaagi ja 43korda üleaktiivse metaboliidi terapeutilise kontsentratsiooni, mis põhineb koguekspositsioonil). IP-retseptoriga seotud võimalike reproduktsioonitoimete ohutuspiirid olid 20 (viljakus)ning 5 ja 1 (põhineb vabal ekspositsioonil) (embrüofetaalne areng)vastavalt rottidel ning küülikutel kohandatuna erinevustele retseptori toime tugevuses. Rottide pre-ja postnataalse arengu uuringus ei mõjutanud seleksipaag emasloomaega poegade reproduktiivset funktsiooni.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti tuum Mannitool (E421) Maisitärklis Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos
Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat
Tabletikate Uptravi 100mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos(E464) Propüleenglükool(E1520) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Mustraudoksiid (E172) Karnaubavaha Talk
Uptravi 200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos(E464) Propüleenglükool(E1520) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Karnaubavaha
Uptravi 400mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos(E464) Propüleenglükool(E1520) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Karnaubavaha
Uptravi 600mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos(E464) Propüleenglükool(E1520) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Karnaubavaha
Uptravi 800mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos(E464) Propüleenglükool(E1520) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Karnaubavaha Uptravi 1000mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos(E464) Propüleenglükool(E1520) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Karnaubavaha
Uptravi 1200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos(E464) Propüleenglükool(E1520) Titaandioksiid (E171) Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)
Karnaubavaha
Uptravi 1400mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos(E464) Propüleenglükool(E1520) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Karnaubavaha
Uptravi 1600mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos(E464) Propüleenglükool(E1520) Titaandioksiid (E171) Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Karnaubavaha
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
Blister: 4aastat. Avamata pudel: 2aastat. Pärast pudeli esmast avamist: 5kuud või kuni kõlblikkusajani (kumb saabub esimesena).
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Uptravi 100mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel mahakeeratava lapsekindla korgiga. Korgi sees on 1g ränigeelist desikandikapsel ja pudel on suletud kuumkeevitustihendiga. Karbid 60õhukese polümeerikattega tabletiga (pudelid). Karbid 140õhukese polümeerikattega tabletiga (tiitrimispakend, pudelid).
Uptravi 200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Polüamiid/alumiinium/HDPE/PE koos integreerituddesikandiga/HDPE blister,suletud alumiiniumfooliumiga. Iga blisterriba sisaldab 10õhukese polümeerikattega tabletti.
Karbid 10või 60õhukese polümeerikattega tabletiga(1või 6blisterriba). Karbid 60või 140õhukese polümeerikattega tabletiga (tiitrimispakendid, 6või 14blisterriba).
Uptravi 400mikrogrammi, 600mikrogrammi, 800mikrogrammi, 1000mikrogrammi, 1200mikrogrammi, 1400mikrogrammi ja 1600mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
Polüamiid/alumiinium/HDPE/PE koos integreeritud desikandiga/HDPE blister, suletud alumiiniumfooliumiga. Iga blisterriba sisaldab 10õhukese polümeerikattega tabletti
Karbid 60õhukese polümeerikattega tabletiga(6blisterriba).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1083/001 EU/1/15/1083/002 EU/1/15/1083/003 EU/1/15/1083/004 EU/1/15/1083/005 EU/1/15/1083/006 EU/1/15/1083/007 EU/1/15/1083/008 EU/1/15/1083/009 EU/1/15/1083/010 EU/1/15/1083/011 EU/1/15/1083/012 EU/1/15/1083/013
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. mai 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. detsember 2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTIIKASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Riski minimeerimise lisameetmed
Enne Uptravi turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja pädeva riikliku asutusega kokku leppima kontrollitud ligipääsu süsteemi sisu ja vormi.
Kontrollitud ligipääsu süsteemi eesmärk on hõlbustada ravimi väljakirjutajate tuvastamist, anda neile asjakohast teavet Uptravi ohutu ja efektiivse kasutamise kohta ning varustada neid riski (eelkõige võimalike ravivigade riski)minimeerimise vahenditega. Kontrollitud ligipääsu süsteem peab toetuma kolmele põhiprintsiibile. Need peavad olema süsteemi aluseks kõigis liikmesriikides. Need on: kõigi Uptravi väljakirjutajate tuvastamine ja nende nimekirja säilitamine; kõigile tuvastatud väljakirjutajatele komplektide jaotamine, mis on mõeldud eelkõige ravivigade riskide minimeerimiseks; nimetatud komplektide väljakirjutajateni jõudmise jälgimine.
Müügiloa hoidjal tuleb tagada, et igas liikmesriigis, kus Uptravit turustatakse, saavad kõik eeldatavasti Uptravit välja kirjutavad ja/või välja andvad tervishoiutöötajad väljakirjutaja komplekti, milles sisaldub kõik alljärgnev: Uptravi ravimi omaduste kokkuvõte;
kaaskiri tervishoiutöötajale; tervishoiutöötaja A4 formaadis lamineeritud tiitrimisjuhend(id); patsiendi tiitrimisjuhend(id); pakendi infoleht.
Kaaskiri tervishoiutöötajale peab selgitama, et koolitusmaterjalid on mõeldud turul olevatest erinevatest tablettidest ja annusetugevustest tingitud ravivigade riski vähendamiseks ning selles peab olema ka väljakirjutaja komplekti sisu loetelu. A4 formaadis lamineeritudtiitrimisjuhendidtervishoiutöötajalekasutamiseks seleksipaagi 100mikrogrammi ja 200mikrogrammi algannuste puhulon ette nähtud tiitrimisfaasist tulenevate ravivigade tekkeriski vähendamiseks Uptraviga ravi alustamisel ja needpeavadsisaldama järgmisi põhielemente: annustamise ja tiitrimise mõiste; üleminek säilitusannusele (tiitrimisfaas);
eeldatavad kõrvaltoimed tiitrimisfaasis ja nende ravi; tervishoiutöötajatele mõeldud tugi ja juhised selgeks suhtlemiseks patsiendiga esimesel visiidil, samuti võtmaks kohustuse patsiendiga tiitrimisfaasi ajal kontakteeruda, et soodustada tervishoiutöötaja ja patsiendi vahelist suhtlemist (vajadus ühendust võtta ja planeerida telefonikõnesid). Saadaval on patsiendi tiitrimisjuhendid kasutamiseks seleksipaagi 100mikrogrammi ja 200mikrogrammi algannuste puhul. Patsiendi tiitrimisjuhend, mida tervishoiutöötajad kasutavad vestluses patsiendiga, peab sisaldama järgmisi põhielemente: lihtsas keeles versioon tervishoiutöötaja A4 formaadis lamineeritud tiitrimisjuhendist; Uptravi kasutamist soodustav, meelespeana (nt millal arstiga ühendust võtta) ja tablettide võtmise ülesmärkimiseks kasutatav päevik; lihtsas keeles teave Uptravi ohutu ja efektiivse kasutamise kohta.
Patsiendi tiitrimisjuhend vastavalt patsiendi seleksipaagi algannusele 100mikrogrammi või 200mikrogrammi koos pakendi infolehega tuleb pärast demonstratsioonianda patsiendile. Patsiendid saavad oma Uptravi tiitrimispakendiga kaasa tiitrimisjuhendi ja pakendi infolehe.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP –TIITRIMISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Uptravi 100mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid selexipagum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100mikrogrammi seleksipaagi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
Tiitrimispakend 140õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Mitte poolitadaegapurustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte ja tiitrimisjuhendit. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEBHOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Kasutada 5kuu jooksul pärast esmast avamist.
Avamise kuupäev:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1083/013
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Uptravi 100mikrogrammi
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Uptravi 100mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid selexipagum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100mikrogrammi seleksipaagi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
60õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Mitte poolitada ega purustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Kasutada 5kuu jooksul pärast esmast avamist.
Avamise kuupäev:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1083/012
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Uptravi 100mikrogrammi
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDILPEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Uptravi 100mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid selexipagum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100mikrogrammi seleksipaagi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
60õhukese polümeerikattega tabletti 140õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Mitte poolitada ega purustada. Enne ravimi kasutamistlugege pakendi infolehte. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Kasutada 5kuu jooksul pärast esmast avamist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1083/012 EU/1/15/1083/013
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP –TIITRIMISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Uptravi 200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid selexipagum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200mikrogrammi seleksipaagi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
Tiitrimispakend 60õhukese polümeerikattega tabletti 140õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Mitte poolitadaegapurustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte ja tiitrimisjuhendit. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1083/003 EU/1/15/1083/011
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Uptravi 200mikrogrammi
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Uptravi 200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 400mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 600mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 800mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 1000mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 1200mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 1400mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Uptravi 1600mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid selexipagum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200mikrogrammi seleksipaagi. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400mikrogrammi seleksipaagi. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600mikrogrammi seleksipaagi. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800mikrogrammi seleksipaagi. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000mikrogrammi seleksipaagi. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1200mikrogrammi seleksipaagi. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1400mikrogrammi seleksipaagi. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1600mikrogrammi seleksipaagi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
10õhukese polümeerikattega tabletti 60õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Mitte poolitadaegapurustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1083/001 EU/1/15/1083/002 EU/1/15/1083/004 EU/1/15/1083/005 EU/1/15/1083/006 EU/1/15/1083/007 EU/1/15/1083/008 EU/1/15/1083/009 EU/1/15/1083/010
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Uptravi 200mikrogrammi Uptravi400mikrogrammi Uptravi 600mikrogrammi Uptravi 800mikrogrammi Uptravi 1000mikrogrammi Uptravi 1200mikrogrammi
Uptravi 1400mikrogrammi Uptravi 1600mikrogrammi
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTRID
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Uptravi 200mikrogrammi tabletid Uptravi 400mikrogrammi tabletid Uptravi 600mikrogrammi tabletid Uptravi 800mikrogrammi tabletid Uptravi 1000mikrogrammi tabletid Uptravi 1200mikrogrammi tabletid Uptravi 1400mikrogrammi tabletid Uptravi 1600mikrogrammi tabletid selexipagum
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Janssen-Cilag Int