RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valinger 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab sildenafiiltsitraati, mis vastab 25 mg sildenafiilile.

INN. Sildenafilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Sinised õhukese polümeerikattega piklikud kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on märgistus “25”. Tableti mõõtmed on 10 x 5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või säilitada piisavat suguti kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.

Sildenafiili efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 50 mg, mis võetakse vastavalt vajadusele ligikaudu üks tund enne seksuaalvahekorda. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni või vähendada 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav annus on 100 mg. Maksimaalne soovitatav manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Kui Valinger’i võetakse koos toiduga, võib toime algus hilineda võrreldes tühja kõhuga manustamisega (vt lõik 5.2). Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel (≥65-aastased) ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens = 30...80 ml/min) juhindutakse soovitustest, mis on toodud alalõigus „Kasutamine täiskasvanutel“.

Kuna raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel on sildenafiili kliirens vähenenud, tuleb kaaluda 25 mg annust. Sõltuvalt efektiivsusest ja taluvusest võib annust vajadusel järk-järgult suurendada 50 mg-ni kuni 100 mg-ni.

Maksakahjustus Kuna maksakahjustusega (nt tsirroos) patsientidel on sildenafiili kliirens vähenenud, tuleb kaaluda 25 mg annust. Sõltuvalt efektiivsusest ja taluvusest võib annust vajadusel järk-järgult suurendada 50 mg-ni kuni 100 mg-ni.

Lapsed Valinger ei ole näidustatud alla 18-aastastele isikutele.

Kasutamine koos teiste ravimitega Välja arvatud ritonaviiri korral, mille kasutamine koos sildenafiiliga ei ole soovitav (vt lõik 4.4), tuleb sildenafiili samaaegselt CYP3A4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel kaaluda algannuse 25 mg kasutamist (vt lõik 4.5).

Posturaalse hüpotensiooni võimaliku tekkimise minimeerimiseks alfablokaatorravi saavatel patsientidel tuleb enne sildenafiiliga ravi alustamist patsientide alfablokaatorravi stabiliseerida. Lisaks tuleb kaaluda sildenafiiliga ravi alustamist annusega 25 mg (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kooskõlas teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet ning seetõttu on selle samaaegne manustamine koos lämmastikoksiidi doonoritega (näiteks amüülnitrit) või mis tahes vormis nitraatidega vastunäidustatud.

PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

Erektsioonihäirete raviks mõeldud preparaate (sealhulgas sildenafiili) ei tohi manustada meestele, kellele seksuaalne tegevus ei ole soovitatav (näiteks raskete südame-veresoonkonna häiretega patsiendid, nagu ebastabiilne stenokardia või raske südamepuudulikkus). Valinger on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgmistes patsientide gruppides, mistõttu selle kasutamine on vastunäidustatud: raske maksakahjustus, hüpotensioon (vererõhk <90/50 mmHg), anamneesis hiljutine insult või müokardi infarkt ja teadaolevad pärilikud degeneratiivsed silma võrkkesta häired nagu retinitis pigmentosa (mille korral võivad vähestel nendest patsientidest olla silma võrkkesta fosfodiesteraaside geneetilised häired).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erektsioonihäire diagnoosimiseks ja selle võimalike põhjuste kindlakstegemiseks tuleb eelnevalt võtta meditsiiniline anamnees ja teha füüsiline läbivaatus, enne kui saab otsustada farmakoloogilise ravi otstarbekuse üle.

Kardiovaskulaarsed riskifaktorid

Enne mistahes ravi alustamist erektsioonihäire puhul peab arst eelnevalt hindama patsiendi südameveresoonkonna seisundit, sest seksuaaltegevusega on alati seotud teatud kardiaalne risk. Sildenafiilil on vasodilatatoorne toime, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1). Enne sildenafiili määramist peab arst hoolikalt hindama, kas selline vasodilatatoorne toime, eriti kombinatsioonis seksuaalse tegevusega, võib teatud seisunditega patsientidele ebasoodsalt mõjuda. Vasodilataatorite suhtes on suurenenud tundlikkusega patsiendid, kellel esineb vere väljavoolu takistus südame vasakust vatsakesest (nt aordi stenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia) või patsiendid, kellel on tegemist sellise harvaesineva sündroomiga nagu mitme organsüsteemi atroofia, mis väljendub vererõhu autonoomse kontrollsüsteemi raske kahjustusena.

Valinger tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Ajalises seoses sildenafiili kasutamisega on turuletulekujärgselt teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest juhtudest, sealhulgas müokardi infarktist, ebastabiilsest stenokardiast, kardiaalsest äkksurmast, ventrikulaarsest arütmiast, tserebrovaskulaarsest hemorraagiast, mööduvast isheemilisest atakist, hüper- ja hüpotensioonist.

Enamikul, aga mitte kõigil neist patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiaalsed riskifaktorid. Paljud nimetatud sündmustest leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja jooksul pärast seda ning üksikud juhud leidsid aset lühikese aja jooksul pärast sildenafiili sissevõtmist ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas need nähud on seotud otseselt nende või mõnede muude teguritega.

Priapism Erektsioonihäirete raviks mõeldud aineid (sealhulgas sildenafiili) tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi) või patsientidel, kellel esinevad seisundid, mis võivad luua eelsoodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist. Kauem kui 4 tundi püsiva erektsiooni korral peab patsient pöörduma kohe arsti poole. Kui priapismi kohe ei ravita, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja püsiv potentsi kadumine.

Samaaegne kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitoritega või teiste erektsioonihäirete ravimitega Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste PDE5 inhibiitoritega või teiste sildenafiili sisaldavate pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimitega või teiste erektsioonihäirete ravimitega ei ole uuritud. Seetõttu ei ole selliste kombinatsioonide kasutamine soovitatav. Toime nägemisele Sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on spontaanselt teatatud nägemishäirete juhtudest (vt lõik 4.8). Sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on harva teatatud mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest spontaanselt ja vaatlusuuringus (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada, et järsku tekkiva nägemishäire korral tuleb lõpetada Valinger’i võtmine ja pidada otsekohe nõu arstiga (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine koos ritonaviiriga Sildenafiili ei ole soovitatav kasutada samaaegselt ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine koos alfa-blokaatoritega

Ettevaatus on soovitav sildenafiili manustamisel patsientidele, kes võtavad alfa-blokaatoreid, sest koosmanustamine võib põhjustada mõnedel eelsoodumusega isikutel sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). See esineb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist. Posturaalse hüpotensiooni tekkimise võimaluse minimeerimiseks peab patsiente enne sildenafiiliga ravi alustamist alfa-blokaatorraviga hemodünaamiliselt stabiliseerima. Tuleb kaaluda sildenafiiliga ravi alustamist annusega 25 mg (vt lõik 4.2). Lisaks peavad arstid patsiendile nõu andma, mida teha posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Toime veritsusele Inimese trombotsüütide uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab in vitro naatriumnitroprussiidi antiagregatoorset toimet. Puuduvad andmed sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidel. Seetõttu peab sildenafiili ordineerima sellistele patsientidele ainult pärast kasu/riski hoolikat kaalumist.

Naised Valinger ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju sildenafiilile

In vitro uuringud Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 (“peatee”) ja 2C9 (“kõrvaltee”). Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja mainitud isoensüümide indutseerijad võivad suurendada sildenafiili kliirensit.

In vivo uuringud Kliiniliste uuringute andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool, erütromütsiin, tsimetidiin). Ehkki sellistel patsientidel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, tuleb sildenafiili samaaegsel manustamisel CYP3A4 inhibiitoritega kaaluda 25 mg algannust.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiriga (äärmiselt tugeva toimega P450 inhibiitor) selle plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (500 mg kaks korda ööpäevas) täheldati sildenafiili C -i 300%-list (4-kordset) ja AUC 1000%-list (11- kordset) suurenemist. 24 tunni möödudes oli sildenafiili plasmakontsentratsioon jätkuvalt ligikaudu 200 ng/ml võrrelduna ligikaudu 5 ng/ml-ga olukorras, kus sildenafiili manustati üksinda. See on kooskõlas ritonaviiri väljendunud koostoimega paljude P450 substraatidega. Sildenafiil ei mõjutanud ritonaviiri farmakokineetikat. Farmakokineetilise uuringu tulemustest lähtuvalt ei ole sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne kasutamine soovitav (vt lõik 4.4), ning sildenafiili maksimaalne annus ei tohi 48 tunni jooksul mitte mingil juhul ületada 25 mg. Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiriga (CYP3A4 inhibiitor) selle plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (1200 mg kolm korda ööpäevas) täheldati sildenafiili C -i 140%-list ja AUC 210%-list suurenemist. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat (vt lõik 4.2). Tugevamatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt ketokonasool ja intrakonasool) on eeldatavasti veel tugevamad toimed. Kui ühekordne sildenafiili annus 100 mg manustati koos mõõduka CYP3A4 inhibiitori erütromütsiiniga viimase plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul), suurenes sildenafiili süsteemne ekspositsioon (AUC) 182% võrra. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud asitromütsiinil (500 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) olevat toimet sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi AUC-le, C -le, T -le, eliminatsioonimäära konstandile ega poolväärtusajale. Tsütokroom P450 inhibiitori ja mittespetsiifilise CYP3A4 inhibiitori tsimetidiini (800 mg) ja sildenafiili (50 mg) samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele täheldati sildenafiili plasmakontsentratsiooni 56%-list suurenemist. Greipfruudimahl on nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiidi/alumiinimhüdroksiidi) ühekordsed annused ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Ehkki spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud kõigi ravimitega, ei leitud populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil mingit toimet sildenafiili farmakokineetikale selle kasutamisel raviks koos CYP2C9 inhibiitoritega (nt tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6 inhibiitoritega (nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid), tiasiidide ja sarnaste diureetikumidega, lingudiureetikumide ja kaaliumi säästvate diureetikumidega, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, kaltsiumikanali blokaatoritega, beeta-adrenoretseptorite antagonistidega või CYP450 metabolismi indutseerijatega (nt rifampitsiin, barbituraadid). Tervete meessoost vabatahtlike uuringus põhjustas tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (125 mg kaks korda ööpäevas) endoteliini antagonisti bosentaani (CYP3A4 [mõõdukas], CYP2C9 ja võib-olla CYP2C19 indutseerija) koosmanustamine sildenafiiliga tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (80 mg kolm korda ööpäevas) sildenafiili AUC ning C -i vähenemise vastavalt 62,6% ja 55,4%. Seetõttu eeldatakse, et tugevate CYP3A4 indutseerijate, näiteks rifampiini samaaegne manustamine põhjustab sildenafiili plasmakontsentratsiooni suuremat vähenemist. Nikorandiil on kaaliumikanali aktivaatori ja nitraadi hübriid. Nitraadi sisaldusest tingituna on võimalik tõsise koostoime tekkimine sildenafiiliga.

Sildenafiili mõju teistele ravimitele

In vitro uuringud Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC >150 mikromooli). Arvestades asjaolu, et sildenafiili maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas on soovitatavate annuste kasutamisel ligikaudu 1 mikromooli, on ebatõenäoline, et Valinger mõjutab nende isoensüümide substraatide kliirensit. Puuduvad andmed koostoime kohta sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliin ja dipüridamool) vahel.

In vivo uuringud Seoses selle ravimi teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP rajale (vt lõik 5.1) tuvastati, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja selle koosmanustamine ükskõik millises vormis lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Riotsiguaat Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Sildenafiili samaaegne manustamine patsientidele, kes saavad ravi alfablokaatoriga, võib mõnel tundlikul patsiendil põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni. See esineb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises ravim-ravim koostoime uuringus manustati alfa-blokaatorit doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg, 50 mg või 100 mg) samaaegselt patsientidele, kellel oli healoomuline eesnäärme hüperplaasia (benign prostatic hyperplasia, BPH), mida stabiliseeriti doksasosiini raviga.

Nendes uuringu populatsioonides täheldati lamavas asendis vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning püsti asendis täheldati vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiiniga ravil olevatele patsientidele, teatati harva patsientidest, kellel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Need raportid hõlmasid pearinglust ja peapööritust, kuid mitte minestust.

Sildenafiili (50 mg) manustamisel koos tolbutamiidiga (250 mg) või varfariiniga (40 mg), mida mõlemaid metaboliseerib CYP2C9, ei täheldatud märkimisväärseid koostoimeid.

Sildenafiil (50 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappe (150 mg) veritsusaega pikendavat toimet.

Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Järgmiste antihüpertensiivsete ravimiklasside andmete summeerimisel, kuhu kuuluvad diureetikumid, beetablokaatorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, antihüpertensiivsed ravimid (vasodilataatorid ja tsentraalse toimega), adrenergiliste neuronite blokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid ja alfa-adrenoretseptorite blokaatorid, ei leitud kõrvaltoimete profiilis erinevust patsientide vahel, kes said sildenafiili või platseebot. Spetsiifilise koostoime uuringus, milles sildenafiili (100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra. Vastav lamavas asendis diastoolse vererõhu täiendav langus oli 7 mmHg. Need täiendavad vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili (vt lõik 5.1).

Sildenafiil (100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri (CYP3A4 substraadid) tasakaalukontsentratsiooni seisundi farmakokineetikat.

Tervetel meessoost vabatahtlikel põhjustas tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (80 mg kolm korda ööpäevas) manustatud sildenafiil bosantaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC suurenemise 49,8% võrra ja C suurenemise 42% võrra. max Sakubitriili/valsartaani tasakaalukontsentratsiooni saavutanud hüpertensiooni põdevatel patsientidel põhjustas sildenafiili üksikannuse manustamine vererõhu oluliselt suurema languse võrreldes ainult sakubitriili/valsartaani manustamisega. Seetõttu tuleb sakubitriili/valsartaaniga ravitavatel patsientidel alustada ravi sildenafiiliga ettevaatlikult.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Valinger ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid rasedatega ega imetavate naistega ei ole tehtud.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud reproduktsiooniuuringutes ei täheldatud sildenafiili suukaudse manustamise järgselt vastavaid kõrvaltoimeid. Sildenafiili ühekordsete 100 mg suukaudsete annuste manustamine tervetele vabatahtlikele spermatosoidide liikuvust ega morfoloogiat ei mõjutanud (vt lõik 5.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sildenafiil mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kuna sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes teatati pearinglusest ja nägemishäiretest, peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinatega töötamist teadma, kuidas nad Valinger’ile reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Sildenafiili ohutusprofiil põhineb 9570 patsiendi andmetel, mis saadi 74-st topeltpimedast platseebokontrolliga kliinilisest uuringust. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes sildenafiiliga ravitud patsientidel olid peavalu, õhetus, düspepsia, ninakinnisus, pearinglus, iiveldus, kuumahood, nägemishäired, tsüanopsia ja ähmane nägemine.

Turuletulekujärgselt on kõrvaltoimeid kogutud hinnanguliselt >10-aastase perioodi kohta. Kuna kõigist kõrvaltoimetest ei ole müügiloa hoidjale teatatud ja neid ei ole märgitud ohutusandmebaasi, siis ei saa nende reaktsioonide esinemissagedust usaldusväärselt määratleda.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa (väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)) loetletud kõik meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mis esinesid kliinilistes uuringutes sagedamini kui platseeboga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mille esinemissagedus kontrolliga kliinilistes uuringutes on suurem kui platseeborühmas ja turuletulekujärgselt teatatud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Riniit Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Pearinglus Aeg-ajalt Unisus, hüpesteesia

Harv Insult, transitoorne isheemiline atakk, krambid*, korduvad Silma kahjustused Sage Värvinägemise häired**, nägemishäired, ähmane nägemine Aeg-ajalt Pisaravoolu häired***, silmavalu, fotofoobia, fotopsia, silma Harv Mittearteriitiline nägemisnärvi eesmise osa isheemiline Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Peapööritus, tinnitus Harv Kurtus Südame häired Aeg-ajalt Tahhükardia, palpitatsioonid Harv Kardiaalne äkksurm*, müokardi infarkt, ventrikulaarne Vaskulaarsed häired Sage Nahapunetus, kuumahood Aeg-ajalt Hüpertensioon, hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Ninakinnisus Aeg-ajalt Ninaverejooks, ninakõrvalurgete kinnisus Harv Kõripitsitus, nina turse, ninakuivus Seedetrakti häired Sage Iiveldus, düspepsia

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Aeg-ajalt Gastroösofageaalne reflukshaigus, oksendamine, valu Harv Suu hüpesteesia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Nahalööve Harv Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS)*, toksiline Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Müalgia, valu jäsemetes Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Hematuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Harv Peenise hemorraagia, priapism*, hematospermia, tugevnenud Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Valu rinnus, väsimus, kuumatunne Harv Ärrituvus Uuringud Aeg-ajalt Südame löögisageduse kiirenemine *Teatatud ainult turuletulekujärgse järelevalve ajal **Värvinägemishäired: kloropsia, kromatopsia, tsüanopsia, erütropsia ja ksantopsia ***Pisaravoolu häired: kuivad silmad, pisaranäärme häired ja pisaravoolu suurenemine

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes, milles vabatahtlikele manustati ühekordse annusena kuni 800 mg sildenafiili, täheldati samu kõrvaltoimeid kui väiksemate annuste kasutamisel, üksnes kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. Annus 200 mg ei suurendanud efektiivsust, kuid tõi endaga kaasa kõrvaltoimete (peavalu, punetus, pearinglus, düspepsia, ninakinnisus, nägemishäire) esinemissageduse tõusu.

Üleannustamise korral rakendatakse vastavalt vajadusele standardseid üldtoetavaid ravivõtteid. Neerudialüüs ei kiirenda eeldatavasti sildenafiili kliirensit, sest sildenafiil seondub ulatuslikult vereplasma valkudega ega eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC-kood: G04BE03

Toimemehhanism

Sildenafiil on suukaudne ravim erektsioonihäirete raviks. Loomulikul viisil, st koos seksuaalse stimulatsiooniga, taastab see häirunud erektiilse funktsiooni, suurendades vere juurdevoolu sugutisse.

Suguti erektsiooni esilekutsuvasse füsioloogilisse mehhanismi kuulub lämmastikoksiidi (NO) vabanemine kavernooskehasse seksuaalse erutuse ajal. Seejärel aktiveerib lämmastikoksiid ensüüm

guanülaattsüklaasi, mis põhjustab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõusu, tekitades kavernooskeha silelihaste sujuva lõõgastuse ja võimaldades vere sissevoolu.

Sildenafiil on cGMP spetsiifilise 5. tüübi fosfodiesteraasi (PDE5) tugevatoimeline ja spetsiifiline inhibiitor kavernooskehas, kus PDE5 on vastutav cGMP lagundamise eest. Sildenafiilil on erektsiooni tekkes perifeerne toimekoht. Sildenafiilil puudub otsene lõõgastav toime inimese isoleeritud kavernooskehale, kuid suurendab oluliselt lämmastikoksiidi lõõgastavat toimet sellele koele. Kui NO/cGMP metabolismirada aktiveerub, nagu see toimub seksuaalse stimulatsiooni korral, suurendab sildenafiil PDE5 inhibeerimise teel cGMP sisaldust kavernooskehas. Seetõttu on sildenafiili soovitavate farmakoloogiliste toimete ilmnemiseks vajalik eelnev seksuaalne stimulatsioon.

Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringud on näidanud, et sildenafiil on erektsiooni tekke protsessis osaleva PDE5 selektiivne inhibiitor. Selle toime PDE5 suhtes on oluliselt tugevam kui teiste teadaolevate fosfodiesteraaside suhtes. See on 10 korda selektiivsem kui PDE6 suhtes, mis osaleb silma võrkkesta fototransduktsiooni protsessis. Maksimaalsetes soovitatavates annustes on see 80 korda selektiivsem kui PDE1 ja rohkem kui 700 korda selektiivsem kui PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Eeskätt on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Et hinnata ajalisi piire, mille jooksul sildenafiil pärast sissevõtmist vastusena seksuaalsele stimulatsioonile erektsiooni esile kutsub, viidi läbi kaks spetsiaalselt kavandatud kliinilist uuringut. Suguti pletüsmograafilises uuringus (RigiScan) oli mediaanaeg, mille jooksul saavutati tühja kõhuga patsientidel vähemalt 60%-lise suguti kõvastumise astmega erektsioon (piisav seksuaalvahekorraks) 25 minutit (vahemik 12...37 minutit). Eraldiseisvas RigiScani uuringus oli sildenafiil võimeline vastusena seksuaalsele stimulatsioonile erektsiooni esile kutsuma ka veel 4...5 tundi pärast manustamist.

Sildenafiil põhjustab kerge ja mööduva vererõhu languse, millel enamikel juhtudest puudub kliiniline tähendus. Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist täheldati lamavas asendis keskmise maksimaalse süstoolse vererõhu langust 8,4 mmHg võrra. Diastoolse vererõhu vastav muutus lamavas asendis oli 5,5 mmHg. Sildenafiili vererõhku langetav toime on kooskõlas selle vasodilatatoorse toimega, tõenäoliselt veresoonte silelihaste cGMP sisalduse suurendamise tõttu. Sildenafiili ühekordne suukaudne manustamine tervetele vabatahtlikele (annuses kuni 100 mg) ei põhjustanud EKG-s kliiniliselt olulisi muutusi. Sildenafiili ühekordse suukaudse 100 mg annuse hemodünaamiliste toimete uuringus 14-l raske südame isheemiatõvega (coronary artery disease, CAD) patsiendil (vähemalt ühe koronaararteri >70%-line stenoos) täheldati keskmiselt vastavalt 7%-list ja 6%-list rahuoleku süstoolse ja diastoolse vererõhu langust võrreldes lähtetasemega. Keskmine pulmonaalne süstoolne rõhk langes 9% võrra. Sildenafiil ei mõjutanud südame väljutusfraktsiooni suurust ega halvendanud verevoolu läbi ahenenud koronaararterite.

Topeltpimedas platseebokontrolliga füüsilise koormuse taluvuse uuringus hinnati 144 erektsioonihäirega ja kroonilise stabiilse stenokardiaga patsienti, kes said regulaarselt raviks stenokardiaravis kasutatavaid ravimpreparaate (välja arvatud nitraadid). Tulemuste kohaselt ei leitud sildenafiili ja platseebot saanud patsientide gruppide vahel kliiniliselt olulisi erinevusi ajavahemikus, mis kulus piirava stenokardiahoo vallandumiseni.

Mõnel isikul esines üks tund pärast annuse 100 mg manustamist Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testis kergeid ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline) eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Sellise värvuste eristamisvõime muutuse mehhanism on seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma võrkkesta fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n=9) platseebokontrolliga uuringus patsientidel, kellel oli dokumenteeritud algav ealise kollatähni degeneratsioon, ei näidanud sildenafiili (ühekordne annus 100 mg) manustamine olulisi muutusi läbi

viidud nägemise testides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvide eristamisvõime simuleeritud foorituledest, Humphrey perimeetria ja fotostress).

Pärast 100 mg sildenafiili ühekordset suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele ei täheldatud muutusi spermatosoidide liikuvuses ega morfoloogias (vt lõik 4.6).

Täiendav informatsioon kliiniliste uuringute kohta Kliinilistes uuringutes on sildenafiili manustatud enam kui 8000 patsiendile vanuses 19...87 aastat. Esindatud olid järgmised patsientide grupid: eakad (19,9%), patsiendid hüpertensiooniga (30,9%), diabeediga (20,3%), südame isheemiatõvega (5,8%), hüperlipideemiga (19,8%), seljaajuvigastusega (0,6%), depressiooniga (5,2%), transuretraalse eesnäärme resektsiooniga (3,7%), eesnäärme radikaalse prostatektoomiaga (3,3%). Järgmised grupid ei olnud piisaval määral esindatud või olid kliinilistest uuringutest välja arvatud: patsiendid, kellel oli anamneesis vaagna piirkonna operatsioon või kiiritusravi, raske neeru- või maksakahjustusega patsiendid ning teatud kardiovaskulaarsete seisunditega patsiendid (vt lõik 4.3).

Fikseeritud annusega uuringutes oli patsientide osakaal, kelle hinnangul ravi parandas nende erektsiooni, vastavalt 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) võrreldes 25%-ga platseebogrupis. Kontrolliga kliinilistes uuringutes katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu väike arv sildenafiili saanud ja ka platseeborühma patsientidest.

Kõigi uuringute andmetel teatasid sildenafiili manustamisel tekkinud paranemisest 84% psühhogeense erektsioonihäirega patsientidest, 77% segatüüpi erektsioonihäirega patsientidest, 68% orgaanililise erektsioonihäirega patsientidest, 67% eakatest patsientidest, 59% diabeediga patsientidest, 69% südame isheemiatõvega patsientidest, 68% hüpertensiooniga patsientidest, 61% transuretraalse prostata resektsiooniga (TURP) patsientidest, 43% radikaalse prostatektoomiaga patsientidest, 83% seljaajuvigastusega patsientidest ja 75% depressiooniga patsientidest. Sildenafiili efektiivsus ja ohutus leidis kinnitust ka pikaajalistes uuringutes.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sildenafiili sisaldava võrdlusravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ravi korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Sildenafiil imendub kiiresti. Suukaudsel manustamisel tühja kõhu korral saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon 30 kuni 120 minuti (mediaan 60 minutit) jooksul. Keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 41% (vahemik 25...63%). Pärast soovitatavast annusevahemikust (25...100 mg) suuremate annuste suukaudset manustamist suurenevad sildenafiili AUC ja C proportsionaalselt annusega. Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumise kiirus: t -i saabumise aeg hilineb keskmiselt 60 minutit ja C väheneb keskmiselt 29%. Jaotumine Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vd) plasma püsikontsentratsiooni seisundis on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Pärast ühekordset sildenafiili 100 mg annuse suukaudset manustamist on keskmine maksimaalne summaarne plasmakontsentratsioon ligikaudu 440 ng/ml (CV 40%). Kuna sildenafiil (ja selle peamine veres tsirkuleeriv N-desmetüülmetaboliit) seondub 96% ulatuses plasmavalkudega, on vaba sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 18 ng/ml (38 nM). Valkudega seonduvus ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist. Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) saanud tervetel vabatahtlikel sedastati 90 minutit pärast manustamist seemnevedelikus vähem kui 0,0002% (keskmiselt 188 ng) manustatud annusest.

Biotransformatsioon Sildenafiili metaboliseerivad peamiselt maksa mikrosomaalsed isoensüümid CYP3A4 (“peatee”) ja CYP2C9 (“kõrvaltee”). Peamine veres tsirkuleeriv metaboliit tekib sildenafiili N-demetüleerimisel. Nimetatud metaboliidil on sildenafiiliga sarnane fosfodiesteraaside selektiivsuse profiil ning toime PDE5-le in vitro on ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. Metaboliidi kontsentratsioon plasmas on ligikaudu 40% sildenafiili puhul täheldatust. N-desmetüülmetaboliiti metaboliseeritakse edasi terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi.

Eritumine Sildenafiili kogu organismi kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3...5 h. Nii suukaudse kui intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil metaboliitidena peamiselt väljaheitega (ligikaudu 80% suukaudselt manustatud annusest) ning vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13% suukaudselt manustatud annusest).

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Eakad Tervetel eakatel vabatahtlikel (65-aastased või vanemad) täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille väljenduseks oli sildenafiili ja selle aktiivse N-desmetüülmetaboliidi ligikaudu 90% võrra kõrgem plasmakontsentratsioon kui noorematel tervetel vabatahtlikel (18...45-aastased). Tulenevalt plasmavalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõus ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus Kerge kuni mõõduka (kreatiniini kliirens = 30...80 ml/min) neerukahjustusega vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse (50 mg) manustamisel muutusi selle farmakokineetikas. N-desmetüülmetaboliidi keskmine AUC ja C suurenesid võrreldes samaealiste neerukahjustuseta patsientidega vastavalt kuni 126% ja kuni 73%. Kuid tingituna uurimisaluste andmete suurest kõikuvusest ei olnud need erinevused statistiliselt olulised. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) vabatahtlikel sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemuseks oli AUC ja C -i keskmine suurenemine vastavalt 100% ja 88% võrreldes samaealiste neerukahjustuseta max vabatahtlikega. Lisaks suurenesid märkimisväärsed N-desmetüülmetaboliidi AUC ja C väärtused (vastavalt 200% ja 79%). Maksapuudulikkus Vabatahtlikel kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi A ja B klass) sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemusel tõusid AUC (84%) ja C (47%), võrreldes samaealiste maksakahjustuseta vabatahtlikega. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole sildenafiili farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos

Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC blister 2 tabletiga karpides. Alumiinium/PVC üheannuselised blistrid 4x1, 6x1 või 8x1 tabletti karpides.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1258426

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026