Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Vantobra 170 mg nebuliseeritav lahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks üheannuseline 1,7 ml ampull sisaldab 170 mg tobramütsiini.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Nebuliseeritav lahus.
Selge või kollakas lahus
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Vantobra on näidustatud Pseudomonas aeruginosa põhjustatud kroonilise kopsuinfektsiooni raviks 6- aastastel ja vanematel tsüstilise fibroosiga patsientidel.
Antibakteriaalsete ainete kasutamisel tuleb jälgida kohalikke kehtivaid juhendeid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Vantobra annus on sama kõikidele patsientidele heakskiidetud vanusevahemikus olenemata nende vanusest või kehakaalust. Soovitatav annus on üks ampull (170 mg / 1,7 ml) manustatuna kaks korda ööpäevas (s.t ööpäevane annus on kokku 2 ampulli) 28 päeva jooksul. Annustamisintervall peab olema võimalikult lähedal 12 tunnile ja mitte vähem kui 6 tundi. Vantobrat tuleb võtta vahelduvate 28-päevaste tsüklitena. 28-päevaste aktiivse ravi tsüklite (raviperioodide) vahele peavad jääma 28-päevased puhkeperioodid (ravivabad perioodid).
Vahele jäänud annused Kui annus on vahele jäänud ja järgmise annuseni on veel vähemalt 6 tundi, peab patsient annuse inhaleerima niipea kui võimalik. Kui järgmise kavandatud annuseni on jäänud vähem kui 6 tundi, peab patsient ootama järgmise annuseni ning ei tohi inhaleerida lisaannust, et kompenseerida vahelejäänud annust.
Ravi kestus Ravi tuleb jätkata tsüklitena seni, kuni ravi on patsiendile arsti hinnangul kliiniliselt kasulik, võttes arvesse, et pikaajalised andmed Vantobra kasutamise ohutuse kohta puuduvad. Kui täheldatakse kopsude kliinilise seisundi halvenemist, tuleb kaaluda täiendava või alternatiivse Pseudomonase vastase ravi kasutamist. Vt ka teavet kliinilise kasulikkuse ja talutavuse kohta lõikudes 4.4, 4.8 ja 5.1.
Erirühmad
Eakad patsiendid (≥ 65 aastat) Selle populatsiooni kohta ei ole piisavalt andmeid, et toetada annuse kohandamise või mittekohandamise soovitamist.
Neerufunktsiooni kahjustus Selle populatsiooni kohta ei ole andmeid, et toetada Vantobra annuse kohandamise või mittekohandamise soovitamist. Vt ka teavet nefrotoksilisuse kohta lõigus 4.4 ja teavet eritumise kohta lõigus 5.2.
Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Tobramütsiini ei metaboliseerita ja seetõttu eeldatavalt maksafunktsiooni kahjustus tobramütsiini kontsentratsiooni ei mõjuta.
Patsiendid pärast elundi siirdamist Inhaleeritava tobramütsiini kasutamise kohta patsientidel pärast elundi siirdamist ei ole piisavalt andmeid. Soovitusi annuse kohandamiseks või mittekohandamiseks patsientidel pärast elundi siirdamist ei ole võimalik anda.
Lapsed Puudub Vantobra asjakohane kasutus lastel vanuses alla 6 aasta.
Manustamisviis
Inhalatsioon.
Vantobrat manustatakse inhalatsiooni teel, kasutades pakendis sisalduvat Tolero käsinebulisaatorit. Üksikasjalikke kasutusjuhiseid vt lõik 6.6.
Vantobrat ei tohi manustada muu manustamistee kaudu ega muu seadmega kui pakendis sisalduv seade. Alternatiivse testimata nebulisaatorsüsteemi kasutamine võib muuta toimeaine ladestumist kopsudes. See omakorda võib mõjutada ravimi efektiivsust ja ohutust.
Kui patsiendile manustatakse mitut inhaleeritavat ravimit ja tehakse rindkere füsioteraapiat, on soovitatav kasutada Vantobrat viimasena.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine ja mis tahes aminoglükosiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ototoksilisus
Parenteraalsete aminoglükosiidide kasutamisel on esinenud ototoksilisust, mis avaldub nii auditoorse toksilisuse (kuulmiskadu) kui ka vestibulaarse toksilisusena. Vestibulaarne toksilisus võib avalduda vertiigo, ataksia või pearinglusena. Ototoksilisusele viitavaks sümptomiks võib olla tinnitus, mille tekkimisel tuleb olla ettevaatlik.
Parenteraalsete aminoglükosiidide kasutamisel esines auditoorset toksilisust, mida mõõdeti kuulmiskao kaebuste või audiomeetrilise hindamise teel, ning seda tuleb võtta arvesse ka inhalatsioonina manustamisel. Avatud uuringutes ja turuletuleku järgselt tekkis kuulmiskadu mõnel patsiendil, kes oli varem pikaajaliselt või samaaegselt kasutanud intravenoosseid aminoglükosiide. Arst peab võtma arvesse aminoglükosiidide
potentsiaalset vestibulaarset ja kohleaarset toksilisust ja Vantobra ravi ajal sobival viisil hindama kuulmisfunktsiooni.
Patsientidel, kellel on varasema süsteemsete aminoglükosiididega pikaajalise ravi tõttu risk suurenenud, võib osutuda vajalikuks kuulmisfunktsiooni hindamine enne ravi alustamist Vantobraga. Kui patsiendil tekib ravi ajal aminoglükosiididega tinnitus või kuulmiskadu, peaks arst kaaluma patsiendi suunamist audioloogilisele hindamisele. Patsientidel, kellel on mitokondriaalse DNA mutatsioonid (eriti 12S rRNA geeni nukleotiidis 1555 adeniini asendus guaniiniga), on suurenenud ototoksilisuse tekkerisk, isegi kui aminoglükosiidide sisaldus seerumis on ravi ajal soovitatavas vahemikus. Selliste patsientide puhul tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi.
Patsientidel, kelle emapoolsetel sugulastel on leitud asjakohaseid mutatsioone või on esinenud aminoglükosiididest põhjustatud kurtust, tuleb enne ravimi manustamist kaaluda muud ravi või geneetilist testimist.
Nefrotoksilisus
Parenteraalset ravi aminoglükosiididega on seostatud nefrotoksilisusega. Inhaleeritava tobramütsiini ja Vantobra kliinilistes uuringutes nefrotoksilisuse kohta tõendeid ei esinenud, kuid turuletulekujärgselt on inhaleeritava tobramütsiini kasutamisega seoses teatatud ägedast neerukahjustusest (vt lõik 4.8). Vantobra määramisel teadaoleva neerufunktsiooni häirega või selle kahtlusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Kehtiva kliinilise tava kohaselt tuleb ravi algul hinnata neerufunktsiooni. Uurea ja kreatiniini sisaldused tuleb uuesti hinnata Vantobraga ravi iga 6 täistsükli järel (180 päeva ravi nebuliseeritava aminoglükosiidiga).
Tobramütsiini seerumikontsentratsioonide jälgimine
Patsiente, kellel on teadaolev auditoorne või neerufunktsiooni häire või selle kahtlus, tuleb jälgida tobramütsiini seerumikontsentratsioonide suhtes. Kui Vantobrat kasutaval patsiendil tekib oto- või nefrotoksilisus, tuleb ravi tobramütsiiniga katkestada kuni seerumikontsentratsiooni langemiseni alla 2 µg/ml.
Seerumikontsentratsioone üle 12 µg/ml seostatakse tobramütsiini toksilisusega ja selle kontsentratsiooni ületamisel tuleb ravi katkestada.
Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni võib jälgida ainult valideeritud meetoditega. Vereproovi võtmine sõrmeotsast ei ole soovitatav proovi saastumise ohu tõttu.
Bronhospasm
Ravimite inhaleerimine võib põhjustada bronhospasmi ning seda on esinenud ka nebuliseeritava tobramütsiini kasutamisel. Bronhospasmi tuleb ravida meditsiiniliselt sobival viisil. Vantobra esimene annus tuleb manustada arsti järelevalve all, pärast bronhodilataatori kasutamist, kui see kuulub patsiendi kehtivasse raviskeemi. FEV tuleb mõõta enne ja pärast nebuliseerimist. Kui on tõestatud ravist põhjustatud bronhospasmi tekkimine, peab arst hoolikalt kaaluma, kas Vantobra kasutamise jätkamise kasulikkus ületab riski patsiendile. Allergilise reaktsiooni kahtluse korral tuleb Vantobra kasutamine lõpetada.
Neuromuskulaarsed häired
Vantobra kasutamisel tuleb olla väga ettevaatlik patsientide puhul, kellel on neuromuskulaarsed häired, näiteks parkinsonism või muud seisundid, millele on iseloomulik müasteenia, sealhulgas raskekujuline
müasteenia, sest aminoglükosiidid võivad süvendada lihasnõrkust potentsiaalse kuraaresarnase toime tõttu neuromuskulaarsele funktsioonile.
Hemoptüüs Nebuliseeritava tobramütsiini lahuse inhaleerimine võib kutsuda esile köharefleksi. Aktiivse, raske hemoptüüsiga patsientidel võib ravi Vantobraga alustada vaid sel juhul, kui ravi kasulikkus ületab eeldatavalt täiendava verejooksu esilekutsumisega seotud riske.
Resistentsuse tekkimine
Antibiootikumravi potentsiaalsed riskid on antibiootikumide suhtes resistentse P. aeruginosa kujunemine ja superinfektsioon muude patogeenidega. Resistentsuse tekkimine inhalatsioonravi ajal tobramütsiiniga võib piirata ravivõimalusi haiguse ägenemisel; seda tuleb jälgida.
Muud ettevaatusabinõud
Samaaegset ravi parenteraalsete aminoglükosiididega (või muu neerude kaudu eritumist mõjutava ravimiga, näiteks diureetikumidega) saavaid patsiente tuleb kliiniliselt sobival viisil jälgida, võttes arvesse toksilisuse kumuleerumise riski. Seejuures tuleb jälgida ka tobramütsiini kontsentratsioone seerumis.
Ohutust ja efektiivsust Burkholderia cepacia’ga koloniseeritud patsientidel ei ole uuritud.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud. Lähtudes tobramütsiini koostoimete profiilist pärast intravenoosset ja aerosoolina manustamist, ei ole soovitatav kasutada Vantobrat samaaegselt ja/või järjestikku teiste potentsiaalselt nefro- või ototoksiliste ravimitega, näiteks:
- amfoteritsiin B, tsefalotiin, tsüklosporiin, takroliimus, polümüksiinid (nefrotoksilisuse suurenemise risk);
- plaatinaühendid (nefro- või ototoksilisuse suurenemise risk).
Vantobra kasutamine samaaegselt diureetiliste ühenditega (nagu etakrüünhape, furosemiid, uurea või mannitool) ei ole soovitatav. Need ühendid võivad suurendada aminoglükosiidi toksilisust, muutes antibiootikumi kontsentratsioone seerumis ja koes (vt lõik 4.4).
Parenteraalselt manustatud aminoglükosiidide potentsiaalset toksilisust on suurendanud ka muud ravimid, näiteks:
- antikoliinesteraasid, botulinum’i toksiin (neuromuskulaarsed toimed).
Kliinilistes uuringutes jätkasid inhaleeritavat tobramütsiini kasutavad patsiendid alfadornaasi, bronhodilataatorite, inhaleeritavate kortikosteroidide ja makroliidide kasutamist. Koostoimete kohta nende ravimitega tõendeid ei olnud.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Tobramütsiini parenteraalse kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Inhalatsioonina manustatava tobramütsiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed ei näita tobramütsiinil teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Kõrge süsteemse kontsentratsiooni korral rasedal võivad aminoglükosiidid siiski loodet kahjustada (nt kaasasündinud kurtus või nefrotoksilisus). Süsteemne kontsentratsioon pärast Vantobra inhalatsiooni on väga madal (vt lõik 5.2). Kui Vantobrat kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub Vantobra kasutamise ajal, tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest riskist lootele.
Vantobrat võib kasutada raseduse ajal vaid sel juhul, kui ravi kasulikkus emale kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud lootele või imikule. Imetamine
Tobramütsiin eritub pärast süsteemset manustamist rinnapiima. Pärast inhalatsiooni teel manustamist rinnapiima erituv tobramütsiini hulk ei ole teada, kuid see on hinnanguliselt väga väike arvestades vähest süsteemset kontsentratsiooni. Ravimi potentsiaalse oto- ja nefrotoksilisuse tõttu imikutele tuleb rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine Vantobraga otsustada arvestades ravi tähtsust emale.
Fertiilsus
Loomakatsetes pärast subkutaanset manustamist toimet isas- või emaslooma fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Vantobra ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Vantobra kontrolliga kliinilistes uuringutes olid P. aeruginosa infektsiooniga tsüstilise fibroosiga patsientidel kõige sagedamad kõrvaltoimed köha ja düsfoonia. Tobramütsiini nebuliseeritavate lahustega tehtud teistes kliinilistes uuringutes mainitakse kõige sagedamate kõrvaltoimetena düsfooniat ja tinnitust, millest ravirühmas teatati oluliselt sagedamini kui platseebot saanud patsientidel. Tinnituse episoodid olid mööduvad ja lahenesid tobramütsiini ravi lõpetamiseta.
Avatud uuringute andmetel ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal on intravenoosseid aminoglükosiide varem pikaajaliselt kasutanud või samaaegselt kasutavatel patsientidel tekkinud kuulmislangus. Parenteraalseid aminoglükosiide on seostatud ülitundlikkuse, oto- ja nefrotoksilisusega (vt lõik 4.4).
Pikaajalised ohutusandmed Vantobra kohta ei ole kättesaadavad (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).
Kõrvaltoimete tabel
Tobramütsiini nebuliseeritava lahuse kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 1. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, esitades kõige sagedasemad kõrvaltoimed eespool. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Peale selle on esinemissageduse kategooriad liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1 Kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass Esinemissageduse Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi häired Kõrva ja labürindi kahjustused Vaskulaarsed häired
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud
Lapsed
Vantobraga ravitud laste ja täiskasvanute rühma ohutusprofiilides erinevusi ei olnud.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab
jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Inhalatsiooni teel manustamisel on tobramütsiini süsteemne biosaadavus väike. Aerosooli üleannustamise
sümptomite hulgas võib olla tugev häälekähedus. Vantobra toksilisus juhusliku allaneelamise tagajärjel on ebatõenäoline, sest tobramütsiin imendub vigastusteta seedetraktist halvasti.
Vantobra juhuslikul intravenoossel manustamisel võivad tekkida tobramütsiini parenteraalse üleannustamise sümptomid ja tunnused, sealhulgas pearinglus, tinnitus, vertiigo, kuulmise halvenemine, respiratoorne distress ja/või neuromuskulaarne blokaad ja neerufunktsiooni kahjustus.
Ägeda toksilisuse raviks tuleb Vantobra kasutamine kohe lõpetada ja teha ravi algul neerufunktsiooni analüüsid. Tobramütsiini seerumikontsentratsioonide hindamine võib aidata jälgida patsienti üleannustamise suhtes. Üleannustamise korral tuleb võtta arvesse ravimite koostoime võimalust ja muutusi Vantobra või teiste ravimite eritumises.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, aminoglükosiidid. ATC-kood: J01GB01
Toimemehhanism
Tobramütsiin on aminoglükosiid-antibiootikum, mida toodab Streptomyces tenebrarius. See toimib eelkõige valgusünteesi katkestamise teel, mille tulemusena muutub rakumembraani läbitavus ja laguneb järk-järgult
raku kest ning rakk lõpuks hävib. See on bakteritsiidne inhibeerivate kontsentratsioonidega võrdsetes või neist veidi suuremates kontsentratsioonides.
Piirväärtused Tobramütsiini parenteraalse manustamise tundlikkuse kindlaksmääratud piirväärtused ei ole ravimi aerosoolina manustamise suhtes kohaldatavad. Tsüstilise fibroosiga patsientide röga avaldab nebuliseeritavate aminoglükosiidide paiksele bioaktiivsusele pärssivat toimet. Seetõttu peab kontsentratsioon rögas olema pärast tobramütsiini aerosooliga ravimist nii P. aeruginosa kasvu supressiooniks kui ka bakteriaalse aktiivsuse piiramiseks 10 kuni 25 korda suurem vajalikust minimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist (MIK). Kontrollitud kliinilistes uuringutes saavutati 97%-l patsientidest, kes kasutasid tobramütsiini nebuliseeritavat lahust, rögas kontsentratsioonid, mis ületasid 10-kordselt patsiendilt võetud P. aeruginosa proovi suurimat MIK-i ning 95%-l patsientidest, kes kasutasid tobramütsiini nebuliseeritavat lahust, suurimat MIK-i 25-kordselt ületavad kontsentratsioonid. Tundlikkus Kuna tavalised tundlikkuse piirväärtused ei ole nebuliseeritava ravimi manustamistee suhtes kohaldatavad, tuleb olla ettevaatlik organismide määratlemisel nebuliseeritava tobramütsiini suhtes tundlikena või mittetundlikena.
TOBI kliinilistes uuringutes paranes enamikul P. aeruginosa isolaatidega patsientidest, kellel oli tobramütsiini ravieelne MIK < 128 µg/ml, kopsufunktsioon pärast ravi TOBI-ga. Patsientidel, kellel on P. aeruginosa isolaadid ja ravieelne MIK ≥ 128 µg/ml, on kliinilise ravivastuse tekkimine vähem tõenäoline. Kuid kopsufunktsioon paranes 7 patsiendil 13-st (54%), kellel olid platseebo kontrolliga uuringutes isolaadid, millel oli TOBI-ga ravi ajal MIK ≥ 128 µg/ml .
Lähtudes in vitro andmetest ja/või kliinilistest kogemustest, võib eeldada tsüstilise fibroosi korral kopsuinfektsioonidega seotud organismide järgmist ravivastust Vantobrale:
Tundlikud Pseudomonas aeruginosa
Mittetundlikud Burkholderia cepacia
Kliinilistes uuringutes saavutati 28-päevase ravi ja 28-päevase ravivabade perioodide vaheldumisi kasutamise raviskeemiga tobramütsiini, amikatsiini ja gentamütsiini MIK-ide vähene, kuid selge suurenemine testitud P. aeruginosa isolaatidel. Iga täiendav 6 kuud ravi suurendas neid järjest samas suurusjärgus kui kontrollitud uuringute esimese 6 kuu jooksul. Kroonilise infektsiooniga tsüstilise fibroosiga patsientidelt isoleeritud P. aeruginosa kõige valdavam resistentsusmehhanism aminoglükosiidide suhtes on läbimatus, mida määratletakse üldise tundlikkuse puudumisena kõikide aminoglükosiidide suhtes. Tsüstilise fibroosiga patsientidelt isoleeritud P. aeruginosa’l oli ka kohanev resistentsus aminoglükosiidide suhtes, millele on iseloomulik tundlikkuse taastumine antibiootikumravi lõppemisel.
Muu teave Puuduvad andmed selle kohta, et kuni 18 kuud tobramütsiini nebuliseeritava lahusega ravitud patsientidel oleks suurem oht B. cepacia, S. maltophilia või A. xylosoxidans’iga nakatumiseks kui ravimata patsientidel. Aspergillus’e liike leiti ravitud patsientide rögast sagedamini; samas esines kliinilisi järelhaigusi nagu allergiline bronhopulmonaalne aspergilloos harva ja kontrollrühmaga sarnase sagedusega.
Aerosooli omadused
Tabel 2: Kliinilise analüüsi ja võrdluspartiide efektiivsuse võrdlevad andmed: Vantobra / Tolero käsinebulisaator1 ja TOBI / PARI LC PLUS2.
Efektiivsuse parameeter / ravimi/seadme kombinatsioon Vantobra/Tolero TOBI/PARI LC Kokku manustatud ravimikogus [mg ± standardhälve] 96 ± 4,4 101 ± 8,5 Sissehingatav annus < 5 µm [mg ± standardhälve] 72 ± 6,5 65 ± 7,1 Ravimi manustamiskiirus [mg/min] 27 ± 5,0 7 ± 0,9 Massi aerodünaamilise diameetri mediaan [µm ± standardhälve] 3,8 ± 0,3 3,6 ± 0,4 Geomeetriline standardhälve ± standardhälve 1,5 ± 0,0 2,3 ± 0,2 Nebulisatsiooni aeg [min] 3,9 ± 0,6 15,3 ± 0,6 *Hingamise simulaatori ja kaskaadimpaktori mõõtmiste tulemused. 1 ühendatud eBase juhtseadme või eFlow rapid juhtpuldiga 2 ühendatud kompressoriga PARI Boy SX Vantobra puhul ei sõltu ravimi manustamiskiirus hingamismustrist, s.t täiskasvanu või lapse hingamisest, erinevalt juganebulisaatorist PARI LC PLUS.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Ühe kontrolliga kliinilise uuringu piiratud andmed ühe ravitsükli kohta näitavad, et 28-päevase ravivaba perioodi ajal püsib paranenud kopsufunktsioon kõrgemal ravieelsest tasemest. Uuringu 12012.101 tulemuste kohaselt suurenes esimese ravitsükli jooksul eeldatav kopsufunktsiooni paranemise FEV1 % võrreldes ravieelse tasemega Vantobra kasutamisel 8,2 ± 9,4% ja võrdlusravi kasutamisel 4,8 ± 9,6%, mis näitas efektiivsuse mittehalvemust (p = 0,0005). CFU vähenemine P. aeruginosa supressiooni näitajana oli Vantobra ja võrdlusravimi kasutamisel võrreldav.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine ja jaotumine
Tobramütsiini süsteemne kontsentratsioon pärast Vantobra inhalatsiooni tuleneb eeldatavalt eelkõige ravimi inhaleeritavast osast, sest tobramütsiin suukaudsel manustamisel märkimisväärselt ei imendu. Nebuliseeritava tobramütsiini inhaleerimisel tekivad suured kontsentratsioonid rögas ja väikesed tasemed vereplasmas.
Aerosoolide võrdlusandmeid vt tabelist 2 lõigus 5.1
Tsüstilise fibroosiga patsientidel saavutati Vantobra 4-nädalase annustamistsükli (170 mg / 1,7 ml kaks korda ööpäevas) lõpus maksimaalsed tobramütsiini plasmakontsentratsioonid (C ) 1,27 ± 0,81 µg/ml inhalatsioonist ligikaudu 1 tunni möödumisel. Kontsentratsioonid rögas olid suuremad ja varieeruvamad, C oli 1951 ± 2187 µg/g. Pärast Vantobra ühekordse 170 mg annuse manustamist tervetele vabatahtlikele max saavutati C 1,1 ± 0,4 µg/ml pärast t -i, mis oli ligikaudu 4 tundi. max max Jaotumine Tobramütsiin seondub vereplasma valkudega vähem kui 10% ulatuses. Biotransformatsioon
Tobramütsiini ei metaboliseerita ja eritub eelkõige uriiniga muutumatul kujul.
Eritumine
Inhalatsiooni teel manustatava tobramütsiini eritumist ei ole uuritud. Süsteemselt imendunud tobramütsiin eritub pärast intravenoosset manustamist glomerulaarfiltratsiooni teel. Tobramütsiini seerumist elimineermise poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi.
Pärast inhalatsiooni teel manustamist imendumata tobramütsiin eritub tõenäoliselt eelkõige väljaköhitava röga kaudu.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliiniliste uuringute põhjal avaldub põhiline kahjulik toime inimesele neeru- ja ototoksilisusena. Korduvtoksilisuse uuringud näitasid, et toksilisuse sihtorganid on neerud ja vestibulaarne/kohleaarne funktsioon. Üldiselt täheldati toksilisust suuremate süsteemsete tobramütsiinisisalduste juures kui soovitatava kliinilise annuse inhaleerimisega on võimalik saavutada.
Inhalatsiooni teel manustatava tobramütsiiniga ei ole reproduktiivtoksilisuse uuringuid läbi viidud. Subkutaanne manustamine annustes 100 mg/kg ööpäevas rottidele ja maksimaalne talutav annus 20 mg/kg ööpäevas küülikutele organogeneesi ajal ei olnud teratogeenne. Küülikutel ei saanud suuremate parenteraalsete annustega teratogeensust hinnata, sest need kutsusid esile emasloomal toksilisust ja aborte. Tuginedes olemasolevatele loomkatsetest saadud andmetele ei saa välistada toksilisuse (nt ototoksilisuse) riski sünnieelsete kontsentratsioonitasemete juures. Tobramütsiin ei kahjustanud rottide isas- ja emasloomade viljakust subkutaansetes annustes kuni 100 mg/kg ööpäevas.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Naatriumkloriid Kaltsiumkloriid Magneesiumsulfaat Väävelhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati nebulisaatoris teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
Üheannuselise ampulli sisu tuleb ära kasutada kohe pärast avamist (vt lõik 6.6).
Stabiilsus pärast kotikese avamist: 4 nädalat säilitamisel temperatuuril kuni 25 °C.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC).
Säilitamistingimused pärast pakendi esmast avamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Vantobrat turustatakse polüetüleenist (PE) ampullides, mis on pakitud kotikestesse (8 ampulli kotikeses).
Välispakend sisaldab:
- üht karpi ravimpreparaadiga: 56 ampulli nebuliseeritava lahusega 7 kotikeses;
- üht karpi Tolero käsinebulisaatoriga.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Ühe ampulli sisu tuleb valada Tolero käsinebulisaatorisse ja manustada inhalatsiooni teel, kuni mahuti on tühi. Tolero käsinebulisaatorit võib kasutada kas eBase juhtseadme või eTrack juhtpuldiga. Nende kahe kontrolleri tööparameetrid olid aerosoolide iseloomustamiseks tehtud in vitro uuringutes identsed.
- Nebuliseerimine peab toimuma hea ventilatsiooniga ruumis.
- Käsinebulisaatorit tuleb hoida kasutamisel horisontaalselt.
- Patsient peab istuma inhalatsiooni ajal sirgelt. Inhalatsioon tuleb teha normaalse hingamistsükliga, hingamist katkestamata.
- Tolero käsinebulisaatorit tuleb puhastada ja desinfitseerida, nagu kirjeldatud seadme kasutusjuhendis.
Vantobra on selge või kollakas lahus, kuid selle värv võib ka veidi varieeruda, ilma et see näitaks ravimi toime vähenemist, kui ravimit on säilitatud vastavalt soovitustele. Vantobra lahus on steriilne, ühekordselt kasutatav vesilahus. See ei sisalda säilitusaineid, mistõttu kogu ampulli sisu tuleb kohe pärast avamist ära kasutada ja kasutamata lahus hävitada. Avatud ampulli ei tohi korduvaks kasutamiseks säilitada.
Kasutage igaks ravitsükliks (28 ravipäeva) uut käsinebulisaatorit Tolero, mis on ravimiga kaasas.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 D-82319 Starnberg Saksamaa
Tel.: +49 (0) 89 – 74 28 46 - 10 Faks: +49 (0) 89 – 74 28 46 - 30 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/18/1350/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. veebruar 2019
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. september 2023
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
PARI Pharma GmbH Lochhamer Schlag 21 82166 Graefelfing SAKSAMAA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Vantobra 170 mg nebuliseeritav lahus Tobramütsiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks 1,7 ml ampull sisaldab 170 mg tobramütsiini.
3. ABIAINED
Abiained: naatriumkloriid, kaltsiumkloriid, magneesiumsulfaat, süstevesi, väävelhape ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Pakendi sisu
- üks karp: 56 ampulli nebuliseeritava lahusega 7 kotikeses;
- üks karp Tolero käsinebulisaatoriga.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne kasutamist lugege Vantobra pakendi infolehte ja Tolero käsinebulisaatori kasutusjuhendit.
Inhalatsioon.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD
JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 D-82319 Starnberg Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/18/1350/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Vantobra 170 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
RAVIMI SISEMINE KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Vantobra 170 mg nebuliseeritav lahus tobramütsiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks 1,7 ml ampull sisaldab 170 mg tobramütsiini.
3. ABIAINED
Abiained: naatriumkloriid, kaltsiumkloriid, magneesiumsulfaat, süstevesi, väävelhape ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Pakend sisaldab 56 ampulli nebuliseeritava lahusega 7 kotikeses.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne kasutamist lugege Vantobra pakendi infolehte ja Tolero käsinebulisaatori kasutusjuhendit.
Inhalatsioon.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD
JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 D-82319 Starnberg Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/18/1350/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Vantobra 170 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KOTIKE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Vantobra 170 mg nebuliseeritav lahus
tobramütsiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks 1,7 ml ampull sisaldab 170 mg tobramütsiini.
3. ABIAINED
Abiained: naatriumkloriid, kaltsiumkloriid, magneesiumsulfaat, süstevesi, väävelhape ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Sisaldab 8 ampulli.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne kasutamist lugege Vantobra pakendi infolehte ja Tolero käsinebulisaatori kasutusjuhendit.
Inhalatsioon.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD
JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 D-82319 Starnberg Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/18/1350/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
AMPULL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Vantobra 170 mg nebuliseeritav lahus tobramütsiin Inhalatsioon
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
PARI Pharma GmbH