RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Veklury 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 100 mg remdesiviiri. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks viaal 5 mg/ml remdesiviiri lahust.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks viaal sisaldab 3 mg naatriumsulfobutüülbetadeksi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber). Valge kuni valkjas või kollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veklury on näidustatud 2019. aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) raviks täiskasvanutel ning lastel (vanuses vähemalt 4 nädalat ja kehakaaluga vähemalt 3 kg):

• kellel on pneumoonia tõttu vajalik lisahapnik (ravi alustamisel hapnik madala või kõrge pealevooluna või muu mitteinvasiivne ventilatsioon); kes ei vaja lisahapnikku, ning kellel on suurenenud risk raske COVID-19 tekkeks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Remdesiviiri tarvitavaid patsiente tuleb jälgida (vt lõik 4.4).

Ambulatoorselt remdesiviiri saavaid patsiente tuleb jälgida vastavalt kohalikule ravijuhendile. Kasutada tingimustes, kus on võimalik tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide, sh anafülaksia ravi.

Annustamine

Tabel 1. Soovitatav annus täiskasvanutele ja lastele

1. päev 200 mg 200 mg 5 mg/kg

(üks küllastusannus)

2. päev ja edasi (üks 100 mg 100 mg 2,5 mg/kg

kord ööpäevas)

Tabel 2. Ravi kestus Patsiendid, kellel on Üks kord Üks kord ööpäevas Üks kord ööpäevas kokku kopsupõletik ja kes ööpäevas vähemalt 5 päeva ja kuni 10 päeva. vajavad lisahapnikku vähemalt mitte kauem kui Patsiendid, kes ei vaja Üks kord Üks kord ööpäevas Üks kord ööpäevas 3 päeva, lisahapnikku ja kellel ööpäevas 3 päeva, algusega algusega niipea kui võimalik on suurenenud risk 3 päeva, algusega niipea kui võimalik pärast COVID-19 diagnoosi raske COVID-19 niipea kui pärast COVID-19 saamist, 7 päeva jooksul alates tekkeks võimalik pärast diagnoosi saamist, sümptomite tekkest. Erirühmad Eakad Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja remdesiviiri annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel, sh dialüüsi saavatel patsientidel, ei ole remdesiviiri annuse muutmine vajalik. Ent raske neerukahjustuse ja lõppfaasi neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientide kohta 5-päevase ravi käigus saadud ohutusandmed on piiratud (vt lõik 4.4). Remdesiviiri manustamise ajastamisel ei ole vaja dialüüsiga arvestada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’i klass A, B, C) patsientidel ei ole remdesiviiri annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Kuid ohutusandmed raske maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud ja põhinevad ainult ühekordse 100 mg annuse manustamisel.

Lapsed Remdesiviiri ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 4 nädala ja kehakaaluga alla 3 kg ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.1).

Immuunpuudulikkusega patsiendid Remdesiviiri ohutust ja efektiivsust immuunpuudulikkusega patsientidel ei ole veel tõestatud. Andmed on piiratud (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Intravenoosne.

Remdesiviir manustatakse intravenoosse infusioonina pärast lahustamist ja täiendavat lahjendamist.

Seda ei tohi manustada lihasesisese süstina. Ravimpreparaadi lahustamis- ja lahjendamisjuhised vt lõik 6.6.

Tabel 3. Soovitatav infusioonikiirus manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud remdesiviiri infusioonilahuse kontsentraadi pulbrile täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg Infusioonikoti maht Infusiooni kestus Infusiooni kiirus 250 ml 60 minutit 4,17 ml/min 100 ml 60 minutit 1,67 ml/min Tabel 4. Soovitatav infusiooni kiirus manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud remdesiviiri infusioonilahuse kontsentraadi pulbrile lastel vanuses vähemalt 4 nädalat kehakaaluga vähemalt 3 kg, aga alla 40 kg Infusioonikoti maht Infusiooni kestus Infusiooni kiirusa 100 ml 60 min 1,67 ml/min 50 ml 60 min 0,83 ml/min 25 ml 60 min 0,42 ml/min a Infusiooni kiirust võib kohandada vastavalt infundeeritavale kogumahule.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus, sealhulgas infusiooniga seotud ja anafülaktilised reaktsioonid

Remdesiviiri manustamise ajal ja pärast seda on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas infusiooniga seotud ja anafülaktilisi reaktsioone. Haigustunnuste ja sümptomite hulka võivad kuuluda hüpotensioon, hüpertensioon, tahhükardia, bradükardia, hüpoksia, palavik, hingeldus, vilistav hingamine, angioödeem, lööve, iiveldus, oksendamine, diaforees ja värisemine. Neid haigustunnuseid ja sümptomeid võib ennetada aeglasem infusioonikiirus maksimaalse infusiooniajaga kuni 120 minutit. Kliiniliselt jälgida patsiente ülitundlikkusreaktsioonide osas remdesiviiri manustamise ajal ja järel. Ambulatoorselt remdesiviiri saavaid patsiente tuleb jälgida vastavalt kohalikule ravijuhendile. Kui ilmnevad kliiniliselt olulise ülitundlikkusreaktsiooni nähud ja sümptomid, katkestada viivitamatult remdesiviiri manustamine ning alustada sobivat ravi. Neerukahjustus

Kui on kliiniliselt asjakohane, siis tuleb eGFR määrata kõigil patsientidel enne remdesiviiriga ravi alustamist ja selle ajal. Raske neerukahjustuse ja ESRD-ga patsientidelt saadud ohutusandmed uuringust GS-US-540-5912 olid võrreldavad remdesiviiri teadaoleva ohutusprofiiliga. Ent andmed on selles patsiendipopulatsioonis piiratud. Seega, arvestades metaboliidi GS-441524 oluliselt kõrgemat ekspositsiooni, tuleb raske neerukahjustuse ja ESRD-ga patsiente ravi ajal remdesiviiriga hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2).

Klorokviini või hüdroksüklorokviiniga koosmanustamisel võib viirusevastane toime väheneda

In vitro andmete põhjal ei soovitata remdesiviiri ja klorokviinfosfaadi või hüdroksüklorokviinsulfaadi samaaegset kasutamist, sest on näidatud klorokviini antagonistlikku toimet remdesiviiri rakusisesele metaboolsele aktivatsioonile ja viirusevastasele aktiivsusele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Immuunpuudulikkusega patsiendid: Ei ole selge, kas kolmepäevase kestusega ravist piisab viiruse elimineerimiseks immuunpuudulikkusega patsientidel, kellel viirus levib kauem. Võimalik on resistentsuse teke. Andmete hulk on piiratud.

Abiained

Ravim sisaldab 212 mg naatriumi ühes 100 mg annuses, mis on võrdne 10,6%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

In vitro vaatlustel põhineva antagonismi tõttu ei ole soovitatav remdesiviiri kasutada koos klorokviinfosfaadi ega hüdroksüklorokviinsulfaadiga.

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimite toime remdesiviirile In vitro on remdesiviir plasma- ja koeesteraaside, ravimeid metaboliseeriva ensüümi CYP3A4 substraat ning orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide 1B1 (OATP1B1) ja P-glükoproteiini (P-gp) transporterite substraat. GS-704277 (remdesiviiri metaboliit) on OATP1B1 ja OATP1B3 substraat.

Remdesiviiriga viidi läbi ravimite koostoime uuring. Tabelis 5 on kokkuvõtlikult esitatud uuritud ravimite farmakokineetilised toimed remdesiviirile ja metaboliitidele GS-704277 ja GS-441524.

Tabel 5. Teiste ravimite toime remdesiviirile ja metaboliitidele GS-704277 ja GS-441524 Samaaegselt Koostoime Soovitus manustamiseks manustatava ravimi Geomeetriline keskmine muutus (%) annus (mg) Tsüklosporiin AUC ↑89% Manustamisel koos 400 ühekordne annus GS-704277: C ↑151% OATP1B1 ja OATP1B3 Karbamasepiin AUC ↓8% Manustamisel koos tugevate 300 kaks korda ööpäevas GS-704277: C ↔ CYP3A4 inhibiitoritega ja/või MÄRKUS: koostoimeid uuriti tervetel vabatahtlikel.

Remdesiviiri toime teistele ravimitele Remdesiviir ei ole CYP3A4, OATP1B1 ja OATP1B3 kliiniliselt oluline inhibiitor. In vitro on remdesiviir UGT1A1, MATE1, OAT3 ja OCT1 inhibiitor; kuid remdesiviiri ning nende ensüümide või transporterite substraatide vahel ravimite kliiniliselt oluliste koostoimete tekkimist ei eeldata. Remdesiviir ei ole CYP3A4 kliiniliselt oluline indutseerija. Remdesiviir indutseeris CYP1A2 in vitro; kuid remdesiviiri ja CYP1A2 substraatide vahel ravimite kliiniliselt oluliste koostoimete tekkimist ei eeldata.

Remdesiviiriga tehti ravimite koostoimete uuringud. Tabelis 6 on esitatud kokkuvõte remdesiviiri toime kohta uuritud ravimite farmakokineetikale.

Tabel 6. Remdesiviiri toime teistele ravimitele Samaaegselt Remdesiviiri annus Koostoime geomeetriline keskmine Soovitus manustatava (mg) muutus (%) samaaegseks ravimi annus manustamiseks (mg) Midasolaam 200 ühekordse C ↑29% a 2,5 ühekordse annusena annusena Midasolaam 200 ühekordse C ↑45%c CYP3A substraadiga 2,5 ühekordse annusena, seejärel ei ole annuse annusena 100 üks kord inf kohandamine vajalik. ööpäevas (10 annust)b Remdesiviiri manustamisel koos CYP3A Pitavastatiin 200 ühekordse C ↑5% a Remdesiviiri 2 ühekordse annusena manustamisel koos annusena OATP1B1/OATP1B3 MÄRKUS: koostoimete uuring tehti tervete vabatahtlikega. a. Toime puudub = 1,00 (0,80…1,25). b. Midasolaam manustati koos remdesiviiri viimase annusega. c. Toime puudub = 1,00 (0,70…1,43).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Remdesiviiri kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Enamikul juhtudel toimus kokkupuude teisel, kolmandal või teadmata trimestril ning saadaval olevad andmed riski olemasolu ei näita. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele remdesiviiri peamise metaboliidi kontsentratsioonidel, mis olid ligikaudu sarnased terapeutiliste kontsentratsioonidega inimesel (vt lõik 5.3). Väga väheste kogemuste tõttu ei tohi remdesiviiri kasutada raseduse esimesel trimestril, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi. Kasutamist raseduse teisel või kolmandal trimestril võib kaaluda. Fertiilses eas naised peavad kaaluma efektiivsete rasestumisvastaste meetodite kasutamist ravi ajal.

Imetamine Remdesiviir ja selle peamine metaboliit erituvad pärast intravenoosset manustamist väga väikeses koguses rinnapiima. Vähese rinnapiimaga edasikandumise ja vähese suukaudse biosaadavuse tõttu ei ole oodata kliinilist toimet imikule.

Kuna kliinilised kogemused on piiratud, siis tuleb otsus rinnaga toitmise kohta ravi ajal langetada pärast individuaalse kasu-riski suhte hoolikat hindamist.

Fertiilsus

Remdesiviiri toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Isastel rottidel ei mõjutanud ravi remdesiviiriga paaritumist ega viljakust. Emastel rottidel täheldati samas viljakuse langust (vt lõik 5.3). Asjakohasus inimeste jaoks ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Remdesiviir eeldatavalt ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tervetel vabatahtlikel kõige sagedasema kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse tõus (14%). COVID-19 patsientidel on kõige sagedasem kõrvaltoime iiveldus (4%).

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabeli kujul

Tabelis 7 toodud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedusi määratletakse järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 7. Kõrvaltoimete koondtabel Sagedus Kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired Harv ülitundlikkus Teadmata anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk Närvisüsteemi häired Sage peavalu Südame häired Teadmata siinusbradükardia* Seedeelundkonna häired Sage iiveldus Maksa ja sapiteede häired Väga sage transaminaaside aktiivsuse tõus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage lööve Uuringud Väga sage protrombiiniaja pikenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuride tüsistused Harv infusiooniga seotud reaktsioon *Teatatud turuletulekujärgselt, tavaliselt normaliseerunud 4 päeva jooksul pärast viimast remdesiviiri manustamist ilma täiendava sekkumiseta

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Remdesiviiri saanud tervetel vabatahtlikel suurenes alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaat- aminotransferaasi (ASAT) või mõlema aktiivsus 1,25 kuni 2,5 korda üle normivahemiku ülempiiri (10%) või 2,5 kuni 5 korda üle normivahemiku ülempiiri (4%). Kliinilistes uuringutes COVID-19-ga patsientidel oli transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus remdesiviiriga ravitud patsientidel sarnane platseebot või standardravi saanud patsientide esinemissagedusega.

Pikenenud protrombiiniaeg Kliinilises uuringus COVID-19 patsientidega (NIAID ACTT-1) oli pikenenud protrombiiniaja ehk INR-i esinemus (peamiselt vähem kui 2 korda üle normivahemiku ülempiiri) remdesiviiri saanud uuritavatel suurem kui platseebot saanud uuritavatel, kahe rühma vahel ei täheldatud erinevusi verejooksude esinemuses. Uuringus GS-US-540-9012 oli protrombiiniaja või INR-i suurenemise esinemissagedus remdesiviiriga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes sarnane.

Neerukahjustusega patsiendid Uuringus GS-US-540-5912 said 163 hospitaliseeritud hemodialüüsravi saavat patsienti, kellel oli kinnitatud COVID-19 ja akuutne neerukahjustus, krooniline neeruhaigus või ESRD, kuni 5 päeva jooksul remdesiviiri (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Nendelt patsientidelt saadud ohutusandmed olid võrreldavad remdesiviiri teadaoleva ohutusprofiiliga. Samas uuringus esines protrombiiniaja või INR-i pikenemist remdesiviiri saanud patsientidel rohkem kui platseebot saanud patsientidel ja kahe rühma vahel ei täheldatud veritsusjuhtude esinemuse erinevust (vt lõik 5.1).

Lapsed Remdesiviiri ohutushinnang 4 nädala vanustel ja vanematel COVID-19-ga lastel kehakaaluga vähemalt 3 kg põhineb II/III faasi avatud kliinilise uuringu (GS-US-540-5823) andmetel patsientide kohta, keda raviti remdesiviiriga (vt lõik 5.1). Täheldatud kõrvaltoimed vastasid remdesiviiri kliinilistes uuringutes täiskasvanutel täheldatutele.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Remdesiviiri üleannustamise ravi peab hõlmama üldisi toetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ning patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Remdesiviiri üleannustamisel spetsiifiline antidoot puudub. Ühes kliinilise farmakoloogia uuringus manustati 60 tervele uuringus osalejale 30 minuti jooksul ühekordse annusena 600 mg remdesiviiri, mis on samaväärne kolmekordse 200 mg terapeutilise küllastusannusega. 33 (55%) uuringus osalejal tekkis iiveldus ja/või oksendamine (1. kuni 2. aste). Ühel uuringus osalejal (2%) tekkis ASAT-i ja ALAT-i aktiivsuse suurenemine (4. aste) ilma bilirubiinisisalduse suurenemiseta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega viirusvastased ained, ATC kood: J05AB16

Toimemehhanism Remdesiviir on adenosiini nukleotiidi eelravim, mis metaboliseerub peremeesrakkudes, moodustades farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi nukleosiid trifosfaat. Remdesiviir trifosfaat toimib adenosiintrifosfaadi (ATP) analoogina ning konkureerib loodusliku ATP substraadiga, kui SARS-CoV-2 RNA-sõltuv RNA polümeraas neid tekkivatesse RNA ahelatesse lülitab. See põhjustab viiruse RNA paljunemisel ahela terminatsiooni viivitust. Lisamehhanismina võib remdesiviirtrifosfaat takistada ka viiruse RNA sünteesi pärast selle kaasamist viiruse RNA matriitsi, põhjuseks replikatsiooni terminatsioonisignaali eiramine (ingl read-through) viiruse polümeraasi poolt, mis võib esineda kõrgemate nukleotiidikontsentratsioonide juures. Kui remdesiviiri nukleotiid lisatakse viiruse RNA matriitsi, häirib see edasist looduslike nukleotiidide kaasamise tõhusust ja takistab seega viiruse RNA sünteesi.

Viirusvastane toime

Remdesiviir näitas in vitro primaarsetes inimese hingamisteede epiteelirakkudes aktiivsust SARS-CoV-2 kliinilise isolaadi vastu, kusjuures 50% efektiivne kontsentratsioon (EC ) oli 48-tunnise ravi järel 9,9 nM. Remdesiviir takistas SARS-CoV-2 replikatsiooni inimese kopsuepiteeli püsirakuliinides Calu-3 ja A549-hACE2, EC väärtustega 280 nM pärast 72-tunnist ravi ja 115 nM pärast 48-tunnist ravi. Remdesiviiri EC väärtused SARS-CoV-2 vastu Vero-rakkudes olid 137 nM 24 h ning 750 nM 48 h pärast ravi. Klorokviinfosfaat vähendas remdesiviiri viirusvastast aktiivsust annusest sõltuval viisil, kui neid kahte ravimit inkubeeriti kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides HEp-2 rakkudega, mida oli nakatatud respiratoorse süntsütiaalviirusega (RSV). Remdesiviiri kõrgemaid EC väärtusi tuvastati klorokviinfosfaadi suuremate kontsentratsioonide korral. Klorokviinfosfaadi suurenevad kontsentratsioonid vähendasid remdesiviirtrifosfaadi moodustumist inimese bronhide A549-hACE2, HEp-2 ja normaalsetes epiteelirakkudes. In vitro testide põhjal säilitas remdesiviir sarnase viirusvastase aktiivsuse (EC muutuse väärtused alla in vitro tundlikkuse muutuse piiri, milleks on 2,8-kordne muutus) SARS-CoV-2 kliiniliste isolaatide suhtes võrreldes SARS-CoV-2 varasema tüve (A-tüve) isolaadiga, sealhulgas alfa (B.1.1.7), beeta (B.1.351), gamma (P.1), delta (B.1.617.2), epsiloni (B.1.429), dzeeta (P.2), ioota (B.1.526), kapa (B.1.617.1), lambda (C.37) ja omikroni variandid (sealhulgas B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB, XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2, XBC.1.6 ja XBF). Nende variantide puhul jäid EC muutuse väärtused võrreldes varasema SARS-CoV-2 (A-tüve) isolaadiga vahemikku 0,2 kuni 2,3 korda. Kasutades SARS-CoV-2 replikatsioonisüsteemi, säilitas remdesiviir sarnase viirusvastase aktiivsuse (EC muutuse väärtused alla in vitro tundlikkuse muutuse piiri, milleks on 2,5-kordne muutus) omikroni alamvariantide JN.1.7, JN.1.18, KP.2, KP.3, LB.1 ja XBB.1.9.2 suhtes võrreldes metsikut tüüpi referentsreplikoniga (B-tüvi). Resistentsus Rakukultuuris Rakukultuurist selekteeriti SARS-CoV-2 isolaadid, mille tundlikkus remdesiviiri suhtes oli vähenenud. Ühel ravimiga GS-441524 selektsioonil, mis on remdesiviiri nukleosiidi lähteaine, tekkisid viiruste kogumid, mis ekspresseerisid aminohappe asenduste kombinatsioone viiruse RNA-st sõltuvas RNA-polümeraasi mutatsioonides V166A, N198S, S759A, V792I, C799F ja C799R, tekitades EC 2,7, kuni 10,4-kordset tundlikkuse vähenemist. Kui need viidi kohtspetsiifilise mutageneesi teel ükshaaval metsikut tüüpi rekombinantsesse viirusesse, täheldati 1,7- kuni 3,5-kordset tundlikkuse vähenemist remdesiviiri suhtes. Teises remdesiviiriga selektsioonis, milles kasutati SARS- CoV-2 isolaati, mis sisaldas viiruspolümeraasi P323L asendust, tekkis üks aminohappe asendus V166L. Rekombinantsete viiruste korral, millel oli ainult P323L asendus või P323L+V166L kombinatsioon, muutus remdesiviirile vastuvõtlikkus vastavalt 1,3- ja 1,5-kordselt.

Hiire hepatiidiviirusel põhinevat näriliste koroonaviiruse mudelsüsteemi kasutades tuvastati rakukultuuris remdesiviiri resistentsuse profileerimisel viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis kahes aminohappe asendust (F476L ja V553L), mis asusid koroonaviiruste konserveerunud piirkondades ja mis põhjustasid 5,6-kordselt vähenenud tundlikkuse remdesiviirile. Vastavate asenduste (F480L ja V557L) sisseviimine SARS-CoV-idesse andis tulemuseks 6-kordselt vähenenud tundlikkuse remdesiviirile rakukultuuris ning pidurdas SARS-CoV patogeneesi hiire mudelis. SARS- CoV-2 rekombinantsesse viirusesse vastavate asenduste F480L ja V557L ükshaaval sisseviimisel vähendasid mõlemad remdesiviiri suhtes tundlikkust kahekordselt. Kliinilistes uuringutes Uuringus NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) oli 61 patsiendil, kelle kohta olid saadaval ravieelsed ja ravi alustamise järgsed sekveneerimisandmed, viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis asenduste tekkimise sagedus remdesiviiriga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidega. Kahel remdesiviiriga ravitud patsiendil täheldati viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis asendusi, mis olid varem tuvastatud resistentsuse valiku katsetes (V792I või C799F) ja mida seostati remdesiviiri suhtes esineva tundlikkuse vähese muutusega kordades (≤ 3,4-kordne). Muid asendusi RNA-sõltuvas RNA polümeraasis remdesiviiriga ravitud patsientidel seoses resistentsusega remdesiviiri suhtes ei täheldatud.

Uuringus GS-US-540-5773 täheldati remdesiviiriga ravitud 19 patsiendist, kelle kohta olid saadaval ravieelsed ja ravi alustamise järgsed sekveneerimisandmed, neljal patsiendil asendusi viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis (nsp12). Asendused T76I, A526V, A554V ja C697F ei olnud seotud resistentsusega remdesiviiri suhtes (tundlikkuse ≤ 1,45-kordne muutus). Asenduse E665K mõju tundlikkusele remdesiviiri suhtes ei saanud replikatsiooni puudumise tõttu kindlaks määrata.

Uuringus GS-US-540-9012 oli 244 patsiendil, kelle kohta olid saadaval ravieelsed ja ravi alustamise järgsed sekveneerimisandmed, viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis asenduste tekkimise sagedus remdesiviiriga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidega. Ühel remdesiviiriga ravitud patsiendil tekkis viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis (A376V) asendus, mida seostati remdesiviiri suhtes esineva tundlikkuse (12,6-kordse) muutusega in vitro. Muid asendusi RNA-sõltuvas RNA polümeraasis ega replikatsiooni- ja transkriptsioonikompleksi teistes valkudes remdesiviiriga ravitud patsientidel seoses resistentsusega remdesiviiri suhtes ei täheldatud.

Uuringus GS-US-540-5912 täheldati remdesiviiriga ravitud 60 patsiendist, kelle kohta olid saadaval ravieelsed ja ravi alustamisele järgnenud sekveneerimisandmed, kaheksal patsiendil asendusi viiruse RNA-st sõltuvas RNA polümeraasis. Neljal remdesiviiriga ravitud patsiendil täheldati viiruse RNA-st sõltuvas RNA polümeraasis asendusi (M794I, C799F või E136V), mida seostati remdesiviiri in vitro (≤ 3,5-kordse) tundlikkuse vähenemisega. Muid asendusi RNA-sõltuvas RNA polümeraasis remdesiviiriga ravitud patsientidel seoses resistentsusega remdesiviiri suhtes ei täheldatud. Uuringus GS-US-540-5823 täheldati patsientide seas, kelle kohta olid olemas ravieelsed ja algtaseme järgsed sekveneerimisandmed, ühel patsiendil 23-st remdesiviiriga ravitud patsiendist asendusi viiruse RNA-st sõltuvas RNA polümeraasis (A656P ja G670V). Täheldatud asendusi ei seostatud remdesiviirivastase resistentsusega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilised uuringud COVID-19 patsientidel

Uuring NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus said haiglaravil täiskasvanud patsiendid, kellel oli COVID-19 koos tõendatud alumiste hingamisteede haaratusega 200 mg remdesiviiri üks kord ööpäevas 1 päeva jooksul, millele järgnes 100 mg remdesiviiri üks kord ööpäevas kuni 9 päeva jooksul (kokku 10 päeva intravenoosset ravi). Uuringusse kaasati 1062 haiglaravil patsienti: 159 (15%) patsienti kerge/mõõduka haigusega (15% mõlemas ravirühmas) ja 903 (85%) patsienti raske haigusega (85% mõlemas ravirühmas). Kerge/keskmine haigus määratleti kui

SpO2 > 94% ja hingamiskiirus < 24 hingetõmmet minutis ilma lisahapnikuta; raske haigus määratleti kui SpO2 toaõhus ≤ 94% või hingamiskiirus ≥ 24 hingetõmmet/min ning lisahapnik või mehaanilise hingamisabi vajadus. Kokku said mehaanilist hingamisabi / kehavälist membraanoksügenatsiooni (Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO-d) 285 patsienti (26,8%) (n=131 said remdesiviiri). Patsiendid randomiseeriti suhtega 1: 1 vastavalt haiguse raskusastmele, saamaks remdesiviiri (n = 541) või platseebot (n = 521), millele lisandus standardravi. Keskmine vanus ravi algul oli 59 aastat ja 36% patsientidest olid 65-aastased või vanemad. Kuuskümmend neli protsenti oli mehi, 53% valgeid, 21% mustanahalisi ja 13% aasialasi. Kõige sagedamad kaasnevad haigused olid hüpertensioon (51%), rasvumine (45%) ja II tüüpi suhkurtõbi (31%); kaasuvate haiguste jaotus oli kahes ravirühmas sarnane.

Ligikaudu 38,4% (208/541) patsientidest sai 10-päevase ravikuuri remdesiviiriga.

Esmane kliiniline tulemusnäitaja oli aeg taastumiseni 29 päeva jooksul pärast randomiseerimist, mida määratleti kas haiglast väljakirjutamisena (koos või ilma aktiivsuse piiranguteta ja koos või ilma koduse hapnikuvajaduseta) või haiglaravil olemisena, aga ilma lisahapniku vajaduseta ja edasist meditsiinilist ravi mittevajavana. Taastumise mediaanaeg oli 10 päeva remdesiviiri rühmas ja 15 päeva platseeborühmas (taastumise esinemissageduse suhtarv 1,29; [95% CI: 1,12...1,49], p < 0,001).

Haiglassevõtu hetkel kerge/keskmise haigusega rühmas (n=159) taastumisaeg ei erinenud. Mediaanaeg taastumiseni oli remdesiviiri rühmas 5 päeva ja platseebo rühmas 7 päeva (taastumise esinemissageduse suhtarv 1,10 [95% CI 0,8 kuni 1,53]); järjestusskaalal oli paranemise šanss remdesiviiri rühmas 12. päeval platseeborühmaga võrreldes järgmine: šansside suhe 1,6 [95% CI 0,7 kuni 1,3, p = 0,562].

Haiglassevõtu hetkel raske haigusega patsientide seas (n=903) oli mediaanaeg taastumiseni remdesiviiri rühmas 12 päeva ning platseebo rühmas 19 päeva (taastumise esinemissageduse suhtarv 1,34; [95% CI 1,14 kuni 1,58]; p < 0,001); järjestusskaalal oli paranemise šanss remdesiviiri rühmas 15. päeval platseeborühmaga võrreldes järgmine: šansside suhe 1,6 [95% CI 1,3 kuni 2,0].

Üldiselt olid paranemise šansid järjestusskaalal 15. päeval remdesiviirirühmas kõrgemad kui platseeborühmas (šansside suhe 1,6; [95% CI 1,3 kuni 1,9], p < 0,001).

Kogu populatsioonil oli 29 päeva suremus remdesiviiri rühmas 11,6% ja platseeborühmas 15,4% (riskitiheduste suhe 0,73; [95% CI 0,52...1,03]; p = 0,07). 29 päeva suremuse järelanalüüs järjestusskaala järgi on esitatud tabelis 8.

Tabel 8. 29 päeva suremuse tulemused järjestusskaalaa järgi algtasemel – uuring NIAID ACTT-1 29 päeva suremus 4,1 12,8 21,8 20,6 Riskitiheduste suheb 0,30 (0,14; 0,64) 1,02 (0,54; 1,91) (95% CI) a Ei ole eelnevalt määratletud analüüs. b Riskitiheduste suhted algtaseme järjestusskaala skoori alarühmades on saadud mittestratifitseeritud Coxi proportsionaalsete riskide mudelitest. Uuring GS-US-540-5773 raske COVID-19-ga patsientidel Randomiseeritud, avatud mitmekeskuseline kliiniline uuring (uuring 5773) patsientidega, kes olid vähemalt 12 aastat vanad ja kellel oli kinnitatud SARS-CoV-2 infektsioon, hapnikusaturatsioon toaõhus ≤ 94% ja radioloogilised tõendid pneumoonia kohta ja kus võrreldi 200 patsienti, kes said

remdesiviiri 5 päeva, 197 patsiendiga, kes said remdesiviiri 10 päeva. Kõik patsiendid said 200 mg remdesiviidi 1. päeval ja edasistel päevadel 100 mg üks kord ööpäevas, lisaks standardne ravi. Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline seisund 14. päeval, mida hinnati 7-punktisel järjestusskaalal, mis ulatus haiglast väljakirjutamisest kuni senisest suurema hapnikravi ja hingamisabi ja surmani. 10-päevasele remdesiviiri kuurile juhuslikustatud patsientide taastumise esinemissageduse suhe 14. päeval oli 5-päevasele kuurile juhuslikustatud patsientidega võrreldes 0,67 (šansside suhe); [95% CI 0,46 kuni 0,98]. Selles uuringus täheldati statistiliselt olulisi tasakaalutusi ravieelses kliinilises olekus. Pärast rühmadevaheliste ravieelsete erinevustega kohandamist oli taastumise esinemissageduse suhtarv 14. päeval 0,75 [šansside suhe]; [95% CI 0,51 kuni 1,12]. Lisaks ei esinenud 5- ja 10-päevase kuuri rühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi pärast ravieelsete erinevustega kohandamist. 28-päevane igal põhjusel suremus oli 5- ja 10-päevases rühmas vastavalt 12% ja 14%.

Uuring GS-US-540-9012 kinnitatud COVID-19 haigusega patsientidel, kellel on suurenenud risk haiguse progresseerumiseks Randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga mitmekeskuseline kliiniline uuring, et hinnata ravi remdesiviiriga ambulatoorselt 562-l patsiendil, sh 8 noorukil (12-aastased ja vanemad ning kehakaaluga vähemalt 40 kg), kellel oli kinnitatud COVID-19 haigus ja vähemalt üks riskifaktor haiguse progresseerumiseks hospitaliseerimiseni. Haiguse progresseerumise riskifaktorid olid: vanus ≥ 60 aastat, krooniline kopsuhaigus, hüpertensioon, kardiovaskulaarne või tserebrovaskulaarne haigus, suhkurtõbi, rasvumine, immuunpuudulikkus, krooniline kerge või mõõduka raskusega neeruhaigus, krooniline maksahaigus, praegu esinev vähktõbi või sirprakuline aneemia. Vaktsineeritud patsiente uuringusse ei kaasatud.

Remdesiviiriga ravitud patsiendid said 200 mg 1. päeval ja 100 mg üks kord ööpäevas järgnevatel päevadel, kokku 3 päeva intravenoosselt manustatavat ravi. Patsiendid randomiseeriti 1:1, stratifitseerituna spetsiaalses hooldusasutuses elamise (jah/ei), vanuse (< 60 vs. ≥ 60 aastat) ja piirkonna (USA vs. väljaspool USA-d) järgi, et saada lisaks tavapärasele ravile remdesiviiri (n=279) või platseebot (n=283).

Uuringu alguses oli keskmine vanus 50 aastat (30% patsientidest oli 60-aastased või vanemad); 52% olid mehed, 80% olid valged, 8% mustanahalised, 2% olid asiaadid, 44% olid hispaanlased või latiinod; kehamassiindeksi mediaan oli 30,7 kg/m2. Kõige sagedasemad kaasuvad haigused olid suhkurtõbi (62%), rasvumine (56%) ja hüpertensioon (48%). Sümptomite kestuse mediaan (Q1, Q3) oli enne ravi 5 (3,6) päeva; mediaanne viiruskoormus oli ravieelselt 6,3 log koopiat/ml. Ravieelsed demograafilised andmed ja haiguse tunnused olid remdesiviiri- ja platseeborühma vahel sarnased. Valikuliste biomarkeri proovide uurimusliku järelanalüüsi kohaselt olid 14,8% patsientidest ravieelselt seropositiivsed ja 37,7% seronegatiivsed (47,5% ei andnud valikuliste biomarkeri proovide võtmiseks nõusolekut). Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel oli COVID-19-ga seotud hospitaliseerimine (määratletud kui vähemalt 24 tundi kestnud akuutne ravi) või ükskõik millisel põhjusel suremus 28 päeva jooksul. Sündmused (COVID-19-ga seotud hospitaliseerimine või suremus 28 päeva jooksul) esinesid 2-l (0,7%) remdesiviiriga ravitud patsiendil võrreldes 15 (5,3%) samaaegselt platseebot saama randomiseeritud patsiendiga, mis näitab, et COVID-19-ga seotud hospitaliseerimine või suremus vähenes 87% võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe 0,134 [95% CI, 0,031 kuni 0,586]; p=0,0076). Absoluutse riski vähenemine oli 4,6% (95% CI, 1,8% kuni 7,5%). 28. päeval ei täheldatud ühtegi surmajuhtumit. Kuus hospitaliseerimise juhtu 17-st olid teadaoleva ravieelse seroloogilise staatusega patsientidel (seropositiivseid: remdesiviiri rühmas n = 0 ja platseeborühmas n = 2; seronegatiivseid: remdesiviiri rühmas n = 2 ja platseeborühmas n = 2). 11 hospitaliseerimise juhtu 17-st olid platseeborühmas teadmata ravieelse seroloogilise staatusega patsientidel ja remdesiviiri rühmas neid ei olnud. Teadaoleva seroloogilise staatusega patsientide väikese arvu ja juhtude vähese üldarvu tõttu ei saanud seroloogilise staatuse järgi stratifitseeritud alarühmades efektiivsuse kohta järeldusi teha. Uuring GS-US-540-5912 COVID-19 ja neerukahjustusega patsientidel Randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus (uuring GS-US-540-5912) hinnati remdesiviiri 200 mg üks kord ööpäevas ühepäevast annust, millele järgnes remdesiviir 100 mg

üks kord ööpäevas 4 ööpäeva järjest (kokku kuni 5 päeva intravenoosselt manustatavat ravi), 243 haiglaravil oleval täiskasvanud patsiendil, kellel oli kinnitatud COVID-19 ja neerukahjustus. Uuring hõlmas 90 patsienti (37%), kellel oli akuutne neerukahjustus (määratletud kui seerumi kreatiniinisisalduse 50% suurenemine 48-tunnise perioodi vältel, mis püsis toetavast ravist hoolimata ≥ 6 tundi), 64 patsienti (26%), kellel oli krooniline neeruhaigus (eGFR < 30 ml/min), ja 89 patsienti (37%), kellel oli ESRD (eGFR < 15 ml/min) ja kes vajasid hemodialüüsi. Patsiendid randomiseeriti suhtega 2 : 1, stratifitseerides ESRD, suure voolumahuga hapnikuvajaduse ja piirkonna (USA vs. mitte-USA) järgi saama kas remdesiviiri (n = 163) või platseebot (n = 80) pluss standardravi. Ravieelselt oli keskmine vanus 69 aastat (62% patsientidest olid 65-aastased või vanemad); 57% patsientidest olid meessoost, 67% olid valgenahalised, 26% mustanahalised ja 3% asiaadid. Kõige sagedasemad ravieelsed riskitegurid olid hüpertensioon (89%), suhkurtõbi (79%) ja kardio- või tserebraalvaskulaarne haigus (51%); riskitegurite jaotumine oli kahe ravirühma vahel sarnane. Kokku 45 patsienti (19%) said suure voolumahuga hapnikuravi, 144 (59%) väikese voolumahuga hapnikuravi ja 54 (22%) olid ravieelselt toaõhul; ükski patsient ei olnud juhitaval hingamisel (invasive mechanical ventilation, IMV). Kokku 182 patsienti (75%) ei saanud neeruasendusravi ja 31 patsienti (13%) olid saanud COVID-19 vaktsiini. Uuring katkestati teostatavusega seotud põhjustel ning esmase (igal põhjusel suremus või IMV 29. päevaks) ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate hindamine ei olnud võimalik, sest patsiente kaasati arvatust vähem.

Põhjalikus QT-/QTc-intervalli uuringus, milles 60 tervele uuringus osalejale annustati ühekordse ravina 600 mg remdesiviiri, mõju QTc-intervallile ei täheldatud.

Lapsed

Uuring GS-US-540-5823 on ühe ravirühmaga avatud uuring, millesse kaasati 58 patsienti vanuses sünnist kuni vähem kui 18 aastat ja milles hinnati remdesiviiri farmakokineetikat ja ohutust 53-l COVID-19-ga patsiendil vanuses vähemalt 28 päeva, kehakaaluga vähemalt 3 kg. Efektiivsuse tulemusnäitajad olid teisesed ja neid analüüsiti kirjeldavalt, seetõttu tuleb nende tõlgendamisel olla ettevaatlik.

Imikud, lapsed ja noorukid (kohordid 1...4 ja 8) (n = 53). Patsiendid kehakaaluga ≥ 40 kg said 1. päeval 200 mg remdesiviiri ja edasistel päevadel 100 mg remdesiviiri üks kord ööpäevas (s.t täiskasvanu annuse); patsiendid kehakaaluga ≥ 3 kg kuni < 40 kg said 1. päeval remdesiviiri 5 mg/kg ja edasistel päevadel remdesiviiri 2,5 mg/kg üks kord ööpäevas. Mediaanne remdesiviiri kasutamise kestus (vahemik) oli 5 (1; 10) päeva. Ravieelsel tasemel oli mediaanne vanus 7 aastat (vahemik: 0,1 kuni 17 aastat); 57% olid naissoost, kehakaalu mediaan oli 24,6 kg (vahemik: 4 kg kuni 192 kg). Kokku 19 patsienti (37%) olid ülekaalulised (KMI vanuse järgi ≥ 95. protsentiil); 1., 2., 3., 4. ja 8. kohordis vastavalt 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) ja 4 (80%). Invasiivsel juhitaval hingamisel oli kokku 12 patsienti (23%) (7-punktilisel nummerdatud skaalal 2 punkti), 18 (34%) olid mitteinvasiivsel hingamisel või said tugeva vooluga hapnikku (skoor 3); 10 (19%) said nõrga vooluga hapnikku (skoor 4); ja 13 (25%) olid ravieelselt ruumiõhul (skoor 5). Sümptomite üldine mediaanne (Q1, Q3) kestus ja haiglaravi kestus enne esimest remdesiviiri annust oli vastavalt 5 (3; 7) päeva ning 1 (1; 3) päeva.

Kohortide 1...4 ja 8 kliinilise seisundi muutuse mediaan (Q1, Q3) muutus ravieelse tasemega võrreldes (hinnatuna 7-punktilisel nummerdatud skaalal, mis ulatus surmast [skoor 1] haiglast väljakirjutamiseni [skoor 7]), oli +2,0 (1,0; 4,0) punkti 10. päevaks. Patsientidest, kelle ravieelne skoor nummerdatud skaalal oli ≤ 5 punkti, paranes 10. päevaks kliiniline seisund ≥ 2 punkti võrra 75,0%-l 39/52); mediaanne (Q1, Q3) aeg paranemiseni oli 7 (5; 16) päeva. Üldiselt kirjutati 10. päeval haiglast välja 60% patsientidest. Enamik patsiente, 92% (49/53), sai peale remdesiviiri COVID-19 raviks vähemalt üht samaaegset ravimit, sealhulgas immunomodulaatoreid ja põletikuvastaseid ravimeid. Uuringu neis kohortides suri kolm patsienti.

Vastsündinud, enneaegsed vastsündinud ja imikud (kohordid 5...7) (n = 5). Ajalistele vastsündinutele vanuses 14 päeva kuni vähem kui 28 päeva ja kehakaaluga vähemalt 2,5 kg manustati 1. päeval 5 mg/kg remdesiviiri ning seejärel järgmistel päevadel 2,5 mg/kg remdesiviiri üks kord ööpäevas; ajalistele vastsündinutele vanuses vähem kui 14 päeva ja sünnikaaluga vähemalt 2,5 kg ning enneaegsetele vastsündinutele ja imikutele vanuses vähem kui 56 päeva ja sünnikaaluga vähemalt 1,5 kg manustati 1. päeval 2,5 mg/kg remdesiviiri ning seejärel järgmistel päevadel 1,25 mg/kg remdesiviiri üks kord ööpäevas. Ohutust ja efektiivsust neil patsientidel ei tõestatud. Uuringu neis kohortides ükski patsient ei surnud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Remdesiviiri farmakokineetilisi omadusi on uuritud tervetel vabatahtlikel ja COVID-19-ga patsientidel.

Imendumine

Remdesiviiri ja selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi GS-441524 farmakokineetilisi omadusi on hinnatud tervetel täiskasvanud isikutel. Pärast remdesiviiri intravenoosset manustamist täiskasvanutele vastavalt annustamisskeemile, täheldati suurimat plasmakontsentratsiooni infusiooni lõpus annusetasemest olenemata, ning seejärel vähenes see kiiresti poolestusajaga ligikaudu 1 tund. GS-441524 suurimaid plasmakontsentratsioone täheldati vastavalt 1,5 kuni 2,0 tundi pärast 30- minutilise infusiooni algust.

Jaotumine

Remdesiviir seondub ligikaudu 93% ulatuses inimese plasmavalkudega (ex vivo andmed), vaba fraktsiooni määr on 6,4% kuni 7,4%. Seondumine ei sõltu ravimi kontsentratsioonist vahemikus 1 kuni 10 μM, remdesiviiri seondumise saturatsiooni kohta tõendeid ei ole. Pärast üht 150 mg [14C]- remdesiviiri annust oli tervetel katseisikutel 14C radioaktiivsuse vere-plasma osakaal 15 minuti jooksul alates infusiooni algusest umbes 0,68; see tõusis aja jooksul ja jõudis 5 tunni pärast 1,0-ni, osutades remdesiviiri ja selle metaboliitide diferentseeritud jaotumisele plasmas ja vere rakulistes komponentides.

Biotransformatsioon

Remdesiviir metaboliseerub laialdaselt farmakoloogiliselt aktiivseks nukleosiidi analoogi trifosfaadiks GS-443902 (moodustub rakusiseselt). Metaboolne aktiveerumistee hõlmab hüdrolüüsi esteraaside toimel, mis viib vahemetaboliidi GS-704277 moodustumiseni. Maksas toimub esteraaside karboksüülesteraas 1 ja katepsiin A vahendusel vastavalt 80% ja 10% remdesiviiri metabolismist. Fosforamidaadi lõhestamisele järgneb fosforülatsioon, mis moodustab aktiivse trifosfaadi GS-443902. Kõigi fosforüülitud metaboliitide defosforülatsioon võib põhjustada nukleosiidi metaboliidi GS-441524 moodustumise, mis ise tõhusalt ei refosforüleeru. Remdesiviiri ja/või selle metaboliitide detsüaneerimine, millele järgneb rodaneesi poolt vahendatud konverteerimine, annab tulemuseks tiotsüanaadi aniooni. Tiotsüanaadi tasemed, mis tuvastati pärast 100 mg ja 200 mg remdesiviiri manustamist, jäid oluliselt alla endogeense taseme inimese plasmas. Eritumine

Pärast üht 150 mg i.v. [14C]-remdesiviiri annust oli annuse täielik saagis 92%, millest ligikaudu 74% leidus uriinist ja 18% väljaheitest. Enamik uriinist saadud remdesiviirist moodustas GS-441524 (49%), 10% remdesiviir. Need andmed osutavad, et GS-441524 eritub peamiselt neerude kaudu. Remdesiviiri ja GS-441524 mediaansed terminaalsed poolestusajad olid vastavalt ligikaudu 1 ja 27 tundi.

Remdesiviiri ja metaboliitide farmakokineetika COVID-19-ga täiskasvanutel

Remdesiviiri ja metaboliitide farmakokineetilised andmed COVID-19-ga täiskasvanutel on esitatud tabelis 9.

Tabel 9. Remdesiviiri ja metaboliitide (GS-441524 ja GS-704277) korduvate annuste farmakokineetika parameetrida pärast 100 mg remdesiviiri i.v. manustamist COVID-19-ga täiskasvanutele Parameetrid Keskmineb (95% Remdesiviir GS-441524 GS-704277 usaldusvahemik) C max 1650 (1570; 1730) 85,0 (78,8; 91,7) 128 (118; 139) (ng/ml) AUC tau 983 (946; 1020) 1410 (1290; 1530) 229 (219; 241) (ng•h/ml) C tau ND 38,8 (35,7; 42,2) ND (ng/ml) ND = Mitteavastatav (24 tundi pärast annuse manustamist) a. Populatsiooni farmakokineetika hinnangulised parameetrid remdesiviiri 30-minutilise i.v. infusiooni korral 3 päeva jooksul (uuring GS-US-540-9012, n = 148). b. Hinnangulised geomeetrilised keskmised Muud eripopulatsioonid Sugu, rass ja vanus Populatsiooni farmakokineetika analüüsiga hinnati soost, rassist ja vanusest tulenevate erinevuste mõju remdesiviiri ekspositsioonidele. Sugu ja rass ei mõjutanud remdesiviiri ja selle metaboliitide (GS-441524 ja GS-704277) farmakokineetikat. Haiglaravil olevatel COVID-19-ga patsientidel vanuses ≥ 60 aastat suurenesid metaboliidi GS-441524 farmakokineetilised ekspositsioonid veidi, kuid annuse kohandamine neil patsientidel ei olnud vajalik. Rasedus Uuringus CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) olid remdesiviiri ja selle metaboliitide (GS-441524 ja GS-704277) keskmised ekspositsioonid (AUC , C , ja C ) rasedate ja mitterasedate fertiilses eas naiste vahel võrreldavad. Lapsed Remdesiviiri ja selle ainevahetuslike metaboliitide populatsiooni farmakokineetika mudeleid (GS- 704277 ja GS-441524), mis loodi terveid uuritavaid ning COVID-19-ga täiskasvanud patsiente ja lapsi hõlmavate uuringute koondandmete põhjal, kasutati farmakokineetilise ekspositsiooni ennustamiseks 50 lapsel vanuses ≥ 28 päeva kuni < 18 aastat, kehakaaluga ≥ 3 kg (uuring GS-US-540-5823) (tabel 10). Patsientidel vanuses ≥ 28 päeva kuni < 18 aastat ja kehakaaluga ≥ 3 kg (kohordid 1...4 ja 8, n = 50) olid geomeetriliselt keskmised ekspositsioonid (AUC , C ja C ) manustatud annuste korral remdesiviiri puhul 1% kuni 40% kõrgemad, GS-441524 puhul 26% madalamad kuni 4% kõrgemad ning GS-704277 puhul 13% madalamad kuni 95% kõrgemad võrrelduna ekspositsioonidega haiglaravil olevatel COVID-19-ga täiskasvanud patsientidel. Neid erinevusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. Abiaine SBECD kontsentratsioonid plasmas olid uuringus GS-US-540-5823 manustatud annuste korral kõigil lastel üldjuhul sarnased ning olid sarnased kontsentratsioonidega normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel, kuigi andmed on väga piiratud.

Tabel 10. Hinnangulised farmakokineetilised parameetrida remdesiviiri tasakaaluseisundi korral plasmas uuringutes GS-441524 ja GS-704277 haiglaravil olevatel COVID- 19-ga lastel ja täiskasvanud patsientidel Parameetrid Lapsed Haiglaravil Keskmineb 1. kohort 8. kohort 2. kohort 3. kohort 4. kohort täiskasvanud < 18 aastat ja kuni kuni kuni (N = 289) Remdesiviir C (ng/ml) 2220 2440 2990 2570 2460 2160 max AUC (h•ng/ml) 1450 1430 1990 1940 1500 1420 tau GS-441524 C (ng/ml) 85,3 96,5 106 105 120 116 max AUC (h•ng/ml) 1480 1460 1520 1530 1660 1930 tau C (ng/ml) 44,1 42,3 44,5 44,3 47,8 55,3 tau GS-704277 C (ng/ml) 163 219 367 223 267 188 max AUC (h•ng/ml) 390 351 574 390 390 400 tau a Farmakokineetika parameetreid modelleeriti PopPK mudeliga 0,5 tundi kestnud remdesiviiri infusioonidega. b Hinnangulised geomeetrilised keskmised. Haiglaravil lapsed on uuringust GS-US-540-5823; patsientidele manustati 1. päeval 200 mg ja seejärel edasistel päevadel 100 mg remdesiviiri üks kord ööpäevas (1. ja 8. kohort) või 1. päeval 5 mg/kg ja seejärel edasistel päevadel 2,5 mg/kg remdesiviiri üks kord ööpäevas (2. kuni 4. kohort) ravi kestusega kokku 10 päeva. Haiglaravil täiskasvanud patseindid on uuringust CO-US-540-5844 (III faasi randomiseeritud uuring remdesiviiri ohutuse ja viirusvastase aktiivsuse hindamiseks raske COVID-19-ga patsientidel); patsientidele manustati 1. päeval 200 mg remdesiviiri ja seejärel edasistel päevadel 100 mg remdesiviiri üks kord ööpäevas (ravi kestusega kokku 10 päeva). Neerukahjustus Remdesiviiri ja selle metaboliitide (GS-441524 ja GS-704277) ning abiaine SBECD farmakokineetikat hinnati tervetel uuritavatel, kerge (eGFR 60...89 ml/min), mõõduka (eGFR 30...59 ml/min), raske (eGFR 15...29 ml/min) neerukahjustuse või ESRD-ga (eGFR < 15 ml/min) hemodialüüsi saavatel või mittesaavatel patsientidel pärast remdesiviiri üht kuni 100 mg annust (tabel 11) ja III faasi uuringus COVID-19-ga patsientidel, kellel oli tugevalt vähenenud neerufunktsioon (eGFR < 30 ml/min) ja kes said 1. päeval remdesiviiri 200 mg ja seejärel 100 mg alates 2. päevast kuni 5. päevani (tabel 12). Remdesiviiri farmakokineetilist ekspositsiooni ei mõjutanud neerufunktsioon ega remdesiviiri manustamine dialüüsiaja läheduses. GS-704277, GS-441524 ja SBECD ekspositsioonid olid neerukahjustusega uuritavatel vastavalt kuni 2,8, 7,9 ja 20 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga uuritavatel, mida ei loeta saadaolevate piiratud ohutusandmete alusel kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja remdesiviiri annust kohandada, sh ka mitte dialüüsi saavatel patsientidel.

Tabel 11. Ühe annuse remdesiviiri ja selle metaboliitide (GS-441524 ja GS-704277) farmakokineetiliste parameetritea statistiline võrdlus vähenenud neerufunktsioonigab (kerge, mõõdukas, raske neerukahjustus ja ESRD) ja normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud uuritavatea vahel GLSM-i 60...89 ml/min 30...59 ml/min 15...29 ml/min Enne Pärast Ilma osakaalc N = 10 N = 10 N = 10 hemodialüüsi hemodialüüsi dialüüsita (90%CI) Remdesiviir C 96,0 120 97,1 89,1 (67,1; 113 93,9 max (ng/ml) (70,5; 131) (101; 142) (83,3; 113) 118) (79,4; 160) (65,4; AUC 99,5 122 94 79,6 (59,0; 108 88,9 inf (h•ng/ml) (75,3; 132) (97,5; 152) (83,0; 107) 108) (71,5; 163) (55,2; GS-441524 C 107 144 168 227 (172; 299) 307 (221; 300 max (ng/ml) (90; 126) (113; 185) (128; 220) 426) (263; 342) AUC d 119 202 326 497 (365; 677) 622 (444; 787 inf (h•ng/ml) (97; 147) (157; 262) (239; 446) 871) (649; 953) GS-704277 C 225 183 127 143 (100; 205) 123 176 max (ng/ml) (120; 420) (134; 249) (96,1; 168) (83,6; 180) (119; 261) AUC 139 201 178 218 (161; 295) 206 (142; 281 inf (h•ng/ml) (113; 171) (148; 273) (127; 249) 297) (179; 443) CI = usaldusintervall; GLSM = geomeetriline vähimruutude keskmine a Ekspositsioone hinnati mittekompartmentaalse analüüsiga spetsiaalses I faasi neerukahjustuse uuringus GS-US-540-9015; manustati ühekordseid kuni 100 mg annuseid; iga neerukahjustusega patsiendi kohta kaasati üks sobituv normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsient (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), kes oli samast soost ja sarnase kehamassiindeksi (KMI (±20%)) ja vanusega (±10 aastat). Vähenenud neerufunktsiooniga ja sobituvad täiskasvanud normaalse neerufunktsiooniga uuritavad said sama remdesiviiri annust. b eGFR arvutati neeruhaiguse võrrandiga dieedi modifikatsiooni alusel ning esitati ühikutes ml/min/1,73 m2. c Osakaal arvutati analüüsitavate FK parameetrite (vähenenud neerufunktsiooniga uuritavad) võrdlemiseks normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega. d AUC0-72h hemodialüüsi saavatel patsientidel. Tabel 12. Remdesiviiri ja selle metaboliitide (GS-441524 ja GS-704277) farmakokineetilised parameetrida pärast remdesiviiri intravenoosset manustamist (200 mg 1. päeval ning 100 mg ööpäevas 2. kuni 5. päeval) COVID-19 ja tugevalt vähenenud neerufunktsiooniga (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) täiskasvanutele Parameeter Keskmineb (protsentiil, 5., 95.) C max 2090 349 232 (ng/ml) AUC tau 1700 7580 919 (h•ng/ml) (1030; 2970) (1630; 18 600) (509; 1620) a Populatsiooni FK hinnangulised väärtused pärast remdesiviiri 30-minutilist intravenoosset infusiooni 5 päeva jooksul (uuring GS-US-540-5912, n = 90). b Geomeetriliste keskmiste hinnangulised väärtused.

Maksakahjustus Remdesiviiri ja selle metaboliitide (GS-441524 ja GS-704277) farmakokineetikat hinnati tervetel ja mõõduka või raske maksakahjustusega uuringus osalejatel (Childi-Pugh’i klass B või C) pärast remdesiviiri ühekordse 100 mg annuse manustamist. Mõõduka maksakahjustuse korral olid remdesiviiri ja GS-704277 keskmised kontsentratsioonid (AUC ja C ) võrreldavad nende näitajatega normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel ning raske maksakahjustuse korral olid need kuni 2,4 korda kõrgemad; kuid seda suurenemist ei peetud kliiniliselt oluliseks. Haiglaravi COVID-19-st põhjustatud raske kopsupõletikuga haiglaravil olevatel patsientidel olid remdesiviiri farmakokineetilised ekspositsioonid üldjuhul samas vahemikus haiglaravi mittesaavate patsientide ekspositsioonidega. Metaboliitide GS-704277 ja GS-441524 sisaldused olid veidi suurenenud. Koostoimed In vitro: Remdesiviir inhibeeris CYP3A4. Füsioloogiliselt olulistes kontsentratsioonides (püsiseisundis) remdesiviir ega selle metaboliidid GS-441524 ja GS-704277 ei inhibeerinud CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ega 2D6. Remdesiviir ei ole ajast sõltuv CYP450 ensüümide inhibiitor.

Remdesiviir indutseeris CYP1A2 ja võibolla CYP3A4, aga mitte CYP2B6.

Andmed ei näita UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 ega 2B7 kliiniliselt olulist pärssimist remdesiviiri või selle metaboliitide GS-441524 ja GS-704277 poolt. Remdesiviir inhibeeris UGT1A1, kuid mitte selle metaboliidid.

GS-441524 ja GS-704277 puhul oli UGT1A3 ainus ensüüm, mille metabolism oli tuvastatav.

Remdesiviir inhibeeris OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 ja OATP1B3. Füsioloogiliselt olulistes kontsentratsioonides ei pärssinud remdesiviir ja selle metaboliidid P-gp-d ja BCRP-d (vt lõik 4.5).

In vivo: Ravimite kliiniliste koostoimete uuringu põhjal remdesiviiriga ei eeldata ravimite kliiniliselt oluliste koostoimete tekkimist CYP1A2, CYP3A4 (sealhulgas deksametasooniga), UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatidega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogia Pärast remdesiviiri intravenoosset manustamist (aeglane boolus) reesusahvidele ja rottidele ilmnes pärast lühikest raviperioodi raske neerutoksilisus. Isastel reesusahvidel annustega 5, 10 ja 20 mg/kg ööpäevas 7 päeva jooksul tekkis kõigi annustega keskmise uurealämmastiku tõus ja keskmise kreatiniinitaseme tõus, neerutorukeste atroofia, basofiilia ja silindrid, ning ühe looma ettenägematu surm annuse 20 mg/kg/ööpäevas korral. Rottidel andsid annused > 3 mg/kg ööpäevas kuni 4 nädala jooksul tulemuseks leiud, mis osutasid neerukahjustusele ja/või düsfunktsioonile. Remdesiviiri peamise tsirkuleeriva metaboliidi (GS-441524) süsteemsed ekspositsioonid (AUC) olid intravenoossel manustamisel inimesele soovitatava annuse (recommended human dose, RHD) juures inimese ekspositsiooniga võrreldes 0,1-kordsed (ahvidel 5 mg/kg ööpäevas) ja 0,3-kordsed (rottidel 3 mg/kg ööpäevas).

Kantserogenees

Pikaajalisi loomkatseid remdesiviiri võimaliku kantserogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud.

Mutagenees Remdesiviir ei olnud genotoksiline analüüsipaneelis, mis hõlmas bakteriaalset mutageensust, kromosoomihälbeid inimese perifeerse vere lümfotsüüte kasutades ning roti mikrotuumade analüüsi in vivo.

Reproduktiivtoksilisus

Kui remdesiviiri manustati igapäevaselt süsteemses toksilises annuses (10 mg/kg ööpäevas) intravenoosselt emastele rottidele 14 päeva enne paaritumist ja viljastumise ajal, täheldati kollaskeha vähenemist, pesastumise vähenemist ning elujõuliste embrüote arvu vähenemist; peamise tsirkuleeriva metaboliidi (GS-441524) ekspositsioon vastas 1,3-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile RHD juures. Selle annuse korral ei olnud mingit mõju emaste reproduktiivsusele (paaritumine, viljakus ja viljastamine).

Rottidel ja küülikutel ei näidanud remdesiviir negatiivseid toimeid embrüo ja loote arengule, kui tiinetele loomadele manustatud remdesiviiri peamise tsirkuleeriva metaboliidi (GS-441524) süsteemnesaadavus (AUC) vastas kuni 4-kordsele süsteemsele saadavusele inimestel RHD juures.

Rottidel ei esinenud pre- ja postnataalsele arengule kahjulikku toimet, kui remdesiviiri peamise ringleva metaboliidi (GS-441524) süsteemne ekspositsioon (AUC) oli sarnane RHD korral esineva ekspositsiooniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumsulfobutüülbetadeks Soolhape (pH reguleerimiseks) (E507) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) (E524)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega manustada samaaegselt koos teiste ravimitega sama infusioonisüsteemi kaudu, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

5 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud infusioonilahus

Lahjendatud remdesiviiri infusioonilahust võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril alla 25 °C või kuni 48 tundi külmkapis (2 °C...8 °C).

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitamise eritingimused puuduvad. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi läbipaistvast klaasist viaal, elastomeerist sulgur ja eemaldatava kattega alumiiniumümbris.

Pakendi suurus: 1 viaal

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Valmistage infusioonilahus aseptilistes tingimustes, manustamiseks ettenähtud päeval. Remdesiviiri tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste sisalduse ja värvimuutuste osas, kui lahus ja pakend seda võimaldavad. Kui täheldate ühte neist muutustest, tuleb lahus hävitada ning valmistada ette värske lahus.

Remdesiviir tuleb muuta manustamiskõlblikuks 19 ml steriilse süsteveega ning lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses, enne kui seda manustatakse intravenoosse infusioonina 30 kuni 120 minuti jooksul.

Remdesiviiri infusioonilahuse ettevalmistamine

Manustamiskõlblikuks muutmine Võtke vajalik arv ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaale hoidlast välja. Iga viaali puhul:

• Muutke remdesiviiri infusioonilahuse kontsentraadi pulber aseptilistes tingimustes manustamiskõlblikuks, lisades igasse viaali sobivas suuruses süstla ja nõela abil 19 ml steriilset süstevett ja sisestage nõel läbi viaali punnkorgi keskosa. ◦ Kui vaakum ei ole piisav, et tõmmata steriilset süstevett viaali, hävitage viaal.
• Kasutage remdesiviiri pulbri manustamiskõlblikuks muutmiseks üksnes steriilset süstevett.
• Seejärel raputage viaali kohe 30 sekundit.
• Laske viaali sisul 2 kuni 3 minutit seista. Tulemuseks peab olema läbipaistev lahus.
• Kui pulber ei ole täielikult lahustunud, raputage viaali uuesti 30 sekundit ja laske viaali sisul 2 kuni 3 minutit seista. Korrake seda protseduuri seni, kuni pulber on täielikult lahustunud.
• Kontrollige viaali, et konteiner ja sulgur oleksid defektideta ning lahuses ei oleks nähtavaid osakesi.
• Lahjendage lahus kohe pärast lahustamist.

Lahjendamine Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb olla hoolikas. Kuna ravim ei sisalda säilitusaineid ega konservante, siis tuleb parenteraalse infusioonilahuse ettevalmistamisel järgida aseptika nõudeid. Kui võimalik, siis on soovitav manustada alati kohe pärast ettevalmistamist.

Täiskasvanud patsiendid ja lapsed (kehakaaluga vähemalt 40 kg)

• Määrake 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi kogus vastavalt tabelile 13, et saada infusioonikotist võetava süstelahuse kogus.

Tabel 13. Soovituslikud lahjendusjuhised. Manustamiskõlblikuks muudetud remdesiviiri infusioonilahuse kontsentraadi pulber Naatriumkloriidi 9 mg/ml Naatriumkloriidi 9 mg/ml Manustamiskõlblikuks Remdesiviiri (0,9%) kasutatava (0,9%) infusioonikotist võetava muudetud annus infusioonikoti maht ja ära visatava lahuse kogus remdesiviiri kogus 200 mg 250 ml 40 ml 2 × 20 ml (2 viaali) 100 ml 40 ml 2 × 20 ml 100 mg 250 ml 20 ml 20 ml (1 viaal) 100 ml 20 ml 20 ml MÄRKUS. 100 ml on ette nähtud raske vedelikupiiranguga, nt. ARDS-i või neerupuudulikkusega, patsientidele.

• Võtke kotist sobivas suuruses süstla ja nõelaga välja ja visake ära tabelis 13 esitatud nõutav kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml lahust.
• Võtke sobivas suuruses süstla ja nõela abil välja tabelis 13 esitatud nõutav kogus remdesiviiri. Hävitage remdesiviiri viaali alles jäänud kasutamata kogus.
• Viige nõutav kogus remdesiviiri valitud infusioonikotti.
• Keerake kotti õrnalt 20 korda tagurpidi, et kotis sisalduvat lahust segada. Ärge raputage.

• Saadud lahus on stabiilne kuni 24 tundi toatemperatuuril (20 °C kuni 25 °C) või kuni 48 tundi külmkapis (2 °C kuni 8 °C).

Lapsed (vanuses vähemalt 4 nädalat ja kehakaaluga 3 kg kuni alla 40 kg)

• Lahjendage 100 mg/20 ml (5 mg/ml) remdesiviiri kontsentraati veelgi, et saada fikseeritud kontsentratsioon 1,25 mg/ml, kasutades 0,9% naatriumkloriidi.
• 1,25 mg/ml remdesiviiri infusioonilahuse vajalik kogu infusioonimaht arvutatakse lapse kehakaalu põhise annustamisskeemi järgi, milles küllastusannus on 5 mg/kg ja iga säilitusannus 2,5 mg/kg.
• Lastele annustamisel tuleb kasutada väikeseid 0,9% naatriumkloriidi infusioonikotte (nt 25, 50 või 100 ml) või sobiva suurusega süstlaid. Soovitatav annus manustatakse intravenoosse infusiooni teel annusest sõltuvas mahus, et saada remdesiviiri sihtkontsentratsioon 1,25 mg/ml.
• < 50 ml mahtude manustamiseks võib kasutada süstalt.

Pärast infusiooni loputage infusioonisüsteemi vähemalt 30 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml lahusega.

Kasutuselt kõrvaldamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1459/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03. juuli 2020

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI PAPPKARP (INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAADI PULBER)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Veklury 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber remdesiviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg remdesiviiri (pärast manustamiskõlblikuks muutmist 5 mg/ml).

3. ABIAINED

Ravim sisaldab naatriumsulfobutüülbetadeksi, soolhapet ja naatriumhüdroksiidi, lisainfo saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne infusioon pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1459/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT (INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAADI PULBER)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Veklury 100 mg kontsentraadi pulber remdesiviir Intravenoosne infusioon pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 5 mg/ml

6. MUU