RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Verquvo 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Verquvo 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Verquvo 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg veritsiguaati (vericiguatum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 58,14 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina), vt lõik 4.4.

Verquvo 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg veritsiguaati (vericiguatum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 55,59 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina), vt lõik 4.4.

Verquvo 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg veritsiguaati (vericiguatum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 111,15 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Verquvo 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümmargune, kaksikkumer, valge õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 7 mm, mille ühel küljel on märgistus „2.5“ ja teisel küljel „VC“. Verquvo 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümmargune, kaksikkumer, pruunikaspunane õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 7 mm, mille ühel küljel on märgistus „5“ ja teisel küljel „VC“.

Verquvo 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümmargune, kaksikkumer, kollakasoranž õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 9 mm, mille ühel küljel on märgistus „10“ ja teisel küljel „VC“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Verquvo on näidustatud sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkuse raviks täiskasvanud patsientidele, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon on vähenenud ja kelle seisund on stabiliseerunud pärast hiljutist, intravenoosset ravi nõudnud dekompenseerunud südamepuudulikkust (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Veritsiguaati manustatakse samaaegselt muude südamepuudulikkuse ravidega.

Enne veritsiguaadiga ravi alustamist tuleb dekompenseerunud südamepuudulikkusega patsient stabiliseerida, optimeerides organismi veremahu ning diureetilise ravi, seda eriti väga kõrge NT-proBNP (B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-fragment) sisaldusega patsientidel (vt lõik 5.1).

Soovitatav algannus on 5 mg veritsiguaati üks kord ööpäevas. Annust tuleb kahekordistada ligikaudu 2 nädala pärast, et saavutada eesmärgiks seatud säilitusannus 10 mg üks kord ööpäevas, võttes arvesse patsiendi taluvust.

Patsientidele, kellel on viimase 4 nädala jooksul esinenud sümptomaatilist hüpotensiooni, on soovitatav algannus 2,5 mg veritsiguaati üks kord ööpäevas. Annust tuleb kahekordistada ligikaudu iga 2 nädala järel, et saavutada eesmärgiks seatud säilitusannus 10 mg üks kord ööpäevas, võttes arvesse patsiendi taluvust.

Kui patsiendil on probleeme ravi taluvusega (sümptomaatiline hüpotensioon või süstoolne vererõhk alla 90 mmHg), on soovitatav veritsiguaadi annus ajutiselt alla tiitrida või ravi veritsiguaadiga katkestada (vt lõik 4.4).

Ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel on süstoolne vererõhk < 100 mmHg (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus Vahelejäänud annus tuleb võtta kohe, kui see patsiendile annuse vahelejäämise päeval meenub. Patsiendid ei tohi võtta kahte veritsiguaadi annust samal päeval. Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Patsientidel, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) on ≥ 15 ml/min/1,73 m2 (ilma dialüüsita), ei ole vaja annust kohandada. Ravi veritsiguaadiga ei ole soovitatav patsientidele, kelle eGFR on ravi alustamisel < 15 ml/min/1,73 m2 või kes saavad dialüüsi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Ravi veritsiguaadiga ei ole soovitatav raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Veritsiguaadi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Kliinilised andmed puuduvad. Mittekliinilistes uuringutes täheldati kõrvaltoimeid kasvavatele luudele (vt lõik 5.3). Manustamisviis

Suukaudseks manustamiseks. Verquvot tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Purustatud tabletid Kui patsient ei ole võimeline terveid tablette alla neelama, võib Verquvo tableti vahetult enne manustamist purustada ja segada veega (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Teiste lahustuva guanülaadi tsüklaasi (soluble guanylate cyclase, sGC) stimulaatorite, nt riotsiguaadi, samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sümptomaatiline hüpotensioon

Veritsiguaat võib põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel oli ravi alustamisel süstoolne vererõhk alla 100 mmHg või sümptomaatiline hüpotensioon, ei uuritud. Sümptomaatilise hüpotensiooni võimalust tuleb kaaluda hüpovoleemia, vasaku vatsakese väljavoolutrakti raske obstruktsiooni, puhkeoleku hüpotensiooni, autonoomse närvisüsteemi düsfunktsiooni ja hüpotensiooni anamneesiga patsientidel või patsientidel, kes saavad samaaegset ravi hüpertensioonivastaste ravimite või orgaaniliste nitraatidega (vt lõik 4.5). Kui patsiendil on probleeme ravi taluvusega (sümptomaatiline hüpotensioon või süstoolne vererõhk alla 90 mmHg) on soovitatav veritsiguaadi annus ajutiselt alla tiitrida või ravi veritsiguaadiga katkestada (vt lõik 4.2). Veritsiguaadi ja PDE5 inhibiitorite (nt sildenafiil) samaaegset kasutamist ei ole südamepuudulikkusega patsientidel uuritud, mistõttu see ei ole soovitatav, kuna võib suureneda sümptomaatilise hüpotensiooni risk (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus

Patsiente, kellel on ravi alustamisel eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 või kes saavad dialüüsi, ei ole uuritud. Seetõttu ei ole veritsiguaadi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud. Seetõttu ei ole veritsiguaadi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Abiained Laktoos

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed Veritsiguaadi koosmanustamisel hemodünaamikat mõjutavate toimeainetega tekkis ainult aditiivne toime (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Lisaks alandas veritsiguaat süstoolset vererõhku ligikaudu 1...2 mmHg võrra, kui seda manustati koos muude südamepuudulikkusega patsientidel kasutatavate ravimitega (vt lõik 4.8).

Muud lahustuva guanülaadi tsüklaasi (sGC) stimulaatorid Verquvo on vastunäidustatud patsientidele, kes saavad samaaegset ravi muude lahustuva guanülaadi tsüklaasi (sGC) stimulaatoriga, nt riotsiguaadiga (vt lõik 4.3).

PDE5 inhibiitorid Kui tervetel uuritavatel manustati lisaks veritsiguaadi korduvatele annustele (10 mg üks kord ööpäevas) ka üksikannusena sildenafiili (25 mg, 50 mg või 100 mg), seostati seda vererõhu (isteasendis) täiendava alanemisega 5,4 mmHg võrra või vähem (süstoolne/diastoolne vererõhk, keskmine arteriaalne rõhk) võrreldes veritsiguaadi monoteraapiaga. Sildenafiili erinevate annuste kasutamisel annusest sõltuvaid tulemusi ei täheldatud. Koosmanustamist ei seostatud kliiniliselt olulise toimega kummagi ravimpreparaadi ekspositsioonile (AUC ja C ). max Veritsiguaadi ja PDE5 inhibiitorite (nagu sildenafiil) samaaegset kasutamist ei ole südamepuudulikkusega patsientidel uuritud, mistõttu see ei ole soovitatav, kuna võib suureneda sümptomaatilise hüpotensiooni risk (vt lõik 4.4). Atsetüülsalitsüülhape Veritsiguaadi üksikannuse (15 mg) manustamine tervetele uuritavatele ei muutnud atsetüülsalitsüülhappe (500 mg) toimet veritsusajale ega trombotsüütide agregatsioonile. Muutusi veritsusajas ja trombotsüütide agregatsioonis ei täheldatud ka veritsiguaadi (15 mg) monoteraapia korral. Atsetüülsalitsüülhappe koosmanustamist ei seostatud kliiniliselt olulise toimega veritsiguaadi ekspositsioonile (AUC ja C ). Varfariin Korduv veritsiguaadi 10 mg üks kord ööpäevas manustamine tervetele uuritavatele ei muutnud varfariini üksikannuse (25 mg) toimet protrombiiniajale ega II, VII ja X faktori aktiivsusele. Koosmanustamist ei seostatud kliiniliselt olulise toimega kummagi ravimpreparaadi ekspositsioonile (AUC ja C ). max Sakubitriili/valsartaani kombinatsioon Tervetel uuritavatel ei avaldanud korduv veritsiguaadi 2,5 mg lisamine sakubitriili/valsartaani (97 mg/103 mg) korduvatele annustele mingit lisatoimet vererõhule (isteasendis), võrreldes ainult sakubitriili/valsartaani manustamisega. Koosmanustamist ei seostatud kliiniliselt olulise toimega kummagi ravimpreparaadi ekspositsioonile (AUC ja C ). max Orgaanilised nitraadid Veritsiguaadi 10 mg-ni suurendatud annuste korduv manustamine (üks kord ööpäevas) ei muutnud südame pärgarteri haigusega patsientidel oluliselt lühi- ja pikatoimeliste nitraatide (pihustatav nitroglütseriin ja isosorbiitmononitraat) toimet vererõhule (isteasendis). Südamepuudulikkusega patsiendid talusid hästi lühitoimeliste nitraatide samaaegset kasutamist. Veritsiguaadi ja pikatoimeliste nitraatide samaaegse kasutamise kogemused südamepuudulikkusega patsientidel on piiratud (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Veritsiguaat elimineerub inimese organismist erinevaid teid pidi, peamine tee on glükuroonimine UGT1A9 ja UGT1A1 vahendusel. Veritsiguaat ei mõjuta muude ravimite farmakokineetikat (vt lõik 5.2). UGT1A9/1A1 inhibiitorid Veritsiguaat metaboliseerub UGT1A9 ja UGT1A1 vahendusel. Nende UGT-de inhibiitorid võivad suurendada veritsiguaadi ekspositsiooni. Veritsiguaadi koosmanustamisel mefenaamhappega (nõrk kuni mõõdukas UGT1A9 inhibiitor) ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet veritsiguaadi ekspositsioonile. Kuna ravimi koostoime kliinilistes uuringutes ei ole UGT1A9 või UGT1A9/1A1 tugevat inhibeerimist uuritud (puuduvad vastavad inhibiitorid), siis nende ravimitega koosmanustamise kliinilised toimed ei ole praegu teada.

Samaaegne kasutamine mao pH-d suurendavate ravimpreparaatidega Kui südamepuudulikkusega patsiendid võtsid veritsiguaati juhiste kohaselt koos toiduga, ei mõjutanud samaaegne ravi mao pH-d suurendavate ravimpreparaatidega, nt prootonpumba inhibiitorite (omeprasool), H2-retseptori antagonistide või antatsiididega (alumiiniumhüdroksiid / magneesiumhüdroksiid), veritsiguaadi ekspositsiooni (vt lõik 4.2).

Olulised koostoimed puuduvad Ühe või mitme veritsiguaadi eliminatsiooniteed mõjutava ravimpreparaadi samaaegne manustamine ei avalda veritsiguaadi farmakokineetikale kliiniliselt olulist toimet. Veritsiguaadi koosmanustamisel ketokonasooli (CYP-i ja transporterite erinevate radade inhibiitor) või rifampitsiiniga (UGT, CYP-i ja transporterite erinevate radade indutseerija) ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet veritsiguaadi ekspositsioonile. Kliiniliselt olulist toimet midasolaami (CYP3A substraat) või digoksiini (P-gp substraat) ekspositsioonile ei täheldatud, kui neid ravimpreparaate manustati koos veritsiguaadiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Veritsiguaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele emasloomale toksiliste annuste juures (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna ei tohi veritsiguaati kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Veritsiguaadi eritumise kohta rinnapiima, toime kohta rinnaga toidetavale imikule või rinnapiima tekkimisele andmed puuduvad. Veritsiguaati leidub lakteerivate rottide piimas. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Arvestades imetamise kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele, tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi veritsiguaadiga.

Fertiilsus

Veritsiguaadi toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Uuringus isaste ja emaste rottidega ei täheldatud veritsiguaadi kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Veritsiguaat mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Autojuhtimisel ja masinatega töötamisel tuleb arvestada aeg-ajalt esineda võiva peapööritusega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli hüpotensioon (16,4%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Veritsiguaadi ohutust hinnati III faasi uuringus VICTORIA, milles osales kokku 2519 veritsiguaadiga (kuni 10 mg üks kord ööpäevas) ravitud patsienti (vt lõik 5.1). Ravi veritsiguaadiga kestis keskmiselt 1 aasta, maksimaalne kestus oli 2,6 aastat.

Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed on loetletud järgmises tabelis MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

MedDRA Väga sage Sage organsüsteemi klass

Vere ja lümfisüsteemi aneemia häired Närvisüsteemi häired pearinglus Vaskulaarsed häired hüpotensioon Seedetrakti häired iiveldus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpotensioon

Uuringus VICTORIA alanes süstoolne vererõhk veritsiguaadiga ravitud patsientidel keskmiselt ligikaudu 1...2 mmHg võrra rohkem kui platseebot saanud patsientidel. Hüpotensiooni esines uuringus 16,4%-l veritsiguaadiga ravitud patsientidest, võrreldes 14,9%-ga platseebot saanud patsientidest. See hõlmab ka ortostaatilist hüpotensiooni, millest teatati 1,3%-l veritsiguaadiga ravitud patsientidest võrreldes 1,0%-ga platseebot saanud patsientidest. Sümptomaatilisest hüpotensioonist teatati 9,1%-l veritsiguaadiga ravitud patsientidest ja 7,9%-l platseebot saanud patsientidest; seda peeti tõsiseks kõrvaltoimeks 1,2%-l veritsiguaadiga ravitud patsientidest ja 1,5%-l platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Veritsiguaadi üleannustamine võib põhjustada hüpotensiooni. Vajaduse korral tuleb rakendada sümptomaatilist ravi. Tõenäoliselt ei ole veritsiguaat dialüüsitav, kuna seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: südamehaiguste ravi, teised südamehaiguste korral kasutatavad vasodilataatorid; ATC-kood: C01DX22

Toimemehhanism

Veritsiguaat on lahustuva guanülaadi tsüklaasi (sGC) stimulaator. Südamepuudulikkust seostatakse lämmastikoksiidi (NO) sünteesi häirete ja selle retseptori sGC aktiivsuse vähenemisega. sGC vahendusel tekkiva tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cyclic guanosine monophosphate, cGMP) puudulikkus põhjustab müokardi ja veresoonte funktsioonihäireid. Veritsiguaat taastab NO-sGC-cGMP signaalraja, stimuleerides otseselt sGC-d (NO-st sõltumatult ja sellega sünergiliselt), ning suurendab rakusisest cGMP sisaldust, mis võib parandada nii müokardi kui ka veresoonte funktsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

Veritsiguaadi farmakodünaamilised toimed vastavad sGC stimulaatori toimemehhanismile, mis seisneb silelihaste relaksatsioonis ja vasodilatatsioonis.

Südamepuudulikkusega patsientidel läbi viidud 12-nädalases platseebokontrolliga, annust väljaselgitavas uuringus (SOCRATES-REDUCED) näidati tavaravile lisatud veritsiguaadi annusest sõltuvat toimet NT-proBNP (südamepuudulikkuse biomarker) sisalduse vähenemisele, võrreldes platseeboga. Uuringus VICTORIA oli 32. nädalal määratud NT-proBNP sisalduse hinnanguline vähenemine (võrreldes uuringueelsete näitajatega) veritsiguaati manustanud patsientidel suurem kui platseebot saanud patsientidel (vt lõik „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“).

Südame elektrofüsioloogia Spetsiaalses QT uuringus stabiilse pärgarterite haigusega patsientidel ei pikendanud veritsiguaadi 10 mg annuse manustamine püsikontsentratsiooni tingimustes kliiniliselt olulisel määral QT-intervalli, st maksimaalne keskmine QTcF-intervall ei pikenenud üle 6 ms (90% CI (confidence interval, usaldusvahemik) ülempiir < 10 ms).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Veritsiguaadi ohutust ja efektiivsust hinnati randomeeritud, paralleelrühmadega, platseebokontrolliga, topeltpimedas, sündmusjuhitud, mitmekeskuselises uuringus (VICTORIA), milles võrreldi veritsiguaati ja platseebot 5050 täiskasvanud patsiendil, kellel oli sümptomaatiline krooniline südamepuudulikkus (NYHA II...IV klass) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) pärast südamepuudulikkuse süvenemise juhtu alla 45%. Südamepuudulikkuse dekompenseerumise juhuna määratleti hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu 6 kuu jooksul enne randomeerimist või i.v. diureetikumi kasutamine ambulatoorselt 3 kuu jooksul enne randomeerimist. Patsiendid said ravi veritsiguaadiga (tiitrides säilitusannuseni 10 mg üks kord ööpäevas) või platseeboga, kombinatsioonis muude südamepuudulikkuse ravidega. Ravi alustati veritsiguaadi annusega 2,5 mg üks kord ööpäevas ja seda suurendati ligikaudu 2-nädalaste intervallidega patsiendi taluvuse järgi esmalt annuseni 5 mg üks kord ööpäevas ja seejärel annuseni 10 mg üks kord ööpäevas. Ligikaudu 1 aasta möödudes said 89% veritsiguaadiga ravitud patsientidest ja 91% platseebot saanud patsientidest eesmärgiks seatud 10 mg annust, lisaks muudele südamepuudulikkuse ravidele.

Esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese liittulemusnäitajani (kardiovaskulaarne (KV) surm või hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu). Esmase tulemusnäitaja puhul oli jälgimisperioodi mediaanne kestus 11 kuud. Ravi veritsiguaadiga kestis keskmiselt 1 aasta (kuni 2,6 aastat).

Uuritud populatsiooni keskmine vanus oli 67 aastat, 1596 (63%) veritsiguaadiga ravitud patsienti olid 65-aastased või vanemad ja 783 (31%) veritsiguaadiga ravitud patsienti olid 75-aastased või vanemad. Randomeerimisel oli 58,9% patsientidest haiguse NYHA II klass, 39,7% patsientidest NYHA III klass ja 1,3% patsientidest NYHA IV klass. Keskmine LVEF oli 28,9%, ligikaudu pooltel patsientidest oli LVEF < 30% ja 14,3% patsientidest jäi LVEF vahemikku 40...45%. Kõige sagedamad anamneesis olevad haigusseisundid peale südamepuudulikkuse olid hüpertensioon (79%), südame isheemiatõbi (58%), hüperlipideemia (57%), diabeet (47%), kodade virvendusarütmia (45%) ja müokardiinfarkt (42%). Randomeerimisel oli keskmine eGFR 62 ml/min/1,73 m2 (88% patsientidest > 30 ml/min/1,73 m2; 10% patsientidest ≤ 30 ml/min/1,73 m2). Uuringusse VICTORIA kaasati 67% patsientidest 3 kuu jooksul pärast hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu; 17% kaasati 3...6 kuu jooksul pärast hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu ja 16% kaasati 3 kuu jooksul pärast ambulatoorset ravi i.v. diureetikumidega. Randomeerimisel oli NT-proBNP mediaansisaldus 2,816 pg/ml. Uuringueelselt said enam kui 99% patsientidest südamepuudulikkuse ravi, sh beetablokaatoreid (93%), angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid või angiotensiin II retseptori blokaatoreid (ARB) (73%), mineralokortikoidi retseptori antagoniste (MRA) (70%), angiotensiini retseptori ja neprilüsiini inhibiitori kombinatsiooni (ARNI) (15%), ivabradiini (6%), kasutati implanteeritavaid südamedefibrillaatoreid (28%) ja biventrikulaarseid südamestimulaatoreid (15%). 91% patsientidest said kahte või enamat ravimit südamepuudulikkuse vastu (beetablokaatorit, mõnda reniin-angiotensiinsüsteemi [RAS] inhibiitorit või MRA-d) ja 60% patsientidest said ravi kõigi kolmega. 3% patsientidest said ravi naatriumi-glükoosi kaastransporter 2 (sodium glucose co- transporter 2, SGLT2) inhibiitoriga.

Juhupõhise analüüsi põhjal vähendas veritsiguaat võrreldes platseeboga riski KV surma tekkeks või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks. Kogu uuringu ajal oli veritsiguaadi annualiseeritud absoluutne riskide vähenemine (absolute risk reduction, ARR) 4,2% võrreldes platseeboga. Seega tuleks ühe esmase tulemusnäitajana määratletud juhu ennetamiseks ravida 24 patsienti keskmiselt 1 aasta jooksul. Ravi tulemusena vähenes KV surma tekkerisk, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine; üldsuremus või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine; südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste koguarv (vt tabel 2 ja joonis 1).

Tabel 2. Ravi tulemuse mõju esmasele liittulemusnäitajale, selle komponentidele ja teisestele tulemusnäitajatele

Esmane tulemusnäitaja Liittulemusnäitaja: KV surm 897 (35,5) 972 (38,5) 0,90 (0,82; 0,98) või hospitaliseerimine [33,6] [37,8] p = 0,0193 südamepuudulikkuse tõttu5 [4,2] KV surm 206 (8,2) 225 (8,9) Hospitaliseerimine 691 (27,4) 747 (29,6) südamepuudulikkuse tõttu Teisesed tulemusnäitajad KV surm 414 (16,4) 441 (17,5) 0,93 (0,81; 1,06) Hospitaliseerimine 691 (27,4) 747 (29,6) 0,90 (0,81; 1,00) südamepuudulikkuse tõttu [25,9] [29,1] Liittulemusnäitaja: 957 (37,9) 1032 (40,9) 0,90 (0,83; 0,98) üldsuremus või [35,9] [40,1] hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu5 Südamepuudulikkuse tõttu 1223 1336 0,91 (0,84; 0,99)6 hospitaliseerimiste (esmased [38,3] [42,4] ja korduvad) koguarv 1 Patsientide hulk 100 patsientaasta kohta, kellel esines nimetatud tulemusnäitaja. 2 Riskitiheduste suhe (veritsiguaat võrreldes platseeboga) ja usaldusvahemik Coxi võrdeliste riskide mudeli järgi. 3 Logaritmilisest astaktestist. p-väärtust kohaldatakse ainult HR-i (riskitiheduste suhe, hazard ratio) puhul ja mitte annualiseeritud ARR-i puhul. 4 Annualiseeritud absoluutne riskide vähenemine, arvutatud aastase protsendimäära (%) erinevusena (platseebo-veritsiguaat). 5 Patsientide puhul, kellel esines mitu juhtu, võetakse liittulemusnäitaja arvutamisel arvesse ainult esimene juht. 6 Riskitiheduste suhe (veritsiguaat võrreldes platseeboga) ja usaldusvahemik Anderseni-Gilli mudeli järgi. N = patsientide arv ravikavatsuslikus (Intent-to-treat, ITT) populatsioonis; n = nende patsientide arv, kellel esines juht.

Joonis 1. Esmase liittulemusnäitaja Kaplani-Meieri kõver: aeg esimese KV surmani või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseni

sudegassimenise eviitalumuK -------- Platseebo Riskiga patsiendid Veritsiguaat 2526 2099 1621 1154 826 577 348 125 1 0 Platseebo 2524 2053 1555 1097 772 559 324 110 0 0 Hinnati paljude näitajate – demograafilised andmed, uuringueelsed haigusnäitajad ja uuringueelselt samaaegselt manustatud ravimid – mõju tulemusnäitajatele. Esmase liittulemusnäitaja tulemused olid kõigis alarühmades üldiselt sarnased. Eelmääratletud alarühma analüüsi andmed on esitatud joonisel 2.

Joonis 2. Esmane liittulemusnäitaja (aeg esimese KV surmani või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseni) – eelmääratletud alarühmade analüüside tulemused

Väga kõrge NT-proBNP sisaldusega patsientide seisund ei pruugi olla täielikult stabiliseerunud ja nende veremaht organismis ning diureetiline ravi vajavad täiendavat optimeerimist (vt lõigud 4.1 ja 4.2).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Verquvoga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta vasaku vatsakese puudulikkuse ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldine teave Veritsiguaadi farmakokineetika (FK) on ajast sõltumatu ja toiduga manustamisel väikese kuni mõõduka varieeruvusega. Tervetel vabatahtlikel on farmakokineetika annusega proportsionaalne, südamepuudulikkusega patsientidel on farmakokineetika annusega veidi vähem proportsionaalne. Veritsiguaat kumuleerub plasmas kuni 155...171% ja saavutab farmakokineetilise püsikontsentratsiooni ligikaudu 6 päeva pärast. Tabelis 3 on esitatud veritsiguaadi farmakokineetika keskmised parameetrid püsikontsentratsiooni tingimustes südamepuudulikkusega patsientidel. Südamepuudulikkusega patsientidel on ekspositsioon püsikontsentratsiooni tingimustes hinnanguliselt ligikaudu 20% suurem kui tervetel vabatahtlikel.

Tabel 3. Populatsiooni farmakokineetilisel mudelil põhinevad plasma farmakokineetika parameetrite geomeetrilised keskmised (variatsioonikordaja %, coefficient of variation CV) püsikontsentratsiooni tingimustes südamepuudulikkusega patsientidel, kes said 2,5 mg, 5 mg või 10 mg veritsiguaati (N = 2321)

FK parameeter 2,5 mg 5 mg 10 mg C (µg/l) 120 (29,0) 201 (29,0) 350 (29,0) max AUC (µg•h/l) 2300 (33,9) 3850 (33,9) 6680 (33,9) Imendumine

Veritsiguaadi absoluutne biosaadavus on koos toiduga manustamisel suur (93%). Biosaadavus (AUC) ja maksimaalne sisaldus vereplasmas (C ) on purustatud tableti (segatuna veega) ja terve tableti suukaudsel manustamisel sarnased (vt lõik 4.2). Toiduga manustamine Veritsiguaadi manustamine rasvarikka ja suure energiasisaldusega toiduga pikendab T -i saabumist ligikaudu 1 tunnist (tühja kõhuga) kuni ligikaudu 4 tunnini (täis kõhuga), vähendab FK varieeruvust ja suurendab veritsiguaadi ekspositsiooni 5 mg tableti puhul 19% (AUC) ning 9% (C ) ja 10 mg tableti puhul 44% (AUC) ja 41% (C ) võrreldes manustamisel tühja kõhuga. Sarnased tulemused saavutati veritsiguaadi manustamisel väikese rasvasisalduse ja süsivesikuterikka toiduga. Seetõttu tuleb Verquvot võtta koos toiduga (vt lõik 4.2). Jaotumine Veritsiguaadi keskmine jaotusruumala püsikontsentratsiooni tingimustes oli tervetel uuritavatel ligikaudu 44 l. Veritsiguaat seondub plasmavalkudega ligikaudu 98% ulatuses, põhiliselt seerumi albumiiniga. Neeru- ja maksakahjustus ei mõjuta veritsiguaadi seondumist plasmavalkudega. Biotransformatsioon

Veritsiguaadi peamine biotransformatsioonirada on glükuroonimine, mille tulemusel tekib N-glükuroniid, mis on farmakoloogiliselt inaktiivne ja peamine ravimiga seotud komponent vereplasmas, moodustades 72% kogu ravimiga seotud AUC-st, lähteravim veritsiguaat moodustas 28% kogu ravimiga seotud AUC-st. N-glükuroonimise katalüsaatorid on peamiselt UGT1A9 ja ka UGT1A1. Vähesel määral (< 5%) metaboliseeritakse veritsiguaati ka CYP-i vahendusel.

Arvestades veritsiguaadi indiviididevahelist madalat kuni mõõdukat varieeruvust, ei ole UGT-ga seotud geneetilise polümorfismi võimalikku mõju uuritud (vt tabel 3). Veritsiguaadi annuse tiitrimine vähendab ekspositsiooni võimaliku muutuse kliinilist mõju (vt lõik 4.2).

Eritumine

Veritsiguaadi kliirens on aeglane (tervetel uuritavatel 1,6 l/h). Poolväärtusaeg on tervetel uuritavatel ligikaudu 20 tundi ja südamepuudulikkusega patsientidel 30 tundi. Pärast [14C]-veritsiguaadi suukaudset manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 53% annusest uriiniga (peamiselt N-glükuroniidina) ja 45% annusest roojaga (peamiselt veritsiguaadina, tõenäoliselt N-glükuroniidi eritumisel sappi, millele järgnes seedetrakti mikrofloora abil hüdrolüüsimine tagasi veritsiguaadiks).

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Südamepuudulikkusega patsientidel, kellel oli kerge, mõõdukas või raske neerukahjustus, mis ei vajanud dialüüsi, suurenes veritsiguaadi keskmine ekspositsioon (AUC) vastavalt 5%, 13% ja 20% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selliseid ekspositsioonide erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Veritsiguaadi farmakokineetikat ei ole uuritud patsientidel, kellel oli eGFR ravi alustamisel < 15 ml/min/1,73 m2 või kes said dialüüsi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Spetsiaalses kliinilises farmakoloogia uuringus muidu tervetel, kuid kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega osalejatel oli veritsiguaadi keskmine ekspositsioon (seondumata ravimi AUC, normaliseeritud kehakaalu järgi) pärast ühekordse annuse manustamist vastavalt 8%, 73% ja 143% suurem kui tervetel osalejatel.

Ilmne lahknevus neerukahjustuse mõjus veritsiguaadi ekspositsioonile spetsiaalses kliinilises farmakoloogia uuringus ja südamepuudulikkusega patsientide analüüsis, võib olla tingitud uuringute erinevast ülesehitusest ja suurusest.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) patsientidel ei täheldatud olulist ekspositsiooni suurenemist (seondumata ravimi AUC), keskmine veritsiguaadi ekspositsioon oli neil 21% suurem võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga tervete uuritavatega. Mõõduka maksakahjustusega (Childi- Pugh’ klass B) patsientidel oli keskmine veritsiguaadi ekspositsioon ligikaudu 47% suurem võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga tervete uuritavatega. Veritsiguaadi farmakokineetikat ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Vanuse, kehakaalu, soo, etnilise kuuluvuse, rassi ja uuringueelse NT-proBNP sisalduse mõju Veritsiguaadi integreeritud populatsiooni farmakokineetika analüüs südamepuudulikkusega patsientide kohta näitas, et vanus (23...98 aastat), kehakaal, sugu, etniline kuuluvus, rass või NT-proBNP sisaldus ei oma kliiniliselt olulist mõju veritsiguaadi farmakokineetikale (vt lõik 5.1)

Lapsed Lastel ei ole veritsiguaadiga uuringuid veel läbi viidud.

Ravimite koostoimete hindamine in vitro

Veritsiguaat on nii UGT1A9 kui ka UGT1A1 substraat (vt lõik 4.5). In vitro uuringud näitavad, et kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei ole veritsiguaat ja selle metaboliit N-glükuroniid oluliste CYP-i isovormide (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4) või UGT isovormide (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 ja 2B7) inhibiitorid ega CYP1A2, 2B6 ja 3A4 indutseerijad.

Veritsiguaat on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) transporterite substraat ning ei ole orgaaniliste katioonide transporteri (OCT1) ega orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP1B1, OATP1B3) substraat. Veritsiguaat ja selle metaboliit N-glükuroniid ei ole kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ravimi transporterite, sh P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ja MATE2K, inhibiitorid.

Kokkuvõttes näitavad need andmed, et veritsiguaadi manustamine ei mõjuta tõenäoliselt samaaegselt manustatavate ravimite (mis on nimetatud ensüümide või transporterite substraadid) farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning isas- ja emasloomade fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringus iseloomustasid toksikoloogilist profiili võimendunud farmakodünaamikaga kaasnevad toimed. Kõigil uuritud liikidel täheldati silelihaste relaksatsiooniga kaasnevaid hemodünaamilisi ja seedetraktiga seotud toimeid. Kiiresti kasvavatel noortel rottidel täheldati pöörduvaid toimeid luudele, nt kasvuplaadi hüpertroofiat ja hüperostoosi ning metafüüsi ja diafüüsi ümberkujunemist. Neid toimeid ei täheldatud veritsiguaadi pikaajalisel manustamisel täiskasvanud rottidele ja peaaegu täiskasvanud koertele.

Tiinetel rottidel tehtud uuringus ilmnes, et veritsiguaat kandub platsenta kaudu üle lootele. Arengutoksilisuse uuringutes rottidel, milles veritsiguaati manustati suukaudselt organogeneesi ajal, ei täheldatud arengutoksilisust annustes, mille manustamisel oli ekspositsioon vähemalt 21 korda suurem kui ekspositsioon inimestel (põhineb seondumata ravimi AUC-l) maksimaalse inimesele soovitatava annuse 10 mg puhul. Küülikutel täheldati hiliseid aborte ja resorptsioone emasloomale toksilistes annustes, mis olid ≥ 6 korda suuremad kui ekspositsioon inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annuse puhul. Pre-/postnataalse toksilisuse uuringus rottidel vähendasid emasloomale toksilised annused poegade kaaluiivet, mille tagajärjel hilines veidi lõikehammaste lõikumine ja tupe avanemine. Seda täheldati ligikaudu ≥ 21 korda suurema ekspositsiooni korral, kui inimestel maksimaalse inimesele soovitatava annuse puhul. Surnultsündide esinemissageduse suurenemist ja poegade elulemuse vähenemist ning suguti ja eesnaha eraldumise hilinemist täheldati 49 korda suurema ekspositsiooni korral, kui inimestel maksimaalse inimesele soovitatava annuse puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Hüpromelloos 2910 Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Naatriumlaurüülsulfaat Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos 2910 Talk Titaandioksiid (E 171) Punane raudoksiid (E 172) (ainult Verquvo 5 mg tablettides) Kollane raudoksiid (E 172) (ainult Verquvo 10 mg tablettides)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrid karpides, mis sisaldavad 14, 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti; või perforeeritud, üksikannuselised blistrid karpides, mis sisaldavad 10 × 1 või 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti. PP/alumiiniumfooliumist blistrid karpides, mis sisaldavad 14, 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti; või perforeeritud, üksikannuselised blistrid karpides, mis sisaldavad 10 × 1 või 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Keeratava PP-korgiga HDPE-pudel, mis sisaldab 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Verquvo 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/21/1561/001–011

Verquvo 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/21/1561/012–022 Verquvo 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/21/1561/023–033

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. juuli 2021.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP 2,5 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid vericiguatum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg veritsiguaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 tabletti 28 tabletti 98 tabletti 10 × 1 tablett 100 × 1 tablett 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1561/001 – 14 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PVC/PVDC/Al) EU/1/21/1561/002 – 28 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PVC/PVDC/Al) EU/1/21/1561/003 – 98 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PVC/PVDC/Al) EU/1/21/1561/004 – 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/005 – 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/006 – 14 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PP/Al) EU/1/21/1561/007 – 28 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PP/Al) EU/1/21/1561/008 – 98 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PP/Al) EU/1/21/1561/009 – 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/010 – 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/011 – 100 õhukese polümeerikattega tabletti (pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Verquvo 2,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 2,5 MG – PAKENDID 14, 28, 98 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 2,5 mg tabletid vericiguatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (PERFOREERITUD, ÜKSIKANNUSELINE) 2,5 MG – PAKENDID 10 × 1, 100 × 1 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 2,5 mg tabletid vericiguatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT 2,5 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid vericiguatum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg veritsiguaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1561/011 – 100 õhukese polümeerikattega tabletti (pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP 5 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid vericiguatum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5 mg veritsiguaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 tabletti 28 tabletti 98 tabletti 10 × 1 tablett 100 × 1 tablett 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1561/012 – 14 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PVC/PVDC/Al) EU/1/21/1561/013 – 28 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PVC/PVDC/Al) EU/1/21/1561/014 – 98 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PVC/PVDC/Al) EU/1/21/1561/015 – 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/016 – 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/017 – 14 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PP/Al) EU/1/21/1561/018 – 28 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PP/Al) EU/1/21/1561/019 – 98 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PP/Al) EU/1/21/1561/020 – 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/021 – 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/022 – 100 õhukese polümeerikattega tabletti (pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Verquvo 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 5 MG – PAKENDID 14, 28, 98 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 5 mg tabletid vericiguatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (PERFOREERITUD, ÜKSIKANNUSELINE) 5 MG – PAKENDID 10 × 1, 100 × 1 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 5 mg tabletid vericiguatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT 5 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid vericiguatum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5 mg veritsiguaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1561/022 – 100 õhukese polümeerikattega tabletti (pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP 10 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid vericiguatum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg veritsiguaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 tabletti 28 tabletti 98 tabletti 10 × 1 tablett 100 × 1 tablett 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1561/023 – 14 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PVC/PVDC/Al) EU/1/21/1561/024 – 28 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PVC/PVDC/Al) EU/1/21/1561/025 – 98 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PVC/PVDC/Al) EU/1/21/1561/026 – 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/027 – 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/028 – 14 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PP/Al) EU/1/21/1561/029 – 28 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PP/Al) EU/1/21/1561/030 – 98 õhukese polümeerikattega tabletti (blister, PP/Al) EU/1/21/1561/031 – 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/032 – 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett (perforeeritud, üksikannuseline EU/1/21/1561/033 – 100 õhukese polümeerikattega tabletti (pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Verquvo 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 10 MG – PAKENDID 14, 28, 98 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 10 mg tabletid vericiguatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (PERFOREERITUD, ÜKSIKANNUSELINE) 10 MG – PAKENDID 10 × 1, 100 × 1 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 10 mg tabletid vericiguatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT 10 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verquvo 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid vericiguatum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg veritsiguaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1561/033 – 100 õhukese polümeerikattega tabletti (pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED