RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

▼ Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vimizim 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 1 mg alfaelosulfaasi*. Üks 5 ml viaal sisaldab 5 mg alfaelosulfaasi. *Alfaelosulfaas on inimese N-atsetüülgalaktoosamiin-6-sulfataasi rekombinantne vorm (rhGALNS) ning seda toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil Hiina hamstri munasarja rakukultuuris.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks 5 ml viaal sisaldab 8 mg naatriumi ja 100 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat). Läbipaistev või kergelt veiklev ja värvitu või helekollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vimizim on näidustatud igas vanuses patsientidel IVA-tüüpi mukopolüsahharidoosi (Morquio A sündroomi, MPS IVA) raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab jälgima arst, kellel on kogemusi IVA-tüüpi mukopolüsahharidoosi või muude pärilike ainevahetushaigustega patsientide ravis. Vimizimi peab patsiendile manustama asjakohase väljaõppega tervishoiutöötaja, kes on suuteline tulema toime meditsiiniliste eriolukordadega. Patsientide puhul, kes infusioone hästi taluvad, võib kaaluda manustamist kodus sobiva väljaõppega tervishoiutöötaja järelevalve all.

Annustamine

Alfaelosulfaasi soovitatav annus on 2 mg/Kg kehakaalu kohta, mis manustatakse üks kord nädalas. Kogu infusioonilahus tuleb manustada ligikaudu nelja tunni jooksul (vt tabel 1). Kuna alfaelosulfaasi suhtes võib esineda ülitundlikkusreaktsioone, tuleb 30 kuni 60 minutit enne infusiooni alustamist anda patsiendile antihistamiine koos antipüreetikumiga või ilma (vt lõik 4.4).

Erirühmad

Eakad patsiendid (≥ 65 aasta vanused)

Vimizimi ohutus ja efektiivsus patsientidel, kes on vanemad kui 65 aastat, ei ole tõestatud, ning neile ei ole võimalik anda alternatiivse ravikeemi soovitusi. Ei ole teada, kas eakad patsiendid reageerivad ravile noorematest patsientidest erinevalt.

Lapsed

Lastele annustamise skeem on samasugune kui täiskasvanutel. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1. Manustamisviis

Ainult intravenoosseks infusiooniks.

Vähem kui 25 kg kaaluvatele patsientidele manustatav lahuse koguhulk peab olema 100 ml. Kui kontsentraat lahjendatakse 100 milliliitris, peab infusiooni algkiirus olema 3 ml tunnis. Infusioonikiirust võib infusiooni taluvusest olenevalt iga 15 minuti järel suurendada alljärgnevalt: algkiirus tõstetakse esmalt kiirusele 6 ml tunnis, seejärel suurendatakse kiirust iga 15 minuti järel 6 ml/h võrra, kuni jõutakse maksimaalse kiiruseni 36 ml tunnis.

Vähemalt 25 kg kaaluvatele patsientidele manustatav lahuse koguhulk peab olema 250 ml. Kui kontsentraat lahjendatakse 250 milliliitris, peab infusiooni algkiirus olema 6 ml tunnis. Infusioonikiirust võib infusiooni taluvusest olenevalt iga 15 minuti järel suurendada alljärgnevalt: algkiirus tõstetakse esmalt kiirusele 12 ml tunnis, seejärel suurendatakse kiirust iga 15 minuti järel 12 ml/h võrra, kuni jõutakse maksimaalse kiiruseni 72 ml tunnis. Tabel 1. Soovituslik infundeeritav kogus ja infusioonikiirus* Patsien Infundeerit 1. samm: 2. samm: 3. samm: 4. samm: 5. samm: 6. samm: 7. samm: di kaal av infusioo 15– 30– 45– 60– 75– 90+ minut (kg) koguhulk ni 30 minut 45 minut 60 minut 75 minut 90 minut it (ml) algkiirus it it it it it (ml/h) < 25 100 3 6 12 18 24 30 36 ≥ 25 250 6 12 24 36 48 60 72 * Infusioonikiirust võib suurendada, lähtudes patsiendi infusiooni taluvusest. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Eluohtlik ülitundlikkus (anafülaktiline reaktsioon) toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Anafülaksia ja rasked allergilised reaktsioonid Kliinilistes uuringutes on teatatud anafülaksiast ja rasketest allergilistest reaktsioonidest. Seetõttu peavad alfaelosulfaasi manustamise ajal olema kohe kättesaadaval asjakohased meditsiinilised abivahendid. Selliste reaktsioonide tekkimisel katkestage viivitamatult infusioon ja alustage vajalikku ravi. Järgida tuleb erakorralises ravis kehtivaid ravinõudeid. Kui patsiendil esineb infundeerimise ajal allergilisi reaktsioone, tuleb järgmisel manustamiskorral olla ettevaatlik.

Infusioonireaktsioonid

Infusioonireaktsioonid olid kliinilistes uuringutes kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed. Infusioonireaktsioonide hulka võivad kuuluda allergilised reaktsioonid. Patsientidele tuleb enne

infusiooni anda antihistamiine koos antipüreetikumiga või ilma (vt lõik 4.2). Infusioonireaktsioonide leevendamisel tuleb lähtuda reaktsiooni raskusest; muu hulgas võib vajalik olla infusiooni aeglustamine või ajutine katkestamine ja/või lisaantihistamiinide, antipüreetikumide ja/või kortikosteroidide manustamine. Katkestage raskete infusioonireaktsioonide tekkimisel viivitamata infusioon ja alustage vajalikku ravi. Pärast rasket reaktsiooni ravimi taasmanustamisel tuleb olla ettevaatlik ning vajalik on raviarsti pidev järelevalve.

Seljaaju / lülisamba kaelaosa kompressioon Kliinilistes uuringutes täheldati seljaaju / lülisamba kaelaosa kompressiooni nii Vimizimiga ravitud patsientidel kui ka platseebot saanud patsientidel. Patsiente tuleb jälgida seljaaju / lülisamba kaelaosa kompressiooni nähtude ja sümptomite (näiteks seljavalu, jäsemete halvatus kompressioonitasandist allpool, uriinipidamatus ja roojapidamatus) suhtes ning neid tuleb asjakohaselt ravida.

Piiratud naatriumisisaldusega dieet

See ravim sisaldab 8 mg naatriumi ühes viaalis , mis on võrdne 0,4%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g, ning ravim manustatakse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonlahuses (vt lõik 6.6).

Sorbitool (E420) See ravim sisaldab 100 mg sorbitooli ühes viaalis, millele vastab 40 mg/kg. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada, v.a äärmisel vajadusel.

Alla 2 aasta vanustel imikutel ja väikelastel ei pruugi olla pärilikku fruktoositalumatust veel diagnoositud. Intravenoosselt manustatavad sorbitooli/fruktoosi sisaldavad ravimid võivad olla eluohtlikud. Enne ravi tuleb hinnata täielikku ravi riski-kasu suhet lapsele.

Enne selle ravimi manustamist peab igalt patsiendilt võtma hoolika anamneesi, keskendudes päriliku fruktoositalumatuse sümptomitele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vimizimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele või embrüo/loote arengule (vt lõik 5.3). Need uuringud on aga piiratud tähtsusega. Ettevaatusena on parem vältida Vimizimi kasutamist raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Imetamine

Olemasolevad reproduktiivsusandmed loomadel on näidanud, et alfaelosulfaas eritub piima. Ei ole teada, kas alfaelosulfaas eritub inimese rinnapiima, kuid süsteemset toimet rinnapiima kaudu ei eeldata. Inimuuringutest pärinevate andmete puudumise tõttu tohib Vimizimi manustada imetavatele naistele vaid siis, kui potentsiaalne kasu naisele on suurem kui võimalik risk imikule.

Fertiilsus

Alfaelosulfaasiga tehtud mittekliinilistes uuringutes (vt lõik 5.3) ei ole täheldatud kahjulikku mõju fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vimizim mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Teatatud on Vimizimi infusioonide aegsest pearinglusest, Kui pärast infusiooni tekib pearinglus, võib see mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete hindamise aluseks on randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring, kus IVA-tüüpi mukopolüsahharidoosiga 176 patsienti (vanuses 5 kuni 57 aastat) said 2 mg/kg alfaelosulfaasi üks kord nädalas (n = 58), 2 mg/kg alfaelosulfaasi üks kord kahe nädala järel (n = 59) või platseebot (n = 59).

Enamik kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimetest olid infusioonireaktsioonid, mida määratletakse reaktsioonidena, mis tekivad pärast infusiooni alustamist või infusioonile järgneval päeval. Kliinilistes uuringutes täheldati raskeid infusioonireaktsioone, mille hulka kuulusid anafülaksia, ülitundlikkus ja oksendamine. Infusioonireaktsioonide kõige sagedasemateks sümptomiteks (esinesid Vimizimiga ravitud patsientidest ≥ 10%-l ja platseeboga võrreldes ≥ 5% rohkem) olid peavalu, iiveldus, oksendamine, palavik, külmavärinad ja kõhuvalu. Infusioonireaktsioonid olid üldjuhul kerged või mõõduka raskusastmega; esinemissagedus oli suurem esimese 12 ravinädala vältel ning enamikul juhtudel vähenes aja jooksul. Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 2 toodud andmed kirjeldavad kõrvaltoimeid, mis esinesid kliinilistes uuringutes Vimizimiga ravitud patsientidel.

Esinemissageduse määratlus on järgmine: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjestuses. Tabel 2. Vimizimiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed

MedDRA MedDRA organsüsteemi klass eelistermin Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired Anafülaksia Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi Düspnoe Väga sage häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus, oksendamine, Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Müalgia Sage Üldised häired ja manustamiskoha Palavik Väga sage reaktsioonid

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunogeensus

Kliinilistes uuringutes tekkisid kõigil patsientidel alfaelosulfaasi vastased antikehad. Ligikaudu 80%-l patsientidest tekkisid neutraliseerivad antikehad, mis on võimelised inhibeerima alfaelosulfaasi seondumist katioon-sõltumatule mannoos-6-fosfaadi retseptorile. Alfaelosulfaasi vastaste antikehade olemasolust hoolimata täheldati kliinilistes uuringutes efektiivsusnäitajate pidevat paranemist ning uriini kerataansulfaadi (KS) sisalduse vähenemist. Kõrgemate antikehade tiitrite või neutraliseerivate antikehade positiivse analüüsitulemuse ning efektiivsusnäitajate vähenemise või anafülaksia või muude ülitundlikkusreaktsioonide esinemise vahel ei leitud korrelatsioone. Alfaelosulfaasi vastaseid IgE antikehi täheldati ≤ 10%-l ravitud patsientidest ning neid ei ole püsivalt seostatud anafülaksia või muude ülitundlikkusreaktsioonide ja/või ravi katkestamisega. Lapsed

Alla 5 aasta vanustel patsientidel oli Vimizimi üldine ohutusprofiil annuse 2 mg/kg korral nädalas kooskõlas suurematel lastel täheldatud Vimizimi ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes uuriti alfaelosulfaasi annuseid kuni 4 mg/kg kehakaalu kohta nädalas ning suuremate annuste manustamise järel ei tuvastatud ühtegi spetsiifilist nähtu ega sümptomit. Erinevusi ohutusprofiilis ei täheldatud. Kõrvaltoimete leevendamise kohta teabe saamiseks vt lõigud 4.4 ja 4.8.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid. ATC-kood: A16AB12.

Toimemehhanism

Mukopolüsahharidoos hõlmab lüsosomaalseid ladestushaigusi, mida põhjustab glükosaminoglükaanide (GAG) katabolismiks vajalike spetsiifiliste lüsosomaalsete ensüümide puudus. IVA-tüüpi mukopolüsahharidoosile on iseloomulik N-atsetüülgalaktoosamiin-6-sulfataasi puuduv või oluliselt vähenenud aktiivsus. Sulfataasi aktiivsuse puudulikkus põhjustab glükosaminoglükaanide substraatide, kerataansulfaadi ja kondroitiin-6-sulfaadi (C6S) akumulatsiooni rakkude lüsosomaalses kompartmendis kogu kehas. Akumulatsioon tingib ulatusliku düsfunktsionaalsuse rakkudes, kudedes ja organites. Alfaelosulfaas varustab organismi eksogeense ensüümi N-atsetüülgalaktoosamiin-6- sulfataasiga, mis haaratakse lüsosoomidesse, suurendades seeläbi glükosaminoglükaanide, kerataansulfaadi ja kondroitiin-6-sulfaadi katabolismi. Rakkudepoolset ensüümi haaret lüsosoomidesse vahendavad katioon-sõltumatud mannoos-6-fosfaadi retseptorid, mille tulemusel taastuvad N-atsetüülgalaktoosamiin-6-sulfataasi (GALNS) aktiivsus ning kerataansulfaadi ja kondroitiin-6-sulfaadi kliirens.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vimizimiga tehtud kliinilistes uuringutes hinnati ravi mõju nii IVA-tüüpi mukopolüsahharidoosi süsteemse avaldumise eri aspektidele (sealhulgas vastupidavus, hingamisfunktsioonid, kasvukiirus ja mobiilsus) kui ka uriini kerataansulfaadile.

Kuude kliinilisse uuringusse kaasati kokku 235 IVA-tüüpi mukopolüsahharidoosiga patsienti, kes said Vimizimi. Vimizimi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas platseeboga kontrollitud III faasi kliinilises uuringus, kuhu kaasati 176 IVA-tüüpi mukopolüsahharidoosiga patsienti (vanuses 5 kuni 57 aastat). Enamik patsientidest oli lühikest kasvu, vähenenud vastupidavusega ja lihas-skeletis avalduvate sümptomitega. Uuringusse kaasati patsiendid, kes suutsid algvisiidil tehtud 6-minutilises käimistestis (MWT) kõndida rohkem kui 30 meetrit, kuid vähem kui 325 meetrit.

Patsiendid said 2 mg/kg alfaelosulfaasi üks kord nädalas (n = 58), 2 mg/kg Vimizimi iga kahe nädala järel (n = 59) või platseebot (n = 59) kokku 24 nädala vältel. Kõigile patsientidele anti enne iga infusiooni antihistamiine. Esmaseks tulemusnäitajaks oli algvisiidil mõõdetud 6-minutilises käimistestis läbitud vahemaa muutus 24. nädalal platseeboga võrreldes. Teisesteks tulemusnäitajateks olid algvisiidil mõõdetud 3-minutilise trepist käimise testi (MSCT) tulemuse ja uriini kerataansulfaadi sisalduse muutused 24. nädalal. Kokku 173 patsienti kaasati hiljem jätku-uuringusse, kus patsiendid said 2 mg/kg alfaelosulfaasi üks kord nädalas või 2 mg/kg Vimizimi iga kahe nädala järel, seejärel määrati kõik patsiendid pärast 24. nädala andmete kogumist raviskeemile, kus manustati 2 mg/kg Vimizimi üks kord nädalas. Esmast tulemusnäitajat ja teiseseid tulemusnäitajaid hinnati 24. nädalal (vt tabel 3). Modelleeritud ravitoime kuue minuti jooksul kõnnitava vahemaa osas oli 2 mg kehakaalu 1 kg kohta nädalas raviskeemi korral platseeboga võrreldes 22,5 m (usaldusvahemik , 4,0, 40,9; p = 0,0174) võrra parem. Modelleeritud ravitoime minutis läbitavate trepiastmete osas oli 2 mg/kg kohta nädalas raviskeemi korral platseeboga võrreldes minutis 1,1 trepiastme (usaldusvahemik , -2,1, 4,4; p = 0,4935) võrra parem. Modelleeritud ravitoime uriini kerataansulfaadi sisalduse protsentuaalse muutuse osas oli 2 mg kehakaalu 1 kg kohta nädalas raviskeemi korral platseeboga võrreldes -40,7% (usaldusvahemik , - 49,0, -32,4; p < 0,0001) võrra parem. Platseeborühma ja üks kord nädalas ravi saanud rühma vahel olid kõigi tulemusnäitajate erinevused suurimad. Iga kahe nädala järel ravi saanud rühma tulemused olid kuue minuti jooksul kõnnitava vahemaa või minutis trepiastmete läbimisel platseeborühmaga võrreldavad.

Tabel 3. Platseebo kontrolliga kliinilises uuringus saadud tulemused raviskeemiga 2 mg/kg

Algvisiit 24. nädal Muutus Algvisiit 24. nädal Muutus Muutuste N 58 57* 57 59 59 59 erinevus Keskmine 203,9 243,3 36,5 211,9 225,4 13,5 ± Standardhälve ±76,32 ±83,53 ±58,49 ±69,88 ±83,22 ±50,63

Keskmine 29,6 34,9 4,8 30,0 33,6 3,6 ± Standardhälve ±16,44 ±18,39 ±8,06 ±14,05 ±18,36 ±8,51 * Üks patsientVimizimi ravirühmas katkestas uuringus osalemise pärast ühte infusiooni ‡ Vimizim vs platseebo mudelipõhine keskmine, korrigeeritud algvisiidi suhtes Täiendavates jätku-uuringutes püsis alfaelosulfaasi 2 mg/kg kohta igal nädalal saavate patsientide vastupidavuse esialgne parenemine ning uriini kerataansulfaadi sisalduse vähenemine oli stabiilne kuni 156 nädalani. Lapsed Oluline on ravi võimalikult varajane alustamine.

Enamik kliiniliste uuringute ajal Vimizimi saanud patsientidest olid lapsed ja noorukid (vanusevahemikus 5 kuni 17 aastat). Avatud uuringus manustati IVA-tüüpi mukopolüsahharidoosiga 15 lapsele vanuses alla 5 aasta (9 kuud kuni < 5 aastat) 2 mg/kg Vimizimi üks kord nädalas 52 nädalat. Seejärel toimus patsientide pikaajaline veel vähemalt 52 nädalat kestev jälgimisuuring, kokku 104 nädalat. Ohutuse ja farmakodünaamikaga seotud tulemused neil patsientidel olid kooskõlas esimese 52 nädala jooksul täheldatud tulemustega (vt lõik 4.8). Algvisiidi keskmine (±SD) normaliseeritud seisupikkuse z-skoor oli –1,6 (±1,61). Pärast esimest 52 ravinädalat oli normaliseeritud seisupikkuse z-skoor –1,9 (±1,62). 104. nädalal oli keskmine (±SD) normaliseeritud seisupikkuse z-skoor –3,1 (±1,13). Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Vimizimiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta IVA-tüüpi mukopolüsahharidoosi korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Alfaelosulfaasi farmakokineetilisi omadusi hinnati 23 IVA-tüüpi mukopolüsahharidoosiga patsiendil, kes said 22 nädala vältel üks kord nädalas alfaelosulfaasi ligikaudu nelja tunni pikkuseid intravenoosseid infusioone annuses 2 mg kehakaalu 1 kg kohta. Võrreldi 0-nädala ja 22. nädala parameetreid. 22. nädalaks suurenesid keskmine AUC ja C 0-nädalaga võrreldes vastavalt 181% ja 192%.

Farmakokineetiline parameeter Keskmine (standardhälve) Keskmine (standardhälve) AUC , minutites • µg/ml* 238 (100) 577 (416) 0-t C , µg/ml† 1,49 (0,534) 4,04 (3,24) max CL, ml minutis 1 kg kohta‡ 10,0 (3,73) 7,08 (13,0) t , minutites§ 7,52 (5,48) 35,9 (21,5) 1/2 T , minutites¶ 172 (75,3) 202 (90,8) max * AUC , plasmakontsentratsiooni ja aja kõveraalune pindala alghetkest kuni viimase mõõdetava 0-t kontsentratsiooni ajani † C , määratud maksimaalne plasmakontsentratsioon max ‡ CL, alfaelosulfaasi kogukliirens pärast intravenoosset manustamist § t , eliminatsiooni poolväärtusaeg 1/2 ¶ T aeg alghetkest maksimaalse plasmakontsentratsioonini max, Biotransformatsioon Alfaelosulfaas on valk ja selle eeldatav lagundamine toimub metaboolselt peptiidhüdrolüüsi abil. Seetõttu ei mõjuta häirunud maksafunktsioon tõenäoliselt alfaelosulfaasi farmakokineetikat. Eritumine Alfaelosulfaasi eritumist neerude kaudu võib kliirensi seisukohast pidada minimaalseks. Keskmine poolväärtusaeg (t ) tõusis 0-nädalal mõõdetud 7,52 minutilt 35,9 minutini 22. nädalal. Mees- ja 1/2 naissoost patsientidel oli võrreldav alfaelosulfaasi kliirens ning 22. nädalaks ei mõjutanud kliirensit ei vanus ega kaal. Hinnati antikehade mõju alfaelosulfaasi farmakokineetikale. Antikehade kogutiitrite ja elosulfaasi kliirensi vahel ei täheldatud mingit seost. Patsientidel, kelle neutraliseerivate antikehade analüüsitulemus oli positiivne, vähenesid siiski kogukliirensi (CL) väärtused ja pikenes t . Farmakokineetilise profiili muutustest hoolimata ei mõjutanud neutraliseerivate antikehade olemasolu alfaelosulfaasiga ravitud patsientidel ravimi farmakodünaamikat, efektiivsust ega ohutust. Iganädalase manustamise järel ei täheldatud alfaelosulfaasi akumulatsiooni plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud, kus hinnati nii mõju kesknärvisüsteemile ning respiratoorsele ja kardiovaskulaarsele süsteemile kui ka üksik- ja korduvannuse toksilisust rottidel ja ahvidel või mõju fertiilsusele ning embrüo/loote arengule rottidel või küülikutel, ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidega tehtud peri- ja postnataalse arengu uuringu hindamist takistab DPH edasine manustamine ning seetõttu on vastavad uuringutulemused piiratud tähtsusega. Alfaelosulfaasi ei ole kasutatud pikaajalistes loomkatsetes, kus on hinnatud kartsinogeensust või mutageensust. Reproduktsiooniuuringuid on rottidega tehtud annustes, mis on inimestel kasutatavast annusest kuni 10 korda suuremad, ning need uuringud ei ole andnud mingeid tõendeid kahjuliku toime kohta fertiilsusele või reproduktsioonile.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Arginiinvesinikkloriid Sorbitool (E420) Polüsorbaat 20 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Pärast lahjendamist Ravimi kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C ning kuni 24 tundi temperatuuril 23°C...27°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkususaeg ja säilitustingimused kasutaja vastutusel, ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, millele järgneb manustamiseks mõeldud aeg maksimaalselt 24 tundi temperatuuril 23°C kuni 27°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimusi pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Butüülkummist punnkorgi ja pitseeritud (alumiiniumist) kattega ning eemaldatava plastkorgiga läbipaistvast klaasist viaal (I tüüpi).

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vimizimi viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Vimizimi tuleb lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega aseptilistes tingimustes. Lahjendatud lahus manustatakse patsientidele infusioonikomplekti abil. Kasutada võib infusioonikomplekti, mis on varustatud voolikusisese 0,2 μm filtriga.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevalmistused Vimizimi infusiooniks

Rakendada tuleb aseptilist tehnikat. Vimizimi tuleb enne manustamist lahjendada.

Lahjendatavate viaalide arv sõltub konkreetse patsiendi kehakaalust. Soovitatav annus on 2 mg/kg.

1. Konkreetse patsiendi kehakaalust sõltuv lahjendatavate viaalide arv ja soovitatav annus 2 mg/kg määratakse kindlaks alljärgneva arvutuskäiguga.  Patsiendi kehakaal (kg) korrutatud 2-ga (mg/kg) = patsiendi annus (mg)  Patsiendi annus (mg) jagatud 1-ga (mg/ml Vimizimi kontsentraati) = Vimizimi milliliitrite koguarv  Vimizimi koguhulk (ml) jagatud 5 milliliitriga viaali kohta = viaalide koguarv

2. Ümardage arvutatud viaalide koguarv järgmise täisviaalini. Võtke külmkapist vajalik arv viaale. Ärge soojendage viaale ega ärge kuumutage neid mikrolaineahjus. Ärge raputage viaale. 3. Võtke intravenoosseks manustamiseks sobiv infusioonikott, mis sisaldab 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust. Infundeeritava lahuse koguhulk määratakse kindlaks patsiendi kehakaalu põhjal.  Vähem kui 25 kg kaaluvatele patsientidele manustatav lahuse koguhulk peab olema 100 ml.  25 kg ja üle selle kaaluvatele patsientidele manustatav lahuse koguhulk peab olema 250 ml. 4. Enne Vimizimi viaalist eemaldamist tuleb iga viaali kontrollida visuaalselt osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Kuna tegu on valgulahusega, võib esineda kerget flokulatsiooni (õhukesi poolläbipaistvaid kiude). Vimizimi lahus peab olema läbipaistev või kergelt hägune ja värvitu või helekollane. Ärge kasutage lahust, kui selle värvus on muutunud või kui selles on osakesi. 5. Eemaldage infusioonikotist 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuse äravisatav kogus, mis on võrdne lisatava Vimizimi kontsentraadi kogusega. 6. Eemaldage arvutatud kogus Vimizimi aeglaselt ja ettevaatlikult vastavast arvust viaalidest, vältides ülemäärast loksutamist. 7. Lisage Vimizim aeglaselt ja ettevaatlikult infusioonikotti, vältides loksutamist. 8. Keerake ettevaatlikult infusioonikotti, et oleks tagatud Vimizimi ühtlane jaotumine. Ärge raputage lahust. 9. Manustage lahjendatud lahus patsiendile infusioonikomplekti abil. Kasutada võib infusioonikomplekti mis on varustatud voolikusisese 0,2 μm filtriga.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork, P43 R298 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/914/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28 aprill 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu .

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

BioMarin Pharmaceutical, Inc. Galli Drive Facility 46 Galli Drive Novato, CA 94949 Ameerika Ühendriigid BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork Iirimaa P43 R298

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork Iirimaa P43 R298

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

Enne ravimi turuletoomist peab müügiloa hoidja igas liikmesriigis kooskõlastama riikliku pädeva asutusega teabepaketi sisu ja formaadi. Müügiloa hoidja peab ravimi turuletoomisel tagama, et teabepaketiga varustatakse kõik tervishoiuspetsialistid, kes arvatavalt hakkavad Vimizimi kasutama ja/või välja kirjutama.

Teabepakett peab sisaldama järgnevat:  ravimi omaduste kokkuvõte ja patsiendi teabeleht;  tervishoiuspetsialistidele mõeldud teabematerjalid. Tervishoiuspetsialistidele mõeldud teabematerjalid peavad sisaldama üksikasjalikke annustamise ja manustamise suuniseid, mis annavad teavet järgmiste põhielementide kohta:  annuse ja infusiooni koguse arvutamine;  infusioonikiiruse arvutamine;  anafülaksia ja raskete allergiliste reaktsioonide risk ning selle minimeerimiseks vajalikud meetmed: o kõigile patsientidele tuleb 30 kuni 60 minutit enne infusiooni alustamist anda antihistamiine koos antipüreetikumiga või ilma; o infusioonilahuse VIMIZIM® manustamise ajal peavad kohe kättesaadaval olema asjakohased meditsiinilised abivahendid; o kirjeldatud reaktsioonide tekkimisel tuleb infusioon viivitamatult katkestada ja alustada tuleb vajalikku ravi.

 Müügiloajärgsed kohustused Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Alfaelosulfaasi pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks Uuringu IVA-tüüpi mukopolüsahharidoosi haigusregistri loomine lõpparuande

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vimizim 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat alfaelosulfaas

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 5 mg alfaelosulfaasi 5 ml lahuses (1 mg/ml).

3. ABIAINED

Naatriumatsetaattrihüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Arginiinvesinikkloriid Sorbitool (E420) Polüsorbaat 20 Süstevesi Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal 5 mg / 5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne infusioon pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork, P43 R298 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/914/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

5 ml VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Vimizim 1 mg/ml steriilne kontsentraat alfaelosulfaas i.v. pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

5 mg/5 ml

6. MUU