RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VITRAKVI 25 mg kõvakapslid VITRAKVI 100 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

VITRAKVI 25 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab larotrektiniibsulfaati koguses, mis on ekvivalentne 25 mg larotrektiniibiga. VITRAKVI 100 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab larotrektiniibsulfaati koguses, mis on ekvivalentne 100 mg larotrektiniibiga.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

VITRAKVI 25 mg kõvakapslid Valge läbipaistmatu želatiinist kõvakapsel, suurusega 2 (pikkus 18 mm ja läbimõõt 6 mm), kapslil on sinisega trükitud BAYER’i logo ja tekst „25 mg“.

VITRAKVI 100 mg kõvakapslid Valge läbipaistmatu želatiinist kõvakapsel, suurusega 0 (pikkus 22 mm ja läbimõõt 7 mm), kapslile on sinisega trükitud BAYER’i logo ja tekst „100 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VITRAKVI monoteraapia on näidustatud soliidtuumoritega täiskasvanutele ja lastele, kelle tuumoril on neurotroofse türosiiniretseptori kinaasi (neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK) geenifusioon ja

• kelle haigus on lokaalselt kaugelearenenud, metastaatiline või võib kirurgilise resektsiooni tagajärjel tõenäoliselt lõppeda raskete tüsistustega ja
• mille korral rahuldavad ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi VITRAKVI’ga peab alustama vähivastaste ravimite kasutamises kogenud arst.

Enne VITRAKVI’ga ravi alustamist tuleb valideeritud analüüsi abil tuumoriproovis kindlaks teha NTRK geenifusiooni olemasolu.

Annustamine Täiskasvanud Soovitatav annus täiskasvanutel on 100 mg larotrektiniibi kaks korda ööpäevas, kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Lapsed Lastel tuleb annuse määramisel võtta aluseks kehapindala. Larotrektiniibi soovitatav annus lastele on 100 mg/m2 kaks korda ööpäevas, maksimaalselt 100 mg annuse kohta, kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Soovitatav algannus lastele alates sünnist kuni alla 3 kuu vanuseni on 50 mg/m2 kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.2).

Vahelejäänud annus Annuse võtmise unustamisel ei tohi patsient unustatud annuse korvamiseks võtta korraga kahekordset annust. Patsiendid peavad võtma järgmise annuse järgmisel ettenähtud ajal. Kui patsient pärast annuse võtmist oksendab, ei tohi ta väljaoksendatud annuse korvamiseks lisaannust võtta.

Annuse kohandamine Kõigi 2. astme kõrvaltoimete korral võib olla asjakohane sama annusega jätkamine, kuid soovitatav on patsiente hoolikalt jälgida veendumaks, et toksilisus ei süvene.

Kõigi 3. või 4. astme kõrvaltoimete (kui need ei viita kõrvalekalletele maksafunktsiooni analüüsides) esinemisel:

• VITRAKVI manustamine tuleb katkestada, kuni kõrvaltoime taandub või leeveneb ravieelsele tasemele või 1. astmele. Kui taandumine toimub 4 nädala jooksul, jätkake järgmise taseme muudetud annusega;
• VITRAKVI manustamine tuleb jäädavalt lõpetada, kui kõrvaltoime ei taandu 4 nädala jooksul.

Soovitused VITRAKVI annuse muutmiseks kõrvaltoimete esinemisel on toodud tabelis 1.

Tabel 1. VITRAKVI annuse kohandamine kõrvaltoimete esinemise korral Annuse vanemad lapsed lapsed muutmine kehapindalaga Esimene Teine - Kolmas - a Lastel, kellele määratakse pärast annuse kolmandat muutmist annuseks 25 mg/m² kaks korda ööpäevas, peab säilitama sama annuse (25 mg/m² kaks korda ööpäevas) ka siis, kui nende kehapindala ravi ajal suureneb. VITRAKVI’ga ravi tuleb jäädavalt lõpetada patsientidel, kes ei talu VITRAKVI’t ka pärast kolme annuse muutmist. Tabelis 2 on soovitused VITRAKVI annuse muutmiseks, kui VITRAKVI’ga ravi ajal esineb kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides.

Tabel 2. Soovitused VITRAKVI annuse muutmiseks ja tegutsemiseks kõrvalekallete esinemise korral maksafunktsiooni analüüsides Laboratoorsed parameetrid Soovitatavad meetmed

2. astme ALAT ja/või ASAT toksilisuse taandumiseni järjepidevalt laboratoorseid

(> 3 x ULN ja ≤ 5 x ULN) analüüse, et teha kindlaks, kas on vaja manustamine

3. astme ALAT ja/või ASAT - Katkestada ravi kuni kõrvaltoime taandumiseni või

(> 5 x ULN ja ≤ 20 x ULN) leevenemiseni ravieelsele tasemele. Jälgida või järjepidevalt maksafunktsiooni, kuni kõrvaltoime 4. astme ALAT ja/või ASAT taandumiseni või leevenemiseni ravieelsele tasemele. (> 20 x ULN) ning bilirubiin Kui kõrvaltoime ei taandu, tuleb ravi jäädavalt < 2 x ULN lõpetada. ALAT ja/või ASAT ≥ 3 x ULN - Katkestada ravi ja jälgida maksafunktsiooni kuni ning bilirubiin ≥ 2 x ULN kõrvaltoime taandumiseni või leevenemiseni ALAT alaniini aminotransferaas ASAT aspartaadi aminotransferaas ULN normi ülempiir (upper limit of normal) Patsientide erirühmad Eakad Eakatel patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Mõõduka (Childi-Pugh klass B) ja raske (Childi-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel tuleb VITRAKVI algannust vähendada 50% võrra. Kerge (Childi-Pugh klass A) maksakahjustusega patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Koosmanustamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega Kui on vajalik tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine, tuleb VITRAKVI annust vähendada 50% võrra. Kui inhibiitori viimasest manustamisest on möödunud 3…5 eliminatsiooni poolväärtusaega, tuleb jätkata VITRAKVI annusega, mida võeti enne CYP3A4 inhibiitori manustamise alustamist (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

VITRAKVI on suukaudseks manustamiseks.

VITRAKVI on saadaval kapslite või suukaudse lahusena, millel on võrdväärne biosaadavus ja neid võib kasutada vaheldumisi. Patsiendile tuleb soovitada kapsel alla neelata koos klaasitäie veega. Kibeda maitse tõttu ei tohi kapslit avada, närida ega purustada.

Kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma, kuid mitte koos greibi või greibimahlaga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Efektiivsus erinevate tuumoritüüpide korral

VITRAKVI efektiivsust on uuritud võrdlusravita uuringutes, kuhu oli kaasatud suhteliselt vähe patsiente, kelle tuumoril oli NTRK geenifusioon. VITRAKVI näitas kasulikku toimet üldise ravivastuse määra ja ravivastuse kestuse osas piiratud arvu tuumoritüüpide puhul. Sõltuvalt tuumori tüübist, kuid samas ka patsiendil esinevatest teistest geneetilistest muutustest, võib ravimi kasulik toime olla erineva ulatusega (vt lõik 5.1). Seetõttu võib VITRAKVI’t kasutada vaid juhul, kui puuduvad tõestatud kliinilise kasulikkusega ravivõimalused või juhul kui need ravivõimalused on ammendunud (st puuduvad rahuldavad ravivõimalused).

Neuroloogilised reaktsioonid

Larotrektiniibi saavatel patsientidel teatati neuroloogilistest reaktsioonidest, mille hulka kuulusid pearinglus, kõnnakuhäired ja paresteesia (vt lõik 4.8). Enamik neuroloogilistest reaktsioonidest avaldusid esmakordselt esimese kolme ravikuu jooksul. Olenevalt nende sümptomite raskusest ja püsimisest tuleb kaaluda VITRAKVI manustamise katkestamist või lõpetamist või annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Maksatoksilisus

Larotrektiniibi saavatel patsientidel on täheldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides, sh ALAT-i, ASAT-i ja aluselise fosfataasi (alkaline phosphatase, ALP) aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse suurenemist (vt lõik 4.8). Enamik ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemise juhtudest ilmnesid 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Teatatud on maksatoksilisuse juhtudest koos ALAT-i ja/või ASAT-i suurenemisega 2., 3. või 4. astmele ja bilirubiinisisalduse suurenemisega ≥ 2 x ULN. Sõltuvalt raskusastmest tuleb maksa transaminaaside suurenenud aktiivsusega patsientidel ravi VITRAKVI’ga katkestada, ravimi annust muuta või ravi jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2). Maksafunktsiooni (sh ALAT-i, ASAT-i ja ALP aktiivsust ning bilirubiinisisaldust) tuleb hinnata enne esimest annuse manustamist, seejärel esimesel ravikuul iga 2 nädala järel, siis igakuiselt järgmise 6 ravikuu jooksul ning seejärel perioodiliselt kogu ravi ajal. Analüüse tuleb teha sagedamini patsientidel, kellel transaminaaside aktiivsus suureneb (vt lõik 4.2). Koosmanustamine CYP3A4/P-gp indutseerijatega

VITRKAVI koosmanustamist tugevate või mõõdukate CYP3A4/P-gp indutseerijatega tuleb vältida, kuna see võib väheneda larotrektiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Rasestumisvastased vahendid naistel ja meestel

Rasestumisvõimelised naised peavad VITRAKVI võtmise ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Fertiilses eas meestele, kelle rasestumisvõimelises eas partner ei ole rase, tuleb soovitada väga

efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist VITRAKVI’ga ravimise ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ainete toime larotrektiniibile

CYP3A, P-gp ja BCRP inhibiitorite toime larotrektiniibile Larotrektiniib on tsütokroom P450 (CYP) 3A, P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat. VITRAKVI manustamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitorite, P-gp ja BCRP inhibiitoritega (nt atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, troleandomütsiin, vorikonasool või greipfruut) võib suurendada larotrektiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.2). Kliinilised andmed tervete täiskasvanute kohta näitavad, et VITRAKVI ühekordse 100 mg annuse koosmanustamine itrakonasooli (tugev CYP3A inhibiitor ning P-gp ja BCRP inhibiitor) 200 mg annusega (üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) suurendas larotrektiniibi C -i 2,8 korda ja AUC-d 4,3 korda. Kliinilised andmed tervete täiskasvanute kohta näitavad, et VITRAKVI ühekordse 100 mg annuse koosmanustamine rifampitsiini (P-gp ja BCRP inhibiitor) ühekordse 600 mg annusega suurendas larotrektiniibi C -i 1,8 korda ja AUC-d 1,7 korda. max CYP3A ja P-gp indutseerijate toime larotrektiniibile VITRAKVI koosmanustamine tugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijate ja P-gp tugevate indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampitsiin või naistepuna ürt) võib vähendada larotrektiniibi plasmakontsentratsiooni, mistõttu tuleb sellist koosmanustamist vältida (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed tervete täiskasvanute kohta näitavad, et VITRAKVI ühekordse 100 mg annuse koosmanustamine rifampitsiini (tugev CYP3A4 ja P-gp indutseerija) 600 mg annusega (üks kord ööpäevas 11 päeva jooksul) vähendas larotrektiniibi C -i 71% ja AUC-d 81%. Puuduvad kliinilised andmed mõõduka indutseerija toime kohta, kuid eeldatavalt vähendab see samuti larotrektiniibi plasmakontsentratsiooni. Larotrektiniibi toime teistele ainetele Larotrektiniibi toime CYP3A substraatidele Kliinilised andmed tervete täiskasvanute kohta näitavad, et VITRAKVI (100 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva jooksul) koosmanustamine suurendas suukaudselt manustatava midasolaami C -i ja AUC-d 1,7 korda, võrrelduna midasolaami monoteraapiaga. See viitab, et larotrektiniib on nõrk CYP3A inhibiitor. VITRAKVI’t võtvatel patsientidel tuleb olla ettevaatlik kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A substraatide (nt alfentaniil, tsüklosporiin, dihüdroergotamiin, ergotamiin, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus või takroliimus) samaaegsel kasutamisel. Kui VITRAKVI’t võtvatel patsientidel on vaja samaaegselt kasutada kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A substraate, võib kõrvaltoimete tõttu olla vajalik CYP3A substraatide annust vähendada. Larotrektiniibi toime CYP2B6 substraatidele In vitro uuringud näitavad, et larotrektiniib indutseerib CYP2B6. Larotrektiniibi koosmanustamine CYP2B6 substraatidega (nt bupropioon, efavirens) võib vähendada nende ekspositsiooni. Larotrektiniibi toime muude transporterite substraatidele In vitro uuringute andmetel on larotrektiniib OATP1B1 inhibiitor. Koostoimeid OATP1B1 substraatidega ei ole kliinilistes uuringutes uuritud. Seetõttu ei saa välistada, et larotrektiniibi koosmanustamine OATP1B1 substraatidega (nt valsartaan, statiinid) võib suurendada nende ekspositsiooni.

Larotrektiniibi toime PXR poolt reguleeritud ensüümide substraatidele In vitro uuringute andmeil on larotrektiniib PXR poolt reguleeritud ensüümide (nt CYP2C perekond ja

UGT) nõrk indutseerija. Larotrektiniibi koosmanustamine CYP2C8, CYP2C9 või CYP2C19 substraatidega (nt repagliniid, varfariin, tolbutamiid või omeprasool) võib vähendada nende ekspositsiooni. Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Hetkel ei ole teada, kas larotrektiniib võib vähendada süsteemse toimega hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seetõttu tuleb süsteemse toimega hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele naistele soovitada lisaks ka barjäärimeetodi kasutamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Tulenevalt larotrektiniibi toimemehhanismist ei saa välistada lootekahjustuste tekkimist rasedatel. Rasestumisvõimelised naised peavad tegema rasedustesti enne ravi alustamist VITRAKVI’ga. Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada kasutada VITRAKVI’ga ravimise ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kuna hetkel ei ole teada, kas larotrektiniib võib vähendada süsteemse toimega hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, tuleb süsteemse toimega hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele naistele soovitada lisaks ka barjäärimeetodi kasutamist. Fertiilses eas meestele, kelle rasestumisvõimelises eas partner ei ole rase, tuleb soovitada väga efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist VITRAKVI’ga ravimise ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.

Rasedus

Larotrektiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on soovitatav VITRAKVI kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Ei ole teada, kas larotrektiniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele või imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb katkestada VITRAKVI’ga ravimise ajaks ja 3 päevaks pärast viimase annuse manustamist.

Fertiilsus Larotrektiniibi toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Korduvtoksilisuse uuringutes olulisi toimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VITRAKVI mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Larotrektiniibi saavatel patsientidel on esimese kolme ravikuu jooksul teatatud pearinglusest ja väsimusest (enamasti 1. ja 2. aste), mis võib sellel ajaperioodil mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid enne, kui nad on piisavalt kindlad, et VITRAKVI’ga ravimine sellist kahjulikku mõju ei avalda (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad VITRAKVI kõrvaltoimed (≥ 20%) olid esinemissageduse vähenemise järjekorras ALAT-i aktiivsuse suurenemine (36%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (33%), oksendamine (30%), aneemia (28%), kõhukinnisus (28%), kõhulahtisus (27%), iiveldus (24%), väsimus (23%) ja pearinglus (20%). Enamik kõrvaltoimetest oli 2. või 3. raskusastmega. 4. astme kõrvaltoimena teatati neutrofiilide arvu vähenemisest (2%), ALAT-i aktiivsuse suurenemisest (1%), ASAT-i aktiivsuse suurenemisest, leukotsüütide arvu vähenemisest, trombotsüütide arvu vähenemisest, lihasnõrkusest ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemisest veres (igaühte < 1%). 3. astme kõrvaltoimena teatati järgmisi kõrvaltoimeid: aneemia (7%), kehakaalu suurenemine (6%), kõhulahtisus (4%), kõnnakuhäired ja oksendamine (mõlemat 1%) ning väsimus, pearinglus, paresteesia, iiveldus, müalgia ja kõhukinnisus (igaühte < 1%). Ravist tekkinud kõrvaltoimete tõttu lõpetati VITRAKVI kasutamine jäädavalt kahel protsendil patsientidest (neutrofiilide arvu vähenemine, ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine – igaühte 2 juhtu; kõnnakuhäired ja lihasnõrkus – mõlemat 1 juht). Enamik kõrvaltoimetest, mille tagajärjel tuli annust vähendada, ilmnesid esimese kolme ravikuu jooksul.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

VITRAKVI ohutust hinnati 361-l TRK fusiooniga seotud vähiga patsiendil ühes kolmest käimasolevast kliinilisest uuringust 1, 2 (NAVIGATE) ja 3 (SCOUT) ning turuletulekujärgselt. Ohutuspopulatsiooni kuulunud patsientide mediaanne vanus oli 39,0 aastat (vahemik 0...90 aastat), 37% patsientidest olid lapsed. Ravi mediaanne kestus kogu ohutuspopulatsioonis (n = 361) oli 16,2 kuud (vahemik 0,1...89,1 kuud). VITRAKVI’ga ravitud patsientidel (n = 361) teatatud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 3 ja tabelis 4.

Kõrvaltoimed on rühmitatud organsüsteemi klasside järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse rühmas esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 3. VITRAKVI soovitatava annusega ravi saanud TRK fusiooniga seotud vähiga patsientidel (kogu ohutuspopulatsioon, n = 361) ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõik raskusastmed 3. ja 4. raskusaste Vere ja lümfisüsteemi Väga sage aneemia, häired neutrofiilide arvu Närvisüsteemi häired Väga sage pearinglus Seedetrakti häired Väga sage iiveldus, Maksa ja sapiteede Teadmata maksakahjustusd häired Lihaste, luustiku ja Väga sage müalgia sidekoe kahjustused Sage lihasnõrkus Üldised häired ja Väga sage väsimus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage ALAT-i aktiivsuse a Teatati 4. astme reaktsioonidest.

b Iga astme esinemissagedus oli < 1%. c Kõrvaltoime düsgeusia hõlmab eelistermineid „düsgeusia“ ja „maitsetundlikkuse häired“. d Hõlmab ALAT-i/ASAT-i aktiivsuse suurenemise juhte ≥ 3 x ULN ja bilirubiinisisalduse suurenemise juhte ≥ 2 x ULN.

Tabel 4. VITRAKVI soovitatava annusega ravi saanud TRK fusiooniga seotud vähiga lastel teatatud kõrvaltoimed (n = 135), kõik raskusastmed Organsüsteemi Esinemis- Imikud ja Lapsed Noorukid Lapsed klass sagedus väikelapsed (n = 135) Vere ja lümfi- Väga sage aneemia, aneemia, aneemia, aneemia, süsteemi neutrofiilide arvu neutrofiilide arvu neutrofiilide arvu neutrofiilide arvu häired Sage trombotsüütide trombotsüütide Närvisüsteemi Väga sage pearinglus häired Sage pearinglus pearinglus, paresteesia, pearinglus, Seedetrakti Väga sage iiveldus, iiveldus, iiveldus, iiveldus, häired kõhukinnisus, kõhukinnisus, kõhukinnisus, kõhukinnisus, Sage düsgeusia düsgeusia Lihaste, Väga sage müalgia müalgia müalgia luustiku ja Sage lihasnõrkus lihasnõrkus lihasnõrkus lihasnõrkus sidekoe kahjustused Üldised häired Väga sage väsimus väsimus väsimus väsimus ja manusta- miskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage ALAT-i ALAT-i ALAT-i aktiivsuse ALAT-i aktiivsuse

a Imikud/väikelapsed (vanuses 28 päeva…23 kuud): teatati viiest 4. astme neutrofiilide arvu vähenemisest (neutropeenia) ja kahest aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemisest veres. 3. astme reaktsioonidena esines 11 neutrofiilide arvu vähenemise juhtu (neutropeenia), 4 ALAT-i aktiivsuse suurenemise juhtu, 3 aneemia, kõhulahtisuse ja kehakaalu suurenemise (ebatavalise kehakaalu tõusu) juhtu ning 2 aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemise ja oksendamise juhtu ning 1 ASAT-i aktiivsuse suurenemise juht. b Lapsed (vanuses 2…11 aastat): teatati ühest 4. astme leukotsüütide arvu vähenemisest. 3. astme reaktsioonidena esines 9 neutrofiilide arvu vähenemise (neutropeenia) juhtu, 4 kehakaalu suurenemise (ebatavalise kehakaalu tõusu) juhtu, 2 ALAT-i aktiivsuse suurenemise, aneemia, kõhulahtisuse ja oksendamise juhtu ning 1 ASAT-i aktiivsuse suurenemise, kõnnakuhäirete, paresteesia ja müalgia juht. c Noorukid (vanuses 12 kuni < 18 aastat): 4. astme kõrvaltoimetest ei teatatud; 3. astme kõrvaltoimena teatati ühest ALAT-i aktiivsuse suurenemise, ASAT-i aktiivsuse suurenemise, väsimuse, kõnnakuhäire ja lihasnõrkuse juhust. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neuroloogilised reaktsioonid Ohutuse üldandmebaasi kohaselt (n = 361) olid neuroloogilised kõrvaltoimed maksimaalselt 3. või 4. raskusastmega ning neid täheldati 10 (3%) patsiendil. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid muu hulgas kõnnakuhäired (4 patsienti, 1%), pearinglus (3 patsienti; < 1%) ja paresteesia (3 patsienti; < 1%). Üldised esinemissagedused olid: pearinglus 20%, paresteesia 7% ja kõnnakuhäired 5%. Neuroloogilised reaktsioonid, mille tõttu tuli annust muuta või ravi katkestada, olid muu hulgas pearinglus (1%), kõnnakuhäired (< 1%) ja paresteesia (< 1%). Üks patsient katkestas 3. raskusastme kõnnakuhäirete tõttu ravi jäädavalt. Kõigil juhtudel, peale ühe, said patsiendid, kellel ilmnes tuumorivastane toime ja kellel oli vaja annust vähendada, jätkata ravi vähendatud annusega ja/või manustamissagedusega (vt lõik 4.4).

Maksatoksilisus VITRAKVI’ga ravitud patsientidel on täheldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides, sh ALAT-i, ASAT-i ja ALP aktiivsuses ning bilirubiinisisalduses. Ohutuse üldandmebaasi kohaselt (n = 361) olid transaminaaside aktiivsuse suurenemise juhud maksimaalselt 4. raskusastmega: ALAT-i aktiivsuse suurenemine 7 patsiendil (2%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine 4 patsiendil (1%). 3. raskusastmega ALAT-i ning ASAT-i aktiivsuse suurenemist esines vastavalt 26 patsiendil (7%) ja 22 patsiendil (6%). Enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemise 3. raskusastme juhtusid olid mööduvad, ilmnedes ravi esimesel kolmel kuul ja leevenedes 1. astmeni 3. kuni 4. kuuks. 2. raskusastmega ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemist täheldati vastavalt 37 patsiendil (10%) ja 33 patsiendil (9%). 1. raskusastmega ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemist täheldati vastavalt 173 patsiendil (48%) ja 177 patsiendil (49%). ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemise juhtusid, mille tagajärjel oli vaja annust muuta või ravi katkestada, esines vastavalt 25 patsiendil (7%) ja 21 patsiendil (6%) (vt lõik 4.4). Kaks patsienti lõpetasid ravi jäädavalt, üks neist lõpetas ravi 3. raskusastmega ALAT-i ja 3. raskusastmega ASAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu. Teatatud on maksatoksilisuse juhtudest koos ALAT-i ja/või ASAT-i aktiivsuse suurenemisega 2., 3. või 4. astmele ja bilirubiinisisalduse suurenemisega ≥ 2 x ULN. Mõnel juhul katkestati ravi VITRAKVI’ga ja alustati uuesti vähendatud annusega, teistel juhtudel lõpetati ravi jäädavalt (vt lõik 4.4). Lisateave patsientide erirühmade kohta

Lapsed 361-st VITRAKVI’ga ravitud patsiendist olid 135 (37%) vanusevahemikus vastsündinud kuni 18 aastat (vastsündinud kuni < 3 kuud n = 13; ≥ 3 kuud kuni < 6 kuud n = 4; ≥ 6 kuud kuni < 12 kuud n = 17; ≥ 12 kuud kuni < 2 aastat n = 9; ≥ 2 aastat kuni < 6 aastat n = 30; ≥ 6 aastat kuni < 12 aastat n = 37; ≥ 12 aastat kuni < 18 aastat n = 25). Enamik kõrvaltoimeid oli 1. või 2. raskusastmega ja need taandusid ilma VITRAKVI annust muutmata või ravi lõpetamata. 3. või 4. raskusastmega kõrvaltoimeid täheldati üldiselt sagedamini alla 6-aastastel patsientidel. Sellistest kõrvaltoimetest teatati 77% patsientidest vanuserühmas vastsündinud kuni < 3 kuud ja 47% patsientidest vanuserühmas ≥ 3 kuud kuni < 6 aastat. Neutrofiilide arvu vähenemise tõttu teatati uuringuravimi kasutamise lõpetamisest, annuse muutmisest ja annustamise katkestamisest.

Eakad

Kogu ohutuspopulatsiooni kuulunud 361-st VITRAKVI’ga ravitud patsiendist olid 69 patsienti (19%) 65-aastased või vanemad ja 22 patsienti (6%) 75-aastased või vanemad. Ohutusprofiil eakatel (≥ 65 aastat) langeb kokku noorematel patsientidel täheldatuga. 65-aastastel ja vanematel patsientidel täheldati kõrvaltoimena sagedamini pearinglust (30% versus 28% kõigil täiskasvanutel), aneemiat (36% versus 28% kõigil täiskasvanutel), kõhulahtisust (25% versus 23% kõigil täiskasvanutel), lihasnõrkust (13% versus 11% kõigil täiskasvanutel), trombotsüütide arvu vähenemist (12% versus 6% kõigil täiskasvanutel), kõnnakuhäireid (9% versus 5% kõigil täiskasvanutel) ja düsgeusiat (9% versus 6% kõigil täiskasvanutel). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

VITRAKVI üleannustamise kogemused on piiratud ja vastavad sümptomid ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral peavad arstid järgima üldisi toetavaid meetmeid ja rakendama sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX12.

Toimemehhanism

Larotrektiniib on adenosiintrifosfaadiga (ATP) konkureeriv ja selektiivne tropomüosiiniretseptori kinaasi (TRK) inhibiitor, mille väljatöötamisel lähtuti eesmärgist vältida toimet sihtmärgiks mitte olevatele kinaasidele. Larotrektiniib on suunatud TRK valkude perekonnale, sh TRKA, TRKB ja TRKC, mida kodeerivad vastavalt NTRK1-, NTRK2- ja NTRK3-geenid. Puhastatud ensüümide paneelanalüüsides inhibeeris larotrektiniib valke TRKA, TRKB ja TRKC; IC väärtused olid vahemikus 5…11 nM. Toimet teiste kinaaside aktiivsusele täheldati 100 korda kõrgemate kontsentratsioonide juures. In vitro ja in vivo kasvajamudelitel ilmnes larotrektiniibi tuumorivastane toime rakkudes, milles oli geenifusioonist, valku reguleeriva domeeni deletsioonist või TRK valgu üleekspressioonist põhjustatud konstitutiivne TRK valgu aktivatsioon. Inimese geenide NTRK1, NTRK2 ja NTRK3 kromosoomide ümberkorraldustest tingitud raamisisene geenifusioon toob kaasa onkogeensete TRK liitvalkude moodustumise. Selle tagajärjel tekkinud uued kimäärsed onkogeensed valgud ekspresseeruvad ebanormaalselt, käivitades kinaasi konstitutiivse toime. Seetõttu aktiveeruvad allavoolu asuvad raku signaalirajad, mis on seotud rakkude proliferatsiooni ja ellujäämisega, põhjustades TRK fusiooniga seotud vähi. TRK inhibiitorite kasutamise järgselt on täheldatud progresseerunud haigusega kaasnevaid omandatud resistentsusmutatsioone. TRKA kinaasidomeeni punktmutatsioonidega rakuliinides, sh kliiniliselt tuvastatud omandatud resistentsusmutatsiooni G595R korral, oli larotrektiniibi toime minimaalne. Kliiniliselt tuvastatud, larotrektiniibi suhtes omandatud resistentsusega TRKC kinaasidomeeni punktmutatsioonide hulka kuuluvad muu hulgas G623R, G696A ja F617L.

Larotrektiniibi primaarse resistentsuse molekulaarsed tekkepõhjused ei ole teada. Seetõttu ei ole teada, kas NTRK geenifusioonile lisaks kaasuv onkogeen mõjutab TRK inhibeerimise efektiivsust. Teiste

samaaegsete genoomsete muutuste mõju larotrektiniibi efektiivsusele on toodud allpool (vt lõik „Kliiniline efektiivsus“). Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia 36-l uuringus osalenud tervel täiskasvanul, kes said VITRAKVI’t ühekordses annuses (100 mg...900 mg), ei pikenenud QT-intervall kliiniliselt olulisel määral. 200 mg annuse tippkontsentratsioon (C ) sarnaneb larotrektiniibi annuse 100 mg kaks korda ööpäevas tasakaalukontsentratsiooni korral täheldatule. VITRAKVI kasutamisel täheldati QTcF-intervalli lühenemist, kusjuures maksimaalne keskmine toime avaldus 3...24 tundi pärast C -i saabumist ning QTcF-intervalli geomeetriline keskmine vähenemine oli võrreldes ravieelsete näitajatega -13,2 ms (vahemikus –10...–15,6 ms). Selle leiu kliiniline olulisus ei ole kindlaks tehtud. Kliiniline efektiivsus Ülevaade uuringutest VITRAKVI efektiivsust ja ohutust uuriti kolmes mitmekeskuselises, avatud, ühe ravirühmaga kliinilises uuringus vähki põdevatel täiskasvanutel ja lastel (tabel 5). Kaks uuringut on veel pooleli. Uuringus 1 ja uuringus 3 (SCOUT) lubati osaleda dokumenteeritud ja dokumenteerimata NTRK geenifusiooniga patsientidel. Uuringusse 2 (NAVIGATE) kaasatud patsientidel pidi olema TRK fusiooniga seotud vähk. Efektiivsuse koondanalüüsi esmane andmekogum saadi kolme uuringusse kaasatud 364 TRK fusiooniga seotud vähiga patsiendilt, kellel oli mõõdetav haiguskolle hinnatuna RECIST versiooni 1.1 järgi, KNS-iga mitteseotud primaarne tuumor ja kes alates 2024. aasta juulist olid saanud vähemalt ühe annuse larotrektiniibi. Need patsiendid pidid olema varem saanud oma tuumori tüübile ja staadiumile vastavat standardravi või oleksid uuringuarsti hinnangul vajanud kaugelearenenud haiguskolde tõttu radikaalset kirurgilist ravi (nt jäseme amputeerimine, resektsioon näopiirkonnas või paralüüsi põhjustav protseduur) või ei oleks tõenäoliselt talunud olemasolevaid standardravisid või ei oleks saanud nendest kliinilistelt olulist kasu. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR) pimendatud sõltumatu hindamiskomitee (blinded independent review committee, BIRC) hinnangu kohaselt. Lisaks raviti uuringus 2 (NAVIGATE) ja uuringus 3 (SCOUT) 60 primaarse KNS-i tuumoriga patsienti, kelle ravieelne haiguskolle oli mõõdetav. 60-st primaarsete KNS-i tuumoritega patsiendist 57 olid varem saanud vähivastast ravi (kirurgiline operatsioon, kiiritusravi ja/või varasem süsteemne ravi). Tuumori ravivastust hindas uuringuarst RANO või RECIST vers 1.1 kriteeriumite alusel. NTRK geenifusioonide tuvastamiseks kasutati koeproove, mida uuriti järgmiste molekulaaranalüüsi

meetoditega: järgmise põlvkonna sekveneerimine (next generation sequencing, NGS), mida kasutati 327 patsiendil; polümeraasi ahelreaktsioon (polymerase chain reaction, PCR), mida kasutati 14 patsiendil; fluorestsents in situ hübridisatsioon (fluorescence in situ hybridization, FISH), mida kasutati 18 patsiendil; ning muid testimismeetodeid (sekveneerimine, Nanostring, Sanger sekveneerimine või kromosomaalne mikrokiibianalüüs (chromosome microarray)), mida kasutati 5 patsiendil. Tabel 5. Kliinilised uuringud, mille andmeid kasutati soliid- ja primaarsete KNS-i tuumorite efektiivsusanalüüsis Uuringu nimi, ülesehitus ja Annus ja ravimvorm Efektiivsusanalüüsi n patsiendirühmad kaasatud

Uuring 1 Annused kuni 200 mg üks Kilpnäärme (n = 4) 13 NCT02122913 või kaks korda ööpäevas Süljenäärme (n = 3)

• I faasi avatud, sobiva annuse või 20 mg/ml suukaudne Pehmete kudede

leidmisega, laiendatud faasiga lahus) sarkoom (n = 2) uuring. Laiendamise faasi NSCLC (n = 1)b, c

Uuringu nimi, ülesehitus ja Annus ja ravimvorm Efektiivsusanalüüsi n patsiendirühmad kaasatud kaasamiseks oli nõutav NTRK Teadmata primaarse geenifusiooniga tuumori olemasolu paikmega (n = 1)

• Kaugelearenenud soliidtuumoriga,

NTRK geenifusiooniga täiskasvanud patsiendid (≥ 18-aastased) Uuring 2 NAVIGATE 100 mg kaks korda NSCLC (n = 29)b, c 210 NCT02576431 ööpäevas (25 mg, 100 mg Pehmete kudede

• II faasi rahvusvaheline, avatud, suukaudne lahus) Kilpnäärme (n = 26)b

kasvajate geenimutatsioonipõhine Käärsoole (n = 25) (basket-tüüpi) uuring Süljenäärme (n = 24)

• Kaugelearenenud soliidtuumoriga, Primaarne KNS-i

NTRK geenifusiooniga (n = 19) täiskasvanud ja lapsed Melanoom (n = 10)b (≥ 12-aastased) Mittesekretoorne Uuring 3 SCOUT Annused kuni 100 mg/m2 Infantiilne 141 NCT02637687 kaks korda ööpäevas fibrosarkoom (n = 49)

• I/II faasi rahvusvaheline, avatud, (25 mg, 100 mg kapslid Pehmete kudede

sobiva annuse leidmisega, või 20 mg/ml suukaudne sarkoom (n = 42)b laiendatud faasiga uuring. lahus) Primaarne KNS-i II faasi laienduskohorti (n = 41) kaasamiseks oli nõutav NTRK Kaasasündinud geenifusiooniga kaugelearenenud mesoblastne nefroom soliidtuumor, sh lokaalselt (n = 2)

Uuringu nimi, ülesehitus ja Annus ja ravimvorm Efektiivsusanalüüsi n patsiendirühmad kaasatud kaugelearenenud infantiilne Luusarkoom (n = 2) fibrosarkoom Sekretoorne

• Lapsed sünnist kuni 21 aasta rinnanäärme,

vanuseni, kellel oli emakakaela, kaugelearenenud vähk või lipofibromatoos, primaarne KNS-i tuumor melanoom, Patsientide koguarv (n)* 364 * Hõlmab 304 patsienti, kelle tuumori ravivastust hindas sõltumatu hindamiskomitee (IRC) ja 60 primaarse KNS-i tuumoriga (sh astrotsütoom, ganglioglioom, glioblastoom, glioom, glioneuronaalsed tuumorid, neuronaalsed ja segatüüpi neuronaalsed-gliaalsed tuumorid, oligodendroglioom ning primitiivne neuroektodermaalne tuumor, täpsustamata) patsienti, kelle tuumori ravivastust hindas uuringuarst. a GIST: gastrointestinaalne stromaaltuumor b Aju metastaase täheldati mõnel järgmist tüüpi kasvajatega patsiendil: kopsuvähk (NSCLC, SCLC), kilpnäärmevähk, melanoom, mittesekretoorne rinnanäärmevähk, välise kuulmekäigu kasvaja, pehmekoe sarkoom ja munandivähk. c NSCLC (non-small cell lung cancer): mitteväikerakk-kopsuvähk d SCLC (small cell lung cancer): väikerakk-kopsuvähk e hepatotsellulaarne kartsinoom Koondanalüüsi hõlmatud 304 soliidtuumoriga (NTRK geenifusiooniga) patsientide uuringueelsed üldandmed olid järgmised: mediaanne vanus 44,5 aastat (vahemik 0...90 aastat); 33% < 18-aastased ja 67% ≥ 18-aastased; 55% valgenahalised; 47% meesoost; ECOG sooritusvõime skoor 0...1 (88%), 2 (10%) või 3 (2%). 91% patsientidest olid varem saanud vähiravi (kirurgiline operatsioon, kiiritusravi või süsteemne ravi). Neist 72% olid varem saanud süsteemset ravi (ravikordade mediaanne arv oli 1). 28% kõigist patsientidest ei olnud varem süsteemset ravi saanud. Nende 304 patsiendi seas olid kõige sagedamini esindatud tuumoritüübid pehmete kudede sarkoom (24%), infantiilne fibrosarkoom (16%), kopsuvähk (11%), kilpnäärmevähk (10%), süljenäärme tuumor (9%) ja käärsoolevähk (8%). Primaarse KNS-i tuumoriga (NTRK geenifusiooniga) 60 patsiendi (kelle tuumori ravivastust hindas uuringuarst) uuringueelsed üldandmed olid järgmised: mediaanne vanus 9,1 aastat (vahemik 0...79 aastat); 43 patsienti olid < 18-aastased ja 17 patsienti olid ≥ 18-aastased; 39 patsienti olid valgenahalised; 28 patsienti olid meessoost; ECOG sooritusvõime skoor oli 0...1 (52 patsienti) või 2 (5 patsienti). 57 (95%) patsienti olid varem saanud vähiravi (kirurgiline operatsioon, kiiritusravi või süsteemne ravi). Varasemate süsteemsete ravikordade mediaanne arv oli 1. Efektiivsuse tulemusnäitajad Efektiivsuse koondtulemusnäitajad üldise ravivastuse määra, ravivastuse kestuse ja esmase ravivastuseni kulunud aja kohta esmases analüüsipopulatsioonis (n = 304) ja hiljem uuringusse lisandunud primaarsete KNS-i tuumorite korral (n = 60), mis kokku moodustasid koondpopulatsiooni (n = 364), on esitatud tabelites 6 ja 7.

Tabel 6. Efektiivsuse koondtulemusnäitajad soliidtuumorite korral (primaarsete KNS-i tuumoritega ja ilma) Efektiivsuse parameeter Soliidtuumorite analüüs Soliidtuumorite analüüs Üldine ravivastuse määr (overall 65% (198) 60% (219) response rate, ORR) % (n) [95% CI] [59; 70] [55; 65] Täielik ravivastus (complete response, CR) 22% (66) 20% (71) Patoloogiline täielik ravivastusc 7% (20) 5% (20) Osaline ravivastus (partial response, PR) 37% (112) 35% (128) Aeg esmase ravivastuseni (mediaan, 1,84 1,84 kuud) [vahemik] [0,89; 22,90] [0,89; 49,87]

Ravivastuse kestus (mediaan, kuud) 43,3 43,3 [vahemik] [0,0+; 84,7+] [0,0+; 84,7+] Patsientide hulk (%), kelle ravivastus kestis 80% 79% ≥ 12 kuud Patsientide hulk (%), kelle ravivastus kestis 66% 65% ≥ 24 kuud Patsientide hulk (%), kelle ravivastus kestis 57% 54% ≥ 36 kuud Patsientide hulk (%), kelle ravivastus kestis 48% 47% ≥ 48 kuud + tähistab uuringu jätkumist a Sõltumatu hindamiskomitee analüüs RECIST v1.1 kriteeriumite järgi soliidtuumorite, v.a primaarsed KNS-i tuumorid (304 patsienti), kohta. b Hinnati RANO või RECIST v1.1 kriteeriumite järgi primaarsete KNS-i tuumorite (60 patsienti) kohta. c Patoloogiline täielik ravivastus oli ravivastus, mille saavutasid patsiendid, kes said ravi larotrektiniibiga, misjärel neile teostati kasvaja kirurgiline resektsioon, mille postoperatiivse patoloogilise uuringu käigus eluvõimelisi kasvajarakke ei leitud ja lõikepiirid olid negatiivsed. Preoperatiivne parim ravivastus klassifitseeriti nende patsientide jaoks RECIST v1.1 kriteeriumite järgi ümber operatsioonijärgseks patoloogiliseks täielikuks ravivastuseks.

Tabel 7. Üldine ravivastuse määr ja ravivastuse kestus tuumoritüübi järgi* Tuumori tüüp kuud Vahemik Pehmete kudede sarkoom Primaarne KNS-i 60 35% 23%, 48% 66% 50% 50% 2,8+; 70,9+ Infantiilne fibrosarkoom Kopsu 32 69% 50%, 84% 75% 52% 45% 1,9+; 67,2+ Kilpnäärme 31 65% 45%, 81% 85% 63% 47% 3,7; 83,9+ Süljenäärme 27 85% 66%, 96% 91% 86% 76% 2,7; 81,1+ Käärsoole 25 48% 28%, 69% 83% 62% 31% 3,9; 56,3+ Rinnanäärme 16 Mittesekretoornec 10 30% 7%, 65% 67% 0% 0% 7,4; 15,3 Sekretoorneb 6 83% 36%, 100% 80% 80% 80% 11,1; 69,2+ Melanoom 11 45% 17%, 77% 50% NR NR 1,9+; 23,2+ Pankreas 7 14% 0%, 58% 0% 0% 0% 5,8; 5,8 Gastrointestinaalne stromaaltuumor Luusarkoom 3 33% 1%, 91% 0% 0% 0% 9,5; 9,5 Kaasasündinud mesoblastiline nefroom Emakakaela 2 50% 1%, 99% 100% NR NR 18,7+; 18,7+ Teadmata primaarse paikmega vähkkasvaja Välimise kuulmekäigu 1 100% 3%, 100% 100% 100% 100% 45,1+; 45,1+ Lipofibromatoos 1 100% 3%, 100% 100% NR NR 17,7+; 17,7+ DOR (duration of response): ravivastuse kestus NE (not evaluable): ei saa hinnata NR (not reached): ei ole saavutatud * Andmed puuduvad järgmiste kasvajatüüpide kohta: kolangiokartsinoom (n = 4); mao (n = 3), eesnäärme (n = 2); pimesoole, maksa, kaksteistsõrmiku, söögitoru, rektaalne, munandite, tüümuse, uroteliaalne, emaka (kõiki n = 1) + tähistab ravivastuse jätkumist a Kõiki kasvaja tüüpe hinnati sõltumatu hindamiskomitee analüüs RECIST v1.1 kriteeriumite järgi, välja arvatud primaarse KNS-i tuumoriga patsiendid, keda hinnati kas RANO või RECIST v1.1 kriteeriumite järgi b 2 täieliku, 2 osalise ravivastusega c 1 täieliku, 2 osalise ravivastusega Kuna TRK fusiooniga seotud vähkkasvajaid esineb harva, kaasati uuringutesse erinevat tüüpi tuumoritega patsiente, kusjuures mõne kasvajatüübiga patsiente oli vähe. Seetõttu ei ole üldise ravivastuse määrad (ORR) erinevate tuumoritüüpide korral kindlalt määratletavad. Üldine ravivastuse määr kogupopulatsiooni kohta ei pruugi peegeldada oodatavat ravivastust spetsiifilise tuumoritüübi korral. Täiskasvanute alampopulatsioonis (n = 222) oli ORR 51%. Laste alampopulatsioonis (n = 142) oli ORR 74%. Üldise ravivastuse määrad (ORR) 257 patsiendi kohta, kellel oli enne larotrektiniibiga ravi alustamist määratud teiste genoomsete muutuste esinemine:

• 120 patsiendil, kellel esines lisaks NTRK geenifusioonile ka teisi genoomseid muutusi oli ORR 53%;
• 137 patsiendil, kellel ei esinenud teisi genoomseid muutusi oli ORR 68%.

Esmane koondanalüüs

Esmane koondanalüüs hõlmas 304 patsiendi andmeid, kuid mitte primaarse KNS-i tuumoriga patsiente. Ravi kestuse mediaanne aeg enne haiguse progresseerumist oli andmete kogumise lõpu (juuli 2024) seisuga 15,9 kuud (vahemik 0,1...99,4 kuud). 55% patsientidest olid saanud VITRAKVI’t 12 kuud või kauem, 37% olid saanud VITRAKVI’t 24 kuud või kauem ja 28% patsientidest olid saanud VITRAKVI’t 36 kuud või kauem. Järelkontrollid jätkusid analüüsi tegemise ajal 27%-l patsientidest. Ravivastuse kestuse mediaan oli analüüsi tegemise ajaks 43,3 kuud (vahemik: 0,0+…84,7+ kuud), hinnanguliselt kestsid 80% ravivastustest 12 kuud või kauem [95% CI: 74, 86], 66% ravivastustest 24 kuud või kauem [95% CI: 59, 74] ja 57% ravivastustest 36 kuud või kauem [95% CI: 49, 64]. 83% ravitud patsientidest olid elus üks aasta pärast ravi alustamist [95% CI: 79, 88], 73% kaks aastat pärast ravi alustamist [95% CI: 68, 78] ja 68% kolm aastat pärast ravi alustamist [95% CI: 63, 74], kusjuures üldelulemuse mediaani ei olnud veel saavutatud. Progressioonivaba elulemuse mediaan oli analüüsi tegemise ajaks 28,0 kuud, progressioonivaba elulemuse määr oli ühe aasta möödudes 63% [95% CI: 57, 69], kahe aasta möödudes 54% [95% CI: 48, 60] ja kolme aasta möödudes 44% [95% CI: 38, 50]. Tuumori mõõtmed vähenesid esmase koondanalüüsi andmete põhjal 66% (mediaanne väärtus). Primaarsete KNS-i tuumoritega patsiendid

Andmete kogumise lõpu seisuga täheldati 60-st primaarse KNS-i tuumoriga patsiendist 21 patsiendil (35%) kinnitatud ravivastust, 5 patsiendil (8%) oli ravivastus täielik ja 16 patsiendil (27%) osaline. Veel 24 patsiendil (40%) oli haigus stabiilne. 13 patsiendil (22%) oli haigus progresseeruv. Andmete kogumise lõpu seisuga jäi ravi kestus vahemikku 1,2…67,3 kuud; ravi jätkus 20-l patsiendil 60-st, kõik need patsiendid said ravi haiguse progresseerumise järgselt.

Tingimustega müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

VITRAKVI kapsleid võtnud vähipatsientidel saavutati larotrektiniibi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ligikaudu 1 tund pärast manustamist. Poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 3 tundi, tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 8 päeva jooksul, kusjuures süsteemne akumuleerumine on 1,6-kordne. Soovitatava annuse korral (100 mg kaks korda ööpäevas) olid täiskasvanutel C -i ja ööpäevase AUC aritmeetilised keskmised (± standardhälve) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes vastavalt 914 ± 445 ng/ml ja 5410 ± 3813 ng*h/ml. In vitro uuringud näitavad, et larotrektiniib ei ole OATP1B1 ega OATP1B3 substraat. In vitro uuringud on näidanud, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri larotrektiniib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 ja tõenäoliselt ei avalda toimet nende CYP-ide substraatide kliirensile. In vitro uuringud on näidanud, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri larotrektiniib transportereid BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ega MATE2-K ja tõenäoliselt ei avalda toimet nende transporterite substraatide kliirensile.

Imendumine

VITRAKVI on saadaval kapslite ja suukaudse lahusena. Larotrektiniibi keskmine absoluutne biosaadavus pärast ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamist oli 34% (vahemik 32...37%). Tervete täiskasvanud uuringus osalejate puhul sarnanes larotrektiniibi suukaudse lahuse AUC kapsli omale, suukaudse lahuse puhul oli C 36% suurem. VITRAKVI manustamisel tervetele uuringus osalejatele pärast rasva- ja kaloririkast einet vähenes larotrektiniibi C ligikaudu 35%, toime AUC-le puudus (võrreldes C -i ja AUC-ga ravimi max max manustamisel pärast öist paastumist). Mao pH-d suurendavate ainete toime larotrektiniibile Larotrektiniibi lahustumine sõltub pH-st. In vitro uuringud näitavad, et seedetraktile omase vedelikumahu korral lahustub larotrektiniib täielikult kogu seedetrakti pH-vahemikus. Seetõttu ei mõjuta pH-d muutvad ained tõenäoliselt larotrektiniibi toimet. Jaotumine Pärast intravenoosse mikromarkeri manustamist koos 100 mg suukaudse annusega oli larotrektiniibi keskmine jaotusruumala tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel 48 l. Larotrektiniibi seondumise ulatus inimese plasmavalkudega in vitro oli ligikaudu 70% ega sõltunud ravimi kontsentratsioonist. Vere- ja plasmakontsentratsiooni suhe oli ligikaudu 0,9.

Biotransformatsioon

Larotrektiniibi metabolism toimus in vitro peamiselt CYP3A4/5 vahendusel. Pärast larotrektiniibi radiomärgistatud ühekordse 100 mg annuse manustamist tervetele täiskasvanud uuringus osalejatele olid põhilisteks ringluses olevateks radioaktiivseteks ravimikomponentideks muutumatu larotrektiniib (19%) ja O-glükuroniid, mis moodustus pärast hüdroksüpürrolidiinuurea komponendi eraldumist (26%).

Eliminatsioon

VITRAKVI’t annuses 100 mg kaks korda ööpäevas saanud vähipatsientidel oli larotrektiniibi poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3 tundi. Pärast intravenoosse mikromarkeri manustamist koos VITRAKVI 100 mg suukaudse annusega oli larotrektiniibi keskmine kliirens (CL) ligikaudu 34 l/h.

Eritumine

Pärast 100 mg radiomärgistatud larotrektiniibi suukaudset manustamist tervetele täiskasvanud uuringus osalejatele eritus 58% manustatud radioaktiivsusest roojaga ja 39% uriiniga; kui intravenoosne mikromarkeri annus manustati koos larotrektiniibi 100 mg suukaudse annusega, eritus 35% manustatud radioaktiivsusest roojaga ja 53% uriiniga. Pärast intravenoosse mikromarkeri annuse manustamist eritus muutumatul kujul uriiniga 29%, mis näitab, et otsene renaalne eritumine moodustas 29% kogukliirensist. Lineaarsus/mittelineaarsus

Larotrektiniibi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) pärast ühekordse annuse manustamist tervetele täiskasvanud uuringus osalejatele olid kuni annuseni 400 mg annusega proportsionaalsed ja 600...900 mg annuste puhul proportsionaalsest veidi suuremad.

Patsientide erirühmad Lapsed Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt oli lastele soovitatava annuse 100 mg/m2 (maksimaalne annus 100 mg) kaks korda ööpäevas manustamisel ravimi ekspositsioon (C ja AUC) kõrgem kui täiskasvanutel (≥ 18-aastased), kes said ravimit 100 mg kaks korda ööpäevas (vt tabel 8). Andmeid väikelastel (vanuses 1 kuu kuni < 2 aastat) soovitatud annuste manustamisel tekkinud ekspositsioonide kohta on piiratud hulgal (n = 46). Tabel 8. Ravimi ekspositsioonid (C ja AUCa) vanuserühmiti soovitatava annuse 100 mg/m2 (maksimaalselt 100 mg) kaks korda ööpäevas manustamisel Vanuserühm n = 438b patsientidegac 1 kuu kuni < 3 kuud 12 3,2 4,5 3 kuud kuni < 6 kuud 4 3,0 3,2 6 kuud kuni < 12 kuud 19 2,1 1,7 1 aasta kuni < 2 aastat 11 1,6 1,1 2 aastat kuni < 6 aastat 37 1,6 1,1 6 aastat kuni < 12 aastat 38 1,3 1,2 12 aastat kuni < 18 aastat 32 0,9 0,8 ≥ 18 aastat 285 1,0 1,0 a plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes b patsientide arv 23.09.2024 seisuga c erinevus kordades: vanuserühma ja ≥ 18-aastaste rühma suhe. Suhe 1 tähendab erinevuse puudumist. Simulatsioonid näitasid, et alla 3 kuu vanustele patsientidele annuse 50 mg/m2 kaks korda ööpäevas manustamisel tekkiv ekspositsioon on võrreldav ekspositsiooniga, mis saavutati patsientidel vanuses 3 kuud kuni < 2 aastat annuse 100 mg/m2 kaks korda ööpäevas manustamisega. Kusjuures nende ekspositsiooni näitajad (C , AUC, C ) ei olnud madalamad patsientidel vanuses 3 kuud kuni < 2 aastat täheldatutest. Annuse 50 mg/m2 kaks korda ööpäevas manustamise kohta alla 3 kuu vanustele lastele kliinilised andmed puuduvad. Eakad Larotrektiniibi ekspositsioon ei erine > 65 aasta vanustel ja noorematel (< 65 aastat) patsientidel kliiniliselt olulisel määral. Maksakahjustusega patsiendid Farmakokineetika uuring viidi läbi kerge (Childi-Pugh klass A), mõõduka (Childi-Pugh klass B) ja raske (Childi-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel ning normaalse maksafunktsiooniga tervete täiskasvanute kontrollrühmas, kellel oli sarnane vanus, kehamassiindeks ja sugu. Kõik uuringus osalejad said ühekordse 100 mg annuse larotrektiniibi. Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel täheldati vastavalt 1,3-, 2- ja 3,2-kordset larotrektiniibi AUC suurenemist, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Täheldati C -i kerget suurenemist vastavalt 1,1; 1,1 ja 1,5 korda. Neerukahjustusega patsiendid Farmakokineetika uuring viidi läbi lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi vajavatel patsientidel ning normaalse neerufunktsiooniga tervete täiskasvanute kontrollrühmas, kellel oli sarnane vanus, kehamassiindeks ja sugu. Kõik uuringus osalejad said ühekordse 100 mg annuse larotrektiniibi. Neerukahjustusega patsientidel täheldati larotrektiniibi C -i ja AUC suurenemist vastavalt 1,25 ja 1,46 korda, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega.

Teised erirühmad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei mõjuta sugu ega rass larotrektiniibi süsteemset ekspositsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Süsteemne toksilisus

Süsteemset toksilisust hinnati rottidel ja ahvidel tehtud loomkatsetes, kus ravimit manustati suukaudselt iga päev kuni 3 kuu jooksul. Annusest sõltuvaid nahakahjustusi täheldati ainult rottidel ja need olid suremuse ja haigestumise peamised põhjused. Ahvidel nahakahjustusi ei täheldatud. Ahvidel olid annusest sõltuvateks kõrvaltoimeteks seedetrakti toksilisuse kliinilised nähud. Rottidel täheldati rasket toksilisust (STD-10) annuste korral, mis vastasid 1...2-kordsele inimestel ravimi soovitatava kliinilise annuse korral esinevale AUC-le. Ahvidel ei täheldatud olulist süsteemset toksilisust annuste korral, mis vastasid enam kui 10-kordsele inimestel ravimi soovitatava kliinilise annuse korral esinevale AUC-le.

Embrüotoksilisus/teratogeensus

Larotrektiniib ei olnud teratogeenne ega embrüotoksiline, kui seda manustati tiinetele rottidele ja küülikutele organogeneesi perioodil iga päev emasloomadele toksilistes annustes, st annuste korral, mis vastasid 32-kordsele (rottidel) ja 16-kordsele (küülikutel) inimestel ravimi soovitatava kliinilise annuse korral esinevale AUC-le. Larotrektiniib läbib mõlema liigi puhul platsentabarjääri.

Reproduktsioonitoksilisus

Larotrektiniibiga ei ole tehtud fertiilsusuuringuid. Kolm kuud kestnud toksilisuse loomkatsetes ei avaldanud larotrektiniib histoloogilist toimet isaste rottide ja ahvide suguelunditele suurimates katsetatud annustes, st annuste korral, mis vastasid 7-kordsele (isasrottidel) ja 10-kordsele (isasahvidel) inimestel ravimi soovitatava kliinilise annuse korral esinevale AUC-le. Samuti ei avaldanud larotrektiniib toimet rottide spermatogeneesile.

Ühekuulises korduvtoksilisuse loomkatses täheldati rottidel vähem kollaskehi, anestruse esinemissageduse suurenemist ja emaka massi vähenemist koos emaka atroofiaga; need toimed olid pöörduvad. Kolm kuud kestnud toksilisuse loomkatses ei täheldatud rottidel ja ahvidel toimet emasloomade suguelunditele annustes, mis vastasid 3-kordsele (emasrottidel) ja 17-kordsele (emasahvidel) inimestel ravimi soovitatava kliinilise annuse korral esinevale AUC-le. Larotrektiniibi manustati sünnijärgselt noortele rottidele (7...70 elupäeval). Võõrutuseelset suremust (enne 21. elupäeva) täheldati suurte annuste juures, mis vastasid soovitatavast annusest 2,5...4 korda suuremale AUC-le. Toimeid kasvule ja närvisüsteemi arengule täheldati soovitatavast annusest 0,5...4 korda suurema AUC korral. Võõrutuseelsetel isastel ja emastel poegadel pidurdus kehakaalu suurenemine, kusjuures emasloomadel suurenes kehakaal võõrutusjärgselt pärast ravimi manustamise lõpetamist, kuid isasloomadel täheldati kehakaalu suurenemise pidurdumist jätkuvalt ka võõrutusjärgsel perioodil. Isasloomade kasvupeetust seostati hilinenud puberteediga. Närvisüsteemi kahjustused (st tagajäsemete funktsioonihäired ning tõenäoliselt silmalau sulgumise suurenemine) paranesid osaliselt. Suurte annuste juures teatati ka normaalsest paaritumisest sõltumatut tiinuste arvu vähenemist. Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Larotrektiniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid tehtud. Larotrektiniib ei olnud mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni uuringutes (Amesi analüüs) ja imetajate rakkude mutageneesi in vitro uuringutes. Larotrektiniib andis negatiivse tulemuse hiire mikronukleuse in vivo analüüsis maksimaalse talutava annusega 500 mg/kg.

Farmakoloogiline ohutus

Larotrektiniibi farmakoloogilist ohutust hinnati mitmetes in vitro ja in vivo loomkatsetes, kus uuriti toimeid erinevate loomaliikide kardiovaskulaarsüsteemile, hingamisteedele, seedetraktile ning KNS-ile. Larotrektiniib ei avaldanud negatiivset toimet ahvide hemodünaamilistele parameetritele ega EKG-intervallidele (mõõdeti telemeetriliselt) ekspositsioonide (C ) korral, mis olid ligikaudu 6 korda suuremad kui terapeutilised ekspositsioonid inimestel. Larotrektiniibi manustamine ei põhjustanud täiskasvanud loomadel (rotid, hiired, Jaava makaagid) neuroloogilisi käitumishäireid ekspositsioonide (C ) korral, mis olid inimeste omast vähemalt 7 korda suuremad. Larotrektiniib ei max avaldanud toimet rottide hingamisteede funktsioonile ekspositsioonide (C ) korral, mis olid vähemalt 8 korda suuremad terapeutilisest ekspositsioonist inimestel. Rottidel kiirendas larotrektiniib seedeprotsessi ja suurendas maomahla eritumist ja happesust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E 171)

Trükitint Vahavaba pleegitatud šellak Indigokarmiin alumiiniumlakk (E 132) Titaandioksiid (E 171) Propüleenglükool (E 1520) Dimetikoon 1000

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla polüpropüleenist (PP) keeratava korgi ja induktsioonkuumutatud polüetüleenkattega (PE) suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid.

Ühes karbis on üks pudel 56 kõvakapsliga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1385/001 – VITRAKVI 25 mg EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 mg

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. september 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. juuli 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VITRAKVI 20 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suukaudset lahust sisaldab larotrektiniibsulfaati koguses, mis on ekvivalentne 20 mg larotrektiniibiga. Teadaolevat toimet omavad abiained Üks ml suukaudset lahust sisaldab 2 mg naatriumbensoaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Värvitu või kollane või oranž või punane või pruunikas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VITRAKVI monoteraapia on näidustatud soliidtuumoritega täiskasvanutele ja lastele, kelle tuumoril on neurotroofse türosiiniretseptori kinaasi (neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK) geenifusioon ja

• kelle haigus on lokaalselt kaugelearenenud, metastaatiline või võib kirurgilise resektsiooni tagajärjel tõenäoliselt lõppeda raskete tüsistustega ja
• mille korral rahuldavad ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi VITRAKVI’ga peab alustama vähivastaste ravimite kasutamises kogenud arst.

Enne VITRAKVI’ga ravi alustamist tuleb valideeritud analüüsi abil tuumoriproovis kindlaks teha NTRK geenifusiooni olemasolu.

Annustamine Täiskasvanud

Soovitatav annus täiskasvanutel on 100 mg larotrektiniibi kaks korda ööpäevas, kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Lapsed

Lastel tuleb annuse määramisel võtta aluseks kehapindala. Larotrektiniibi soovitatav annus lastele on 100 mg/m2 kaks korda ööpäevas, maksimaalselt 100 mg annuse kohta, kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Soovitatav algannus lastele alates sünnist kuni alla 3 kuu vanuseni on 50 mg/m2 kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.2). Vahelejäänud annus Annuse võtmise unustamisel ei tohi patsient unustatud annuse korvamiseks võtta korraga kahekordset annust. Patsiendid peavad võtma järgmise annuse järgmisel ettenähtud ajal. Kui patsient pärast annuse võtmist oksendab, ei tohi ta väljaoksendatud annuse korvamiseks lisaannust võtta.

Annuse kohandamine Kõigi 2. astme kõrvaltoimete korral võib olla asjakohane sama annusega jätkamine, kuid soovitatav on patsiente hoolikalt jälgida veendumaks, et toksilisus ei süvene.

Kõigi 3. või 4. astme kõrvaltoimete (kui need ei viita kõrvalekalletele maksafunktsiooni analüüsides) esinemisel:

• VITRAKVI manustamine tuleb katkestada, kuni kõrvaltoime taandub või leeveneb ravieelsele tasemele või 1. astmele. Kui taandumine toimub 4 nädala jooksul, jätkake järgmise taseme muudetud annusega;
• VITRAKVI manustamine tuleb jäädavalt lõpetada, kui kõrvaltoime ei taandu 4 nädala jooksul.

Soovitused VITRAKVI annuse muutmiseks kõrvaltoimete esinemisel on toodud tabelis 1.

Tabel 1. VITRAKVI annuse kohandamine kõrvaltoimete esinemise korral Annuse vanemad lapsed lapsed muutmine kehapindalaga Esimene Teine - Kolmas - a Lastel, kellele määratakse pärast annuse kolmandat muutmist annuseks 25 mg/m² kaks korda ööpäevas, peab säilitama sama annuse (25 mg/m² kaks korda ööpäevas) ka siis, kui nende kehapindala ravi ajal suureneb. VITRAKVI’ga ravi tuleb jäädavalt lõpetada patsientidel, kes ei talu VITRAKVI’t ka pärast kolme annuse muutmist. Tabelis 2 on soovitused VITRAKVI annuse muutmiseks, kui VITRAKVI’ga ravi ajal esineb kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides.

Tabel 2. Soovitused VITRAKVI annuse muutmiseks ja tegutsemiseks kõrvalekallete esinemise korral maksafunktsiooni analüüsides Laboratoorsed parameetrid Soovitatavad meetmed

2. astme ALAT ja/või ASAT toksilisuse taandumiseni järjepidevalt laboratoorseid

(> 3 x ULN ja ≤ 5 x ULN) analüüse, et teha kindlaks, kas on vaja manustamine

3. astme ALAT ja/või ASAT - Katkestada ravi kuni kõrvaltoime taandumiseni või

(> 5 x ULN ja ≤ 20 x ULN) leevenemiseni ravieelsele tasemele. Jälgida või järjepidevalt maksafunktsiooni, kuni kõrvaltoime 4. astme ALAT ja/või ASAT taandumiseni või leevenemiseni ravieelsele tasemele. (> 20 x ULN) ning bilirubiin Kui kõrvaltoime ei taandu, tuleb ravi jäädavalt < 2 x ULN lõpetada. ALAT ja/või ASAT ≥ 3 x ULN - Katkestada ravi ja jälgida maksafunktsiooni kuni ning bilirubiin ≥ 2 x ULN kõrvaltoime taandumiseni või leevenemiseni ALAT alaniini aminotransferaas ASAT aspartaadi aminotransferaas ULN normi ülempiir (upper limit of normal) Patsientide erirühmad Eakad Eakatel patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Mõõduka (Childi-Pugh klass B) ja raske (Childi-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel tuleb VITRAKVI algannust vähendada 50% võrra. Kerge (Childi-Pugh klass A) maksakahjustusega patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Koosmanustamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega Kui on vajalik tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine, tuleb VITRAKVI annust vähendada 50% võrra. Kui inhibiitori viimasest manustamisest on möödunud 3…5 eliminatsiooni poolväärtusaega, tuleb jätkata VITRAKVI annusega, mida võeti enne CYP3A4 inhibiitori manustamise alustamist (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

VITRAKVI on suukaudseks manustamiseks.

VITRAKVI on saadaval kapslite või suukaudse lahusena, millel on võrdväärne biosaadavus ja neid võib kasutada vaheldumisi. Suukaudset lahust tuleb manustada kas suu kaudu, kasutades 1 ml või 5 ml suusüstalt või enteraalselt nasogastraalsondi abil.

• Alla 1 ml annuste manustamiseks tuleb kasutada 1 ml suusüstalt. Väljaarvutatud annuse maht tuleb ümardada lähima 0,1 ml-ni.
• Enam kui 1 ml annuste manustamiseks tuleb kasutada 5 ml suusüstalt. Väljaarvutatud annuse maht tuleb ümardada lähima 0,2 ml-ni.
• Nasogastraalsondi abil manustatavat VITRAKVI’t ei tohi segada toitesegu hulka. Toiteseguga segamine võib põhjustada vooliku ummistumist.
• Suusüstalde ja toitesondide kasutamise juhised vt lõik 6.6.

Suukaudset lahust võib manustada koos toiduga või ilma, kuid mitte koos greibi või greibimahlaga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Efektiivsus erinevate tuumoritüüpide korral

VITRAKVI efektiivsust on uuritud võrdlusravita uuringutes, kuhu oli kaasatud suhteliselt vähe patsiente, kelle tuumoril oli NTRK geenifusioon. VITRAKVI näitas kasulikku toimet üldise ravivastuse määra ja ravivastuse kestuse osas piiratud arvu tuumoritüüpide puhul. Sõltuvalt tuumori tüübist, kuid samas ka patsiendil esinevatest teistest geneetilistest muutustest, võib ravimi kasulik toime olla erineva ulatusega (vt lõik 5.1). Seetõttu võib VITRAKVI’t kasutada vaid juhul, kui puuduvad tõestatud kliinilise kasulikkusega ravivõimalused või juhul kui need ravivõimalused on ammendunud (st puuduvad rahuldavad ravivõimalused).

Neuroloogilised reaktsioonid

Larotrektiniibi saavatel patsientidel teatati neuroloogilistest reaktsioonidest, mille hulka kuulusid pearinglus, kõnnakuhäired ja paresteesia (vt lõik 4.8). Enamik neuroloogilistest reaktsioonidest avaldusid esmakordselt esimese kolme ravikuu jooksul. Olenevalt nende sümptomite raskusest ja püsimisest tuleb kaaluda VITRAKVI manustamise katkestamist või lõpetamist või annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Maksatoksilisus Larotrektiniibi saavatel patsientidel on täheldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides, sh ALAT-i, ASAT-i ja aluselise fosfataasi (alkaline phosphatase, ALP) aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse suurenemist (vt lõik 4.8). Enamik ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemise juhtudest ilmnesid 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Teatatud on maksatoksilisuse juhtudest koos ALAT-i ja/või ASAT-i suurenemisega 2., 3. või 4. astmele ja bilirubiinisisalduse suurenemisega ≥ 2 x ULN. Sõltuvalt raskusastmest tuleb maksa transaminaaside suurenenud aktiivsusega patsientidel ravi VITRAKVI’ga katkestada, ravimi annust muuta või ravi jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2). Maksafunktsiooni (sh ALAT-i, ASAT-i ja ALP aktiivsust ning bilirubiinisisaldust) tuleb hinnata enne esimest annuse manustamist, seejärel esimesel ravikuul iga 2 nädala järel, siis igakuiselt järgmise 6 ravikuu jooksul ning seejärel perioodiliselt kogu ravi ajal. Analüüse tuleb teha sagedamini patsientidel, kellel transaminaaside aktiivsus suureneb (vt lõik 4.2).

Koosmanustamine CYP3A4/P-gp indutseerijatega

VITRKAVI koosmanustamist tugevate või mõõdukate CYP3A4/P-gp indutseerijatega tuleb vältida, kuna see võib väheneda larotrektiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5). Rasestumisvastased vahendid naistel ja meestel

Rasestumisvõimelised naised peavad VITRAKVI võtmise ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Fertiilses eas meestele, kelle rasestumisvõimelises eas partner ei ole rase, tuleb soovitada väga efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist VITRAKVI’ga ravimise ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist (vt lõik 4.6).

Oluline teave mõnede abiainete kohta

Naatriumbensoaat: ravim sisaldab 2 mg naatriumbensoaati ühes milliliitris. Naatrium: ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 5 ml-s, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ainete toime larotrektiniibile

CYP3A, P-gp ja BCRP inhibiitorite toime larotrektiniibile Larotrektiniib on tsütokroom P450 (CYP) 3A, P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat. VITRAKVI manustamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitorite, P-gp ja BCRP inhibiitoritega (nt atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, troleandomütsiin, vorikonasool või greipfruut) võib suurendada larotrektiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.2). Kliinilised andmed tervete täiskasvanute kohta näitavad, et VITRAKVI ühekordse 100 mg annuse koosmanustamine itrakonasooli (tugev CYP3A inhibiitor ning P-gp ja BCRP inhibiitor) 200 mg annusega (üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) suurendas larotrektiniibi C -i 2,8 korda ja AUC-d 4,3 korda. Kliinilised andmed tervete täiskasvanute kohta näitavad, et VITRAKVI ühekordse 100 mg annuse koosmanustamine rifampitsiini (P-gp ja BCRP inhibiitor) ühekordse 600 mg annusega suurendas larotrektiniibi C -i 1,8 korda ja AUC-d 1,7 korda. max CYP3A ja P-gp indutseerijate toime larotrektiniibile VITRAKVI koosmanustamine tugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijate ja P-gp tugevate indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampitsiin või naistepuna ürt) võib vähendada larotrektiniibi plasmakontsentratsiooni, mistõttu tuleb sellist koosmanustamist vältida (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed tervete täiskasvanute kohta näitavad, et VITRAKVI ühekordse 100 mg annuse koosmanustamine rifampitsiini (tugev CYP3A4 ja P-gp indutseerija) 600 mg annusega (üks kord ööpäevas 11 päeva jooksul) vähendas larotrektiniibi C -i 71% ja AUC-d 81%. Puuduvad kliinilised andmed mõõduka indutseerija toime kohta, kuid eeldatavalt vähendab see samuti larotrektiniibi plasmakontsentratsiooni.

Larotrektiniibi toime teistele ainetele Larotrektiniibi toime CYP3A substraatidele Kliinilised andmed tervete täiskasvanute kohta näitavad, et VITRAKVI (100 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva jooksul) koosmanustamine suurendas suukaudselt manustatava midasolaami C -i ja AUC-d 1,7 korda, võrrelduna midasolaami monoteraapiaga. See viitab, et larotrektiniib on nõrk CYP3A inhibiitor. VITRAKVI’t võtvatel patsientidel tuleb olla ettevaatlik kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A substraatide (nt alfentaniil, tsüklosporiin, dihüdroergotamiin, ergotamiin, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus või takroliimus) samaaegsel kasutamisel. Kui VITRAKVI’t võtvatel patsientidel on vaja samaaegselt kasutada kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A substraate, võib kõrvaltoimete tõttu olla vajalik CYP3A substraatide annust vähendada. Larotrektiniibi toime CYP2B6 substraatidele In vitro uuringud näitavad, et larotrektiniib indutseerib CYP2B6. Larotrektiniibi koosmanustamine CYP2B6 substraatidega (nt bupropioon, efavirens) võib vähendada nende ekspositsiooni.

Larotrektiniibi toime muude transporterite substraatidele In vitro uuringute andmetel on larotrektiniib OATP1B1 inhibiitor. Koostoimeid OATP1B1 substraatidega ei ole kliinilistes uuringutes uuritud. Seetõttu ei saa välistada, et larotrektiniibi koosmanustamine OATP1B1 substraatidega (nt valsartaan, statiinid) võib suurendada nende ekspositsiooni.

Larotrektiniibi toime PXR poolt reguleeritud ensüümide substraatidele In vitro uuringute andmeil on larotrektiniib PXR poolt reguleeritud ensüümide (nt CYP2C perekond ja UGT) nõrk indutseerija. Larotrektiniibi koosmanustamine CYP2C8, CYP2C9 või CYP2C19 substraatidega (nt repagliniid, varfariin, tolbutamiid või omeprasool) võib vähendada nende ekspositsiooni.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Hetkel ei ole teada, kas larotrektiniib võib vähendada süsteemse toimega hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seetõttu tuleb süsteemse toimega hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele naistele soovitada lisaks ka barjäärimeetodi kasutamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Tulenevalt larotrektiniibi toimemehhanismist ei saa välistada lootekahjustuste tekkimist rasedatel. Rasestumisvõimelised naised peavad tegema rasedustesti enne ravi alustamist VITRAKVI’ga. Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada kasutada VITRAKVI’ga ravimise ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kuna hetkel ei ole teada, kas larotrektiniib võib vähendada süsteemse toimega hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, tuleb süsteemse toimega hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele naistele soovitada lisaks ka barjäärimeetodi kasutamist. Fertiilses eas meestele, kelle rasestumisvõimelises eas partner ei ole rase, tuleb soovitada väga efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist VITRAKVI’ga ravimise ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist. Rasedus

Larotrektiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on soovitatav VITRAKVI kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Ei ole teada, kas larotrektiniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele või imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb katkestada VITRAKVI’ga ravimise ajaks ja 3 päevaks pärast viimase annuse manustamist. Fertiilsus

Larotrektiniibi toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Korduvtoksilisuse uuringutes olulisi toimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VITRAKVI mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Larotrektiniibi saavatel patsientidel on esimese kolme ravikuu jooksul teatatud pearinglusest ja väsimusest (enamasti 1. ja 2. aste), mis võib sellel ajaperioodil mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid enne, kui nad on piisavalt kindlad, et VITRAKVI’ga ravimine sellist kahjulikku mõju ei avalda (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad VITRAKVI kõrvaltoimed (≥ 20%) olid esinemissageduse vähenemise järjekorras ALAT-i aktiivsuse suurenemine (36%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (33%), oksendamine (30%), aneemia (28%), kõhukinnisus (28%), kõhulahtisus (27%), iiveldus (24%), väsimus (23%) ja pearinglus (20%). Enamik kõrvaltoimetest oli 2. või 3. raskusastmega. 4. astme kõrvaltoimena teatati neutrofiilide arvu vähenemisest (2%), ALAT-i aktiivsuse suurenemisest (1%), ASAT-i aktiivsuse suurenemisest, leukotsüütide arvu vähenemisest, trombotsüütide arvu vähenemisest, lihasnõrkusest ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemisest veres (igaühte < 1%). 3. astme kõrvaltoimena teatati järgmisi kõrvaltoimeid: aneemia (7%), kehakaalu suurenemine (6%), kõhulahtisus (4%), kõnnakuhäired ja oksendamine (mõlemat 1%) ning väsimus, pearinglus, paresteesia, iiveldus, müalgia ja kõhukinnisus (igaühte < 1%). Ravist tekkinud kõrvaltoimete tõttu lõpetati VITRAKVI kasutamine jäädavalt kahel protsendil patsientidest (neutrofiilide arvu vähenemine, ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine – igaühte 2 juhtu; kõnnakuhäired ja lihasnõrkus – mõlemat 1 juht). Enamik kõrvaltoimetest, mille tagajärjel tuli annust vähendada, ilmnesid esimese kolme ravikuu jooksul. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

VITRAKVI ohutust hinnati 361-l TRK fusiooniga seotud vähiga patsiendil ühes kolmest käimasolevast kliinilisest uuringust 1, 2 (NAVIGATE) ja 3 (SCOUT) ning turuletulekujärgselt. Ohutuspopulatsiooni kuulunud patsientide mediaanne vanus oli 39,0 aastat (vahemik 0...90 aastat), 37% patsientidest olid lapsed. Ravi mediaanne kestus kogu ohutuspopulatsioonis (n = 361) oli 16,2 kuud (vahemik 0,1...89,1 kuud). VITRAKVI’ga ravitud patsientidel (n = 361) teatatud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 3 ja tabelis 4.

Kõrvaltoimed on rühmitatud organsüsteemi klasside järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse rühmas esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 3. VITRAKVI soovitatava annusega ravi saanud TRK fusiooniga seotud vähiga patsientidel (kogu ohutuspopulatsioon, n = 361) ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõik raskusastmed 3. ja 4. raskusaste Vere ja lümfisüsteemi Väga sage aneemia, häired neutrofiilide arvu Närvisüsteemi häired Väga sage pearinglus Seedetrakti häired Väga sage iiveldus, Maksa ja sapiteede Teadmata maksakahjustusd häired Lihaste, luustiku ja Väga sage müalgia sidekoe kahjustused Üldised häired ja Väga sage väsimus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage ALAT-i aktiivsuse

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõik raskusastmed 3. ja 4. raskusaste

a Teatati 4. astme reaktsioonidest. b Iga astme esinemissagedus oli < 1%. c Kõrvaltoime düsgeusia hõlmab eelistermineid „düsgeusia“ ja „maitsetundlikkuse häired“. d Hõlmab ALAT-i/ASAT-i aktiivsuse suurenemise juhte ≥ 3 x ULN ja bilirubiinisisalduse suurenemise juhte ≥ 2 x ULN. Tabel 4. VITRAKVI soovitatava annusega ravi saanud TRK fusiooniga seotud vähiga lastel teatatud kõrvaltoimed (n = 135), kõik raskusastmed Organsüsteemi Esinemis- Imikud ja Lapsed Noorukid Lapsed klass sagedus väikelapsed (n = 135)

Vere ja lümfi- Väga sage aneemia, aneemia, aneemia, aneemia, süsteemi neutrofiilide arvu neutrofiilide arvu neutrofiilide arvu neutrofiilide arvu häired Sage trombotsüütide trombotsüütide Närvisüsteemi Väga sage pearinglus häired Sage pearinglus pearinglus, paresteesia, pearinglus, Seedetrakti Väga sage iiveldus, iiveldus, iiveldus, iiveldus, häired kõhukinnisus, kõhukinnisus, kõhukinnisus, kõhukinnisus, Sage düsgeusia düsgeusia Lihaste, Väga sage müalgia müalgia müalgia luustiku ja Sage lihasnõrkus lihasnõrkus lihasnõrkus lihasnõrkus sidekoe kahjustused Üldised häired Väga sage väsimus väsimus väsimus väsimus ja manusta- miskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage ALAT-i ALAT-i ALAT-i aktiivsuse ALAT-i aktiivsuse

Organsüsteemi Esinemis- Imikud ja Lapsed Noorukid Lapsed klass sagedus väikelapsed (n = 135) a Imikud/väikelapsed (vanuses 28 päeva…23 kuud): teatati viiest 4. astme neutrofiilide arvu vähenemisest (neutropeenia) ja kahest aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemisest veres. 3. astme reaktsioonidena esines 11 neutrofiilide arvu vähenemise juhtu (neutropeenia), 4 ALAT-i aktiivsuse suurenemise juhtu, 3 aneemia, kõhulahtisuse ja kehakaalu suurenemise (ebatavalise kehakaalu tõusu) juhtu ning 2 aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemise ja oksendamise juhtu ning 1 ASAT-i aktiivsuse suurenemise juht. b Lapsed (vanuses 2…11 aastat): teatati ühest 4. astme leukotsüütide arvu vähenemisest. 3. astme reaktsioonidena esines 9 neutrofiilide arvu vähenemise (neutropeenia) juhtu, 4 kehakaalu suurenemise (ebatavalise kehakaalu tõusu) juhtu, 2 ALAT-i aktiivsuse suurenemise, aneemia, kõhulahtisuse ja oksendamise juhtu ning 1 ASAT-i aktiivsuse suurenemise, kõnnakuhäirete, paresteesia ja müalgia juht. c Noorukid (vanuses 12 kuni < 18 aastat): 4. astme kõrvaltoimetest ei teatatud; 3. astme kõrvaltoimena teatati ühest ALAT-i aktiivsuse suurenemise, ASAT-i aktiivsuse suurenemise, väsimuse, kõnnakuhäire ja lihasnõrkuse juhust. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neuroloogilised reaktsioonid Ohutuse üldandmebaasi kohaselt (n = 361) olid neuroloogilised kõrvaltoimed maksimaalselt 3. või 4. raskusastmega ning neid täheldati 10 (3%) patsiendil. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid muu hulgas kõnnakuhäired (4 patsienti, 1%), pearinglus (3 patsienti; < 1%) ja paresteesia (3 patsienti; < 1%). Üldised esinemissagedused olid: pearinglus 20%, paresteesia 7% ja kõnnakuhäired 5%. Neuroloogilised reaktsioonid, mille tõttu tuli annust muuta või ravi katkestada, olid muu hulgas pearinglus (1%), kõnnakuhäired (< 1%) ja paresteesia (< 1%). Üks patsient katkestas 3. raskusastme kõnnakuhäirete tõttu ravi jäädavalt. Kõigil juhtudel, peale ühe, said patsiendid, kellel ilmnes tuumorivastane toime ja kellel oli vaja annust vähendada, jätkata ravi vähendatud annusega ja/või manustamissagedusega (vt lõik 4.4). Maksatoksilisus VITRAKVI’ga ravitud patsientidel on täheldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides, sh ALAT-i, ASAT-i ja ALP aktiivsuses ning bilirubiinisisalduses. Ohutuse üldandmebaasi kohaselt (n = 361) olid transaminaaside aktiivsuse suurenemise juhud maksimaalselt 4. raskusastmega: ALAT-i aktiivsuse suurenemine 7 patsiendil (2%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine 4 patsiendil (1%). 3. raskusastmega ALAT-i ning ASAT-i aktiivsuse suurenemist esines vastavalt 26 patsiendil (7%) ja 22 patsiendil (6%). Enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemise 3. raskusastme juhtusid olid mööduvad, ilmnedes ravi esimesel kolmel kuul ja leevenedes 1. astmeni 3. kuni 4. kuuks. 2. raskusastmega ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemist täheldati vastavalt 37 patsiendil (10%) ja 33 patsiendil (9%). 1. raskusastmega ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemist täheldati vastavalt 173 patsiendil (48%) ja 177 patsiendil (49%). ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemise juhtusid, mille tagajärjel oli vaja annust muuta või ravi katkestada, esines vastavalt 25 patsiendil (7%) ja 21 patsiendil (6%) (vt lõik 4.4). Kaks patsienti lõpetasid ravi jäädavalt, üks neist lõpetas ravi 3. raskusastmega ALAT-i ja 3. raskusastmega ASAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu. Teatatud on maksatoksilisuse juhtudest koos ALAT-i ja/või ASAT-i aktiivsuse suurenemisega 2., 3. või 4. astmele ja bilirubiinisisalduse suurenemisega ≥ 2 x ULN. Mõnel juhul katkestati ravi VITRAKVI’ga ja alustati uuesti vähendatud annusega, teistel juhtudel lõpetati ravi jäädavalt (vt lõik 4.4).

Lisateave patsientide erirühmade kohta Lapsed 361-st VITRAKVI’ga ravitud patsiendist olid 135 (37%) vanusevahemikus vastsündinud kuni 18 aastat (vastsündinud kuni < 3 kuud n = 13; ≥ 3 kuud kuni < 6 kuud n = 4; ≥ 6 kuud kuni < 12 kuud n = 17; ≥ 12 kuud kuni < 2 aastat n = 9; ≥ 2 aastat kuni < 6 aastat n = 30; ≥ 6 aastat kuni < 12 aastat n = 37; ≥ 12 aastat kuni < 18 aastat n = 25). Enamik kõrvaltoimeid oli 1. või 2. raskusastmega ja need taandusid ilma VITRAKVI annust muutmata või ravi lõpetamata. 3. või 4. raskusastmega kõrvaltoimeid täheldati üldiselt sagedamini alla 6-aastastel patsientidel. Sellistest kõrvaltoimetest teatati 77% patsientidest vanuserühmas vastsündinud kuni < 3 kuud ja 47% patsientidest vanuserühmas ≥ 3 kuud kuni < 6 aastat. Neutrofiilide arvu vähenemise tõttu teatati uuringuravimi kasutamise lõpetamisest, annuse muutmisest ja annustamise katkestamisest.

Eakad Kogu ohutuspopulatsiooni kuulunud 361-st VITRAKVI’ga ravitud patsiendist olid 69 patsienti (19%) 65-aastased või vanemad ja 22 patsienti (6%) 75-aastased või vanemad. Ohutusprofiil eakatel (≥ 65 aastat) langeb kokku noorematel patsientidel täheldatuga. 65-aastastel ja vanematel patsientidel täheldati kõrvaltoimena sagedamini pearinglust (30% versus 28% kõigil täiskasvanutel), aneemiat (36% versus 28% kõigil täiskasvanutel), kõhulahtisust (25% versus 23% kõigil täiskasvanutel), lihasnõrkust (13% versus 11% kõigil täiskasvanutel), trombotsüütide arvu vähenemist (12% versus 6% kõigil täiskasvanutel), kõnnakuhäireid (9% versus 5% kõigil täiskasvanutel) ja düsgeusiat (9% versus 6% kõigil täiskasvanutel).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

VITRAKVI üleannustamise kogemused on piiratud ja vastavad sümptomid ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral peavad arstid järgima üldisi toetavaid meetmeid ja rakendama sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX12.

Toimemehhanism

Larotrektiniib on adenosiintrifosfaadiga (ATP) konkureeriv ja selektiivne tropomüosiiniretseptori kinaasi (TRK) inhibiitor, mille väljatöötamisel lähtuti eesmärgist vältida toimet sihtmärgiks mitte olevatele kinaasidele. Larotrektiniib on suunatud TRK valkude perekonnale, sh TRKA, TRKB ja TRKC, mida kodeerivad vastavalt NTRK1-, NTRK2- ja NTRK3-geenid. Puhastatud ensüümide paneelanalüüsides inhibeeris larotrektiniib valke TRKA, TRKB ja TRKC; IC väärtused olid vahemikus 5…11 nM. Toimet teiste kinaaside aktiivsusele täheldati 100 korda kõrgemate kontsentratsioonide juures. In vitro ja in vivo kasvajamudelitel ilmnes larotrektiniibi tuumorivastane toime rakkudes, milles oli geenifusioonist, valku reguleeriva domeeni deletsioonist või TRK valgu üleekspressioonist põhjustatud konstitutiivne TRK valgu aktivatsioon. Inimese geenide NTRK1, NTRK2 ja NTRK3 kromosoomide ümberkorraldustest tingitud raamisisene geenifusioon toob kaasa onkogeensete TRK liitvalkude moodustumise. Selle tagajärjel tekkinud uued

kimäärsed onkogeensed valgud ekspresseeruvad ebanormaalselt, käivitades kinaasi konstitutiivse toime. Seetõttu aktiveeruvad allavoolu asuvad raku signaalirajad, mis on seotud rakkude proliferatsiooni ja ellujäämisega, põhjustades TRK fusiooniga seotud vähi. TRK inhibiitorite kasutamise järgselt on täheldatud progresseerunud haigusega kaasnevaid omandatud resistentsusmutatsioone. TRKA kinaasidomeeni punktmutatsioonidega rakuliinides, sh kliiniliselt tuvastatud omandatud resistentsusmutatsiooni G595R korral, oli larotrektiniibi toime minimaalne. Kliiniliselt tuvastatud, larotrektiniibi suhtes omandatud resistentsusega TRKC kinaasidomeeni punktmutatsioonide hulka kuuluvad muu hulgas G623R, G696A ja F617L.

Larotrektiniibi primaarse resistentsuse molekulaarsed tekkepõhjused ei ole teada. Seetõttu ei ole teada, kas NTRK geenifusioonile lisaks kaasuv onkogeen mõjutab TRK inhibeerimise efektiivsust. Teiste samaaegsete genoomsete muutuste mõju larotrektiniibi efektiivsusele on toodud allpool (vt lõik „Kliiniline efektiivsus“).

Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia 36-l uuringus osalenud tervel täiskasvanul, kes said VITRAKVI’t ühekordses annuses (100 mg...900 mg), ei pikenenud QT-intervall kliiniliselt olulisel määral. 200 mg annuse tippkontsentratsioon (C ) sarnaneb larotrektiniibi annuse 100 mg kaks korda ööpäevas tasakaalukontsentratsiooni korral täheldatule. VITRAKVI kasutamisel täheldati QTcF-intervalli lühenemist, kusjuures maksimaalne keskmine toime avaldus 3...24 tundi pärast C -i saabumist ning QTcF-intervalli geomeetriline keskmine vähenemine oli võrreldes ravieelsete näitajatega -13,2 ms (vahemikus –10...–15,6 ms). Selle leiu kliiniline olulisus ei ole kindlaks tehtud. Kliiniline efektiivsus Ülevaade uuringutest VITRAKVI efektiivsust ja ohutust uuriti kolmes mitmekeskuselises, avatud, ühe ravirühmaga kliinilises uuringus vähki põdevatel täiskasvanutel ja lastel (tabel 5). Kaks uuringut on veel pooleli. Uuringus 1 ja uuringus 3 (SCOUT) lubati osaleda dokumenteeritud ja dokumenteerimata NTRK geenifusiooniga patsientidel. Uuringusse 2 (NAVIGATE) kaasatud patsientidel pidi olema TRK fusiooniga seotud vähk. Efektiivsuse koondanalüüsi esmane andmekogum saadi kolme uuringusse kaasatud 364 TRK fusiooniga seotud vähiga patsiendilt, kellel oli mõõdetav haiguskolle hinnatuna RECIST versiooni 1.1 järgi, KNS-iga mitteseotud primaarne tuumor ja kes alates 2024. aasta juulist olid saanud vähemalt ühe annuse larotrektiniibi. Need patsiendid pidid olema varem saanud oma tuumori tüübile ja staadiumile vastavat standardravi või oleksid uuringuarsti hinnangul vajanud kaugelearenenud haiguskolde tõttu radikaalset kirurgilist ravi (nt jäseme amputeerimine, resektsioon näopiirkonnas või paralüüsi põhjustav protseduur) või ei oleks tõenäoliselt talunud olemasolevaid standardravisid või ei oleks saanud nendest kliinilistelt olulist kasu. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR) pimendatud sõltumatu hindamiskomitee (blinded independent review committee, BIRC) hinnangu kohaselt. Lisaks raviti uuringus 2 (NAVIGATE) ja uuringus 3 (SCOUT) 60 primaarse KNS-i tuumoriga patsienti, kelle ravieelne haiguskolle oli mõõdetav. 60-st primaarsete KNS-i tuumoritega patsiendist 57 olid varem saanud vähivastast ravi (kirurgiline operatsioon, kiiritusravi ja/või varasem süsteemne ravi). Tuumori ravivastust hindas uuringuarst RANO või RECIST vers 1.1 kriteeriumite alusel. NTRK geenifusioonide tuvastamiseks kasutati koeproove, mida uuriti järgmiste molekulaaranalüüsi meetoditega: järgmise põlvkonna sekveneerimine (next generation sequencing, NGS), mida kasutati 327 patsiendil; polümeraasi ahelreaktsioon (polymerase chain reaction, PCR), mida kasutati 14 patsiendil; fluorestsents in situ hübridisatsioon (fluorescence in situ hybridization, FISH), mida kasutati 18 patsiendil; ning muid testimismeetodeid (sekveneerimine, Nanostring, Sanger sekveneerimine või kromosomaalne mikrokiibianalüüs (chromosome microarray)), mida kasutati 5 patsiendil.

Tabel 5. Kliinilised uuringud, mille andmeid kasutati soliid- ja primaarsete KNS-i tuumorite efektiivsusanalüüsis Uuringu nimi, ülesehitus ja Annus ja ravimvorm Efektiivsusanalüüsi n patsiendirühmad kaasatud tuumoritüübid Uuring 1 Annused kuni 200 mg üks Kilpnäärme (n = 4) 13 NCT02122913 või kaks korda ööpäevas Süljenäärme (n = 3)

• I faasi avatud, sobiva annuse 20 mg/ml suukaudne lahus) Pehmete kudede sarkoom

leidmisega, laiendatud faasiga (n = 2) uuring. Laiendamise faasi NSCLC (n = 1)b, c kaasamiseks oli nõutav NTRK Teadmata primaarse geenifusiooniga tuumori paikmega (n = 1) olemasolu

• Kaugelearenenud

soliidtuumoriga, NTRK geenifusiooniga täiskasvanud patsiendid (≥ 18-aastased) Uuring 2 NAVIGATE 100 mg kaks korda NSCLC (n = 29)b, c 210 NCT02576431 ööpäevas (25 mg, 100 mg Pehmete kudede sarkoom

• II faasi rahvusvaheline, avatud, suukaudne lahus) Kilpnäärme (n = 26)b

kasvajate geenimutatsioonipõhine Käärsoole (n = 25) (basket-tüüpi) uuring Süljenäärme (n = 24)

• Kaugelearenenud Primaarne KNS-i (n = 19)

soliidtuumoriga, NTRK Melanoom (n = 10)b geenifusiooniga täiskasvanud ja Mittesekretoorne lapsed (≥ 12-aastased) rinnanäärme (n = 10)b

Uuringu nimi, ülesehitus ja Annus ja ravimvorm Efektiivsusanalüüsi n patsiendirühmad kaasatud tuumoritüübid Uuring 3 SCOUT Annused kuni 100 mg/m2 Infantiilne fibrosarkoom 141 NCT02637687 kaks korda ööpäevas (n = 49)

• I/II faasi rahvusvaheline, avatud, (25 mg, 100 mg kapslid või Pehmete kudede sarkoom

sobiva annuse leidmisega, 20 mg/ml suukaudne lahus) (n = 42)b laiendatud faasiga uuring. Primaarne KNS-i (n = 41) II faasi laienduskohorti Kaasasündinud kaasamiseks oli nõutav NTRK mesoblastne nefroom geenifusiooniga kaugelearenenud (n = 2) soliidtuumor, sh lokaalselt Luusarkoom (n = 2) kaugelearenenud infantiilne Sekretoorne rinnanäärme, fibrosarkoom emakakaela,

• Lapsed sünnist kuni 21 aasta lipofibromatoos,

vanuseni, kellel oli melanoom, kilpnäärme kaugelearenenud vähk või (igaühte n = 1) primaarne KNS-i tuumor Patsientide koguarv (n)* 364 * Hõlmab 304 patsienti, kelle tuumori ravivastust hindas sõltumatu hindamiskomitee (IRC) ja 60 primaarse KNS-i tuumoriga (sh astrotsütoom, ganglioglioom, glioblastoom, glioom, glioneuronaalsed tuumorid, neuronaalsed ja segatüüpi neuronaalsed-gliaalsed tuumorid, oligodendroglioom ning primitiivne neuroektodermaalne tuumor, täpsustamata) patsienti, kelle tuumori ravivastust hindas uuringuarst. a GIST: gastrointestinaalne stromaaltuumor b Aju metastaase täheldati mõnel järgmist tüüpi kasvajatega patsiendil: kopsuvähk (NSCLC, SCLC), kilpnäärmevähk, melanoom, mittesekretoorne rinnanäärmevähk, välise kuulmekäigu kasvaja, pehmekoe sarkoom ja munandivähk. c NSCLC (non-small cell lung cancer): mitteväikerakk-kopsuvähk d SCLC (small cell lung cancer): väikerakk-kopsuvähk e hepatotsellulaarne kartsinoom Koondanalüüsi hõlmatud 304 soliidtuumoriga (NTRK geenifusiooniga) patsientide uuringueelsed üldandmed olid järgmised: mediaanne vanus 44,5 aastat (vahemik 0...90 aastat); 33% < 18-aastased ja 67% ≥ 18-aastased; 55% valgenahalised; 47% meesoost; ECOG sooritusvõime skoor 0...1 (88%), 2 (10%) või 3 (2%). 91% patsientidest olid varem saanud vähiravi (kirurgiline operatsioon, kiiritusravi või süsteemne ravi). Neist 72% olid varem saanud süsteemset ravi (ravikordade mediaanne arv oli 1). 28% kõigist patsientidest ei olnud varem süsteemset ravi saanud. Nende 304 patsiendi seas olid kõige sagedamini esindatud tuumoritüübid pehmete kudede sarkoom (24%), infantiilne fibrosarkoom (16%), kopsuvähk (11%), kilpnäärmevähk (10%), süljenäärme tuumor (9%) ja käärsoolevähk (8%). Primaarse KNS-i tuumoriga (NTRK geenifusiooniga) 60 patsiendi (kelle tuumori ravivastust hindas uuringuarst) uuringueelsed üldandmed olid järgmised: mediaanne vanus 9,1 aastat (vahemik 0...79 aastat); 43 patsienti olid < 18-aastased ja 17 patsienti olid ≥ 18-aastased; 39 patsienti olid valgenahalised; 28 patsienti olid meessoost; ECOG sooritusvõime skoor oli 0...1 (52 patsienti) või 2 (5 patsienti). 57 (95%) patsienti olid varem saanud vähiravi (kirurgiline operatsioon, kiiritusravi või süsteemne ravi). Varasemate süsteemsete ravikordade mediaanne arv oli 1. Efektiivsuse tulemusnäitajad Efektiivsuse koondtulemusnäitajad üldise ravivastuse määra, ravivastuse kestuse ja esmase ravivastuseni kulunud aja kohta esmases analüüsipopulatsioonis (n = 304) ja hiljem uuringusse lisandunud primaarsete KNS-i tuumorite korral (n = 60), mis kokku moodustasid koondpopulatsiooni (n = 364), on esitatud tabelites 6 ja 7.

Tabel 6. Efektiivsuse koondtulemusnäitajad soliidtuumorite korral (primaarsete KNS-i tuumoritega ja ilma) Efektiivsuse parameeter Soliidtuumorite analüüs Soliidtuumorite analüüs Üldine ravivastuse määr (overall 65% (198) 60% (219) response rate, ORR) % (n) [95% CI] [59; 70] [55; 65] Täielik ravivastus (complete response, CR) 22% (66) 20% (71) Patoloogiline täielik ravivastusc 7% (20) 5% (20) Osaline ravivastus (partial response, PR) 37% (112) 35% (128) Aeg esmase ravivastuseni (mediaan, 1,84 1,84 kuud) [vahemik] [0,89; 22,90] [0,89; 49,87]

Ravivastuse kestus (mediaan, kuud) 43,3 43,3 [vahemik] [0,0+; 84,7+] [0,0+; 84,7+] Patsientide hulk (%), kelle ravivastus kestis 80% 79% ≥ 12 kuud Patsientide hulk (%), kelle ravivastus kestis 66% 65% ≥ 24 kuud Patsientide hulk (%), kelle ravivastus kestis 57% 54% ≥ 36 kuud Patsientide hulk (%), kelle ravivastus kestis 48% 47% ≥ 48 kuud + tähistab uuringu jätkumist a Sõltumatu hindamiskomitee analüüs RECIST v1.1 kriteeriumite järgi soliidtuumorite, v.a primaarsed KNS-i tuumorid (304 patsienti), kohta. b Hinnati RANO või RECIST v1.1 kriteeriumite järgi primaarsete KNS-i tuumorite (60 patsienti) kohta. c Patoloogiline täielik ravivastus oli ravivastus, mille saavutasid patsiendid, kes said ravi larotrektiniibiga, misjärel neile teostati kasvaja kirurgiline resektsioon, mille postoperatiivse patoloogilise uuringu käigus eluvõimelisi kasvajarakke ei leitud ja lõikepiirid olid negatiivsed. Preoperatiivne parim ravivastus klassifitseeriti nende patsientide jaoks RECIST v1.1 kriteeriumite järgi ümber operatsioonijärgseks patoloogiliseks täielikuks ravivastuseks.

Tabel 7. Üldine ravivastuse määr ja ravivastuse kestus tuumoritüübi järgi* Tuumori tüüp kuud Vahemik (kuud) Pehmete kudede sarkoom Primaarne KNS-i 60 35% 23%, 48% 66% 50% 50% 2,8+; 70,9+ Infantiilne fibrosarkoom Kopsu 32 69% 50%, 84% 75% 52% 45% 1,9+; 67,2+ Kilpnäärme 31 65% 45%, 81% 85% 63% 47% 3,7; 83,9+ Süljenäärme 27 85% 66%, 96% 91% 86% 76% 2,7; 81,1+ Käärsoole 25 48% 28%, 69% 83% 62% 31% 3,9; 56,3+ Rinnanäärme 16 Mittesekretoornec 10 30% 7%, 65% 67% 0% 0% 7,4; 15,3 Sekretoorneb 6 83% 36%, 100% 80% 80% 80% 11,1; 69,2+ Melanoom 11 45% 17%, 77% 50% NR NR 1,9+; 23,2+ Pankreas 7 14% 0%, 58% 0% 0% 0% 5,8; 5,8 Gastrointestinaalne stromaaltuumor Luusarkoom 3 33% 1%, 91% 0% 0% 0% 9,5; 9,5 Kaasasündinud mesoblastiline nefroom Emakakaela 2 50% 1%, 99% 100% NR NR 18,7+; 18,7+ Teadmata primaarse paikmega vähkkasvaja Välimise kuulmekäigu 1 100% 3%, 100% 100% 100% 100% 45,1+; 45,1+ Lipofibromatoos 1 100% 3%, 100% 100% NR NR 17,7+; 17,7+ DOR (duration of response): ravivastuse kestus NE (not evaluable): ei saa hinnata NR (not reached): ei ole saavutatud * Andmed puuduvad järgmiste kasvajatüüpide kohta: kolangiokartsinoom (n = 4); mao (n = 3), eesnäärme (n = 2); pimesoole, maksa, kaksteistsõrmiku, söögitoru, rektaalne, munandite, tüümuse, uroteliaalne, emaka (kõiki n = 1) + tähistab ravivastuse jätkumist a Kõiki kasvaja tüüpe hinnati sõltumatu hindamiskomitee analüüs RECIST v1.1 kriteeriumite järgi, välja arvatud primaarse KNS-i tuumoriga patsiendid, keda hinnati kas RANO või RECIST v1.1 kriteeriumite järgi b 2 täieliku, 2 osalise ravivastusega c 1 täieliku, 2 osalise ravivastusega Kuna TRK fusiooniga seotud vähkkasvajaid esineb harva, kaasati uuringutesse erinevat tüüpi tuumoritega patsiente, kusjuures mõne kasvajatüübiga patsiente oli vähe. Seetõttu ei ole üldise ravivastuse määrad (ORR) erinevate tuumoritüüpide korral kindlalt määratletavad. Üldine ravivastuse määr kogupopulatsiooni kohta ei pruugi peegeldada oodatavat ravivastust spetsiifilise tuumoritüübi korral. Täiskasvanute alampopulatsioonis (n = 222) oli ORR 51%. Laste alampopulatsioonis (n = 142) oli ORR 74%. Üldise ravivastuse määrad (ORR) 257 patsiendi kohta, kellel oli enne larotrektiniibiga ravi alustamist määratud teiste genoomsete muutuste esinemine:

• 120 patsiendil, kellel esines lisaks NTRK geenifusioonile ka teisi genoomseid muutusi oli ORR 53%;
• 137 patsiendil, kellel ei esinenud teisi genoomseid muutusi oli ORR 68%.

Esmane koondanalüüs Esmane koondanalüüs hõlmas 304 patsiendi andmeid, kuid mitte primaarse KNS-i tuumoriga patsiente.

Ravi kestuse mediaanne aeg enne haiguse progresseerumist oli andmete kogumise lõpu (juuli 2024) seisuga 15,9 kuud (vahemik 0,1...99,4 kuud). 55% patsientidest olid saanud VITRAKVI’t 12 kuud või kauem, 37% olid saanud VITRAKVI’t 24 kuud või kauem ja 28% patsientidest olid saanud VITRAKVI’t 36 kuud või kauem. Järelkontrollid jätkusid analüüsi tegemise ajal 27%-l patsientidest. Ravivastuse kestuse mediaan oli analüüsi tegemise ajaks 43,3 kuud (vahemik: 0,0+…84,7+ kuud), hinnanguliselt kestsid 80% ravivastustest 12 kuud või kauem [95% CI: 74, 86], 66% ravivastustest 24 kuud või kauem [95% CI: 59, 74] ja 57% ravivastustest 36 kuud või kauem [95% CI: 49, 64]. 83% ravitud patsientidest olid elus üks aasta pärast ravi alustamist [95% CI: 79, 88], 73% kaks aastat pärast ravi alustamist [95% CI: 68, 78] ja 68% kolm aastat pärast ravi alustamist [95% CI: 63, 74], kusjuures üldelulemuse mediaani ei olnud veel saavutatud. Progressioonivaba elulemuse mediaan oli analüüsi tegemise ajaks 28,0 kuud, progressioonivaba elulemuse määr oli ühe aasta möödudes 63% [95% CI: 57, 69], kahe aasta möödudes 54% [95% CI: 48, 60] ja kolme aasta möödudes 44% [95% CI: 38, 50]. Tuumori mõõtmed vähenesid esmase koondanalüüsi andmete põhjal 66% (mediaanne väärtus). Primaarsete KNS-i tuumoritega patsiendid

Andmete kogumise lõpu seisuga täheldati 60-st primaarse KNS-i tuumoriga patsiendist 21 patsiendil (35%) kinnitatud ravivastust, 5 patsiendil (8%) oli ravivastus täielik ja 16 patsiendil (27%) osaline. Veel 24 patsiendil (40%) oli haigus stabiilne. 13 patsiendil (22%) oli haigus progresseeruv. Andmete kogumise lõpu seisuga jäi ravi kestus vahemikku 1,2…67,3 kuud; ravi jätkus 20-l patsiendil 60-st, kõik need patsiendid said ravi haiguse progresseerumise järgselt.

Tingimustega müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

VITRAKVI kapsleid võtnud vähipatsientidel saavutati larotrektiniibi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ligikaudu 1 tund pärast manustamist. Poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 3 tundi, tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 8 päeva jooksul, kusjuures süsteemne akumuleerumine on 1,6-kordne. Soovitatava annuse korral (100 mg kaks korda ööpäevas) olid täiskasvanutel C -i ja ööpäevase AUC aritmeetilised keskmised (± standardhälve) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes vastavalt 914 ± 445 ng/ml ja 5410 ± 3813 ng*h/ml. In vitro uuringud näitavad, et larotrektiniib ei ole OATP1B1 ega OATP1B3 substraat. In vitro uuringud on näidanud, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri larotrektiniib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 ja tõenäoliselt ei avalda toimet nende CYP-ide substraatide kliirensile. In vitro uuringud on näidanud, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri larotrektiniib transportereid BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ega MATE2-K ja tõenäoliselt ei avalda toimet nende transporterite substraatide kliirensile. Imendumine VITRAKVI on saadaval kapslite ja suukaudse lahusena. Larotrektiniibi keskmine absoluutne biosaadavus pärast ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamist oli 34% (vahemik 32...37%). Tervete täiskasvanud uuringus osalejate puhul sarnanes larotrektiniibi suukaudse lahuse AUC kapsli omale, suukaudse lahuse puhul oli C 36% suurem. VITRAKVI manustamisel tervetele uuringus osalejatele pärast rasva- ja kaloririkast einet vähenes larotrektiniibi C ligikaudu 35%, toime AUC-le puudus (võrreldes C -i ja AUC-ga ravimi max max manustamisel pärast öist paastumist).

Mao pH-d suurendavate ainete toime larotrektiniibile

Larotrektiniibi lahustumine sõltub pH-st. In vitro uuringud näitavad, et seedetraktile omase vedelikumahu korral lahustub larotrektiniib täielikult kogu seedetrakti pH-vahemikus. Seetõttu ei mõjuta pH-d muutvad ained tõenäoliselt larotrektiniibi toimet. Jaotumine

Pärast intravenoosse mikromarkeri manustamist koos 100 mg suukaudse annusega oli larotrektiniibi keskmine jaotusruumala tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel 48 l. Larotrektiniibi seondumise ulatus inimese plasmavalkudega in vitro oli ligikaudu 70% ega sõltunud ravimi kontsentratsioonist. Vere- ja plasmakontsentratsiooni suhe oli ligikaudu 0,9.

Biotransformatsioon

Larotrektiniibi metabolism toimus in vitro peamiselt CYP3A4/5 vahendusel. Pärast larotrektiniibi radiomärgistatud ühekordse 100 mg annuse manustamist tervetele täiskasvanud uuringus osalejatele olid põhilisteks ringluses olevateks radioaktiivseteks ravimikomponentideks muutumatu larotrektiniib (19%) ja O-glükuroniid, mis moodustus pärast hüdroksüpürrolidiinuurea komponendi eraldumist (26%).

Eliminatsioon

VITRAKVI’t annuses 100 mg kaks korda ööpäevas saanud vähipatsientidel oli larotrektiniibi poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3 tundi. Pärast intravenoosse mikromarkeri manustamist koos VITRAKVI 100 mg suukaudse annusega oli larotrektiniibi keskmine kliirens (CL) ligikaudu 34 l/h.

Eritumine

Pärast 100 mg radiomärgistatud larotrektiniibi suukaudset manustamist tervetele täiskasvanud uuringus osalejatele eritus 58% manustatud radioaktiivsusest roojaga ja 39% uriiniga; kui intravenoosne mikromarkeri annus manustati koos larotrektiniibi 100 mg suukaudse annusega, eritus 35% manustatud radioaktiivsusest roojaga ja 53% uriiniga. Pärast intravenoosse mikromarkeri annuse manustamist eritus muutumatul kujul uriiniga 29%, mis näitab, et otsene renaalne eritumine moodustas 29% kogukliirensist.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Larotrektiniibi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) pärast ühekordse annuse manustamist tervetele täiskasvanud uuringus osalejatele olid kuni annuseni 400 mg annusega proportsionaalsed ja 600...900 mg annuste puhul proportsionaalsest veidi suuremad. Patsientide erirühmad Lapsed Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt oli lastele soovitatava annuse 100 mg/m2 (maksimaalne annus 100 mg) kaks korda ööpäevas manustamisel ravimi ekspositsioon (C ja AUC) kõrgem kui täiskasvanutel (≥ 18-aastased), kes said ravimit 100 mg kaks korda ööpäevas (vt tabel 8). Andmeid väikelastel (vanuses 1 kuu kuni < 2 aastat) soovitatud annuste manustamisel tekkinud ekspositsioonide kohta on piiratud hulgal (n = 46).

Tabel 8. Ravimi ekspositsioonid (C ja AUCa) vanuserühmiti soovitatava annuse 100 mg/m2 (maksimaalselt 100 mg) kaks korda ööpäevas manustamisel Vanuserühm n = 438b patsientidegac 1 kuu kuni < 3 kuud 12 3,2 4,5 3 kuud kuni < 6 kuud 4 3,0 3,2 6 kuud kuni < 12 kuud 19 2,1 1,7 1 aasta kuni < 2 aastat 11 1,6 1,1 2 aastat kuni < 6 aastat 37 1,6 1,1 6 aastat kuni < 12 aastat 38 1,3 1,2 12 aastat kuni < 18 aastat 32 0,9 0,8 ≥ 18 aastat 285 1,0 1,0 a plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes b patsientide arv 23.09.2024 seisuga c erinevus kordades: vanuserühma ja ≥ 18-aastaste rühma suhe. Suhe 1 tähendab erinevuse puudumist. Simulatsioonid näitasid, et alla 3 kuu vanustele patsientidele annuse 50 mg/m2 kaks korda ööpäevas manustamisel tekkiv ekspositsioon on võrreldav ekspositsiooniga, mis saavutati patsientidel vanuses 3 kuud kuni < 2 aastat annuse 100 mg/m2 kaks korda ööpäevas manustamisega. Kusjuures nende ekspositsiooni näitajad (C , AUC, C ) ei olnud madalamad patsientidel vanuses 3 kuud kuni < 2 aastat täheldatutest. Annuse 50 mg/m2 kaks korda ööpäevas manustamise kohta alla 3 kuu vanustele lastele kliinilised andmed puuduvad. Eakad Larotrektiniibi ekspositsioon ei erine > 65 aasta vanustel ja noorematel (< 65 aastat) patsientidel kliiniliselt olulisel määral. Maksakahjustusega patsiendid Farmakokineetika uuring viidi läbi kerge (Childi-Pugh klass A), mõõduka (Childi-Pugh klass B) ja raske (Childi-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel ning normaalse maksafunktsiooniga tervete täiskasvanute kontrollrühmas, kellel oli sarnane vanus, kehamassiindeks ja sugu. Kõik uuringus osalejad said ühekordse 100 mg annuse larotrektiniibi. Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel täheldati vastavalt 1,3-, 2- ja 3,2-kordset larotrektiniibi AUC suurenemist, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Täheldati C -i kerget suurenemist vastavalt 1,1; 1,1 ja 1,5 korda. Neerukahjustusega patsiendid Farmakokineetika uuring viidi läbi lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi vajavatel patsientidel ning normaalse neerufunktsiooniga tervete täiskasvanute kontrollrühmas, kellel oli sarnane vanus, kehamassiindeks ja sugu. Kõik uuringus osalejad said ühekordse 100 mg annuse larotrektiniibi. Neerukahjustusega patsientidel täheldati larotrektiniibi C -i ja AUC suurenemist vastavalt 1,25 ja 1,46 korda, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Teised erirühmad Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei mõjuta sugu ega rass larotrektiniibi süsteemset ekspositsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Süsteemne toksilisus Süsteemset toksilisust hinnati rottidel ja ahvidel tehtud loomkatsetes, kus ravimit manustati suukaudselt iga päev kuni 3 kuu jooksul. Annusest sõltuvaid nahakahjustusi täheldati ainult rottidel ja need olid suremuse ja haigestumise peamised põhjused. Ahvidel nahakahjustusi ei täheldatud. Ahvidel olid annusest sõltuvateks kõrvaltoimeteks seedetrakti toksilisuse kliinilised nähud. Rottidel täheldati rasket toksilisust (STD-10) annuste korral, mis vastasid 1...2-kordsele inimestel ravimi soovitatava kliinilise annuse korral esinevale AUC-le. Ahvidel ei täheldatud olulist süsteemset toksilisust annuste korral, mis vastasid enam kui 10-kordsele inimestel ravimi soovitatava kliinilise annuse korral esinevale AUC-le.

Embrüotoksilisus/teratogeensus

Larotrektiniib ei olnud teratogeenne ega embrüotoksiline, kui seda manustati tiinetele rottidele ja küülikutele organogeneesi perioodil iga päev emasloomadele toksilistes annustes, st annuste korral, mis vastasid 32-kordsele (rottidel) ja 16-kordsele (küülikutel) inimestel ravimi soovitatava kliinilise annuse korral esinevale AUC-le. Larotrektiniib läbib mõlema liigi puhul platsentabarjääri.

Reproduktsioonitoksilisus

Larotrektiniibiga ei ole tehtud fertiilsusuuringuid. Kolm kuud kestnud toksilisuse loomkatsetes ei avaldanud larotrektiniib histoloogilist toimet isaste rottide ja ahvide suguelunditele suurimates katsetatud annustes, st annuste korral, mis vastasid 7-kordsele (isasrottidel) ja 10-kordsele (isasahvidel) inimestel ravimi soovitatava kliinilise annuse korral esinevale AUC-le. Samuti ei avaldanud larotrektiniib toimet rottide spermatogeneesile.

Ühekuulises korduvtoksilisuse loomkatses täheldati rottidel vähem kollaskehi, anestruse esinemissageduse suurenemist ja emaka massi vähenemist koos emaka atroofiaga; need toimed olid pöörduvad. Kolm kuud kestnud toksilisuse loomkatses ei täheldatud rottidel ja ahvidel toimet emasloomade suguelunditele annustes, mis vastasid 3-kordsele (emasrottidel) ja 17-kordsele (emasahvidel) inimestel ravimi soovitatava kliinilise annuse korral esinevale AUC-le. Larotrektiniibi manustati sünnijärgselt noortele rottidele (7...70 elupäeval). Võõrutuseelset suremust (enne 21. elupäeva) täheldati suurte annuste juures, mis vastasid soovitatavast annusest 2,5...4 korda suuremale AUC-le. Toimeid kasvule ja närvisüsteemi arengule täheldati soovitatavast annusest 0,5...4 korda suurema AUC korral. Võõrutuseelsetel isastel ja emastel poegadel pidurdus kehakaalu suurenemine, kusjuures emasloomadel suurenes kehakaal võõrutusjärgselt pärast ravimi manustamise lõpetamist, kuid isasloomadel täheldati kehakaalu suurenemise pidurdumist jätkuvalt ka võõrutusjärgsel perioodil. Isasloomade kasvupeetust seostati hilinenud puberteediga. Närvisüsteemi kahjustused (st tagajäsemete funktsioonihäired ning tõenäoliselt silmalau sulgumise suurenemine) paranesid osaliselt. Suurte annuste juures teatati ka normaalsest paaritumisest sõltumatut tiinuste arvu vähenemist. Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Larotrektiniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid tehtud. Larotrektiniib ei olnud mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni uuringutes (Amesi analüüs) ja imetajate rakkude mutageneesi in vitro uuringutes. Larotrektiniib andis negatiivse tulemuse hiire mikronukleuse in vivo analüüsis maksimaalse talutava annusega 500 mg/kg.

Farmakoloogiline ohutus

Larotrektiniibi farmakoloogilist ohutust hinnati mitmetes in vitro ja in vivo loomkatsetes, kus uuriti toimeid erinevate loomaliikide kardiovaskulaarsüsteemile, hingamisteedele, seedetraktile ning KNS-ile. Larotrektiniib ei avaldanud negatiivset toimet ahvide hemodünaamilistele parameetritele ega EKG-intervallidele (mõõdeti telemeetriliselt) ekspositsioonide (C ) korral, mis olid ligikaudu 6 korda suuremad kui terapeutilised ekspositsioonid inimestel. Larotrektiniibi manustamine ei põhjustanud täiskasvanud loomadel (rotid, hiired, Jaava makaagid) neuroloogilisi käitumishäireid ekspositsioonide (C ) korral, mis olid inimeste omast vähemalt 7 korda suuremad. Larotrektiniib ei max avaldanud toimet rottide hingamisteede funktsioonile ekspositsioonide (C ) korral, mis olid vähemalt 8 korda suuremad terapeutilisest ekspositsioonist inimestel. Rottidel kiirendas larotrektiniib seedeprotsessi ja suurendas maomahla eritumist ja happesust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puhastatud vesi Hüdroksüpropüülbetadeks 0,69 Sukraloos (E 955) Naatriumtsitraat (E 331) Naatriumbensoaat (E 211) Maasika lõhna- ja maitseaine Sidrunhape (E 330)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast esmakordset avamist: 10 päeva. Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist on toodud lõigus 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla polüpropüleenist (PP) keeratava korgiga merevaigukollasest klaasist (III tüüpi) pudel.

Ühes karbis on kaks pudelit, mõlemas pudelis on 50 ml suukaudset lahust.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutusjuhend Suusüstal

• Kasutage sobivat CE-märgistusega suusüstalt ja vajadusel pudeliadapterit (läbimõõduga 28 mm). Alla 1 ml annuste manustamiseks kasutage 1 ml suusüstalt, mille skaala intervall on 0,1 ml. Üle 1 ml annuste manustamiseks kasutage 5 ml suusüstalt, mille skaala intervall on 0,2 ml.
• Avage pudel: vajutage pudeli korgile ja keerake seda vastupäeva.
• Asetage pudeliadapter pudeli kaelale ja kontrollige, et see oleks tugevalt kinnitunud.
• Võtke suusüstal ja veenduge, et selle kolb oleks lõpuni alla surutud. Kinnitage suusüstla ots adapteri avasse. Pöörake pudel tagurpidi, nii et selle põhi jääb ülespoole.
• Tõmmates kolbi allapoole, tõmmake suusüstlasse veidi lahust. Seejärel eemaldage mullid, surudes kolbi üles.
• Tõmmake nüüd kolbi allapoole kuni märgini skaalal, mis vastab määratud annusele (milliliitrites).
• Pöörake pudel tagasi püstiasendisse ja eemaldage suusüstal pudeliadapterist.
• Süstla kolbi aeglaselt alla surudes suunake lahus põse siseküljele, see võimaldab vedeliku loomulikku neelamist.
• Sulgege pudel originaalkorgiga (jätke adapter pudeli külge).

Nasogastraalsond

• Kasutage sobivat nasogastraalsondi. Nasogastraalsondi läbimõõdu (mõõdetuna väljastpoolt) valikul tuleb lähtuda patsiendi vanusest. Sondi tüüpilised läbimõõdud ja pikkused ning vastavad eeltäitemahud on esitatud tabelis 9.
• Toitmine tuleb peatada ja sondi uhta vähemalt 10 ml veega. MÄRKUS: erisusi vastsündinute ja vedelikupiirangutega laste kohta vt allpool.
• VITRAKVI nasogastraalsondi viimiseks tuleb kasutada sobivat süstalt. Veendumaks, et kogu VITRAKVI annus on manustatud ja sond tühi, tuleb sondi uuesti uhta vähemalt 10 ml veega. Vastsündinutel ja vedelikupiirangutega lastel võib VITRAKVI manustamiseks osutuda vajalikuks minimaalse uhtmismahu (0,5...1 ml) kasutamine või õhuga uhtmine.
• Jätkake toitmisega.

Tabel 9. Sondi soovitatavad mõõtmed erinevatele vanuserühmadele Patsient Sondi läbimõõt Sondi läbimõõt Sondi pikkus Sondi manustamiseks manustamiseks Vastsündinud 4...5 FR 6 FR 40...50 0,25...0,5 Lapsed 6 FR 8 FR 50...80 0,7...1,4 Täiskasvanud 8 FR 10 FR 80...120 1,4...4,2

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1385/004 – VITRAKVI 20 mg/ml suukaudne lahus

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. september 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. juuli 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Bayer AG Kaiser Wilhelm Allee 51368 Leverkusen Saksamaa

Trükitud pakendi infolehel peab olema märgitud asjaomase ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama selle ravimi kohta esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Larotrektiniibi pikaajalise toksilisuse ja arengumõjude edasiseks uurimiseks 31. märts lastel, eelkõige pöörates erilist tähelepanu neuroloogilise arengu, sealhulgas 2027 kognitiivse funktsiooni uurimisele, peab müügiloa hoidja esitama lõpparuande uuringu LOXO-TRK-15003 (SCOUT) kohta ning lisaks sellele järgneva 5-aasta järelkontrolli andmed.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VITRAKVI 25 mg kõvakapslid larotrectinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab larotrektiniibsulfaati koguses, mis vastab 25 mg larotrektiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Neelata alla tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1385/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

VITRAKVI 25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VITRAKVI 25 mg kõvakapslid larotrectinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab larotrektiniibsulfaati koguses, mis vastab 25 mg larotrektiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Neelata alla tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1385/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VITRAKVI 100 mg kõvakapslid larotrectinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab larotrektiniibsulfaati koguses, mis vastab 100 mg larotrektiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Neelata alla tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1385/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

VITRAKVI 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VITRAKVI 100 mg kõvakapslid larotrectinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab larotrektiniibsulfaati koguses, mis vastab 100 mg larotrektiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Neelata alla tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1385/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VITRAKVI 20 mg/ml suukaudne lahus larotrectinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml suukaudset lahust sisaldab larotrektiniibsulfaati koguses, mis vastab 20 mg larotrektiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab E 211. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

2 x 50 ml suukaudne lahus

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kasutada 10 päeva jooksul pärast avamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1385/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

VITRAKVI 20 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VITRAKVI 20 mg/ml suukaudne lahus larotrectinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml suukaudset lahust sisaldab larotrektiniibsulfaati koguses, mis vastab 20 mg larotrektiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab E 211. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

50 ml suukaudne lahus

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kasutada 10 päeva jooksul pärast avamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1385/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED