RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VYDURA 75 mg suukaudne lüofilisaat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks suukaudne lüofilisaat sisaldab rimegepantsulfaati koguses, mis vastab 75 mg rimegepandile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lüofilisaat

Suukaudne lüofilisaat on valge kuni valkjas, ümar, diameetriga 14 mm, ja sellele on kantud pimetrükiga sümbol .

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VYDURA on näidustatud

• auraga või aurata migreeni ennetamiseks ja akuutseks raviks täiskasvanutel;
• migreeniepisoodide ennetavaks raviks täiskasvanutel, kellel on vähemalt 4 migreenihoogu kuus.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Migreeni akuutne ravi Soovitatav annus on 75 mg rimegepanti vajaduse korral üks kord ööpäevas.

Migreeni ennetamine Soovitatav annus on 75 mg rimegepanti üle päeva või iga päev. Annustamiskeem tuleb patsiendile valida individuaalselt, lähtudes ravimi efektiivsusest ja taluvusest.

Maksimaalne ööpäevane annus on 75 mg rimegepanti.

VYDURA’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Samaaegselt kasutatavad ravimid Rimegepandi manustamisel samaaegselt CYP3A4 mõõdukate inhibiitorite või P-glükoproteiini (P-gp) tugevate inhibiitoritega tuleb vältida selle järgmise annuse manustamist 48 tunni jooksul (vt lõik 4.5).

Erirühmad Eakad (65-aastased ja vanemad) Rimegepandi kasutamise kohta 65-aastastel või vanematel patsientidel on vähe kogemusi. Annuse kohandamine ei ole vajalik, sest vanus rimegepandi farmakokineetikat ei mõjuta (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustuse korral suurenes seondumata AUC > 2 korda, kuid kogu AUC vähem kui 50% (vt lõik 5.2). Sagedal kasutamisel raske neerukahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik. Rimegepandi kasutamist lõppstaadiumis neeruhaigusega ja dialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuritud. Rimegepandi kasutamist lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (CLcr < 15 ml/min) tuleb vältida.

Maksafunktsiooni kahjustus Annuse kohandamine kerge (Childi-Pugh’ A) või mõõduka (Childi-Pugh’ B) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Raske (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel olid rimegepandi plasmakontsentratsioonid (seondumata AUC) oluliselt suuremad (vt lõik 5.2). Rimegepandi kasutamist raske maksakahjustusega patsientidel tuleb vältida.

Lapsed VYDURA ohutus ja efektiivsus (alla 18 aasta vanustel) lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

VYDURA on suukaudseks kasutamiseks.

Suukaudne lüofilisaat tuleb asetada keele peale või keele alla. See laguneb suus ja seda võib võtta ilma vedelikuta.

Patsientidel tuleb soovitada avada blister kuivade kätega ja järgida pakendi infolehel antud täielikke juhiseid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas düspnoed ja löövet, esines kliinilistes uuringutes vähem kui 1%-l patsientidest (vt lõik 4.8). Kliinilistes tingimustes ja turuletulekujärgselt on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas tõsisest ülitundlikkusest, näiteks anafülaktilisest reaktsioonist (vt lõik 4.8). Mõned ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mitu päeva pärast manustamist. Ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel tuleb rimegepandi kasutamine lõpetada ja rakendada sobivat ravi. VYDURA’t ei soovitata kasutada:

• raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2);
• lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (CLcr < 15 ml/min) (vt lõik 4.2);
• samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5);
• samaaegselt tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rimegepant on CYP3A4, P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) väljavoolu transporterite substraat (vt lõik 5.2).

CYP3A4 inhibiitorid

CYP3A4 inhibiitorid suurendavad rimegepandi kontsentratsiooni vereplasmas. Rimegepandi samaaegne manustamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt klaritromütsiin, itrakonasool, ritonaviir) ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Rimegepandi samaaegne manustamine itrakonasooliga põhjustas rimegepandi kontsentratsiooni olulist suurenemist (AUC 4 korda ja C 1,5 korda).

Rimegepandi samaaegne manustamine ravimitega, mis on CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid (nt diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool), võib suurendada rimegepandi kontsentratsiooni. Rimegepandi samaaegne manustamine flukonasooliga põhjustas rimegepandi kontsentratsioonide olulist suurenemist (AUC 1,8 korda), kuid C -i oluliselt ei mõjutanud. Rimegepandi manustamisel samaaegselt CYP3A4 mõõdukate inhibiitoritega (nt flukonasool) tuleb vältida selle järgmise annuse manustamist 48 tunni jooksul (vt lõik 4.2). CYP3A4 indutseerijad

CYP3A4 indutseerijad vähendavad rimegepandi kontsentratsiooni vereplasmas. VYDURA samaaegne manustamine tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenobarbitaal, rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum)) või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega (nt bosentaan, efavirens, modafiniil) ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). CYP3A4 indutseerimise mõju võib püsida kuni 2 nädalat pärast tugeva või mõõduka CYP3A4 indutseerija kasutamise lõpetamist. Rimegepandi samaaegsel manustamisel rifampitsiiniga vähenes rimegepandi kontsentratsioon oluliselt (AUC vähenes 80% ja C 64%), mis võib põhjustada efektiivsuse kadumist. max Ainult P-gp ja BCRP inhibiitorid

P-gp ja BCRP väljavoolu transporterite inhibiitorid võivad suurendada rimegepandi plasmakontsentratsioone. VYDURA manustamisel samaaegselt P-gp tugevate inhibiitoritega (nt tsüklosporiin, verapamiil, kinidiin) (vt lõik 4.2) tuleb vältida selle järgmise annuse manustamist 48 tunni jooksul. Rimegepandi samaaegne manustamine tsüklosporiiniga (tugevatoimeline P-gp ja BCRP inhibiitor) või kinidiiniga (selektiivne P-gp inhibiitor) põhjustas rimegepandi kontsentratsiooni sarnases suurusjärgus olulist suurenemist (AUC ja C > 50%, kuid vähem kui kahekordselt).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rimegepandi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita rimegepandil embrüotsiidset toimet ning kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei ole täheldatud selle potentsiaalset teratogeensust. Kõrvaltoimeid embrüo-loote arengule (loote sünnikaalu vähenemine ja skeleti muutuste suurenemine rottidel) täheldati pärast rimegepandi manustamist tiinuse ajal ainult emasloomale avalduva toksilisusega seotud kontsentratsioonitasemetel (ligikaudu 200 korda suurem kliinilistest kontsentratsioonidest) (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida VYDURA kasutamist raseduse ajal. Imetamine

Ühe uuringukeskusega uuringus 12 imetaval naisel, keda raviti rimegepandi ühekordse annusega 75 mg, täheldati rimegepandi minimaalseid kontsentratsioone rinnapiimas. Hinnanguline imikuni jõudev osa ema annusest on vähem kui 1%. Toime kohta rinnapiima tekkimisele andmed puuduvad. Tuleb võtta arvesse imetamise kasulikkust imiku arengule ja tervisele ja VYDURA kliinilist vajalikkust emale ning rimegepandi võimalikke kõrvaltoimeid või ema haiguse mõju imetatavale imikule.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näidanud kliiniliselt olulist mõju emas- ja isasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3)

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VYDURA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedam kõrvaltoime migreeni akuutse ravi puhul oli iiveldus (1,2%). Enamik kõrvaltoimetest olid raskusastmelt kerged või mõõdukad. Ülitundlikkust, sealhulgas düspnoed ja rasket löövet, esines vähem kui 1%-l ravitud patsientidest.

Migreeni ennetava ravi puhul olid kõige sagedamad kõrvaltoimed iiveldus (3,3% üle päeva manustamise korral; 3,5% iga päev manustamise korral) ja kõhukinnisus (1,0% üle päeva manustamise korral; 3,5% iga päev manustamise korral). Enamik kõrvaltoimetest olid raskusastmelt kerged või mõõdukad.

Kõrvaltoimete tabel

Migreeni ennetava ravi puhul täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad 831 osaleja koondandmetel; neist 229 osalejat said rimegepanti 12 nädala jooksul iga päev ja 602 osalejat said rimegepanti 12 nädala jooksul üle päeva.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi tabelis 1. Ravimi iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria on määratletud järgmiselt (CIOMS III): väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Tabel 1. Kõrvaltoimete tabel Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Akuutne ravi Immuunsüsteemi häired Anafülaktiline reaktsioona Aeg-ajalt Seedetrakti häired Iiveldus Sage Ennetav ravi Immuunsüsteemi häired Anafülaktiline reaktsioona Teadmata Seedetrakti häired Iiveldus, kõhukinnisus Sage a Turuletulekujärgselt kindlaks tehtud kõrvaltoimed.

Pikaajaline ohutus Rimegepandi pikaajalist ohutust hinnati kahes üheaastases avatud jätku-uuringus; 1662 patsienti kasutas rimegepanti vähemalt 6 kuud ja 740 kasutas rimegepanti 12 kuud akuutses või ennetavas (üle päeva, lisaks vajaduse korral) ravis.

Igapäevase manustamisega ennetava ravi täiendav avatud ohutusuuring tehti 250 patsiendil, kes said rimegepanti 24 nädala jooksul.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkusreaktsioonid Ülitundlikkust, sealhulgas düspnoed ja rasket löövet, esines vähem kui 1%-l kliinilistes uuringutes ravitud patsientidest. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mitu päeva pärast manustamist ning on esinenud ka hilinemisega tekkinud tõsist ülitundlikkust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rimegepandi üleannustamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi. Üleannustamise sümptomitest ei ole teatatud. Rimegepandi üleannustamise raviks on üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitude ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Spetsiifilist antidooti rimegepandi üleannustamise raviks ei ole. Rimegepanti ei saa tõenäoliselt dialüüsi teel oluliselt eemaldada selle suure seondumise tõttu seerumis sisalduvate valkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid, kaltsitoniini geeniga seotud peptiidi (CGRP) antagonistid, ATC-kood: N02CD06

Toimemehhanism

Rimegepant seondub selektiivselt suure afiinsusega inimese kaltsitoniini geeniga seotud peptiidi (calcitonin gene-related peptide, CGRP) retseptoriga ning on CGRP retseptori funktsiooni antagonist.

Rimegepandi farmakodünaamilise aktiivsuse seos mehhanismi(de)ga, mille kaudu see avaldab oma kliinilisi toimeid, ei ole teada.

Kliiniline efektiivsus: akuutne ravi

VYDURA efektiivsust auraga või aurata migreeni akuutseks raviks täiskasvanutel uuriti kolmes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (1. kuni 3. uuring). Patsientidele anti juhis ravida migreeni mõõduka kuni raske intensiivsusega peavalu korral. Päästvaid ravimeid (s.t mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, paratsetamool ja/või antiemeetikum) lubati võtta 2 tundi pärast algset ravi. Muud liiki päästvaid ravimeid, näiteks triptaane, ei lubatud kasutada 48 tunni jooksul pärast algset ravi. Ravieelselt kasutas migreeni ennetavaid ravimeid ligikaudu 14% patsientidest. Mitte ükski 1. uuringus osalenud patsientidest ei kasutanud samaaegselt ravimeid, mis avaldavad toimet kaltsitoniini geeniga seotud peptiidi rajale.

Esmased efektiivsuse analüüsid viidi läbi patsientidel, kes ravisid mõõduka kuni raske valuga migreeni. Valu puudumist määratleti mõõduka või raske peavalu vähenemisena peavalu puudumiseni ning kõige häirivama sümptomi (most bothersome symptom, MBS) puudumist määratleti ise määratud kõige häirivama sümptomi (MBS) (s.t fotofoobia, fonofoobia või iiveldus) puudumisena. MBS-i valinud patsientide seas oli kõige sagedamini valitud sümptom fotofoobia (54%), millele järgnesid iiveldus (28%) ja fonofoobia (15%). 1. uuringus oli 2 tunni möödumisel ühekordsest annusest peavalu puudumise ja kõige häirivama sümptomi puudumise saavutanud patsientide protsent VYDURA’t kasutanud patsientidel statistiliselt oluliselt suurem võrreldes platseebot saanud patsientidega (tabel 2). Peale selle tõestati VYDURA statistiliselt olulisi toimeid platseeboga võrreldes täiendavate efektiivsuse tulemusnäitajate osas, milleks olid leevenemine 2 tunni jooksul, valu puudumise püsimine 2 kuni 48 tunni jooksul, päästva ravimi kasutamine 24 tunni jooksul ja normaalse funktsiooni taastumine 2 tunni möödumisel annustamisest. Valu leevenemist määratleti migreenivalu vähenemisena mõõdukalt või raskelt raskusastmelt kergeni või kadumiseni. Kesksed ühe haigushoo topeltpimedad, platseebokontrolliga uuringud, 2. ja 3. uuring viidi läbi migreeniga patsientidel, kellele manustati üks 75 mg rimegepandiga bioekvivalentne suukaudne ravimvorm.

Tabel 2. Efektiivsuse tulemusnäitajad migreeni suhtes akuutse ravi uuringutes

VYDURA Platseebo Rimegepant Platseebo Rimegepant Platseebo 75 mg 75 mg 75 mg Valu puudumine 2 tunni pärast n/N* 142/669 74/682 105/537 64/535 104/543 77/541 Ravivastusega 21,2 10,9 19,6 12,0 19,2 14,2 osalejate % Erinevus 10,3 7,6 4,9 platseeboga võrreldes (%) p-väärtus < 0,0001a 0,0006a 0,0298a MBS-i puudumine 2 tunni pärast n/N* 235/669 183/682 202/537 135/535 199/543 150/541 Ravivastusega 35,1 26,8 37,6 25,2 36,6 27,7 osalejate % Erinevus 8,3 12,4 8,9 platseeboga võrreldes (%) p-väärtus 0,0009a < 0,0001a 0,0016a Valu leevenemine 2 tunni pärast n/N* 397/669 295/682 312/537 229/535 304/543 247/541 Ravivastusega 59,3 43,3 58,1 42,8 56,0 45,7 osalejate % Erinevus 16,1 15,3 10,3 platseeboga võrreldes (%) p-väärtus < 0,0001a < 0,0001a 0,0006a Valu puudumise püsimine 2 kuni 48 tunni jooksul n/N* 90/669 37/682 53/537 32/535 63/543 39/541 Ravivastusega 13,5 5,4 9,9 6,0 11,6 7,2 osalejate % Erinevus 8,0 3,9 4,4 platseeboga võrreldes (%) p-väärtus < 0,0001a 0,0181b 0,0130b * n = ravivastusega osalejate arv / N = patsientide arv ravirühmas a Oluline p-väärtus hierarhilises testis b Nominaalne p-väärtus hierarhilises testis MBS: kõige häirivam sümptom

Joonisel 1 on esitatud patsientide protsent, kellel saavutati 1. uuringus migreenivalu puudumine 2 tunni jooksul pärast ravi.

Joonis 1. Patsientide protsent, kellel saavutati 1. uuringus valu puudumine 2 tunni jooksul

tn e s to rp e tu n a tu v a a s e s im u d u u p u la V 0 tundi 0,5 tundi 1,0 tundi 1,5 tundi 2,0 tundi Joonisel 2 on esitatud patsientide protsent, kellel saavutati 1. uuringus MBS-i puudumine 2 tunni jooksul pärast ravi. Joonis 2. Patsientide protsent, kellel saavutati 1. uuringus MBS-i puudumine 2 tunni jooksul tn e s to rp e tu n a tu v a a s e s im u d u u p S -i B M 0 tundi 0,5 tundi 1,0 tundi 1,5 tundi 2,0 tundi

Fotofoobia ja fonofoobia esinemissagedus vähenes kõigis 3 uuringus 2 tunni möödumisel VYDURA 75 mg manustamisest võrreldes platseeboga. Kliiniline efektiivsus: ennetamine

4. uuring

Rimegepandi efektiivsust hinnati migreeni ennetava ravina randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (4. uuring).

4. uuringus osalesid täiskasvanud mehed ja naised, kellel oli esinenud migreeni (auraga või aurata) vähemalt 1 aasta jooksul. Patsientidel oli esinenud 12 nädala jooksul enne skriinimisvisiiti 4-nädalase perioodi jooksul 4 kuni 18 mõõduka kuni raske valutugevusega migreenihoogu. Patsientidel oli 28-nädalase vaatlusperioodi jooksul enne uuringusse randomiseerimist keskmiselt 10,9 peavaluga päeva, sealhulgas keskmiselt 10,2 migreeniga päeva. Uuringus randomiseeriti patsiendid rühmadesse, kellele manustati kuni 12 nädala jooksul 75 mg rimegepanti (N = 373) või platseebot (N = 374). Patsientidele anti juhis võtta randomiseeritud ravi 12-nädalase raviperioodi jooksul üks kord üle päeva. Patsientidel lubati kasutada vajaduse korral ka teisi migreeni akuutse ravi ravimeid (nt triptaani, mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, paratsetamooli, antiemeetikume). Ravieelselt kasutas ennetavaid ravimeid ligikaudu 22% patsientidest. Patsientidel lubati jätkata osalemist avatud jätku- uuringus veel 12 kuu jooksul.

4. uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli igakuiste migreenipäevade arvu muutus ravieelsega võrreldes topeltpimeda ravifaasi 9. nädalalt 12. nädalani. Teisesed tulemusnäitajad olid igakuiste mõõdukate või raskete migreenipäevade arvu muutuse ≥ 50% saavutamine.

Rimegepandi 75 mg annused üle päeva parandasid statistiliselt oluliselt põhilisi efektiivsuse tulemusnäitajaid platseeboga võrreldes, nagu on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 3 ja graafiliselt kujutatud joonisel 3.

Tabel 3. Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad 4. uuringus Migreeniga päevade arv kuus 9. kuni 12. nädalal N = 348 N = 347 Muutus ravieelsega võrreldes -4,3 -3,5 Muutus platseeboga võrreldes -0,8 p-väärtus 0,010a Mõõduka või raske migreeniga päevade arvu kuus N = 348 N = 347 ≥ 50% vähenemine 9. kuni 12. nädalal Ravivastusega osalejate % 49,1 41,5 Erinevus platseeboga võrreldes 7,6 p-väärtus 0,044a a Oluline p-väärtus hierarhilises testis

Joonis 3. Igakuiste migreenipäevade arvu muutus ravieelsega võrreldes 4. uuringus

a g e s le e iv a r s u tu u m u v ra e d a v e s e d le rrõ äv p in e e rg im e ts a v e ä p a g I Ravieelne 1. kuu 2. kuu 3. kuu Andmetega N Platseebo 347 346 329 313 Rimegepant 75 mg 348 348 332 314 Pikaajaline efektiivsus 4. uuringus osalenud patsientidel lubati jätkata osalemist avatud jätku-uuringus veel 12 kuu jooksul. Efektiivsus püsis kuni 1 aasta jooksul avatud jätku-uuringus, milles manustati patsientidele 75 mg rimegepanti üle päeva ja vajaduse korral plaanivälistel annustamispäevadel (joonis 4). 203 patsienti kõigist rimegepandi rühma määratud patsientidest läbis kogu 16-kuulise raviperioodi. Neil patsientidel oli migreeniga päevade arvu kuus üldine keskmine vähenemine ravieelsega võrreldes 16-kuulise raviperioodi jooksul 6,2 päeva. Joonis 4. Igakuiste migreenipäevade arvu muutuse kestevandmete ajaline diagramm vaatlusperioodist topeltpimeda ravi ajal (1. kuni 3. kuu) ja avatud ravi ajal rimegepandiga (4. kuni 16. kuu) Topeltpimeda ravi Avatud ravi 75 mg rimegepandiga 4. kuni 16. kuu a 1. kuni 3. kuu g e s le e iv a r s u tu u m u v ra e d a v e e d le rrõ v s ä p in e e rg im e ts iu k a g I Ravieelne 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Andmetega N Rimegepant 75 mg 348 348 332 314 276 276 265 252 253 248 239 236 225 218 213 209 203

5. uuring

Üle päeva ja iga päev manustatava VYDURA efektiivsust episoodilise migreeni ennetavas ravis hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (5. uuring). 5. uuringus osalesid täiskasvanud patsiendid, kellel oli esinenud episoodilist migreeni (auraga või aurata) vähemalt 1 aasta jooksul. Enne uuringusse randomiseerimist oli patsientidel 28-päevase vaatlusperioodi jooksul keskmiselt 9,0 peavaluga päeva, sealhulgas keskmiselt 7,9 migreeniga päeva.

Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 : 1 saama 75 mg VYDURA’t iga päev (N = 232), 75 mg VYDURA’t üle päeva vaheldumisi vastava platseeboga (N = 234) või platseebot iga päev (N = 233). Patsientidel oli uuringu ajal keelatud kasutada samaaegselt teisi migreeni ennetavaid ravimeid. Enne uuringu algust oli varem mis tahes ajal ühte või mitut migreeni ennetavat ravimit kasutanud ligikaudu 62,6% patsientidest.

Võrreldes platseeboga parandasid VYDURA 75 mg annused manustatuna üle päeva ja iga päev statistiliselt oluliselt efektiivsuse põhilist tulemusnäitajat. VYDURA 75 mg annuse manustamisel iga päev täheldati efektiivsuse kõigi oluliste teiseste tulemusnäitajate statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Tulemuste põhikokkuvõte on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. Efektiivsuse põhiline tulemusnäitaja ja olulised teisesed tulemusnäitajad episoodilise migreeni ennetava ravi uuringus, 5. uuring Põhiline tulemusnäitaja Migreeniga päevade arv kuus 12-nädalase N = 221 N = 220 N = 224 topeltpimeda faasi ajal Muutus ravieelsega võrreldes –2,9 –4,0 –2,2 Erinevus platseeboga võrreldes –0,6 –1,8 p-väärtus 0,0220 < 0,0001 Olulised teisesed tulemusnäitajad Mõõduka või tugeva migreeniga päevade arvu ≥ 50%-line vähenemine kuus 12-nädalase topeltpimeda ravi ajal N = 221 N = 220 N = 224 Ravivastusega osalejate % 42,5 60,5 34,4 Erinevus platseeboga võrreldes 8,4 26,1 p-väärtus 0,0659 <0,0001 Migreeniga päevade arvu muutus kuus ravieelsega N = 221 N = 220 N = 224 võrreldes 9. kuni 12. nädalal Muutus ravieelsega võrreldes –3,0 –4,2 –2,8 Erinevus platseeboga võrreldes –0,2 –1,4 p-väärtus 0,5314a < 0,0001 a Nominaalne p-väärtus Joonis 5: Igakuiste migreenipäevade arvu muutus ravieelsega võrreldes 5. uuringusa

Lühendid: RMG = rimegepant, PBO = platseebo, EOD (every other day) = üle päeva, QD (quaque die) = üks kord ööpäevas, CI (confidence interval) = usaldusvahemik, OP (observation period) = vaatlusperiooda Esitatud on vähimruutude keskmine ja 97,5% CI.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama VYDURA’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta migreenipeavalude ennetava ravi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada VYDURA’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta migreeni akuutse ravi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rimegepant imendub pärast suukaudset manustamist maksimaalse kontsentratsiooniga 1,5 tunni jooksul. Pärast supraterapeutilist annust 300 mg oli rimegepandi absoluutne suukaudne biosaadavus ligikaudu 64%.

Toidu mõju Pärast rimegepandi manustamist täis kõhuga koos suure või vähese rasvasisaldusega toidukorraga lükkus T edasi 1 kuni 1,5 tunni võrra. Suure rasvasisaldusega toidukord vähendas C -i 41 kuni max max 53% ja AUC-d 32 kuni 38%. Vähese rasvasisaldusega toidukord vähendas C -i 36% ja AUC-d 28%. Kliinilistes ohutuse ja efektiivsuse uuringutes manustati rimegepanti toitu arvesse võtmata. Jaotumine Rimegepandi jaotusruumala stabiilses olekus on 120 l. Rimegepant seondub plasmavalkudega ligikaudu 96%. Biotransformatsioon

Rimegepant metaboliseerub peamiselt CYP3A4 vahendusel ja vähemal määral CYP2C9 vahendusel. Rimegepant on peamine vorm (~77%) ja vereplasmas olulisi metaboliite (s.t > 10%) ei sisaldu.

In vitro uuringute põhjal ei ole rimegepant kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ega UGT1A1 inhibiitor. Kuid rimegepant on CYP3A4 nõrk inhibiitor ajast sõltuva inhibeerimisega. Rimegepant ei ole kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 indutseerija.

Eritumine

Rimegepandi eritumise poolväärtusaeg tervetel uuringus osalejatel on ligikaudu 11 tundi. Pärast [14C]-rimegepandi suukaudset manustamist tervetele meessoost uuringus osalejatele väljus 78% kogu radioaktiivsusest väljaheitega ja 24% uriiniga. Rimegepant oli põhiline komponent väljaheites (42%) ja uriinis (51%).

Transporterid In vitro on rimegepant P-gp ja BCRP väljavoolu transporterite substraat. P-gp ja BCRP väljavoolu transporterite inhibiitorid võivad suurendada rimegepandi plasmakontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Rimegepant ei ole OATP1B1 ega OATP1B3 substraat. Rimegepanti ei hinnatud selle vähese renaalse kliirensi tõttu OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ega MATE2-K substraadiks.

Rimegepant ei ole kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides P-gp, BCRP, OAT1 või MATE2-K inhibiitor. See on OATP1B1 ja OAT3 nõrk inhibiitor.

Rimegepant on OATP1B3, OCT2 ja MATE1 inhibiitor. Rimegepandi samaaegne manustamine MATE1 transporteri substraadi metformiiniga metformiini farmakokineetikat ega glükoosi kasutamist kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud. Rimegepandil ei ole kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides OATP1B3 või OCT2-ga kliinilisi ravimite koostoimeid.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Rimegepandi kontsentratsioon suureneb pärast ühekordset suukaudset manustamist rohkem kui annusega proportsionaalselt, mis näib olevat seotud biosaadavuse annusest sõltuva suurenemisega.

Vanus, sugu, kehakaal, rass, rahvus

Rimegepandi farmakokineetikas vanusest, soost, rassist/rahvusest, kehakaalust, migreeni staatusest või CYP2C9 genotüübist tulenevaid kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud.

Neerufunktsiooni kahjustus

Spetsiaalses kliinilises uuringus, milles võrreldi rimegepandi farmakokineetikat kerge (hinnanguline kreatiniini kliirens [CLcr] 60...89 ml/min), mõõduka (CLcr 30...59 ml/min) ja raske (CLcr 15...29 ml/min) neerukahjustusega uuringus osalejatel selle farmakokineetikaga normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel (tervete osalejate koondkontrollrühm), täheldati pärast ühekordset 75 mg annust rimegepandi kogu kontsentratsiooni suurenemist vähem kui 50%. Raske neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel oli rimegepandi seondumata AUC 2,57 korda suurem. VYDURA kasutamist lõppstaadiumis neeruhaigusega (CLcr < 15 ml/min) patsientidel ei ole uuritud.

Maksafunktsiooni kahjustus

Spetsiaalses kliinilises uuringus, milles võrreldi rimegepandi farmakokineetikat kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuringus osalejatel selle farmakokineetikaga normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel (tervete osalejate sarnaste omadustega kontrollrühm), oli raske kahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) uuringus osalejatel pärast ühekordset 75 mg annust rimegepandi kontsentratsioon (seondumata AUC) 3,89 korda suurem. Kerge (Childi-Pugh’ klass A) ja mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) uuringus osalejatel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega rimegepandi kontsentratsioonis kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, fototoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud rimegepandil kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes suuremate annustega olid rimegepandiga seotud toimed maksa lipidoos hiirtel ja rottidel, intravaskulaarne hemolüüs rottidel ja ahvidel ning oksendamine ahvidel. Neid leide täheldati ainult kontsentratsioonidel, mis ületasid piisavalt maksimaalset kontsentratsiooni inimesel, mis näitas nende vähest olulisust kliinilise kasutamise suhtes (maksa lipidoosi puhul ≥ 12 korda [hiirtel] ja ≥ 49 korda [rottidel], intravaskulaarse hemolüüsi puhul ≥ 95 korda [rottidel] ja ≥ 9 korda [ahvidel] ning oksendamise puhul ≥ 37 korda [ahvidel] suurem).

Rottide fertiilsuse uuringus täheldati rimegepandiga seotud toimeid ainult suure annusega 150 mg/kg ööpäevas (fertiilsuse vähenemine ja implantatsioonieelsed kaod), mis tekitas emasloomal toksilisuse ja mille puhul süsteemsed kontsentratsioonid olid ≥ 95 korda suuremad maksimaalsest kontsentratsioonist inimesel. Rimegepandi suukaudne manustamine organogeneesi ajal põhjustas

rottidel toimeid lootele, kuid mitte küülikutel. Rottidel täheldati loote kehakaalu vähenemist ja loodete muutuste sagenemist ainult suurima annusega 300 mg/kg ööpäevas, mis tekitas emasloomal toksilisuse ja mille puhul süsteemsed kontsentratsioonid olid ligikaudu 200 korda suuremad maksimaalsest kontsentratsioonist inimesel. Peale selle ei mõjutanud rimegepant rottide pre- ja postnataalset arengut annustel kuni 60 mg/kg ööpäevas (≥ 24 korda suurem maksimaalsest kontsentratsioonist inimesel) ega noorte rottide kasvu, arengut ega reproduktsioonivõimet annustel kuni 45 mg/kg ööpäevas (≥ 14 korda suurem maksimaalsest kontsentratsioonist inimesel).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Želatiin Mannitool (E421) Mündi lõhna- ja maitseaine Sukraloos

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ℃. Hoida originaalpakendis, hoida niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist (PVC), orienteeritud polüamiidist (OPA) ja alumiiniumfooliumist üksikannusega blistrid, suletud äratõmmatava alumiiniumfooliumiga.

Pakendi suurused: Üksikannus 2 x 1 suukaudset lüofilisaati. Üksikannus 8 x 1 suukaudset lüofilisaati. Üksikannus 16 x 1 suukaudset lüofilisaati.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1645/001 EU/1/22/1645/002 EU/1/22/1645/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

HiTech Health Limited 5-7 Main Street Blackrock Co. Dublin A94 R5Y4 Iirimaa

Millmount Healthcare Limited Block-7, City North Business Campus Stamullen Co. Meath K32 YD60 Iirimaa

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare W12 HX57 Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP / 75 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VYDURA 75 mg suukaudne lüofilisaat rimegepantum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks suukaudne lüofilisaat sisaldab rimegepantsulfaati koguses, mis vastab 75 mg rimegepandile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

2 x 1 suukaudset lüofilisaati 8 x 1 suukaudset lüofilisaati 16 x 1 suukaudset lüofilisaati

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudseks kasutamiseks.

Tõmmake kuivade kätega ühelt blistrilt fooliumist tagakülg ära ja võtke suukaudne lüofilisaat ettevaatlikult välja. Ärge suruge suukaudset lüofilisaati läbi fooliumi. Asetage see kohe keele alla või peale, kus see sekunditega lahustub. Joomine või vesi ei ole vajalik. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 ℃. Hoida originaalpakendis, hoida niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1645/001 (2-ne pakend) EU/1/22/1645/002 (8-ne pakend) EU/1/22/1645/003 (16-ne pakend)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

VYDURA 75 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

<Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.>

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER / 75 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vydura 75 mg suukaudne lüofilisaat rimegepantum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Rebige