Vancomycin kabi 1000mg - infusioonilahuse kontsentraadi pulber (1000mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vancomycin Kabi 1000 mg, infusioonilahuse kontsentraadi pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1000 mg vankomütsiinvesinikkloriidi, mis vastab 1 000 000 RÜ vankomütsiinile. INN. Vancomycinum

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Valge kuni kreemikat värvi poorne aine.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on lahuse pH ligikaudu 3.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Intravenoosne manustamine

Vankomütsiin on näidustatud kõikidele vanusegruppidele järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1):

• tüsistunud naha ja pehmete kudede infektsioonid (cSSTI)
• luude ja liigeste infektsioonid
• keskkonnatekkeline pneumoonia (CAP)
• haiglatekkeline pneumoonia (HAP), sealhulgas kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pneumoonia (VAP)
• infektsioosne endokardiit.

Vankomütsiin on samuti näidustatud kõikides vanusegruppides perioperatiivseks antibakteriaalseks profülaktikaks bakteriaalse endokardiidi kõrge riskiga patsientidel suurte kirurgiliste protseduuride korral.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kui vaja, tuleb vankomütsiini manustada kombinatsioonis teiste antibakteriaalsete ainetega.

Intravenoosne manustamine

Algannus tuleb määrata vastavalt kehakaalule. Järgnevad annuse kohandamised peavad põhinema seerumi kontsentratsioonil, et saavutada eesmärgipärane terapeutiline kontsentratsioon. Järgnevate annuste ja manustamisintervallide määramisel tuleb arvestada neerufunktsiooni.

12 aasta vanused ja vanemad patsiendid

Soovitatav annus on 15 …20 mg/kg kehakaalu kohta iga 8 kuni 12 tunni järel (mitte ületada 2 g annuse kohta).

Raskes seisus patsientide puhul võib kasutada laadimisannust 25…30 mg/kg kehakaalu kohta, et saavutada kiire vankomütsiini seerumilävi.

Imikud ja lapsed vanuses 1 elukuu kuni alla 12 aasta:

Soovitatav annus on 10…15 mg/kg kehakaalu kohta iga 6 tunni järel (vt lõik 4.4).

Ajalised vastsündinud (sünnist kuni 27. sünnijärgse päevani) ja enneaegsed vastsündinud (sünnist kuni oodatava sünnikuupäevani pluss 27 päeva)

Vastsündinute annustamiskeemi paika panemiseks tuleb konsulteerida arstiga, kes on kogenud vastsündinute ravis. Üks võimalik viis vankomütsiini annustamiseks vastsündinutele on illustreeritud järgnevas tabelis (vt lõik 4.4):

PMA: postmenstruaalne vanus (aeg menstruaalperioodi viimase päeva ja sünni vahel (gestatsioonivanus) pluss aeg peale sündi (sünnijärgne vanus).

Bakteriaalse endokardiidi perioperatiivne profülaktika kõikides vanusegruppides

Soovitatav annus on algannusena 15 mg/kg enne anesteesia sissejuhatamist. Sõltuvalt operatsiooni kestusest võib vajalik olla teine vankomütsiini annus.

Ravi kestus

Soovitatav ravi kestus on toodud allolevas tabelis. Ravi kestus tuleb igal juhul määrata vastavalt infektsiooni tüübile ja raskusastmele ja patsiendi individuaalsele kliinilisele vastusele.

• *Jätkata kuni edasine debrideerimine ei ole vajalik, patsient on kliiniliselt paranenud ja on afebriilne

48 kuni 72 tundi

• **Proteesitud liigese infektsioonide puhul tuleb kaaluda pikemaid suukaudse supressioonravi kuure sobivate antibiootikumidega
• ***Kombinatsioonravi kestus ja vajadus oleneb klapi tüübist ja organismist

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Vanusega seotud neerufunktsiooni languse tõttu võivad olla vajalikud madalamad säilitusannused.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega täiskasvanutel ja lastel tuleks arvesse võtta algannust ja vankomütsiini seerumiläve tasemeid, mitte paika pandud annustamisrežiimi, eriti raske neerukahjustusega patsientidel või neeruasendusravil olevatel patsientidel (RRT). See on vajalik mitmete faktorite tõttu, mis võivad mõjutada vankomütsiini tasemeid.

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei tohi algannust vähendada. Raske neerupuudulikkusega patsientidel on eelistatav manustamisintervallide pikendamine, mitte madalamate ööpäevaste annuste manustamine.

Hoolikalt tuleb kaaluda selliste ravimite koosmanustamist vankomütsiiniga, mis võivad vähendada vankomütsiini kliirensit ja/või potenseerida selle kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Vankomütsiin on vahelduva hemodialüüsi teel halvasti dialüüsitav, kuid high-flux membraanide kasutamine ja pidev neeruasendusravi (CRRT) suurendavad vankomütsiini kliirensit ja tavaliselt on vajalik asendusannustamine (vahelduva hemodialüüsi korral tavaliselt pärast hemodialüüsi sessiooni).

Täiskasvanud

Täiskasvanud patsientide annuse kohandamine põhineb glomerulaarfiltratsiooni kiirusel (eGFR), mis on hinnatud järgneva valemi abil:

Mehed: [Kehakaal (kg) x 140 - vanus (aastad)]/ 72 x seerumi kreatiniin (mg/dl)

Naised: 0,85 x väärtus, mis arvutatud ülaloleva valemiga.

Tavapärane algannus täiskasvanud patsientidel on 15 kuni 20 mg/kg, mida manustatakse iga 24 tunni järel patsientidele, kellel kreatiniini kliirens on 20 kuni 49 ml/min. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 20 ml/min) või neeruasendusravi saajatel sõltuvad järgnevate annuste ajad ja kogused suuresti RRT modaalsusest ja peavad põhinema vankomütsiini seerumiläve tasemetel ja neeru residuaalfunktsioonil (vt lõik 4.4). Sõltuvalt kliinilisest olukorrast võib kaaluda järgmise annuse manustamise edasilükkamist kuni vankomütsiini tasemete kohta tulemuste saabumiseni.

Neerupuudulikkusega kriitiliselt haige patsiendi algannust (25 kuni 30 mg/kg) ei tule vähendada.

Lapsed

1 aasta vanuste ja vanemate laste annuse kohandamine põhineb glomerulaarfiltratsiooni kiirusel (eGFR), mis on arvutatud Schwartzi valemi abil:

eGFR (ml/min/1,73m) = (pikkus cm x 0,413)/ seerumi kreatiniin (mg/dl)

eGFR (ml/min/1,73m) = (pikkus cm x 36,2/ seerumi kreatiniin (µmol/l)

Vastsündinute ja alla 1 aasta vanuste imikute puhul tuleb konsulteerida eksperdiga, sest Schwartzi valem ei kehti nende puhul.

Orienteeruvad annustamise soovitused lastel on toodud allolevas tabelis, mis järgivad samu põhimõtteid nagu täiskasvanud patsientide puhul.

* Sobiv aeg ja järgmiste annuste kogused sõltuvad suuresti RRT modaalsusest ja peavad põhinema vankomütsiini seerumitasemetel enne manustamist ja neeru residuaalfunktsioonil. Sõltudes kliinilisest olukorrast, võib kaaluda järgmise annuse manustamise edasilükkamist kuni vankomütsiini tasemete kohta tulemuste saabumiseni.

Maksakahjustus:

Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Rasedus

Rasedatel patsientidel võib terapeutilise seerumikontsentratsiooni saavutamiseks vaja minna märkimisväärselt suuremaid annuseid (vt lõik 4.6).

Rasvunud patsiendid

Rasvunud patsientide puhul tuleb algannust individuaalselt kohandada vastavalt kehakaalule samamoodi nagu mitterasvunud patsientide puhul.

Vankomütsiini kontsentratsiooni jälgimine seerumis

Terapeutilise ravimikontsentratsiooni jälgimise (TDM) sagedus peab olema individualiseeritud vastavalt kliinilisele olukorrale ja ravivastusele, varieerudes igapäevasest jälgimisest, mida on vaja mõnede hemodünaamiliselt ebastabiilsete patsientide puhul, kuni vähemalt üks kord nädalas jälgimiseni stabiilsete patsientide puhul, mis näitab ravivastust. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel peab vankomütsiini kontsentratsiooni seerumis kontrollima järgmisel päeval pärast ravi alustamist, vahetult enne järgmise annuse manustamist.

Vahelduval hemodialüüsil olevatel patsientidel peavad vankomütsiini tasemed tavaliselt olema saavutatud enne hemodialüüsi sessiooni alustamist.

Vankomütsiini plasmatasemete terapeutiline lävi (miinimum) peaks tavaliselt olema 10…20 mg/l, sõltuvalt infektsiooni kohast ja patogeeni tundlikkusest. Kliiniliste laborite soovitusel on läviväärtused tavaliselt 15…20 mg/l, et paremini katta tundlikuks tunnistatud patogeene MIK ≥1 mg/l väärtusega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Mudelil põhinevad meetodid võivad olla kasulikud adekvaatse AUC saavutamiseks vajalike individuaalsete annuste kindlaks tegemisel. Mudelil põhinevat meetodit võib kasutada nii personaliseeritud algannuse arvutamisel kui ka annuse kohandamiseks, põhinedes terapeutiliste ravimikontsentratsioonide jälgimise tulemustel (vt lõik 5.1).

Manustamisviis:

Intravenoosne manustamine

Intravenoosset vankomütsiini manustatakse tavaliselt vahelduvinfusioonina ja annustamise soovitused, mis on selles lõigus välja toodud, vastavad sellisele manustamisele.

Vankomütsiini võib manustada ainult aeglase, vähemalt ühetunnise kestusega intravenoosse infusioonina või maksimaalse kiirusega 10 mg/min (kumb on pikema kestvusega), piisavalt lahjendatuna (vähemalt 100 ml-s 500 mg kohta või vähemalt 200 ml-s 1000 mg kohta) (vt lõik 4.4).

Patsientidele, kelle puhul on vajalik piirata manustatava vedeliku hulka,võib manustada ka lahust kontsentratsiooniga 500 mg/50 ml või 1000 mg/100 ml, kuid selliste suuremate kontsentratsioonide puhul võib tõusta infusiooniga seotud kõrvaltoimete risk.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Pidevat vankomütsiini infusiooni võib kaaluda nt patsientidel, kellel on ebastabiilne vankomütsiini kliirens.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõik 4.4).

Vankomütsiini ei tohi manustada intramuskulaarselt manustamiskoha nekroosi tekkeriski tõttu.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid

Võimalikud on tõsised ja aeg-ajalt surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioonid (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Ülitundlikkusreaktsioonide puhul tuleb ravi vankomütsiiniga kohe katkestada ja alustada sobivate esmaabi meetmete rakendamist.

Patsientidel, kes saavad vankomütsiini pikema perioodi jooksul või samaaegselt koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada neutropeeniat või agranulotsütoosi, tuleb regulaarsete intervallide järel jälgida leukotsüütide arvu. Kõigil vankomütsiini saavatel patsientidel tuleb teha perioodilisi hematoloogilisi uuringuid, uriinianalüüse, maksa- ja neerufunktsiooni analüüse.

Vankomütsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb allergiline reaktsioon teikoplaniinile, sest võib tekkida ristuv ülitundlikkusreaktsioon, sealhulgas surmaga lõppev anafülaktiline reaktsioon.

Antibakteriaalne toimespekter

Vankomütsiini antibakteriaalne toimespekter katab vaid grampositiivseid organisme. See ei ole sobilik kasutamiseks ainukese ravimina mõnda tüüpi infektsioonide raviks, välja arvatud juhul kui patogeen on dokumenteeritud ja teadaolevalt tundlik või on kindel oletus, et tõenäolisim(ad) patogeen(id) allub(vad) ravile vankomütsiiniga.

Vankomütsiini ratsionaalsel kasutamisel peab arvestama bakteriaalset toimespektrit, ohutusprofiili ja sobivust standardse antibakteriaalse raviga iga üksikpatsiendi ravimisel.

Ototoksilisus

Ototoksilisusest, mis võib olla mööduv või püsiv (vt lõik 4.8), on teatatud eelneva kuulmiskahjustusega patsientidel, kellele on manustatud liiga suuri intravenoosseid annuseid või kellele on manustatud samaaegselt teisi ototoksilisi ravimeid, näiteks aminoglükosiid. Vankomütsiini manustamist tuleb vältida patsientidel, kellel on eelnevalt kuulmislangus. Kurtusele võib eelneda tinnitus. Teiste antibiootikumide kasutamise kogemus viitab sellele, et kurtus võib vaatamata ravi lõpetamisele progresseeruda. Ototoksilisuse riski vähendamiseks tuleb perioodiliselt määrata ravimi tasemeid veres ning soovitatav on perioodiline kuulmisfunktsiooni testimine.

Eakad on kuulmisfunktsiooni kahjustuse suhtes vastuvõtlikumad. Eakatel tuleb ravi ajal ja pärast ravi jälgida vestibulaarset ja kuulmisfunktsiooni. Tuleb hoiduda teiste ototoksiliste ravimite samaaegsest või järgnevast kasutamisest.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kiire boolusmanustamine (nt mõne minuti jooksul) võib olla seotud raske hüpotensiooni, sh šoki ja harvaesineva südameseiskuse, histamiinireaktsioonile sarnaste juhtude ning makulopapuloosse või erütematoosse lööbe (“punase mehe sündroom” või “punase kaela sündroom”) tekkega.

Vankomütsiini tuleb manustada aeglaselt lahjendatud lahusena (2,5 kuni 5,0 mg/ml), kiirusel mitte üle 10 mg/min ja vähemalt 60 minutit kestva infusioonina, vältimaks kiire infusiooniga seotud reaktsioonide teket. Infusiooni lõpetamisel mööduvad nimetatud reaktsioonid tavaliselt kohe.

Infusiooniga seotud reaktsioonide (hüpotensioon, nahaõhetus, erüteem, urtikaaria ja kihelus) esinemissagedus suureneb koos samaaegselt manustatavate anesteetikumide manustamisega (vt lõik 4.5). Seda saab vähendada, manustades vankomütsiini infusioonina vähemalt 60 minutit jooksul enne anesteesia sissejuhatust.

Rasked bulloossed reaktsioonid

Vankomütsiini kasutamisel on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS) (vt lõik 4.8). Kui esinevad SJS sümptomid (nt progresseeruv nahalööve, tihti koos villide või limaskestahaavanditega), tuleb ravi vankomütsiiniga kohe katkestada ja konsulteerida dermatoloogia spetsialistiga.

Manustamiskohaga seotud reaktsioonid

Paljudel intravenoosset vankomütsiini saavatel patsientidel võivad tekkida valu ja tromboflebiit, mis võivad aeg-ajalt olla raskekujulised. Tromboflebiidi esinemissagedust ja raskust saab minimeerida, manustades ravimpreparaati aeglaselt, lahjendatud lahusena (vt lõik 4.2) ning vahetades regulaarselt infusioonikohti.

Vankomütsiini intratekaalse, intralumbaarse ja intraventrikulaarse manustamistee kasutamise efektiivsus ja ohutus ei ole tõestatud.

Nefrotoksilisus

Vankomütsiini tuleb kasutada ettevaatusega neerupuudulikkusega, sealhulgas anuuriaga patsientidel, kuna pikaajaliste kõrgete plasmakontsentratsioonide puhul on toksiliste toimete tekkevõimalus palju suurem. Kõrgete plasmakontsentratsioonide või pikaajalise ravi korral on toksilisuse risk suurenenud.

Regulaarne vankomütsiini plasmakontsentratsioonide kontrollimine on näidustatud suureannuselise ravi ja pikaajalise kasutamise korral, eeskätt neerufunktsiooni häirega või kuulmislangusega patsientidel, nagu ka nefro- või ototoksiliste ravimite samaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.2).

Lapsed

Praegu kehtivad intravenoosse manustamise soovitused lastel, eriti alla 12 aasta vanustel, võivad viia subterapeutiliste vankomütsiini tasemeteni märkimisväärsel arvul lastest. Samas ei ole korralikult hinnatud suuremate vankomütsiini annuste ohutust ja suuremaid annuseid kui 60 mg/kg/ööpäevas ei saa üldiselt soovitada.

Neerude ebaküpsuse ja vankomütsiini võimaliku seerumikontsentratsiooni suurenemise tõttu tuleb olla eriti ettevaatlik vankomütsiini kasutamisel enneaegsetel vastsündinutel ja väikelastel. Seetõttu tuleb nende laste puhul hoolikalt jälgida vankomütsiini kontsentratsioone veres. Vankomütsiini ja anesteetikumide samaaegset kasutamist on seostatud erüteemi ja histamiinireaktsioonile sarnase nahaõhetuse tekkega lastel. Samaaegset nefrotoksiliste ravimite, nagu aminoglükosiidid, MSPVA-d (nt ibuprofeen ductus arteriosus’e sulgemiseks) või amfoteritsiin B, manustamist on seostatud ka suurenenud nefrotoksilisusega (vt lõik 4.5) ja seetõttu on näidustatud vankomütsiini seerumitasemete ja neerufunktsiooni sagedasem jälgimine.

Kasutamine eakatel

Vanuse kasvuga loomuliku langenud glomerulaarfiltratsiooni tõttu võib vankomütsiini sisaldus seerumis suureneda, kui annust ei kohandata (vt lõik 4.2).

Koostoimed anesteetikumidega

Vankomütsiin võib võimendada anesteesiast tingitud müokardi supressiooni. Anesteesia ajal peavad annused olema küllaldaselt lahjendatud ja aeglaselt manustatud lisaks südametöö hoolikale jälgimisele. Posturaalse kohandumise võimaldamiseks tuleb kehaasendi muutmine edasi lükata kuni infusiooni täieliku lõpetamiseni (vt lõik 4.5).

Pseudomembranoosne enterokoliit

Raske püsiva kõhulahtisuse korral tuleb arvestada pseudomembranoosse enterokoliidi võimalusega, mis võib osutuda eluohtlikuks (vt lõik 4.8). Kõhulahtisusevastaseid ravimpreparaate ei tohi kasutada.

Superinfektsioon

Vankomütsiini pikaaegne kasutamine võib põhjustada mittetundlike organismide ülekasvu. Seetõttu on vajalik patsienti hoolikalt jälgida. Kui ravi ajal tekib superinfektsioon, tuleb rakendada vastavaid meetmeid.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vankomütsiini ja anesteetikumide samaaegset manustamist on seostatud erüteemi, histamiinireaktsioonile sarnase nahaõhetuse ja anafülaktoidsete reaktsioonide tekkega.

On teatatud, et infusiooniga seotud kõrvaltoimed tugevnevad, kui manustamine toimub samaaegselt anesteetikumidega. Infusiooniga kaasnevaid kõrvaltoimeid saab vähendada vankomütsiini manustamisega vähemalt 60 minuti jooksul enne anesteesia sissejuhatamist.

Teiste potentsiaalselt oto-, neuro- või nefrotoksiliste ravimite nagu amfoteritsiin B, aminoglükosiidid, batsitratsiin, polümüksiin B, kolistiin, viomütsiin või tsisplatiin (kui need on näidustatud) samaaegne või järjestikune süsteemne või paikne manustamine nõuab patsiendi tähelepanelikku jälgimist.

Vankomütsiini ja neuromuskulaarsete blokaatorite samaaegsel manustamisel on suurem võimalus neuromuskulaarse blokaadi tugevnemiseks.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vankomütsiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt ohutusalaseid andmeid. Reproduktsioonitoksilisuse loomkatsed ei näita toimet embrüole, lootele ega gestatsiooniperioodile (vt lõik 5.3).

Siiski läbib vankomütsiin platsentat ning ei saa välistada võimalikku embrüonaalse ning neonataalse oto- ja nefrotoksilisuse riski. Seetõttu tuleb vankomütsiini raseduse ajal manustada ainult kindlal vajadusel ning pärast hoolikat riski/kasu suhte hindamist.

Imetamine

Vankomütsiin eritub inimese rinnapiima ning seetõttu tohib seda ravimit imetamise perioodil kasutada ainult juhul kui ravi teiste antibiootikumidega ei ole andnud tulemust. Vankomütsiini tuleb imetavatele emadele manustada ettevaatusega, sest esineb risk ravimi võimalike kõrvaltoimete tekkeks imikul (soolestiku mikrofloora häired kõhulahtisusega, kolonisatsioon pärmisarnaste seentega ning võimalik sensibiliseerumine).

Arvestades ravimi olulisust imetavatele emadele, tuleb kaaluda imetamise lõpetamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Vankomütsiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks on flebiit, pseudoallergilised reaktsioonid ja ülakeha punetus („punase kaela sündroom“), mis on seotud vankomütsiini liiga kiire intravenoosse infusiooniga.

Kõrvaltoimete nimekiri tabelis

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Järgnevad kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA konventsioonile ja organsüsteemi klasside andmebaasile: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass

Sagedus Kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Kõrva ja labürindi kahjustused:

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

1. Pöörduv neutropeenia avaldub tavaliselt üks nädal või rohkem pärast intravenoosse ravi alustamist või pärast koguannuse manustamist, mis on suurem kui 25 g.
2. Vankomütsiini infusiooni kiire manustamise ajal või lühikese aja vältel pärast seda võivad ilmneda anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid, sealhulgas hingeldus. Reaktsioonid taanduvad manustamise lõpetamisel, üldiselt vahemikus 20 minutit kuni 2 tundi pärast ravimi manustamise lõpetamist. Vankomütsiini infusioon peab olema aeglane (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Pärast intramuskulaarset süstet võib tekkida süstekoha nekroos.
3. Tinnitus, mis võib eelneda kurtuse tekkele, on ravi lõpetamise näidustuseks.
4. Ototoksilise toime teket on kirjeldatud peamiselt patsientidel, kes on saanud suuri annuseid või samaaegselt teisi ototoksilisi ravimeid (nagu aminoglükosiid) või kellel on eelnevalt neerufunktsiooni või kuulmishäire.
5. Kui kahtlustatakse bulloosset häiret, tuleb ravi katkestada ja vajalik on hindamine dermatoloogia spetsialisti poolt.

Lapsed

Ohutusprofiil on üldiselt ühesugune lastel ja täiskasvanutel. Lastel on kirjeldatud nefrotoksilisust, tavaliselt seoses teiste nefrotoksiliste ainetega nagu aminoglükosiidid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Soovitav on sümptomaatiline ravi glomerulaarfiltratsiooni säilitamisega. Vankomütsiin elimineerub hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel verest halvasti. Amberlite XAD-4 vaiguga läbiviidud hemoperfusioonil on täheldatud piiratud kasu.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, antibakteriaalsed glükopeptiidid, ATC-kood: J01XA01

Toimemehhanism

Vankomütsiin on tritsükliline glükopeptiidantibiootikum, mis inhibeerib tundlike bakterite rakuseina sünteesi, seondudes raku seina prekursor-ühikute kõrge afiinsusega D-alanüül-D-alaniin terminaalidega. Ravimil on aeglane bakteritsiidne toime jagunevatele mikroorganismidele. Lisaks kahjustab see bakteriraku membraani terviklikkust ja RNA sünteesi.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Vankomütsiinil on kontsentratsioonist sõltumatu toime, mille kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja sihtmärkorganismi minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) suhe on tõhususe peamiseks prognostiliseks parameetriks. In vitro uuringute, loomkatsete ja inimestel saadud piiratud andmete põhjal on leitud, et kliinilise efektiivsuse saavutamiseks peab FK/FD eesmärgina vankomütsiini AUC/MIK suhe olema 400. Selle eesmärgi saavutamiseks, kui MIK väärtused on >1,0 mg/l, on vajalikud annustamine ravivahemiku ülemises osas ning kõrged seerumi minimaalsed kontsentratsioonid (15...20 mg/l) (vt lõik 4.2).

Resistentsuse mehhanism

Omandatud resistentsus glükopeptiidide suhtes on kõige sagedasem enterokokkide korral ja põhineb erinevate van geeni komplekside omandamisel ning D-alanüül-D-alaniini sihtmärgi muutmisel D- alanüül-D-laktaadiks või D-alanüül-D-seriiniks, mis seovad vankomütsiini halvasti. Mõnedes riikides on just enterokokkide puhul täheldatud resistentsuse suurenemist; eriti alarmeerivad on Enterococcus faecium’i multiresistentsed tüved.

Harvadel juhtudel on van geeni leitud Staphylococcus aureus’es, kus muutused rakuseina ehituses annavad „keskmise“ tundlikkuse, mis on kõige sagedamini heterogeenne. Samuti on teatatud metitsilliin-resistentsetest staphylococcus’e tüvedest (MRSA), millel on vähenenud tundlikkus vankomütsiini suhtes. Vähenenud tundlikkuse või resistentsuse mehhanism vankomütsiinile Staphylococcus’e puhul ei ole hästi mõistetud. Selleks on vaja mitmeid geneetilisi elemente ja paljusid mutatsioone.

Ristresistentsust vankomütsiini ja teiste antibiootikumide vahel ei esine. Ristresistentsus esineb teiste glükopeptiidantibiootikumidega (nt teikoplaniin). Sekundaarse resistentsuse teke ravi ajal on harv.

Sünergism

Vankomütsiini kombinatsioonil aminoglükosiidantibiootikumiga on sünergistlik toime mitmete Staphylococcus aureus’e tüvede, mitte-enterokokiliste D-grupi streptokokkide, enterokokkide ja Viridans grupi streptokokkide puhul. Vankomütsiini kombinatsioonil tsefalosporiiniga on sünergistlik toime mõnede oksatsilliin-resistentsete Staphylococcus epidermidis’e tüvede vastu ning vankomütsiini kombinatsioonil rifampitsiiniga on sünergistlik toime Staphylococcus epidermidis’e vastu ja osaliselt sünergistlik toime mõnede Staphylococcus aureus’e tüvede vastu. Eelnev sünergismi testimine on

kasulik, sest vankomütsiini kombineerimisel tsefalosporiiniga võib olla ka antagonistlik toime mõnede Staphylococcus epidermidis’e tüvede vastu ning rifampitsiiniga kombineerimisel mõnede

Staphylococcus aureus’e tüvede vastu.

Patogeensete organismide isoleerimiseks ja tuvastamiseks ning nende tundlikkuse määramiseks vankomütsiini suhtes tuleb võtta proovimaterjal bakterikultuuri kasvatamiseks.

Tundlikkuse määramise murdepunktid

Vankomütsiin toimib grampositiivsetesse bakteritesse, nagu stafülokokid, streptokokid, enterokokid, pneumokokid ja klostriidiumid. Gramnegatiivsed bakterid on resistentsed.

Omandatud resistentsuse levimus võib geograafiliselt ning ajaga teatud liikide suhtes varieeruda ning eriti raskete infektsioonide ravimisel on soovitav omada kohalikku teavet resistentsuse kohta. Kui kohalik teave resistentsuse kohta viitab ravimi kasulikkuse küsitavusele vähemalt mõnede infektsioonide puhul, tuleb vajadusel kaasata eksperte. Siinkohal esitatud informatsioon pakub vaid umbkaudseid juhiseid, kas mikroorganismid on vankomütsiini suhtes tundlikud või mitte.

Antimikroobse Tundlikkuse Euroopa Analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) määratud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) murdepunktide väärtused on järgmised:

1. S. AUREUS koos vankomütsiini MIK väärtustega 2 mg/l on metsikut tüüpi jaotuvuse piiril ning võib põhjustada kehvemat kliinilist vastust.

Tavaliselt tundlikud liigid

Grampositiivsed bakterid

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Metitsilliin-resistentne Staphylococcus aureus

Koagulaasnegatiivsed stafülokokid

Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae

Enteroccocus spp.

Staphylococcus spp.

Anaeroobsed liigid

Clostridium spp., välja arvatud Clostridium innocuum

Eubacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Liigid, mille puhul võib omandatud resistentsus olla probleemiks

Enterococcus faecium

Loomupäraselt resistentsed

Kõik gramnegatiivsed bakterid

Grampositiivsed aeroobid

Erysipelothrix rhusiopathiae

Heterofermentative Lactobacillus

Leuconostoc spp

Pediococcus spp.

Anaeroobsed liigid

Clostridium innocuum

Resistentsus vankomütsiini suhtes on erinevates haiglates erinev ja seetõttu tuleb asjakohase kohaliku teabe saamiseks pöörduda kohalikku mikrobioloogia laborisse.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Süsteemsete infektsioonide raviks manustatakse vankomütsiini intravenoosselt.

Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel mitmete 1 g vankomütsiini (15 mg/kg) annuste intravenoossel infusioonil 60 minuti jooksul on ligikaudsed keskmised plasmakontsentratsioonid kohe, 2 tundi ja 11 tundi pärast infusiooni lõppu vastavalt 50…60 mg/l, 20…25 mg/l ja 5…10 mg/l. Pärast korduvate annuste manustamist on tase plasmas samasugune kui pärast üksikannuse manustamist.

Jaotumine

1. Jaotusruumala on umbes 60 l/1,73 m2 kehapinna kohta. Vankomütsiini kontsentratsioonide puhul seerumis, mis on vahemikus 10 mg/l kuni 100 mg/ml, on ravimi seonduvus plasmavalkudega (mõõdetuna ultrafiltratsioonil) ligikaudu 30…55%.

Vankomütsiin difundeerub läbi platsenta ja jaotub nabaväädi veres. Põletikuvaba ajukelme puhul läbib vankomütsiin hematoentsefaalset barjääri üksnes vähesel määral.

Biotransformatsioon

Vankomütsiin metaboliseerub väga vähesel määral. Pärast parenteraalset manustamist eritatakse vankomütsiin peaaegu täielikult mikrobioloogiliselt aktiivse vormina (ligikaudu 75…90% 24 tunni jooksul) glomerulaarfiltratsiooni teel neerude kaudu.

Eritumine

Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on vankomütsiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4…6 tundi, lastel 2,2…3 tundi. Plasmakliirens on umbes 0,058 l/kg/h ja neerukliirens umbes

0,048 l/kg/h. Esimese 24 tunni jooksul eritub ligikaudu 80% manustatud vankomütsiini annusest glomerulaarfiltratsiooni teel uriiniga. Neerufunktsiooni kahjustus aeglustab vankomütsiini eritumist. Anuurilistel patsientidel on keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 7,5 ööpäeva. Sellistel puhkudel on näidustatud plasmakontsentratsioonide jälgimine vankomütsiini ototoksilisuse tõttu.

Sapiga eritumine on ebaoluline (vähem kui 5% annusest).

Kuigi vankomütsiini eliminatsioon verest hemodialüüsil või peritoneaaldialüüsil on ebaefektiivne, on teatatud vankomütsiini suurenenud kliirensist hemoperfusiooni ja hemofiltratsiooni korral.

Lineaarsus/mitte-lineaarsus

Vankomütsiini kontsentratsioon tavaliselt suureneb proportsionaalselt suureneva annusega. Mitmete annuste manustamisel on plasmakontsentratsioonid sarnased üksikannuse manustamise järgsele.

Omadused patsientide erirühmades

Neerukahjustus

Vankomütsiini kliirens toimub peamiselt glomerulaarfiltratsiooni kaudu. Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on vankomütsiini lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud ja kogu keha kliirens on vähenenud. Seega tuleb optimaalne annus arvutada vastavalt lõigus 4.2 „Annustamine ja manustamisviis“ toodud annustamissoovitustele.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole vankomütsiini farmakokineetika muutunud.

Rasedad

Rasedatel võib terapeutilise seerumikontsentratsiooni saavutamiseks vaja minna märkimisväärselt suuremaid annuseid (vt lõik 4.6).

Ülekaalulised patsiendid

Vankomütsiini jaotumine võib olla muutunud ülekaalulistel patsientidel jaotusruumala ja renaalse kliirensi suurenemise ning plasmavalkudega seondumise võimalike muutuste tõttu. Nendes alampopulatsioonides leiti kõrgemad vankomütsiini seerumikontsentratsioonid kui meessoost tervetel täiskasvanutel (vt lõik 4.2).

Lapsed

Vankomütsiini FK on näidanud laia individuaalset varieeruvust enneaegsetel ja ajalistel vastsündinutel. Pärast vankomütsiini intravenoosset manustamist vastsündinutele kõigub jaotusruumala vahemikus 0,38 kuni 0,97 l/kg, sarnaselt täiskasvanute väärtustele, kuid kliirens jääb vahemikku 0,63…1,4 ml/kg/min. Poolväärtusaeg jääb vahemikku 3,5…10 h ja on pikem kui täiskasvanutel, peegeldades tavalisi madalamaid kliirensi väärtuseid vastsündinutel.

Imikutel ja vanematel lastel kõigub jaotusruumala vahemikus 0,26…1,05 l/kg ning kliirens varieerub vahemikus 0,33…1,87 ml/kg/min.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Piiratud andmed mutageensete toimete kohta on näidanud negatiivseid tulemusi, kartsinogeenset potentsiaali puudutavad pikaajalised uuringud loomadel ei ole saadaval. Teratogeensuse uuringutes said rotid ning küülikud annuseid, mis vastasid ligikaudu keha pindalal (mg/m) põhinevale inimese annusele - otseseid ega kaudseid teratogeenseid toimeid ei täheldatud.

Puuduvad loomkatsete andmed ravimi kasutamise kohta perinataalsel/postnataalsel perioodil ja fertiilsust puudutavate toimete kohta.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Puuduvad

Sobimatus

Vankomütsiini lahusel on madal pH, mis võib teiste ainetega kokkusegamisel põhjustada keemilist või füüsikalist sobimatust. Tuleb vältida segamist leeliseliste lahustega. Iga parenteraalset lahust tuleb enne kasutamist sademe ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollida.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Müügipakendis pulber: 2 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraat:

Manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraat tuleb kohe pärast valmistamist lahjendada.

Lahjendatud ravim:

Mikrobioloogilisest ja füsikokeemilistest seisukohast tuleb ravim kohe ära kasutada.

Säilitamise eritingimused

Müügipakendis pulber:

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraat ja lahjendatud ravim:

Säilitamistingimused pärast kontsentraadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu I tüüpi 20 ml klaasviaal, millel on klorobutüülist, I tüüpi silikooniga kaetud punnkork ja roheline äratõmmatav alumiinium/polüpropüleen-kork.

Pakendi suurused: 1 viaal, 10 x 1 viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pulber tuleb lahustada ja saadud kontsentraat tuleb seejärel enne manustamist edasi lahjendada.

Kontsentraadi manustamiskõlblikuks muutmine

Lahustage ühe 1000 mg viaali sisu 20 ml steriilse süsteveega.

Manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraadi välimus

Selge ja värvitu osakestevaba lahus.

Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraati sisaldab 50 mg vankomütsiini.

Säilitamistingimused pärast kontsentraadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

Lõplikult lahjendatud infusioonilahuse valmistamine

50 mg/ml vankomütsiini sisaldav manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraat tuleb vahetult pärast valmistamist edasi lahjendada.

Sobivad lahustid on:

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus, glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahus, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) ja glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahus või Ringer-atsetaadi süstelahus.

Enne manustamist tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ning lahjendatud lahuseid visuaalselt sademe ja värvimuutuse suhtes kontrollida. Kasutada võib ainult selget ning värvitut osakestevaba lahust.

Vahelduvinfusioon

1000 mg vankomütsiini sisaldavat manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraati (50 mg/ml) tuleb kohe pärast lahustamist edasi lahjendada vähemalt 200 ml lahustiga.

Vankomütsiini kontsentratsioon infusioonilahuses ei tohi ületada 5 mg/ml.

Soovitud annus tuleb manustada aeglaselt veenisisese infusiooni teel, mitte kiiremini kui 10 mg/minutis, vähemalt 60 minuti või isegi pikema aja vältel.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Hävitamine

Viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Polska Sp.zo.o.

Al. Jerozolimskie 134

02-305 Warszawa

Poola

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.02.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.11.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2017