RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vagifem, 10 mikrogrammi vaginaaltabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks vaginaaltablett sisaldab 10 mikrogrammi östradiooli (östradioolhemihüdraadina).

INN. Estradiolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Vaginaaltablett. Valge kaksikkumer kaetud tablett, millel on ühel poolel markeering „NOVO 278“. Läbimõõt 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud atroofilise vaginiidi ravi postmenopausis naistel (vt lõik 5.1).

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Vagifem on paikseks östogeeni raviks ning seda manustatakse intravaginaalselt aplikaatori abil.

Algannus: 1 vaginaaltablett 1 kord ööpäevas 2 nädala jooksul. Säilitusannus: 1 vaginaaltablett 2 korda nädalas. Ravi võib alustada suvalisel päeval.

Kui on unustatud ravimit manustada, tuleb seda teha niipea, kui see meenub. Topeltannust tuleb vältida.

Postmenopausist tingitud sümptomite ravi alustamiseks ja raviks tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Vaginaalselt manustatavatele östrogeeni sisaldavatele ravimitele, mille korral östrogeeni plasmakontsentratsioon jääb normaalsele postmenopausile omastesse piiridesse, nagu Vagifem, ei soovitata progestageeni lisada (kuid vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“, „Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom“).

Vagifemi võivad kasutada nii intaktse emakaga kui ka ilma intaktse emakata naised. Vaginaalsed infektsioonid tuleb välja ravida enne ravi alustamist Vagifemiga.

Manustamine

1. Avage blisterpakend nupupoolsest otsast.

2. Sisestage aplikaator tuppe kuni takistuseni (8…10 cm). 3. Vajutage tableti vabastamiseks aplikaatori otsas olevale nupule. 4. Eemaldage aplikaator ja visake ära.

4.3 Vastunäidustused

• Rinnanäärmevähk või selle kahtlus; rinnanäärmevähi esinemine anamneesis.
• Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumi vähk), nende kahtlus või varasem esinemine anamneesis.
• Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
• Varem esinenud või esinev venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuemboolia).
• Teadaolevad trombofiilsed häired (nt C-valgu, S-valgu või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).
• Esinev või hiljuti esinenud arteriaalne trombembooliline haigus (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
• Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausijärgsete sümptomite puhul tuleb hormoonasendusravi alustada vaid juhul, kui sümptomitel on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda ravist saadava kasu ja võimalike ohtude vahekorda ning hormoonasendusravi jätkata vaid senikaua, kuni kasu ületab ohud.

Arstlik läbivaatus ja jälgimine Enne hormoonravi alustamist või muutmist tuleb võtta nii patsiendi kui ka tema perekonna põhjalik anamnees. Arstlik läbivaatus (k.a vaagnaelundid ja rinnad) peab lähtuma anamneesist ja vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus tuleb patsienti regulaarselt kontrollida sõltuvalt individuaalsest vajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma rindades nad peaksid arstile või meditsiiniõele teatama (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Asjakohased uuringud ja protseduurid, nt mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja vastavalt patsiendi kliinilistele vajadustele. Vagifemi farmakokineetiline profiil näitab väga väikest östradiooli süsteemset imendumist ravi kestel (vt lõik 5.2). Siiski on tegemist hormoonasendusraviga ning allpool toodut tuleb arvestada, eriti selle ravimi pikaaegse või korduva kasutamise korral.

Jälgimist vajavad seisundid Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema hormoonravi ajal ägenenud mõni järgnevalt nimetatud haigustest. Tuleb arvestada, et eelkõige need haigused võivad östrogeeni ravi ajal korduda või ägeneda:

• leiomüoom (emaka silelihaskasvaja) või endometrioos;
• trombembooliliste haiguste riskifaktorite olemasolu (vt allpool);
• östrogeensõltuvate kasvajate risk, nt rinnanäärmevähk esimese ringi lähisugulastel;
• hüpertensioon;
• maksahaigused (nt maksaadenoom);
• diabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma;
• sapikivitõbi;
• migreen või (tugev) peavalu;
• süsteemne erütematoosne luupus;
• endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool);
• epilepsia;
• astma;

• otoskleroos.

Vagifemi farmakokineetiline profiil näitab väga väikest östradiooli imendumist ravi kestel (vt lõik 5.2). Seepärast on nimetatud seisundite kordumine või ägenemine vähem tõenäoline kui süsteemse östrogeeni ravi korral.

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks Ravi tuleb lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:

• ikterus või maksafunktsiooni häired;
• märkimisväärne vererõhu tõus;
• migreenitaolise peavalu teke;
• rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom Intaktse emakaga ja teadmata põhjusel ebaregulaarsete verejooksudega naisi või varem ainult östrogeeni ravi saanud intaktse emakaga naisi tuleks jälgida erilise tähelepanuga, et avastada võimalikud endomeetriumi hüperstimulatsiooni/pahaloomuliste muutuste nähud enne ravi alustamist Vagifemiga.

Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurenenud juhul, kui pika aja jooksul manustatakse ainult süsteemseid östrogeene. Vaginaalselt manustatavatele östrogeeni sisaldavatele ravimitele, mille korral östrogeeni plasmakontsentratsioon jääb normaalsele postmenopausile omastesse piiridesse, nagu Vagifem, ei soovitata progestageeni lisada.

Ravi ajal Vagifemiga võib mõnel patsiendil esineda süsteemset imendumist, eriti esimese kahe nädala jooksul, kui manustatakse 1 tablett ööpäevas. Siiski püsisid keskmised E2 kontsentratsiooni (C ) väärtused kõigil päevadel normaalsel postmenopausaalsel tasemel kõigil uuringus osalejatel (vt lõik 5.2). Östrogeenide pikaajalise (rohkem kui ühe aasta kestva) või korduva paikse manustamise ohutus ei ole teada. Seepärast tuleb korduva ravi korral seda hinnata vähemalt kord aastas ning erilist tähelepanu tuleb pöörata endomeetriumi hüperplaasia või kartsinoomi võimalikele sümptomitele.

Üldreeglina ei tohi östrogeenasendusravi määrata korraga pikemaks ajaks kui üheks aastaks ilma arstliku kontrolli, sh günekoloogilise läbivaatuseta. Kui ravi ajal tekib vereeritus või määrimine, tuleb uurida selle põhjuseid. Uuringud võivad endomeetriumi pahaloomulisuse välistamiseks sisaldada ka endomeetriumi biopsiat. Juhul, kui ravi ajal Vagifemiga esineb verejooksu või määrimist, tuleb soovitada patsiendil pöörduda arsti poole. Vastandamata östrogeeni stimulatsioon võib viia pahaloomulise-eelsetele või pahaloomulistele muutustele endometrioosi residuaalsetes kolletes. Seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega naistel, kellel on endometrioosi tõttu tehtud hüsterektoomia, eriti, kui neil on teadaolevalt residuaalne endometrioos.

Allpool loetletud riske on seostatud süsteemse hormoonasendusraviga (HAR) ja need on vähem omased östrogeeni sisaldavatele vaginaalselt manustatavatele ravimitele, mille korral östrogeeni plasmakontsentratsioon jääb normaalsele postmenopausile omastesse piiridesse. Siiski tuleb nende riskidega arvestada selle ravimi pikemaajalise või korduva kasutamise korral.

Rinnanäärmevähk Mahukast metaanalüüsist saadud epidemioloogilised tõendid viitavad, et rinnanäärmevähi risk ei suurene naistel, kellel ei ole olnud rinnanäärmevähki ja kes kasutavad väikeses annuses vaginaalseid östrogeene. Ei ole teada, kas väikeses annuses vaginaalsed östrogeenid soodustavad rinnanäärmevähi taasteket.

Munasarjavähk Munasarjavähki esineb palju harvem kui rinnanäärmevähki.

Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni sisaldavat süsteemset HARi; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist.

Venoosne trombemboolia Süsteemset HARi on seostatud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboosi või kopsuemboolia riski 1,3...3-kordse suurenemisega. Sellise juhu ilmnemine on tõenäolisem pigem esimese raviaasta jooksul kui hiljem (vt lõik 4.8).

VTE tekkerisk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ja HAR võib seda riski suurendada. Seetõttu on HAR sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Üldiselt teadaolevad VTE riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, kõrgem vanus, suur operatsioon, pikaajaline liikumatus, rasvumine (KMI >30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus (SLE) ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes ühene seisukoht puudub.

Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida operatsioonijärgset VTE’d. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust, tuleks HAR võimaluse korral 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi tohib alustada, kui liikuvus on täielikult taastunud.

Naistele, kellel anamneesis ei ole VTE’d esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud noores eas tromboos, võib pakkuda sõeluuringut pärast hoolikat nõustamist seoses piirangutega (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus).

Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust tromboosist eraldi või defekt on raskekujuline (nt antitrombiini, S-valgu või C-valgu puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavate naiste puhul tuleb hormoonasendusravi kasu-riski suhet hoolikalt kaaluda.

Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad olema teadlikud trombemboolia võimalikest sümptomitest (jala valulik turse, äkki tekkiv valu rindkeres, hingeldus) ja nende tekkimisel kohe arsti poole pöörduma. Südame isheemiatõbi Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole näidanud südame isheemiatõve riski suurenemist ainult süsteemset östrogeeni ravi saanud hüsterektomeeritud naistel.

Ajuinsult Ainult östrogeeni sisaldav süsteemne ravi on seotud isheemilise insuldi riski 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu seoses vanusega ega menopausist möödunud ajaga. Kuna aga insuldi tekkerisk sõltub tugevalt vanusest, siis HARi kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks vanuse tõustes suureneb (vt lõik 4.8).

Muud seisundid Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või neerufunktsiooni häiretega patsiente.

Eelneva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb hormoonasendusravi või östrogeenasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidide tõusu, mis põhjustas pankreatiidi teket.

Eksogeensed östrogeenid võivad esile kutsuda või süvendada päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (thyroid binding globulin, TBG) hulka, mis viib kilpnäärmehormoonide (mõõdetud valgule seotud joodina), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3 resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (corticoid binding globulin, CBG) ja suguhormoone siduva globuliini (sex-hormone-binding globulin, SHBG) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Tõusta võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) sisaldus.

Östradiooli minimaalse süsteemse imendumise tõttu paikse vaginaalse ravi käigus (vt lõik 5.2 „Farmakokineetilised omadused“) on plasmavalkude sidumine tõenäoliselt vähem väljendunud kui hormoonide süsteemsel manustamisel.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. WHI-uuringus leidis osalist tõestust arvatava dementsuse riski suurenemine naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeeni sisaldavat HARi pärast 65. eluaastat.

Intravaginaalne aplikaator võib põhjustada kerget paikset vigastust, eriti raske atroofilise vaginiidiga naistel.

Varase menopausi ravis kasutatud HARiga seostatud riskide kohta on vähe andmeid. Kuna noorematel naistel on absoluutne risk väike, võib nendel naistel olla siiski kasu-riski suhe soodsam, võrreldes vanemate naistega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vaginaalse manustamise ja minimaalse süsteemse imendumise tõttu on ebatõenäoline, et Vagifemil esineks kliinilist tähtsust omavaid koostoimeid teiste ravimitega. Siiski tuleb arvestada teiste paikselt kasutatavate vaginaalsete ravimite koostoimete võimalusega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Vagifem ei ole raseduse ajal näidustatud. Kui rasestumine toimub ravi ajal, tuleb ravi Vagifemiga kohe lõpetada. Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni näidanud teratogeenset või fetotoksilist toimet östrogeenide manustamisel teadmatu raseduse ajal. Imetamine Vagifem ei ole imetamise ajal näidustatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toime ei ole teada.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed Kliiniliste uuringute käigus on Vagifem 10 mikrogrammi kasutatud enam kui 673 patsiendi raviks. Neist rohkem kui 497 patsienti raviti kuni 52 nädalat.

Östrogeeniga seostatud kõrvaltoimetest, nagu rindade valulikkus, perifeersed tursed ja menopausijärgsed veritsused, teatati Vagifem 10 mikrogrammi ravi ajal väga vähe (sarnaselt platseeboga), kuid kui need esinevad, siis sagedamini ravi alguses. Raviga seotud kõrvaltoimed, mis

esinesid sagedamini Vagifem 10 mikrogrammi ravitud rühmas kui platseebot saanute rühmas, on toodud allpool.

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Vulvovaginaalsed infestatsioonid seeninfektsioonid Närvisüsteemi häired Peavalu Seedetrakti häired Kõhuvalu Iiveldus Reproduktiivse Vaginaalne hemorraagia, süsteemi ja vaginaalne voolus või rinnanäärme häired vaginaalne düskomfort Naha ja nahaaluskoe Lööve kahjustused Uuringud Kehakaalu suurenemine Vaskulaarsed häired Kuumahood

Turuletulekujärgne kogemus Lisaks ülalmainitud kõrvaltoimetele on allpool loetletud kõrvaltoimetest teatatud turuletulekujärgselt ning seos Vagifem 10 mikrogrammi raviga on võimalik. Allpool toodud kõrvaltoimete esinemissagedust ei ole võimalik kindlaks määrata, kuna need pärinevad teadmata suurusega populatsioonist vabatahtlikult teatatud kõrvaltoimete andmetest.

• Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): rinnanäärmevähk, endomeetriumivähk.
• Immuunsüsteemi häired: generaliseerunud ülitundlikkusreaktsioonid (nt anafülaktiline reaktsioon/šokk).
• Ainevahetus- ja toitumishäired: vedelikupeetus.
• Psühhiaatrilised häired: unetus.
• Närvisüsteemi häired: migreeni süvenemine.
• Vaskulaarsed häired: süvaveenide tromboos.
• Seedetrakti häired: diarröa.
• Naha ja nahaaluskoe kahjustused: sügelus, lööve, nõgestõbi.
• Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: endomeetriumi hüperplaasia, vulvovaginaalne valu1, suguelundite sügelus.
• Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: manustamiskoha reaktsioon2, ravimi toime puudumine, seadmest tingitud vigastus3.

1 Sh vulvovaginaalne põletustunne. 2 Paiksed allergilised reaktsioonid, sh vulvovaginaalne erüteem, suguelundite erüteem, vulvovaginaalne lööve, suguelundite lööve. 3 Intravaginaalse aplikaatori põhjustatud kerge paikne vigastus.

Süsteemse östrogeeni/progestageeni raviga seoses on kirjeldatud veel teisi kõrvaltoimeid. Kuna riske on hinnatud süsteemse kasutamise järgi, siis ei ole teada, kuivõrd see on kohaldatav paiksele ravile.

• Sapipõiehaigus.
• Naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasm, multiformne erüteem, nodoosne erüteem, vaskulaarne purpur.
• Võimalik dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4).

Süsteemse HARiga seotud klassitoimed

Allpool loetletud riske on seostatud süsteemse HARiga ja need on vähem omased östrogeeni sisaldavatele vaginaalselt manustatavatele ravimitele, mille korral östrogeeni plasmakontsentratsioon jääb normaalsele postmenopausile omastesse piiridesse.

Munasarjavähi tekkerisk

Süsteemse HARi kasutamist on seostatud veidi suurenenud munasarjavähi diagnoosimise riskiga (vt lõik 4.4).

Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal süsteemset HARi kasutavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi HARi kasutanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31...1,56). 50...54-aastastel naistel, kes on kasutanud HARi 5 aastat, tähendab see ligikaudu üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50...54- aastastel naistel, kes ei kasuta HARi, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk ligikaudu kahel naisel 2000-st.

Venoosse trombemboolia tekkerisk

Süsteemset HARi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HARi kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool:

WHI uuringud – VTE lisarisk pärast 5-aastast kasutamist Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 naise Riski suhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja (aastad) kohta platseeborühmas 5 aasta 95% CI kohta jooksul

Suukaudne ainult östrogeen*

50...59 7 1,2 (0,6...2,4) 1 (-3...10)

* Uuring emakata naistel.

Isheemilise insuldi tekkerisk

Süsteemse HARi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. Hemorraagilise insuldi tekkerisk ei ole suurenenud HARi kasutamise ajal.

Suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutamise kestusest, kuid riski lähteväärtus on selgelt vanusest sõltuv. HARi kasutavatel naistel suureneb üldine insuldi tekkerisk vanuse suurenedes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud – isheemilise insuldi* lisarisk 5-aastase kasutamise jooksul Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 naise Riski suhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja (aastad) kohta platseeborühmas 5 aasta 95% CI kohta 5 aasta jooksul (95% CI) jooksul

50...59 8 1,3 (1,1...1,6) 3 (1...5)

* Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Vagifem on ette nähtud vaginaalseks kasutamiseks ja östradiooli annus on väga madal. Üleannustamine on seega ebatõenäoline, aga kui see juhtub, on ravi sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: looduslikud ja poolsünteetilised östrogeenid; ATC-kood: G03CA03

Toimeaine, sünteetiline 17β-östradiool, on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense östradiooliga.

Endogeenne 17β-östradiool kutsub esile ja säilitab naise primaarseid ja sekundaarseid sootunnuseid. 17β-östradiooli bioloogiline toime realiseerub mitmete spetsiifiliste östrogeeniretseptorite kaudu. Steroidi retseptorkompleks seotakse raku DNA-ga ja see kutsub esile spetsiifiliste valkude sünteesi.

Tupeepiteeli valmimine sõltub östrogeenidest. Östrogeenid suurendavad pindmiste ja intermediaalsete rakkude arvu ja vähendavad basaalrakkude arvu tupes.

Östrogeenid hoiavad tupesisese pH-taseme madala (4,5) ning see hõlbustab normaalse bakteriaalse floora domineerimist.

Vaginaalse östrogeeni puudulikkuse sümptomite ravi: vaginaalselt manustatud östrogeenid leevendavad postmenopausis naistel östrogeenide puudusest tingitud vaginaalse atroofia sümptome.

Vagifem 10 mikrogrammi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks postmenopausaalse atroofilise vaginiidi sümptomite ravis viidi läbi 12-kuuline topeltpime randomiseeritud paralleelsete rühmade platseeboga kontrollitud mitmekeskuseline uuring.

Võrreldes platseeboga ilmnes pärast 12-nädalast ravi märkimisväärne paranemine kolmes algselt püstitatud eesmärgis: tupe küpsuse indeks ja väärtus (Vaginal Maturation Index and Value), tupe pH normaliseerumine ning uuringus osalenute jaoks kõige tüütumateks hinnatud mõõdukate/tugevate urogenitaalsümpomite leevenemine.

Vagifem 10 mikrogrammi endometriaalset ohutust hinnati nii ülalmainitud uuringus kui ka ühes teises avatud mitmekeskuselises uuringus. 386 naiselt võeti endomeetriumi biopsia uuringu alguses ja pärast 52-nädalast ravi. Hüperplaasia ja/või kartsinoomi esinemissagedus oli 0,52% (95% CI 0,06%, 1.86%, mis näitab, et tekkerisk ei suurenenud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Östrogeenid imenduvad hästi läbi naha, limaskestade ja seedetraktist. Vaginaalse manustamisega välditakse östradiooli esmast metabolismi.

Et hinnata östradiooli süsteemse imendumise ulatust Vagifem 10-mikrogrammistest tablettidest, korraldati ühes meditsiinikeskuses paralleelrühmade 12-nädalane randomiseeritud avatud mitmeannuseline uuring. Uuringus osalejad randomiseeriti 1:1 saamaks 10 mikrogrammi või 25 mikrogrammi Vagifem tabletti. Määrati östradiooli (E2), östrooni (E1) ja östroonsulfaadi (E1S) tase. Plasma E2 AUC tasemed suurenesid peaaegu proportsionaalselt pärast 10 mikrogrammi ja 25 mikrogrammi Vagifemi manustamist. AUC näitas algtasemega võrreldes kõrgemaid süsteemse östradiooli tasemeid 10 mikrogrammi E2 tableti kasutamisel ravi 1., 14. ja 83. päeval, mis oli statistiliselt oluline ravi 1. ja 14. päeval (vt tabel 1). Siiski jäi plasma E2 keskmine kontsentratsioon (C ) kõigil määratud päevadel normaalsele postmenopausaalsele tasemele kõigil uuringus ave(0–24) osalenutel. 82. ja 83. päeva andmed näitavad võrdlusalusega võrreldes, et säilitusannuse manustamine kaks korda nädalas ei põhjusta kumulatiivset toimet.

Tabel 1. Farmakokineetiliste parameetrite väärtused plasma östradiooli (E2) kontsentratsioonist.

(geom. keskmine) (geom. keskmine) Päev –1 75,65 3,15 Päev 1 225,35 9,39 Päev 14 157,47 6,56 Päev 82 44,95 1,87 Päev 83 111,41 4,64

Pärast 12-nädalast Vagifem 10 mikrogrammi manustamist ei ületanud östrooni ja östroonsulfaadi tasemed algtasemeid, st ei esinenud östrooni või östroonsulfaadi akumulatsiooni.

Jaotumine Eksogeensete östrogeenide jaotumine on sarnane endogeensetele östrogeenidele. Östrogeenid on jaotunud organismis laialdaselt ning üldiselt on nende kontsentratsioon kõrgem suguhormoonide sihtorganites. Östrogeenid ringlevad veres suurel määral seotuna suguhormooni siduva globuliini (SHBG) ja albumiiniga.

Biotransformatsioon Eksogeensed östrogeenid metaboliseeritakse sarnaselt endogeensetele östrogeenidele. Metaboolne transformatsioon toimub peamiselt maksas. Östradiool konverteeritakse tagasi östrooniks ning mõlemad võivad konverteeruda östriooliks, mis on peamine uriiniga väljutatav metaboliit. Postmenopausis naistel ringlevad östrogeenid organismis peamiselt sulfaatidena, eriti östroonsulfaadina, mis moodustab ringleva reservuaari enam aktiivsete östrogeenide tekkeks. Eritumine Östradiool, östroon ja östriool eritatakse esmaselt uriini glükuroniidide ja sulfaatidena.

Patsientide eripopulatsioonid Vagifem 10 mikrogrammi ravi käigus toimuva östradiooli süsteemse imendumise ulatust on uuritud ainult postmenopausis 60…70-aastastel naistel (keskmine vanus 65,4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

17β-östradiool on hästituntud aine. Mittekliinilised uuringud ei ole andnud kliinilise ohutuse kohta lisainformatsiooni, mida ei ole selles ravimi omaduste kokkuvõttes juba mainitud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: hüpromelloos laktoosmonohüdraat maisitärklis magneesiumstearaat

Tableti kate: hüpromelloos makrogool 6000

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga tablett asub eraldi ühekordse kasutusega polüetüleen-/polüpropüleenaplikaatoris. Aplikaatorid on eraldi pakitud PVC/alumiiniumfooliumist pakendisse.

18 vaginaaltabletti koos aplikaatoritega. 24 vaginaaltabletti koos aplikaatoritega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

17β-estradiool on eeldatavalt ohtlik veekeskkonnale, eriti kalapopulatsioonidele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER

676710

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.03.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27.02.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2024