RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wainzua 45 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstel sisaldab 45 mg eplonterseeni (naatriumeplonterseenina) 0,8 ml lahuses. 1 ml sisaldab 56 mg eplonterseeni (naatriumeplonterseenina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik). Selge, värvitu kuni kollane lahus (pH ligikaudu 7,4 ja osmolaalsus 250...330 mOsm/kg).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Wainzua on näidustatud transtüretiini vahendatud päriliku amüloidoosi (ATTRv) raviks 1. või 2. staadiumi polüneuropaatiaga täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama ja jälgima transtüretiini vahendatud päriliku amüloidoosiga patsientide ravis kogenud arst.

Annustamine

Eplonterseeni soovitatav annus on 45 mg üks kord kuus.

Wainzuaga ravi saavatele patsientidele on soovitatav lisaks manustada A-vitamiini ligikaudu, kuid mitte rohkem kui 2500...3000 RÜ ööpäevas (vt lõik 4.4).

Ravi tuleb alustada nii varakult kui võimalik pärast sümptomite avaldumist (vt lõik 5.1).

Ravi jätkamise otsus nendel patsientidel, kelle haigus progresseerub 3. staadiumi polüneuropaatiaks, tuleb teha arsti äranägemisel üldise kasu ja riski hinnangu põhjal.

Vahelejäänud annus

Kui Wainzua annus jääb vahele, tuleb järgmine annus manustada niipea kui võimalik. Viimase annuse kuupäevast alates tuleb jätkata annustamist üks kord kuus; kahekordset annust manustada ei tohi.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel (≥ 65-aastastel) patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] ≥ 45...< 90 ml/min/1,73 m2) ei ole vaja annust kohandada. Eplonterseeni ei ole uuritud patsientidel, kellel on eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 või esineb lõppstaadiumis neeruhaigus (vt lõik 5.2), ning nendel patsientidel tohib ravimit kasutada ainult juhul, kui oodatav kliiniline kasu on suurem võimalikust riskist.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Eplonterseeni ei ole uuritud mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ning nendel patsientidel tohib seda kasutada ainult juhul, kui oodatav kliiniline kasu on suurem võimalikust riskist (vt lõik 5.2).

Maksasiirdamise patsiendid

Maksasiirdamise patsientidel ei ole Wainzua ohutust ja efektiivsust hinnatud. Andmed puuduvad.

Lapsed

Wainzua ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Wainzua on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks. Wainzua on ainult ühekordseks kasutamiseks mõeldud pen-süstel.

Patsiendi või hooldaja poolt manustatav esimene süste tuleb teha vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja järelevalve all. Patsientidele ja/või hooldajatele tuleb õpetada Wainzua subkutaanset manustamist.

Pen-süstel tuleb vähemalt 30 minutit enne kasutamist külmkapist välja võtta ja lasta sellel enne süstimist soojeneda toatemperatuurini. Teisi soojendamismeetodeid kasutada ei tohi.

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Lahus peab olema värvitu kuni kollane. Lahust ei tohi kasutada, kui enne manustamist täheldatakse hägusust, võõrosakeste esinemist või värvuse muutust.

Isemanustamise korral tuleb Wainzuad süstida kõhupiirkonda või reie ülaossa. Kui ravimit süstib hooldaja, võib kasutada ka õlavarre väliskülge.

Wainzuad ei tohi süstida piirkonda, kus nahk on verevalumiga, hell, punetav või kõva, samuti armide või nahakahjustuste piirkonda ning vältida tuleb ka süstimist naba ümbrusesse.

Üksikasjalikud juhised pen-süstli kasutamiseks on toodud kasutusjuhendis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

A-vitamiini puudus

Toimemehhanismi põhjal on Wainzua kasutamisel oodata seerumi A-vitamiini (retinooli) sisalduse vähenemist alla normiväärtuste (vt lõik 5.1). Enne ravi alustamist Wainzuaga tuleb normivahemiku

alampiirist madalamad väärtused korrigeerida ja hinnata kõiki A-vitamiini puudusega seotud silmasümptomeid või -nähte.

Wainzuad saavad patsiendid peavad suukaudselt manustama ligikaudu (kuid mitte rohkem kui) 2500 RÜ (naised) kuni 3000 RÜ (mehed) A-vitamiini ööpäevas, et vähendada A-vitamiini puudusest tingitud silmasümptomite võimalikku riski. Kui patsiendil tekivad A-vitamiini puudusele vastavad silmasümptomid, sealhulgas pimedas nägemise halvenemine või kanapimedus, püsiv silmade kuivus, silmapõletik, sarvkesta põletik või haavandumine, sarvkesta paksenemine või perforatsioon, on soovitatav silmaarsti konsultatsioon.

Raseduse esimese 60 päeva jooksul võib nii liiga kõrge kui ka liiga madal A-vitamiini tase olla seotud loote väärarengute suurenenud riskiga. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist välistada patsiendi rasedus ning rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb Wainzua ja A-vitamiini manustamine lõpetada ning jälgida A-vitamiini sisaldust seerumis, mis peab olema normaliseerunud enne, kui püütakse rasestuda.

Planeerimata raseduse korral tuleb Wainzua kasutamine lõpetada. Eplonterseeni pika poolväärtusaja tõttu (vt lõik 5.2) võib A-vitamiini puudus tekkida isegi pärast ravi lõpetamist. Ei saa anda soovitust, kas jätkata või lõpetada A-vitamiini manustamine planeerimata raseduse esimese trimestri jooksul. Kui A-vitamiini manustamist jätkatakse, ei tohi ööpäevane annus ületada 3000 RÜ ööpäevas, sest puuduvad suuremate annuste kasutamist toetavad andmed. Seejärel tuleb teisel ja kolmandal trimestril manustada uuesti 2500...3000 RÜ ööpäevas, kui A-vitamiini sisaldus seerumis ei ole veel normaliseerunud, sest kolmandal trimestril on suurenenud risk A-vitamiini puuduse tekkeks.

Ei ole teada, kas A-vitamiini manustamine raseduse ajal on piisav A-vitamiini puuduse ennetamiseks, kui rase naine jätkab ravi Wainzuaga. Kuid A-vitamiini annuse suurendamine üle 3000 RÜ ööpäevas raseduse ajal ei korrigeeri tõenäoliselt retinooli sisaldust seerumis eplonterseeni toimemehhanismi tõttu ning võib olla kahjulik emale ja lootele. Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 0,8 ml annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud.

In vitro uuringud näitavad, et eplonterseen ei ole transporterite substraat ega inhibiitor, sellel ei ole koostoimeid ulatuslikult plasmavalkudega seonduvate ravimitega ning see ei ole CYP-ensüümide inhibiitor ega indutseerija.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Wainzua toimel väheneb loote normaalseks arenguks üliolulise A-vitamiini sisaldus plasmas. Ei ole teada, kas A-vitamiini manustamine on piisav, et vähendada riski lootele (vt lõik 4.4). Seetõttu tuleb

enne Wainzuaga ravi alustamist välistada raseduse võimalus ning rasestumisvõimelised naised peavad

kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb Wainzua ja A-vitamiini manustamine lõpetada ning jälgida

A-vitamiini sisaldust seerumis, mis peab olema normaliseerunud enne, kui püütakse rasestuda (vt lõik 4.4). A-vitamiini sisaldus seerumis võib olla vähenenud rohkem kui 15 nädalat pärast viimast raviannust. Rasedus

Eplonterseeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei ole piisavad kahjuliku toime hindamiseks reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tasakaalustamata A-vitamiini sisaldusest tuleneva võimaliku teratogeense riski tõttu ei tohi Wainzuad kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta kontratseptsiooni. Raseduse korral tuleb hoolikalt jälgida loodet ja A-vitamiini sisaldust, eriti esimesel trimestril (vt lõik 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas eplonterseen või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine Wainzuaga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed eplonterseeni toime kohta inimeste fertiilsusele. Loomkatsetes ei leitud mõju isas- või emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eplonterseen ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ravi ajal eplonterseeniga olid kõige sagedamad kõrvaltoimed A-vitamiini sisalduse vähenemine (97% patsientidest) ja oksendamine (9% patsientidest).

Kõrvaltoimete tabelloetelu

Ohutusandmed on saadud Wainzua kasutamise käigus ATTRv poolt põhjustatud polüneuropaatiaga (ATTRv-PN) 144 patsiendil, kes randomiseeriti saama eplonterseeni ja kes said vähemalt ühe eplonterseeni annuse. 130 patsienti said ravi eplonterseeniga 85. nädalani. Keskmine ravi kestus oli 541 päeva (vahemik: 57...582 päeva).

Kõrvaltoimed on grupeeritud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on eelisterminid reastatud esinemissageduse vähenemise ja seejärel tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: Wainzua kasutamisel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Seedetrakti häired Oksendamine Sage

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage* * Põhineb A-vitamiini sisalduse normivahemiku alampiirist madalamatel laboratoorsetel leidudel uuringu ajal. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Eplonterseeni üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX21.

Toimemehhanism

Eplonterseen on N-atsetüülgalaktosamiiniga (GalNAc) konjugeeritud 2′-O-2-metoksüetüül-modifitseeritud kimäärne gapmeer antisenss-oligonukleotiid (ASO), millel on nukleotiidide vaheliste fosforotioaat- ja fosfodiestersidemetega segatüüpi peaahel. GalNAc konjugaat võimaldab ASO suunatud transporti hepatotsüütidesse. Eplonterseeni selektiivne seondumine transtüretiini (TTR) informatsiooni-RNA-ga (mRNA) hepatotsüütides põhjustab nii mutantse kui ka metsikut tüüpi (normaalse) TTR-i mRNA lagunemist. Sellega välditakse TTR-valgu sünteesi maksas, mille tulemusena väheneb oluliselt maksast vereringesse erituva muteerunud ja metsikut tüüpi TTR-valgu sisaldus.

Farmakodünaamilised toimed

Eplonterseeni saavate ATTRv-PN diagnoosiga patsientide kliinilises uuringus täheldati seerumi TTR-i kontsentratsiooni vähenemist esimesel hindamisel (5. nädal) ja TTR-i kontsentratsiooni jätkuvat vähenemist 35. nädalani. TTR-i kontsentratsiooni püsivat vähenemist täheldati kogu ravi (85 nädala) vältel. Seerumi TTR-i algväärtusega võrreldud protsentuaalse vähenemise keskmine (SD) oli eplonterseen-ravi 35. nädalal 82,1% (11,7), 65. nädalal 83,0% (10,4) ja 85. nädalal 81,8% (13,4). Seerumi TTR-i kontsentratsiooni sarnast vähenemist algväärtusest täheldati olenemata soost, rassist, vanusest, piirkonnast, kehakaalust, kardiomüopaatia staatusest, eelnevast ravist, Val30Met mutatsiooni staatusest, haiguse staadiumist ja perekondliku amüloidse kardiomüopaatia kliinilisest diagnoosist enne ravi.

TTR on retinooli siduva valgu 4 (mis on A-vitamiini (retinooli) põhiline kandja) kandjavalk. Seetõttu on TTR-i sisalduse vähenemise korral plasmas oodata plasma retinooli sisalduse vähenemist alla normivahemiku alampiiri.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Eplonterseeni efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises avatud uuringus (NEURO-TTRansform), kus osales kokku 168 ATTRv-PN-iga täiskasvanud patsienti. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 6 : 1 saama eplonterseeni 45 mg subkutaanse süstena iga 4 nädala järel (N = 144) või inoterseeni 284 mg üks kord nädalas (N = 24) võrdlusrühmana. 144-st eplonterseeni saama randomiseeritud patsiendist 140 (97,2%) said ravi kuni 35. nädalani, 135 (93,8%) said ravi kuni 65. nädalani.

Väline platseebokontroll hõlmas inoterseeni olulises uuringus (NEURO-TTR) osalenud patsientide platseebokohorti. See oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga mitmekeskuseline kliiniline uuring ATTRv-PN-iga täiskasvanud patsientidel. Antud kohort sai platseebo subkutaanseid süsteid üks kord nädalas. Mõlemas uuringus olid identsed uuringusse sobivuse kriteeriumid.

Eplonterseeni rühma ja välise platseeborühma tunnused olid üldiselt sarnased ja eelnevalt kindlaksmääratud statistilises analüüsis võeti arvesse võimalikke lahknevusi põhiliste algtunnuste (Val30Met mutatsiooni staatus, haiguse staadium ja eelnev ravi) osas.

144 eplonterseeni saama randomiseeritud patsiendi seas oli ravieelne patsientide vanuse mediaan 51,5 aastat (vahemik 24...82), 30,6% olid ≥ 65-aastased ja 69,4% olid meessoost. Esindatud olid kakskümmend (20) erinevat TTR-i varianti: Val30Met (59,0%), Phe64Leu (3,5%), Leu58His (2,8%), Thr60Ala (2,8%), Val122Ile (2,8%), Ser77Tyr (2,1%), Ser50Arg (1,4%), Thr49Ala (0,7%), Glu89Gln (0,7%) ja muu (24,3%, sealhulgas Ala97Ser (15%)). Ravieelselt oli 79,9%-l patsientidest 1. staadiumi haigus (kõndimine ei olnud häiritud; esines kerge sensoorne, motoorne ja autonoomne neuropaatia alajäsemetes), 20,1%-l oli 2. staadiumi haigus (vajasid abi kõndimisel; esinesid alajäsemete, ülajäsemete ja kehatüve mõõdukad häired) ning 3. staadiumi haigusega patsiente ei olnud. 69,4% olid saanud eelnevat ravi kas tafamidise või diflunisaaliga.

66. nädala analüüsi esmased liittulemusnäitajad olid seerumi TTR-i kontsentratsiooni protsentuaalne muutus algväärtusest 65. nädalal, mNIS+7 skoori muutus algväärtusest ja Norfolk QoL-DN üldskoori muutus algväärtusest 66. nädalal eplonterseeni võrdlemisel platseeboga.

mNIS+7 on neuropaatia objektiivne hindamine ning sisaldab NIS ja Modified +7 koondskoore. Uuringus kasutatava mNIS+7 versiooni puhul mõõdab NIS objektiivselt kraniaalnärvide funktsiooni defitsiiti, lihasjõudu, reflekse ja aistinguid ning Modified +7 hindab südame löögisageduse vastust sügavale hingamisele, kvantitatiivset sensoorset testimist (puutesurve ja kuumavalu) ning perifeersete närvide elektrofüsioloogiat. Uuringus kasutatud mNIS+7 skoori valideeritud versiooni vahemik oli -22,3...346,3 punkti, kus suuremad skoorid näitavad suuremat haiguse raskust. Norfolk QoL-DN skaala on patsiendipoolne hindamine, mis hindab neuropaatia subjektiivset kogemist järgmiste domeenide osas: füüsiline funktsioon/suurte kiudude neuropaatia, igapäevased tegevused, sümptomid, väikeste kiudude neuropaatia ja autonoomne neuropaatia. Uuringus kasutatud Norfolk QoL-DN versiooni vahemik oli -4...136 punkti, kus suuremad skoorid näitavad suuremat kahjustust.

Muude teiseste tulemusnäitajate vormikohane hierarhiline testimine viidi läbi 66. nädala analüüsi käigus ja see hõlmas neuropaatia sümptomite ja muutuse skoori, terviseküsimustiku 36-punktilise lühivormi (versioon 2) füüsilise komponendi koondskoori, polüneuropaatia puude skoori ja toitumisseisundi (modifitseeritud kehamassiindeks) muutust algtasemest.

Ravi eplonterseeniga uuringus NEURO-TTRansform näitas kõigi tulemusnäitajate statistiliselt olulist paranemist nii 35. nädalal kui ka 66. nädalal (vt tabel 2) võrreldes välise platseeborühmaga (kõik p < 0,0001).

Tabel 2: Kliiniliste efektiivsusandmete kokkuvõte uuringust NEURO-TTRansform

Analüüs/ tulemusnäitaja Platseebo* Eplonterseen Platseebo* Eplonterseen Ohutusanalüüsi N = 60 N = 144 N = 60 N = 144 kogum Seerumi TTR, g/l 1 Algväärtus 0,15 (0,04) 0,23 (0,08)

35. nädal -14,7% (2,2) -81,3% (1,8) -66,6% p < 0,0001

65. nädal 0,14 (0,04) 0,04 (0,02) -10,2% (2,2) -80,2% (1,8) -70,1% p < 0,0001

mNIS+7 koondskoor 1 Algväärtus 74,1 (39,0) 79,8 (42,3)

35. nädal 9,9 (1,9) 1,1 (1,8) -8,8 p = 0,0001

66. nädal 96,6 (50,2) 79,7 (44,9) 26,3 (2,6) 3,2 (2,5) -23,1 p < 0,0001

Norfolk QOL-DN üldskoor 1 Algväärtus 48,6 (27,0) 43,3 (26,2)

35. nädal 8,4 (2,1) -2,8 (2,1) -11,3 p < 0,0001

66. nädal 58,9 (32,0) 35,6 (26,3) 13,7 (2,4) -5,5 (2,4) -19,3 p < 0,0001

Täielik N = 59 N = 141 N = 59 N = 141 analüüsikogum Neuropaatia sümptomite ja 8,2 -0,0 -8,2 muutuse skoor, [6,24; 10,12] [-1,92; 1,86] [-10,65; -5,76]

66. nädal 2

Tervise- küsimustiku 36-punktilise lühivormi p < 0,0001 füüsilise komponendi skoor, 65. nädal 2 Modifitseeritud -90,8 kehamassiindeks, [-112,84; p < 0,0001

65. nädal 2 -68,69]

* Väline platseeborühm teisest randomiseeritud kontrollitud uuringust (NEURO-TTR). 1 Põhineb ANCOVA-l, mis kasutab puuduvate andmete puhul võrdluspõhist mitmekordse imputatsiooni meetodit, mida on kohandatud kalduvuskoori kaaludega, millel on fikseeritud kategoorilised mõjud ravile, ajale, ravi ajalisele koostoimele, haiguse staadiumile, Val30M mutatsioonile, varasemale ravile, algväärtuse fikseeritud ühismuutujatele ja algtaseme ajapõhisele interaktsioonile. Võrdluspõhisest imputatsiooni meetodist lähtudes arvestatakse puuduvad andmed platseeborühmas ja puuduvad andmed eplonterseeni ravirühmas ravi ajal

juhusliku oletuse alusel vastavasse ravirühma. Eplonterseeni ravirühma kuuluva patsiendi puhul, kes katkestas ravi, imputeeriti puuduvad andmed platseeborühma põhjal. 2 Põhineb MMRM-il, mida on kohandatud kalduvusskoori kaaludega, millel on fikseeritud kategoorilised mõjud ravile, ajale, ravi ajalisele koostoimele, haiguse staadiumile, Val30M mutatsioonile, varasemale ravile, algväärtuse fikseeritud ühismuutujatele ja algtaseme ajapõhisele interaktsioonile. ANCOVA = kovariatsioonanalüüs; CI = usaldusvahemik; LSM = vähimruutude keskmine; MMRM = korduvmõõtmiste segamudel; mNIS+7 = modifitseeritud neuropaatia kahjustuse skoor +7; N = osalejate arv rühmas; Norfolk QoLDN = Norfolki elukvaliteedi – diabeetilise neuropaatia küsimustik; SD = standardhälve; SE = standardviga; TTR = transtüretiin. Teisene tulemusnäitaja – PND skoori muutus algväärtusest 65. nädalal – oli statistiliselt oluliselt eplonterseeni kasuks (p = 0,02). Eplonterseeni rühmas saavutas rohkem patsiente PND skoori paranemise algväärtusest kui välises platseeborühmas (5,7% vs. 3,4%) ja vähematel patsientidel tekkis halvenemine võrreldes algväärtusega kui välises platseeborühmas (12,8% vs. 22,0%).

Eplonterseeni saavatel patsientidel ilmnes platseeboga võrreldes sarnane paranemine järgmiste näitajate osas: TTR-i kontsentratsiooni vähenemine seerumis, mNIS+7 koondskoori ja Norfolk QoL-DN üldskoori vähenemine kõigis alarühmades, sh vanus, sugu, rass, piirkond, Val30Met mutatsiooni staatus, kardiomüopaatia staatus, ravieelne perekondliku amüloidse kardiomüopaatia kliiniline diagnoos ja haiguse staadium.

Kuni eplonterseeniga ravi lõpuni 85. nädalal jäid püsima TTR-i kontsentratsiooni vähenemine ja täheldatud toime mNIS+7 koondskoori osas, samuti püsis stabiilsena keskmine Norfolk QoL-DN üldskoor.

Immunogeensus

ATTRv-PN-iga patsientide kliinilises uuringus tekkisid pärast 84-nädalast raviperioodi (ravi kestuse mediaan 561 päeva (80 nädalat), vahemik: 57...582 päeva) 58 patsiendil (40,3%) ravist tingitud ravimivastased antikehad (anti-drug antibodies, ADA). Eplonterseeni vastastel ADA-del oli tendents püsida, need tekkisid hilja (tekkeaja mediaan 223 päeva) ja nende tiiter oli madal (maksimaalse tiitri mediaan 200). Patsientidel, kellel eplonterseeni vastaste antikehade analüüs andis positiivse tulemuse, ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju eplonterseeni efektiivsusele, ohutusele, farmakokineetikale või farmakodünaamikale.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama eplonterseeniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta transtüretiini vahendatud amüloidoosi ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Wainzua farmakokineetilisi omadusi hinnati mõõtes eplonterseeni plasmakontsentratsioone pärast üksik- ja korduvannuste subkutaanset manustamist (üks kord iga 4 nädala järel) tervetele isikutele ning korduvannuste subkutaanset manustamist (üks kord iga 4 nädala järel) ATTRv-PN-iga patsientidele.

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist imendub eplonterseen kiiresti süsteemsesse vereringesse; populatsiooninäitajate põhjal on maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg ligikaudu 2 tundi. Tasakaaluseisundi maksimaalse kontsentratsiooni (C ), minimaalse kontsentratsiooni (C ) ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) populatsiooninäitajad olid vastavalt 0,218 μg/ml, 0,0002 μg/ml ja 1,95 μg h/ml pärast 45 mg manustamist ATTRv-PN-iga patsientidele iga 4 nädala järel. Pärast korduvat manustamist (üks kord iga 4 nädala järel) ei täheldatud eplonterseeni C ja AUC kumuleerumist plasmas. Kumuleerumist täheldati C puhul ning tasakaaluseisund saabus ligikaudu 17 nädala pärast.

Jaotumine

Eplonterseen seondub ulatuslikult inimese plasmavalkudega (> 98%). Näilise tsentraalse jaotusruumala populatsiooninäitaja on 12,9 l ja näiline perifeerne jaotusruumala on 11 100 l. Eplonterseeni subkutaanse manustamise puhul on oodata jaotumist peamiselt maksa ja neerukoorde.

Biotransformatsioon

Eplonterseen metaboliseerub peamiselt maksas endo- ja eksonukleaaside vahendusel erineva suurusega lühikesteks oligonukleotiidfragmentideks. Inimestel olulisi ringlevaid metaboliite ei leitud. Terapeutilised oligonukleotiidid (sh eplonterseen) ei metaboliseeru CYP-ensüümide vahendusel.

Eritumine

Eplonterseeni eliminatsioon toimub peamiselt metabolismi teel, millele järgneb lühikeste oligonukleotiidmetaboliitide eritumine neerude kaudu. Muutumatul kujul ASO keskmisest fraktsioonist eritus 24 tunni jooksul uriiniga vähem kui 1% manustatud annusest. Populatsiooninäitajate põhjal on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 3 nädalat.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pärast subkutaansete üksikannuste manustamist vahemikus 45...120 mg (st 1...2,7-kordne soovitatav annus) tervetele vabatahtlikele suurenesid eplonterseeni C ja AUC väärtused veidi rohkem kui proportsionaalselt annusega. Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetika põhjal ei ole kehakaalul, sool, rassil ega Val30Met mutatsiooni staatusel tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju eplonterseeni ekspositsioonile. Lõplikud hindamised olid mõningatel juhtudel piiratud, sest kaasmuutujaid piiravaks teguriks oli hinnatavate üldine väike arv.

Eakad

Täiskasvanud ja eakate (≥ 65-aastaste) patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi farmakokineetikas.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju hindamiseks eplonterseeni farmakokineetikale ei ole vormikohaseid kliinilisi uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetiline ja farmakodünaamiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi erinevusi eplonterseeni farmakokineetikas või farmakodünaamikas kerge ja mõõduka neerukahjustuse korral (eGFR ≥ 45...< 90 ml/min). Eplonterseeni kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on eGFR < 45 ml/min või esineb lõppstaadiumis neeruhaigus.

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju hindamiseks eplonterseenile ei ole vormikohaseid kliinilisi uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetiline ja farmakodünaamiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi erinevusi eplonterseeni farmakokineetikas või farmakodünaamikas kerge maksakahjustuse korral (üldbilirubiin ≤ 1 × ULN ja ASAT > 1 × ULN või üldbilirubiin > 1,0...1.5 × ULN ja mis tahes ASAT aktiivsus). Eplonterseeni kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on mõõdukas maksakahjustus (üldbilirubiin > 1,5...3 × ULN ja mis tahes ASAT aktiivsus) või raske maksakahjustus (üldbilirubiin > 3...10 × ULN ja mis tahes ASAT aktiivsus), või patsientidel, kellele on tehtud maksasiirdamine.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksilisus

Eplonterseeni korduval manustamisel ahvidele annuses 24 mg/kg/nädalas 13 nädala jooksul või 25 mg/kg/kuus 9 kuu jooksul vähenes TTR-valgu sisaldus plasmas vastavalt 69% ja 52%. TTR-i ekspressiooni sellise farmakoloogilise inhibeerimisega seoses toksikoloogiliselt olulisi leide ei täheldatud.

Enamik leide, mida täheldati korduval subkutaansel manustamisel kuni 6 kuu jooksul hiirtele ja 9 kuu jooksul ahvidele, ei olnud kahjulikud ning olid seotud eplonterseeni neeldumise ja kogunemisega kõigi testitud loomaliikide mitmete organite erinevat tüüpi rakkudes, sealhulgas monotsüüdid/makrofaagid, proksimaalsete neerutorukeste epiteelirakud, maksa Kupfferi rakud ning histiotsüütide infiltraadid lümfisõlmedes ja süstekohtades.

13-nädalases toksilisuse uuringus tekkis ühel ahvil trombotsüütide arvu tõsine vähenemine seoses spontaanse verejooksuga, mis avaldus hematoomi ja petehhiatena ning mida täheldati suurima testitud annuse (24 mg/kg/nädalas) puhul. Sarnaseid leide ei täheldatud kõrvaltoimeid mittepõhjustava annuse 6 mg/kg/nädalas puhul ahvidel, mis vastab enam kui 70-kordsele AUC-le inimesel eplonterseeni soovitatava terapeutilise annuse manustamisel.

Genotoksilisus/kartsinogeensus

Eplonterseenil ei olnud genotoksilist toimet in vitro ja in vivo ning see ei olnud kartsinogeenne ras.H2 transgeensetel hiirtel.

Reproduktsioonitoksilisus

Eplonterseenil puudus toime fertiilsusele või embrüo/loote arengule hiirtel kuni 38-kordse (inimese ekvivalentse annuse põhjal) inimesele soovitatava 45 mg igakuise annuse manustamisel. Hiirtel puudus eplonterseeni farmakoloogiline aktiivsus. Seega sai selles uuringus hinnata ainult eplonterseeni keemiliste omadustega seotud toimeid. Kuid eplonterseeni hiirespetsiifilise analoogi puhul, millega seostati TTR-i mRNA ekspressiooni > 90% inhibeerimist, ei täheldatud hiirtel toimet fertiilsusele ega embrüo/loote arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Dinaatriumvesinikfosfaat Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Wainzuad võib hoida väljaspool külmkappi originaalpakendis kuni 6 nädalat temperatuuril kuni 30 °C.

Kui ravimit ei kasutata 6 nädala jooksul, tuleb see hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,8 ml steriilset süstelahust I tüüpi klaasist ühekordselt kasutatavas süstlas, millele on kinnitatud 27G ½-tolline (12,7 mm) roostevabast terasest nõel, jäik nõelakaitse ja silikooniga kaetud

klorobutüülelastomeerist kolvikork kokku panduna pen-süstlisse. Pakendis on üks ühekordselt kasutatav pen-süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1875/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 6. märts 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PEN-SÜSTLI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wainzua 45 mg süstelahus pen-süstlis eplontersenum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 45 mg eplonterseeni (naatriumeplonterseenina) 0,8 ml-s.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, dinaatriumvesinikfosfaat, naatriumkloriid, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1875/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

wainzua 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Wainzua 45 mg süstelahus eplontersenum Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,8 ml

6. MUU

AstraZeneca